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专家论坛
毒性风险与药物分子设计
郭宗儒
（中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，北京100050）
［摘要］药物在体内代谢的后果之一是生成有反应活性的产物，其往往为亲电性物质，可与蛋白发生共价结合，对机体产生特质性不良反应，导致药物在临床研究后期终止开发甚至上市后被撤市或严格限用。安全性是成药性需关注的一个重要内容，因此，在分子结构中避免警戒结构发生活化，是在早期药物分子设计中须注意的一个方面。以实例说明药物中某些化学结构可能造成的毒性风险和规避方法。［关键词］代谢活化；警戒结构；特质性药物毒性；毒性风险；药物分子设计［中图分类号］R 918
［文献标志码］A
［文章编号］
1001－5094（2012）01－0001－13Toxicity Risks and Drug Design
GUO Zong-ru
(Institute of Materia Medica，Chinese Academy of Medical Sciences ＆Peking Union Medical College，Bei-jing 100050，China)
［Abstract］Metabolic activation is one of the outcomes for drug metabolism.This process produces reac-tive metabolites，which usually possess electrophilic properties and form covalent bond with proteins of the body.The reactive metabolites induce idiosyncratic adverse drug reactions，leading to the discontinuation，withdrawal from the market or the strict limitation of their usage of drug candidates during the late clinical trials or after marketing.Drug safety constitutes a critical factor in druggability，thus avoiding alert struc-tures from being transformed into reactive metabolites is one of the important aspects in drug design.The structural features which lead to the toxicity risks and the obviation of those risks in drug design were illustrated in this review.
［Key words］
metabolic activation;alert structure;idiosyncratic drug toxicity;toxicity risk;drug design
成药性在新药创制中占有重要地位，其中首要的是安全性这一用药前提。影响药物安全性的因素很多，尽管在研制中进行了广泛的安全性试验，临床
研究中也进行了密切监测，
但随着上市后的广泛应用，仍有一些药物显现出毒性，甚至被迫撤市，或要
在说明书上做出安全性警告。例如在1975到2000年批准上市的药物中有10%以上的药物存在安全
性问题［1］
。药物的不良反应和安全性问题源于2个方面，一是由于药物的杂泛性（drug promiscuity ），即
与非靶标（off-target ）结合引发的副作用；二是由于药物在体内发生代谢作用，生成有反应活性的物质，引发毒性作用，这类毒性被称作特质性药物毒性（idio-syncratic drug toxicity ，IDT ）。IDT 不同于药物的副作用，其特点在于：1）并非与药理作用同时发生，一般
呈滞后效应；2）剂量－效应关系不明显；3）产生的后果通常比副作用严重。
机体清除药物的重要途径是通过酶催化的生物转化，使药物极性提高，成为水溶性的代谢产物，以
利于排出体外。药物的代谢作用可产生4种不同的后果：1）代谢产物药理活性弱于原药或完全丧失，大部分药物多属于此；2）代谢产物仍保持原药理活性，如吗啡发生葡糖醛酸苷化、阿托伐他汀发生苯环羟基化，以及艾瑞昔布甲基氧化为羧基所生成的产物；3）将无活性的前药或生物前体（bioprecursor ）代谢成活性药物，如环磷酰胺和帕夫拉定（pafurami-dine ）；4）生成有反应活性的物质，与组织器官的蛋白或核酸发生反应，产生毒性作用。
机体对药物的代谢本来是要消除对自身的损伤或毒害，却制造出损伤自己的活性物质，这种“事与愿违”的代谢活化（metabolic activation ）后果，应加以避免，这需要在分子设计和结构优化中加以关注。本文讨论分子设计中须避免产生具有反应活性的物质的结构因素。1
引起代谢活化的主要酶系
催化药物发生代谢活化的酶中，最重要的酶为
药物Ⅰ相代谢中的双电子氧化酶—
——细胞色素P450氧化酶（CYP450）；此外还有催化发生单电子
氧化反应产生自由基的过氧化物酶，以及Ⅱ相代谢的葡糖醛酸转移酶等。
CYP450是含有铁卟啉辅基的代谢酶，具有多种亚型，主要存在于肝细胞中，可催化代谢多种结构的化合物。在NADPH 的参与下，使底物相继发生2次单电子氧化反应，分子氧断键产生的2个氧原子中一个加到底物的被代谢部位，生成高价氧化态的代谢产物，另一个则生成水。经CYP450催化的反应有多种，包括芳环和烷基链上发生的羟化反应，N -、O -和S -的去烷基化反应，N -氧化、N -羟化和S -氧化（亚砜化）反应，以及脱胺、脱硫和脱卤
素反应等。
过氧化物酶也含有铁卟啉辅基，其通过催化过氧化氢以单电子氧化的方式将药物（或外源性底物）代谢。人体过氧化酶有前列腺素－内过氧化物H 合成酶（PGHS ）、髓过氧化酶（MPO ）、嗜酸性粒细胞过氧化酶（EPO ）和乳酸过氧化酶（LPO ）等。其中最重要的是MPO ，以高浓度存在于中性粒细胞中。当中性粒细胞被激活时，细胞便发生爆发性呼吸，NADPH 氧化酶被激活，后者将氧分子氧化为超氧化物，并转变成过氧化氢，
MPO 利用过氧化氢及其与氯离子生成的次氯酸催化氧化反应，其中次氯酸是中性粒细胞中的主要氧化剂。
一些药物发生上述氧化反应所得的中间体或终产物可能具有反应活性，例如生成可与细胞内蛋白或核酸发生共价结合的亲电性基团或自由基
［1-2］
。
在Ⅱ相代谢中最常见的反应是葡糖醛酸苷化。该反应系将药物中固有的功能基或Ⅰ相代谢产生的
功能基进行糖苷化，生成极性较强的O -，N -，S -或C -葡糖醛酸苷化合物，从而有利于排出体外。一般而
言，葡糖醛酸苷化可使药物生物活性降低，是一种解毒过程，但一些含羧基药物形成的酰化葡糖醛酸苷酯却有反应活性，可与细胞内生物大分子（如肝脏的亚细胞成分或血浆清蛋白）发生共价结合，
具有潜在的毒性［3］
。2
警戒结构
警戒结构（alert structure ）是指本身没有反应活性，通过酶催化可产生有反应活性而可能引起毒性风险的功能基或结构片段（如亲电基团或自由基），因而是在分子设计中应加以注意的结构。表1列出
了药物中常见的警戒结构［4］
。
表1药物中常见的警戒结构
Figure 1Common alert structures in drugs
值得一提的是，警戒结构并不包括那些不经代
谢就具有反应活性的基团或片段，例如与sp 3
杂化碳原子相连的卤素原子（氟元素除外）、硫酸酯或磺酸酯基、醛基、α，β-不饱和酮或酯、环氧乙烷基，以及o -或p -醌等，它们本身就是具有不同强度的亲电试剂，可与蛋白质中的亲核基团发生取代或迈克尔加成反应，形成不可逆的共价键，因此这些基团通常是不能被配置在药物结构之中的（某些抗肿瘤药物除外）。3
避免警戒结构发生代谢活化的策略
安全性对于药物研发至关重要，因此警戒结构
为药物分子设计中须重点考虑的因素。笔者将结合具体实例，从以下几个方面来介绍在药物设计中避免警戒结构发生代谢活化的方法。3.1
提供较警戒结构更易代谢的基团
警戒结构是产生不良反应的潜在性基团或片段，只有被代谢后才会发挥毒性，若分子中还含有比它更容易代谢的基团，即能优先发生代谢的所谓“软”位点（soft site ），如富电子的亲核性原子或基团、酯基，以及连接于芳环的甲基等，则机体将遵循最小省力原则，免去了对“硬”位点的警戒结构的代谢。例如，
钙拮抗剂硝苯地平（nifedipine ，1）结构中含有易水解代谢的酯基，从而避免了位阻较大的硝基的代谢，因而，该硝基是安全的结构
［5］
。
3.2
提高活性，减小剂量和缩短用药时程许多药物均含警戒结构，甚至一些优势结构
（privileged structure ），如N-苯基哌啶、N-苯基哌嗪、芳基乙酸和α-甲基芳乙酸等也具有一定风险。然而，具有警戒结构的药物并不一定产生毒性，发生代谢活化是否一定能产生毒性效应取决于多种因素，尤其是剂量因素。原因在于活性代谢产物与生物大分子间的共价结合往往按化学计量方式进行，对于高活性药物，其用药剂量低，产生的活性代谢物量少，细胞中的
解毒机制可将其“俘获”并“消灭”，从而避免了毒性。因此，对于具有相似警戒结构的药物，用药剂量大的药物产生肝脏毒性或引起免疫性疾病的可能性较用
药剂量低的药物更高［6］
。例如，氯氮平（clozepine ，2）的治疗剂量为每日400mg ，该剂量下可引起髓细胞缺
乏症。其代谢活化过程为：氯氮平在过氧化氢和HCl 的参与下，被MPO 氧化代谢为N -氯化物（3），进而转变成具有o -亚胺－醌结构的强亲电性亚胺离子（4），可与中性粒细胞中蛋白的亲核性基团或谷胱甘肽发
生反应，
生成产物5和6（见图1）［7］
。图1氯氮平的体内代谢活化过程
Figure 1
In vivo metabolic activation of clozepine
而具有相同警戒结构的同类药物奥氮平（olanze-pine ，7）虽也可发生上述代谢活化反应，但其因用药剂量很低（每日10mg ）而未呈现毒性反应。此外，用药者长期使用具有警戒结构的药物产生特质性的不良反应的概率较高。因此，提高候选药物的药理活性和选择性，降低其临床用药剂量，即或有警戒结构，也可有效减免药物代谢产物引起的毒副作用。
3.3
避免产生醌、亚胺－醌和次甲基－醌的结构
药物结构中常含有苯胺（包括N -苯基哌啶和N -
苯基哌嗪）、苯酚（包括苯氧烷基）、p-胺基酚和p -胺苯甲基等片段，若苯环的π电子云有足够的电荷密度，加之分子中若无易发生代谢的“软”位点，上述结构就可能被CYP450氧化成具有较强亲电性的p-或o -醌（quinone ）、亚胺－醌（imine-quinone ）或次甲基－醌（methine-quinone ）等结构，这些基团可与蛋白的亲核基团发生取代或加成反应，生成不可逆的共价结
合产物，因此，可代谢生成醌、亚胺－醌和次甲基－醌的结构具有产生毒性或引发特质性反应的潜在风险。
非甾体抗炎药双氯芬酸（diclofenac ，
8）的结构中含有二苯胺片段，在A 环胺基的对位由于没有取代基，故可被CYP3A4或MPO 催化代谢氧化，得到4-羟基双氯芬酸（9），并进一步发生双电子氧化生成强亲电性亚胺－醌（10），后者可与体内蛋白或谷胱甘肽发生亲核取代，生成代谢产物11和12，从而引发肝脏毒性。双氯芬酸结构中B 环含有的2个氯原子虽可降低苯环的电荷密度，但其4'位也可在CYP2C9作用下被羟化生成产物13，并进而氧化成亚胺－醌（14），后者也可与谷胱甘肽结合，生成产物15（见图2）［8］
。
图2双氯芬酸的体内代谢活化过程Figure 2
In vivo metabolic activation of diclofenac
非三环类抗抑郁药奈法唑酮（nefazodone ，
16）于1994年上市。其结构中含有通常被认为是优势结构的苯基哌嗪片段，虽其3-位氯原子有位阻效应，但因分子中缺乏可被代谢的“软”位点，仍可发生4-
位羟化生成代谢物17，后者可氧化为具有亲电性的
亚胺－醌（18）以及N -去芳基化生成氯代对醌（19），从而产生肝毒性反应（见图3）［9］
。该药已因此不良
反应于2003年撤市
。
图3奈法唑酮的体内代谢活化过程Figure 3
In vivo metabolic activation of nefazodone
抗抑郁药氟培拉平（fluperlapine ，
20）的结构与氯氮平相似，区别在于骨架中的5-位氮原子被亚甲基代替，故不能发生自由基型的氧化代谢，而是被肝脏CYP450氧化为7-羟基氟培拉平（21），后者经
MPO 和次氯酸氧化，生成亚胺－醌（22），进而与蛋白
质或谷胱甘肽结合生成产物23，从而对中性粒细胞产生毒性作用（见图4）
［10-11］
。
图4氟培拉平的体内代谢活化过程
Figure 4
In vivo metabolic activation of fluperlapine
β-受体阻滞剂普拉洛尔（practolol ，
24）在体内的代谢活化过程为：首先发生O -去烷基化生成化合物25，继之氧化生成亚胺－醌式结构化合物26，该代谢活化产物可与蛋白发生不可逆结合生成产物27（见图5），后者可导致临床上发生特质性硬化性腹
膜炎，
普拉洛尔由此而被撤出市场。而将苯环上胺基替换为电子等排体亚甲基后所得的比索洛尔
（bisprolol ，28）、美托洛尔（metoprolol ，29）和阿替洛尔（atenolol ，30）等β-阻滞剂，则因难以产生次甲基－醌式结构而成功地避免了该毒性作用
。
图5普拉洛尔的体内代谢活化过程Figure 5
In vivo metabolic activation of
practolol
儿茶酚-O -甲基转移酶抑制剂托卡朋（tolca-pone ，31）于1988年上市用于帕金森病的治疗，后因肝脏毒性于1999年撤市。其代谢机制为：托卡朋的硝基在体内还原代谢为氨基，生成化合物32，后者继之发生双电子氧化成强亲电性o -亚胺－醌类代谢
物（33），从而引发肝脏毒性［12］
。托卡朋的类似药
物恩他卡朋（entacapone ，34）曾于1998年上市，其硝
基虽亦可被还原为氨基生成代谢物（35），但后者结构中存在共轭的不饱和链，不能提供可被氧化的亚甲基，故难以生成o -亚胺－醌式结构。恩他卡朋可经葡糖醛酸苷化后排出体外，故无肝脏毒性，现仍应
用于临床（见图6）
［13］
。图6
托卡朋和恩他卡朋的体内代谢活化过程
Figure 6
In vivo metabolic activation of tolcapone and entacapone
钙激活的钾通道开放剂flindokalner （36）可用于治疗急性缺血性脑卒中，目前正处于Ⅲ期临床研究阶段［14］
。在大鼠中进行的实验表明：该化合物可在CYP450作用下，脱去甲基生成羟基代谢物（37），进而消去HF 生成次甲基－醌式结构化合物（38），后者作为亲电试剂可使蛋白质发生烷基化，例如与体
内的清蛋白发生共价键结合。大鼠血浆的酸水解产物中可分离并检测到去氟去甲基的flindokalner 与赖氨酸的轭合物39，
提示发生了上述过程（见图7）。Flindokalner 在体内虽产生了次甲基－醌的代谢产物，但临床上未呈现明显的毒副作用，可能是用药
剂量较低的缘故［15］
。
图7Flindokalner 的体内代谢活化过程Figure 7
In vivo metabolic activation of flindokalner
具有激活门控电压钾通道（KCNQ2）活性的化
合物40缺乏代谢的软位点，
其A 环4位的电荷密度较高，可被CYP3A4羟基化生成化合物41，进而氧
化成次甲基－醌类亲电化合物42，后者可“就地”与
CYP3A4发生共价结合并抑制其酶活（见图8）。
图8化合物40的体内代谢活化过程
Figure 8
In vivo metabolic activation of compound 40
若将化合物42结构中4位以吸电子基团取代，则因苯环电荷密度降低，难以形成次甲基-醌结构，因而对CYP 无抑制作用，如开放钾通道的口服活性
化合物43，即是用原子或基团占据代谢位点，“堵塞”代谢活化途径的药物设计实例
［16］
。
过氧化酶体增殖激活γ受体（PPAR γ）激动剂曲格列酮（troglitazone ，44），可提高胰岛素的敏感
性，
用于治疗2型糖尿病，但上市后不久便因严重的肝脏毒性被停止使用。从分子设计的角度分析，曲格列酮将维生素E 的具有抗氧化和亲脂性的母核
经连接基与噻唑烷二酮相连，设计似乎很“合理”，但正是该母核成为曲格列酮致命的“硬伤”
。在CYP2C8和3A4的作用下，曲格列酮发生单电子氧
化，
形成具有氧自由基或其共振式半醌式碳自由基的产物（分别为45和46）。化合物45再经单电子氧化生成o -次甲基－醌（47），后者为强亲电试剂，可与水形成羟甲基化合物，
或与谷胱甘肽形成轭合物48，更可与蛋白质以共价键结合；化合物46也可发生单电子氧化，生成羟基半醌（49），进而开环形成亲电性p -醌（50）（见图9）。量子化学计算结果显
示：o -次甲基－醌的亲电性强于p -醌式化合物
［17-18］
。此外，曲格列酮的毒性也由噻唑烷二酮的代谢活化
所致，
该部分内容将在“3.4”项下讨论。雌激素受体调节剂他莫昔芬（tamoxifen ，
51）为乳腺癌化疗的辅助用药。该化合物的分子骨架为一共轭体系，
在P450作用下可通过2个途径发生代谢活化：其一是发生氧化O -脱烷基作用，将二甲胺乙
基脱除，生成羟基化合物52，再进一步氧化生成为亲电性次甲基－醌化合物53，后者可与细胞内核酸
或蛋白质的亲核基团发生迈克尔加成反应；其二是将苯环氧化为苯酚得到化合物54，进而氧化生成次
甲基－醌（55），后者也可与亲核基团发生共价结合
（见图10）［19］
。
图9曲格列酮的体内代谢活化过程Figure 9
In vivo metabolic activation of troglitazone
图10他莫昔芬的体内代谢活化过程Figure 10
In vivo metabolic activation of tamoxifen
三环类抗癫痫药物卡马西平（carbamazepine ，
56）含有二苯氨基片段，由于苯环的空余位置无取代基，可被CYP450氧化成2-羟基卡马西平（57），再经双电子氧化成含亲电基团亚胺－醌的化合物58，后者可与
谷胱甘肽生成加合产物59［20］
。此外，卡马西平也可被CYP450氧化成环氧化物60，该活性中间体可
与亲核性基团如谷胱甘肽发生亲核取代反应生成
61，再经脱水芳香化得到化合物62（见图11）
［21］
。图11
卡马西平的体内代谢活化过程
Figure 11
In vivo metabolic activation of carbamazepine
3.4
避免杂环代谢成毒性基团
舒多昔康（sudoxicam ，
55）和美洛昔康（meloxi-cam ，56）均为昔康类非甾体抗炎药，其中，舒多昔康曾在Ⅲ期临床试验中，因表现出严重的肝脏毒性而被终止开发，美洛昔康则未见肝脏毒性，并已在临床应用了十多年。这2个药物的结构差异仅为噻唑环5-位的氢和甲基，但二者的毒性差异却很大。体外肝微粒体代谢研究表明：舒多昔康的主要代谢途径是P450介导的噻唑环开环，其过程为：噻唑环4-位和5-位的双键发生环氧化，生成化合物57，然后水
解生成噻唑-4，5-二氢二醇（58），开环裂解掉乙二醛，生成强亲电性酰基硫脲（59），后者可与蛋白质的亲核基团发生共价结合而产生毒性。美洛昔康的代谢产物中仅有少量酰基硫脲，主要代谢产物为噻唑环上甲基的氧化产物60和61，因而未呈现特质性毒性。上述实例提示当药物结构中存在易发生代谢的基团（如美洛昔康噻唑环上的甲基）时，机体就无须付出更大代价处置共轭体系（例如使噻唑开环）
［22］
，从而避免了毒性的产生。
图12
舒多昔康和美洛昔康的体内代谢活化过程
Figure 12
In vivo metabolic activation of sudoxicam and meloxicam
前已述及的曲格列酮，除苯并二氢吡喃片段可被代谢活化外，其噻唑烷二酮结构也可发生氧化代谢：其硫原子氧化成亚砜，异构化并开环生成含有异
氰酸酯和亚磺酸两个亲电基团的活泼中间体，从而
产生毒性作用（见图13）
［23］
。图13
曲格列酮噻唑烷二酮部分的代谢活化过程
Figure 13
In vivo metabolic activation of thiazolidinedione in troglitazone
白三烯D4（LTD4）受体拮抗剂类抗过敏药扎鲁
司特（zafirlukast ，62）于1996年上市，由于该药物3-位
含亚甲基吲哚的片段可代谢生成次甲基－亚铵离子，生成有反应活性的亲电试剂63，后者可与特定蛋白
结合引发特质性肝炎，
在2000和2004年两度被要求示以警戒标签。由化合物63与谷胱甘肽发生迈克尔加成反应所得到的产物64可见扎鲁司特发生代谢活
化以及与蛋白共价结合的位点（见图14）
［24］
。
图14扎鲁司特的体内代谢活化过程
Figure 14In vivo metabolic activation of zafirlukast
3.5
避免其他可代谢成活泼基团的结构因素
，
似乎没有警戒结构，但通过非CYP 催化的代谢方式，可产生警戒性结构和
毒性基团，
因而在分子设计中应通过“疏导”（添加代谢软位点）或
“堵塞”（引入原子占据代谢位点）加以避免。
钠通道阻滞剂非尔氨酯（felbamate ，65）具有镇静催眠和抗癫痫作用，曾因可引起肝脏毒性和再生
障碍性贫血而被限制使用。其代谢机制为：该药在体内被酯酶水解成化合物66，其在醛脱氢酶催化下
生成醛基氨甲酸酯（67），
后者与环唑啉酮（68）可发生结构互变，
化合物68脱氢生成的2-苯基丙烯醛（69）为强亲电性试剂，易与蛋白的亲核基团发生迈
克尔加成，
产生特质性毒性（见图15）。图15非尔氨脂的体内代谢活化过程
Figure 15In vivo metabolic activation of felbamate
当在非尔氨酯苯环侧链的α碳上引入氟原子，
即得氟非尔氨脂（fluorofelbamate ，70），避免了苯基
丙烯醛的生成，
从而降低了药物产生毒性反应的风险性［25］
。
化合物71为黑素肾上腺皮质激素（melanocor-
tin ）受体-4激动剂［26］，具有治疗肥胖症和男性勃起功能障碍的作用，但体外研究发现，将该化合物与人肝微粒体温孵后可时间依赖性地抑制CYP3A 氧化
酶的活性。为了研究其作用机制，
研究人员在温孵液中加入氰化钾，
经LC-MS /MS 分析，检测出其四氢萘上氨基替换为氰基和亚硝基的化合物74。推测
化合物71代谢过程为：其经酶催化氧化，
先后生成羟胺化合物72、亚硝基化合物73和化合物74（见图16），其中代谢中间体73具有CYP3A4抑制活性，因此，化合物71不宜作为候选药物进行开发。
图16化合物71的体内代谢活化过程
Figure 16In vivo metabolic activation of compound 71
为消除化合物71的这种抑制作用，在其连接氨
基的碳上进行甲基取代，即化合物75，由于存在位阻，
氨基不能氧化成亚硝基，故该化合物对CYP3A4无时间依赖性抑制作用［27］
。
含有炔基的药物，其炔基三键一般不发生代谢，
例如，非核苷类逆转录酶抑制剂依法韦仑（efavire-nz ，76）在肝脏CYP2B6催化下，分别在其苯环和环丙基碳上发生羟化反应，生成8-羟基依法韦仑（77）和8，14-二羟基依法韦仑（78），在此过程中，炔键是稳定的（见图17）
［28］
。
然而，与依法韦仑结构相似的另一抑制剂DP-961（79），其炔键可发生氧化作用，生成不饱和环氧化物，
继而重排生成不饱和环丁烷，后者为强亲电性基团，可与亲核性基团如谷胱甘肽发生亲核取代反应（见图18）
［29］
。
图17依法韦仑的体内代谢活化过程
Figure 17In vivo metabolic activation of efavirenz
图18DP-961炔键的氧化代谢过程Figure 18
The oxidative metabolism of acetylenic bond in DP-961
3.6
避免警戒结构芳烷酸的代谢活化
羧基在体内多呈离解形式，可提供负电荷或氢键接受体，有助于药物与受体结合，因而是药物中的
重要药效团。羧基碳原子呈高氧化态，难以被CYP 氧化代谢，因而降低了药物－药物相互作用，但有利于发生Ⅱ相代谢的轭合反应。一些分子中含有芳乙酸或芳丙酸结构的非甾体抗炎药，由于代谢活化可能发生特质性药物不良反应，芳烷酸代谢活化的反应有2个机制：一是由微粒体介导的UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT ）催化生成酰基葡醛酸酯；另一个是
被微粒体或线粒体酰基辅酶A 合成酶催化，生成酰
基辅酶A 硫醚，后者的反应活性强于酰基葡醛酸酯。这些代谢产物在生理pH 或碱性的水溶液中具有亲电性质，可与蛋白质中亲核基团生成稳定的加合物，后者可引起特质性不良反应［30］
。
非甾体抗炎药佐美酸（zomepirac ，
80）的代谢产物为芳乙酸酰化的葡糖醛酸苷酯（81），该轭合物在生理条件下具有亲电性，可与肝脏的蛋白分子共价
结合从而引发肝脏毒性，故已被终止使用
［31-32］
。
另一抗炎药苯洛芬（benoxaprofen ，
82）的代谢
产物为葡糖醛酸苷酯化合物83，其可与血浆蛋白的159位赖氨酸以共价键结合，进而产生特质性毒性反
应，已被停止使用［33］
；此外，抗炎药fenclofenac （84）和ibufenac （85）也因可发生葡醛酸苷酯化反应，进而引
发急性肝中毒和过敏反应，
现亦被停止应用。一些目前仍在临床上应用的抗炎药，如非甾体
抗炎药托美丁（tolmetin ，
86）、布洛芬（ibuprofen ，87）、双氯芬酸（diclofenac ，88）、呋塞米（furosemide ，
89）、吲哚美辛（indomethacin ，90）、甲灭酸（mefenamic
acid ，91）、萘普生（naproxen ，
92）和丙磺舒（probene-cid ，93）等，其亦可发生葡醛酸苷酯化反应，仍有产生特质性不良反应的风险，因此需作标示，警告患者谨慎使用。
不过，更多的含有羧酸基团的药物经Ⅱ相代谢生成的葡醛酸苷酯是安全的，并不会产生特异的肝脏毒性或过敏反应，如抗炎药氟芬那酸（flufenamic acid ，94）、甲氯芬那酸（meclofenamate ，95）、降血脂
药吉非罗齐（gemfibrozil ，96）、抗菌药左氟沙星
（levofloxacin ，97）、抗过敏和抗组胺药物孟鲁司特
（montlukast ，98）、降压药替米沙坦（telmisartan ，99）和抗2型糖尿病药物瑞格列奈（repaglinide ，100）等。这些药物为长链芳烷酸或羧基直接连接在芳环上。
4结语
介导体内Ⅰ相和Ⅱ相代谢的酶系具有杂泛性，
影响着药物的识别、结合和代谢：一个药物可能被多种CYP 酶催化氧化，或发生多种Ⅱ相代谢反应；同样，
一种CYP 酶亦可代谢结构相近或结构迥异的分子，这其中既有代谢的一般性规律，也有催化的特异性，
因而化合物代谢的“命运”有时难以把握和预测。一般而言，警戒结构产生的活性代谢物增加了药物研发的风险，但并不是所有的活性代谢物必然产生毒性作用，原因在于毒性作用的大小受浓度或剂量大小、亲电性的强弱、细胞内靶标的差异、应激信号的传导不同、
解毒机制的差异、代谢物与机体蛋白生成加合物的可逆性以及免疫系统对加合产物的识别能力等诸多因素的影响。不过，在新药研究的早期关注警戒结构和潜在的毒性风险无疑是研发决策的重要步骤。
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药物化学作业3（10-12章） 参考答案 一、药物名称及主要临床用途 二、药物的化学结构式及化学名称 1．结构式： 参见教材第129页。 化学名：三硝酸甘油酯 2结构式： 参见教材第131页。 化学名：1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-3，5-吡啶二甲酸甲乙酯
3．结构式： 参见教材第137页。 化学名：1-[（2S）-3-巯基-2-甲基丙酰]-L-脯氨酸 4．结构式： 参见教材第141页。 化学名：2-（4-氯苯氧基）-2-甲基丙酸乙酯 5结构式： 参见教材第157页。 化学名：4-氨基-N-2-嘧啶基苯磺酰胺 6．结构式： 参见教材第165页。 化学名：4-吡啶甲酰肼 7．结构式： 参见教材第161页。 化学名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸 三、分解产物 1．产物结构式参见教材第135页 2．产物结构式参见教材第187页 3．产物结构式参见教材第197页 四、选择题
五、填充题 1．硝酸酯及亚硝酸酯类钙拮抗剂β-受体拮抗剂（相关内容见教材第129页）2．烟酸类苯氧乙酸类羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（相关内容见教材第140-141页） 3．二氢吡啶类芳烷基胺类苯并硫氮杂卓类（相关内容见教材第130-132页）4．血管紧张素抗高血压（相关内容见教材第137页） 5．巯甲丙脯酸血管紧张素转化（相关内容见教材第137页） 6．磺胺磺胺增效剂（相关内容见教材第157页） 7．代谢拮抗（相关内容见教材第150页） 8．萘啶羧酸类噌啉羧酸类吡啶并嘧啶羧酸类喹啉羧酸类（相关内容见教材第159页） 9．雷米封抗结核病（相关内容见教材第165页） 10．抗病毒抗肿瘤（相关内容见教材第172页） 11．D-丙氨酸多肽转移酶细胞壁（相关内容见教材第175页） 12．茚三酮（相关内容见教材第181页） 13．肾毒性耳毒性（相关内容见教材第191页） 14． 4 1R，2R（-）或D（-）苏阿糖（相关内容见教材第197页） 六、简答题（以下为答题要点） 1．（1）神经节阻断药，如美加明；（2）作用于神经末梢的药物，如利舍平；（3）血管紧张素转化酶抑制剂，如卡托普利；（4）肾上腺素受体拮抗剂，如萘普洛尔；（5）利尿药，如氢氯噻嗪；（6）钙拮抗剂，如硝苯地平；（7）作用于中枢神经系统的药物，如甲基多巴。（相关内容见教材第133-139页） 2．（1）钙拮抗剂：通过扩张外周血管或脑血管作用，主要用于心脑血管疾病的
药物分子设计的策略: 药理活性与成药性 郭宗儒* (中国医学科学院药物研究所, 北京 100050) 摘要: 化合物的内在活性和成药性是创新药物的两个基本要素, 活性是药物的基础和核心, 成药性是辅佐 活性发挥药效的必要条件, 两者互为依存。药物在体内的药剂相、药代动力相和药效相可概括为活性和成药性 的展示过程。成药性是药物除活性外的其他所有性质, 包括物理化学性质、生物化学性质、药代动力学性质和 毒副作用, 这是在不同层次上表征药物的性质和行为, 但又相互关联与制约。活性与成药性由化学结构所决定, 体现在微观结构与宏观性质的结合上, 寓于分子的结构之中。先导物的优化是对活性、物化、生化、药代和安 全性等性质的多维空间的分子操作, 因而具有丰富的药物化学内涵。 关键词: 分子设计; 内在活性; 成药性; 先导物优化 中图分类号: R916 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2010) 05-0539-09 Strategy of molecular drug design: activity and druggability GUO Zong-ru* (Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100050, China) Abstract: Intrinsic activity and druggability represent two essences of innovative drugs. Activity is the fundamental and core virtue of a drug, whereas druggability is essential to translate activity to therapeutic usefulness. Activity and druggability are interconnected natures residing in molecular structure. The pharma-ceutical, pharmacokinetic and pharmacodynamic phases in vivo can be conceived as an overall exhibition of activity and druggability. Druggability actually involves all properties, except for intrinsic activity, of a drug. It embraces physico-chemical, bio-chemical, pharmacokinetic and toxicological characteristics, which are inter-twined properties determining the attributes and behaviors of a drug in different aspects. Activity and drugga-bility of a drug are endowed in the chemical structure and reflected in the microscopic structure and macroscopic property of a drug molecule. The lead optimization implicates molecular manipulation in multidimensional space covering activity, physicochemistry, biochemistry, pharmacokinetics and safety, and embodies abundant contents of medicinal chemistry. Key words: drug design; intrinsic activity; druggability; lead optimization 研发有机小分子药物的药物化学模式, 大都是针对某药物靶标发现苗头化合物 (hit), 将苗头物演化成先导物 (hit-to-lead) 以确定先导物 (lead discovery), 经优化 (lead optimization) 确定候选药物 (drug candidate), 最终达到临床应用的目的。这个全过程是通过结构变换和改造将活性化合物发展成患者可使用的药物, 从分子水平由非药向成药的演 收稿日期: 2009-11-30. *通讯作者Tel / Fax: 86-10-83155752, E-mail: zrguo@https://www.doczj.com/doc/5410148180.html, 化。笔者已从不同侧面阐述了药物分子设计的策略内涵[1?3], 本文以药物的活性和成药性的视角, 讨论构建药物化学结构应注重的问题。 1 类药性和成药性 类药性 (drug-like) 是对苗头物和先导物结构的基本要求, 是Lipinski分析了临床大量口服药物的分子结构, 归纳和提炼出的经验性特征, 类药5原则(Rule of five) 成为筛选苗头和先导物、构建化合物库的重要标准[4], 开阔了人们研发新药的理念。然而, ·综述·
天然药物化学 总论 1、主要生物合成途径 醋酸——丙二酸（AA-MA）：脂肪酸、酚类、蒽酮类 脂肪酸：碳链奇数：丙酰辅酶A、支链：异丁酰辅酶A、α-甲基丁酰辅酶A、甲基丙二酸单酰辅酶A、碳链偶数：乙酰辅酶A 甲戊二羟酸途径（MVA） 桂皮酸途径和莽草酸途径 氨基酸途径 复合途径 2、分配系数：两种相互不能任意混溶的溶剂 K=C U/C L（C U溶质在上相溶剂的浓度、C L溶质在下相溶剂的浓度） 3、分离难易度：A、B两种溶质在同一溶剂系统中分配系数的比值 β=K A/K B（β>100一次萃取分离；10<β<100萃取10-12次；β<2一百以上；β=1不能分离） 4、分配比与PHPH=pKa+lg[A-]/[HA](pKa=[A-][H3O+]/[HA]) 当PH<3酸性物质为非解离状态[HA]，碱性物质为解离状态[BH+] 当PH>12酸性物质为解离状态[A-]，碱性物质非解离状态[B] 5、离子交换树脂 阳离子交换树脂：交换出阳离子，交换碱性物质 阴离子交换树脂：交换出阴离子，交换酸性物质 糖和苷 1、几种糖的写法： D-木糖（Xyl）、D-葡萄糖（Glc）、D-甘露糖（Man）、D-半乳糖（Gal）、D-果糖（Flu）、L-鼠李糖（Rha） 2、还原糖：具有游离醛基或酮基的糖 非还原糖：不具有游离醛基或酮基的糖 3、样品鉴别：样品+浓H2SO4+α-萘酚—→棕色环 4、羟基反应： 醚化反应（甲醚化）：Haworth法—可以全甲基话、Purdic法—不能用于还原糖、Kuhn 法—可以部分甲基化、箱守法—可以全甲基化、反应在非水溶液中5、酸水解难易程度：N>O>S>C 芳香属苷较脂肪属苷易水解：酚苷>萜苷、甾苷 有氨基酸取代的糖较-OH糖难水解，-OH糖较去氧糖难水解 （2，6二去氧糖>2-去氧糖>3-去氧糖>羟基糖>2-氨基糖）易→难 呋喃糖苷较吡喃糖苷易水解 酮糖较醛糖易水解 吡喃糖苷中：C5取代基越大越难水解（五碳糖>甲基五碳糖>六碳糖>七碳糖） C5上有-COOH取代时最难水解 在构象中相同的糖中：a键（竖键）-OH多则易水解 苷元为小基团—苷键横键比竖键易水解；即e>a 苷元为大基团—苷键竖键比横键易水解；即a>e 6、smith降解（过碘酸反应）：Na2SO4、NaBH4，易得到苷元（人参皂苷—原人参二醇） 7、乙酰解反应：β-苷键的葡萄糖双糖的反应速率（乙酰解反应的易难程度） （1——6）》（1——4）》（1——3）》（1——2）这一页空白没用的，请掠过
浙江大学远程教育学院 “药物化学”离线作业（必做） 姓名：学号： 年级：学习中心： （绪论、化学结构与活性、化学结构与药物代谢） 一、名词解释： 1. 药物化学：药物化学是一门化学学科，由生物学、医学和化学等学科所形成的交叉性综合学科，是生命科学的重要组成部分。它研究构效关系，解析药物的作用机理，创制并研究用于预防、诊断和治疗疾病药物。 2.先导化合物：通过各种途径或方法得到的具有特定药理活性，明确的化学结构并可望治疗某些疾病的新化合物。 3.脂水分配系数：即分配系数，是药物在生物相中的物质的量浓度与水相中物质量浓度之比，取决于药物的化学结构。 4.受体：使体内的复杂的具有三维空间结构的生物大分子，可以识别活性物质，生成复合物产生生物效应。 5.生物电子等排体：是指一组化合物具有相似的原子、基团或片断的价电子的数目和排布，可产生相似或相反的生物活性。 6.药效团：某种特征化的三维结构要素的组合，具有高度结构特异性。 7.亲和力：是指药物与受体识别生成药物受体复合物的能力。 8.药物代谢：又称药物生物转化，是指在酶的作用下，将药物转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外。 9.第Ⅰ相生物转化：是指药物代谢中的官能团反应，包括药物分子的氧化、还原、水解和羟化等。 10. 第Ⅱ相生物转化：又称轭合反应，指药物经第Ⅰ相生物转化产生极性基团与体内的内源性成分如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排除体外的轭合物。 11. 前药：是指生物活性的原药与某种化学基团、片断或分子经共价键形成暂时的键合后的新化学实体，本身无活性，到达体内经代谢，裂解掉暂时的运转基团，生成原药，发挥生物活性。 12. 内在活性：是表明药物受体复合物引起相应的生物效应的能力，激动剂显示较强的内在活性，拮抗剂则没有内在活性。 13.结构特异性药物：是指该类药物产生某种药效与药物的化学结构密切相关，机理上作用于特定受体，往往有一个共同的基本结构，化学结构稍加改变，引起生物效应的显著变化。 14.结构非特异性药物：是指该类药物产生某种药效并不是由于药物与特定受体的相互作用，化学结构差异明显，生物效应与剂量关系比较显著。
药物分子设计前沿 摘要：近些年来，各种各样的新型疾病依次出现。因此，寻找可以治愈这些疾病的药物对人们来说至关重要。随着计算机技术的高速发展，运用计算机进行新药的模拟实验已经成为一种新的方法。本文就对这些方法做一个总的综述来介绍这些方法在新药设计过程中的应用过程。计算机辅助药物设计方法(CADD)是药物分子设计的基础。从2O世纪6O年代构效关系方法(QSAR)提出以后．经过40多年的努力和探索，CADD方法已经发展成为一门完善和新兴的研究领域。计算机辅助药物设计是应用量子力学、分子动力学、构效关系等基础理论数据研究药物对酶、受体等作用的药效模型，从而达到药物设计之目的。计算机辅助药物设计方法(CADD)大体可以分为三类：基于小分子的药物分子设计方法、基于受体结构的药物分子设计方法、计算组合方法。计算机辅助药物设计是研究与开发新药的一种崭新技术，它大大加快了新药设计的速度，节省了创创新药工作的人力和物力，使药物学家能够以理论作指导，有目的地开发新药。 关键词：药物分子设计计算机模拟分子模拟活性位点分析法 ABSTRACT：In those past years, a variety of new diseases were appeared. So, it’s vary essential for us to find the drugs that can cure these diseases. And with the fast development of computer technology, the applying of computer in the simulations of these new drugs has become a new method. In this paper, I will draw a general overview of those methods to introduce the applications in the design process of the new drugs. The method of Computer Aided Drug Design(℃ADD)was the basis 0f drugs molecule design which was proposed in 1960．During the last 40 years，the CADD method has been widely applied as a burgeoning and potential research area．The aim of CADD is to design drug according to the pharmacodynamic model between the drugs and the enzyme or receptor which is applied the quantum mechanics．molecular dynamics，and quantitative structure—activity relationship．The CADD includes three methods：method basing on the ligand，method basing on the receptor，and combinatorial chemistry method．The CADD is a new technology to research drug which can accelerate the speed of drug design，economize the manpower and material resources． KEY WORDS：Drug molecular design；computer simulation; molecular simulation；active site analysis 引言 传统药物设计从总体上来讲，缺乏成熟完善的发现途径，具有很大的盲目性，一般平均要筛选10000种以上的化合物才能得到一种新药，因此开发效率很低。随着计算机技术及计算化学、分子生物学和药物化学的发展，药物设计进入了理性阶段，其中药物分子设计是目前新药发现的主要方向。它是依据生物化学、酶学、分子生物学以及遗传学等生命科学的研究成果，针对这些基础研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道及核酸等潜在的药物设计靶点，并参考其它类源性配体或天然产物的化学结构特征，设计出合理的药物分子。运用计算机模拟来进行新药的分子结构设计主要有三种方法：分子对接设计、遗传算法以及计算机辅助
《药物化学》形考作业（一）（1-5章） 一、写出下列结构式的药物名称及主要药理作用。 1.. F3C-CHBrCl 氟烷：用于全身麻醉及诱导麻醉 2. Cl2CH-CF2OCH3甲氧氟烷：甲氧氟烷的麻醉、镇痛及肌肉松弛作用较氟烷强，麻醉诱导期长，持续时间也较长，对呼吸道粘膜刺激性小，不易燃不易爆，对心、肝、肾也有一定的毒性。 3. 氯胺酮：用于门诊病人、儿童、烧伤病人的麻醉 4. 盐酸普鲁卡因：用于局部麻醉 5. 盐酸利多卡因：用于局麻，抗心律失常 6. 苯妥因钠：用于治疗癫痫大发作和三叉神经痛及洋 地黄引起的心律不齐 7.
苯巴比妥：用于治疗失眠、惊厥和癫痫大发作 8. 地西泮：用于治疗焦虑症和一般性失眠，还可用于抗癫痫和抗惊厥9. 艾司唑仑：新型高效的镇静催眠抗焦虑药，具有光谱抗癫痫作用 10. 盐酸美沙酮：用于各种剧烈疼痛，还用于海洛因成瘾的戒除治疗 11. 对乙酰氨基酚：用于感冒发热、头痛、关节痛、神经痛及痛经等
布洛芬：消炎镇痛、抗风湿病药物 13· . 吡罗昔康：用于风湿性和类风湿性关节炎等，也用于术后、创伤后疼痛及急性痛风14. 阿司匹林：用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛、急性和慢性风湿痛，也用于心血管系统疾病的预防和治疗 15 . 枸橼酸芬太尼：用于各种剧痛，如外科手术中和手术后的阵痛和癌症的阵痛，与麻醉药合用作为辅助麻醉用药。 16. 盐酸氯丙嗪：用于治疗精神分裂症和躁狂症，亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠
17. 氯普噻吨：用于治疗有抑郁和焦虑的精神分裂症、更年期抑郁症、焦虑性神经官能症等18. 吲哚美辛：：用于治疗类风湿性关节炎、强直性关节炎等，也可用于癌症发热及其它不易控制的发热 19. 盐酸吗啡：用于抑制剧烈疼痛，亦用于麻醉前给药 20. 双氯芬酸钠：用于各种炎症所致的疼痛及发热 21.
维生素测试题 一、A型选择题 1.维生素A理论上有几种立体异构体 A. 4 种 B. 8 种 C. 16种 D. 32种 E. 64种 2. 已经得到的维生素A立体异构体有几种 A. 2种 B. 4种 C. 6种 D. 8种 E. 10种 3. 维生素A 立体异构体中活性最强的异构体为 A. 全反式 B. 9-顺式 C. 13-顺式 D. 9，13-二顺式 E. 11，13-二顺式 4. 活性维生素D为 A. 1，25-二羟基维生素D3 B. 4-羟基维生素D3 C. 9-羟基维生素D3. D. 5-羟基维生素D3 E. 20-羟基维生素D3 5. 在维生素E异构体中活性最强的是 A. α-生育酚 B. β-生育酚 C. γ-生育酚 D. δ-生育酚 E. ε-生育酚 6. 维生素K中活性最强的为 A. 维生素K1 B. 维生素K2 C. 维生素K3 D. 维生素K4 E. 维生素K5 7. 被称为盐酸硫胺的维生素是 A. 维生素B1 B. 维生素B2 C. 维生素B6 D. 维生素B4 E. 维生素B12 8. 可溶于水的脂溶性维生素是 A. 维生素A B. 维生素D2 C. 维生素E D. 维生素K3 E. 维生素D3
9. 维生素C的化学结构为 A. B. C. D. E. 10. 维生素A 立体异构体中活性最强的异构体的化学结构为 A. B. C. D. E. 11. 在维生素E异构体中活性最强的化学结构式是 A. B. C. D. E 12. 几乎不溶于水的水溶性维生素是 A. 维生素B1 B. 维生素B2 C. 维生素B6 D. 维生素B4 E. 维生素B12 13. 维生素B6 的化学名称为
首先介绍一下自己吧，本人毕业于南方某知名211大学药学系，目前于澳门科技大学攻读硕士研究生。从本科开始自己就在接触CADD（计算机辅助药物设计）方面的软件知识，在此将分享一些自己的纯干货！下面将以一个实例操作带大家迅速认识和掌握分子模拟对接，希望给各位从事医药行业和药物化学合成的同学带来帮助。 话不多说，下面进入正题。 首先我们搞清楚一个概念：什么是分子模拟对接。分子模拟对接简单来说就是利用电脑软件将受体蛋白与配体分子进行模拟对接，计算它们的结合能（KJ/MOL）大小来判断结合是否紧密，若结合效果比较理想，那么该蛋白受体或配体则是我们理想的分子，可以进一步进行实验室操作，避免盲目实验带来的人力经济损失。 接下来我将介绍一下本篇文章的主角，也是我们所要用到的软件PyRx、Chemdraw、AutodockTools以及PyMol。为了便于理解，简要概括之：Chemdraw为化合物分子绘图软件；PyRx为Autodock Vina算法搭载软件，能够调用其算法直接进行模拟对接；AutodockTools是PyMol为对接结果成像软件，可以进一步分析其结构。 下面正式进入正题，我将大致分为三个板块来进行推进：受体配体的准备；分子对接；结果分析。研究类型为：已知若干配体分子结构，通过受体蛋白测试配体分子活性。 本次筛选意在以COMT酶为受体，从20种与常见氨基酸形成环二肽的目标化合物中筛选出与COMT酶受体结合最为紧密的一种环二肽结构，大大减少了随机筛选的盲目性，有利于进一步研究该类化合物分子的生物学活性与改造成抗帕金森疾病前药的可能。图1展示了20种不同环二肽结构物质的统一结构，随着R基团的不同，所对应的氨基酸也不同。而表1则展示了20种不同环二肽的分子式。 图1 Cycol[DOPA（6-NO2）-AA]
单项选择题1、阿霉素的主要临床用途为 A. 抗菌 B. 抗肿瘤 C. 抗真菌 D. 抗病毒 E. 抗结核 单项选择题2、哪个药物的水溶液加硫酸能产生蓝色荧光，加盐酸后荧光又消失。 A. 硫酸奎尼丁 B. 盐酸美西律 C. 卡托普利 D. 华法林钠 E. 利血平 单项选择题3、能进入脑脊液的磺胺类药物是 A. 磺胺醋酰 B. 磺胺嘧啶 C. 磺胺甲噁唑 D. 磺胺噻唑嘧啶 E. 对氨基苯磺酰胺 单项选择题4、抗结核药物异烟肼是采用何种方式发现的 A. 随机筛选 B. 组合化学 C. 药物合成中间体 D. 对天然产物的结构改造 E. 基于生物化学过程 单项选择题5、维生素C有酸性，是因为其化学结构上有 A. 无机酸根 B. 酸羟基 C. 共轭系统 D. 连二烯醇 E. 羰基 单项选择题6、烷化剂类抗肿瘤药物的结构类型不包括 A. 氮芥类 B. 乙撑亚胺类 C. 亚硝基脲类 D. 磺酸酯类 E. 硝基咪唑类 单项选择题7、维生素C有酸性，是因为其化学结构上有 A. 羰基 B. 无极酸根 C. 酸羟基 D. 共轭系统 E. 连二烯酸 单项选择题8、异戊巴比妥不具有下列哪些性质 A. 弱酸性 B. 溶于乙醚、乙醇 C. 水解后仍有活性 D. 钠盐溶液易水解 E. 加入过量的硝酸银试液可生成银盐沉淀 单项选择题9、由奎宁结构改造得到的合成抗疟药为 A. 氯喹 B. 乙胺嘧啶 C. 青蒿琥酯 D. 蒿甲醚 E. 阿苯达唑
单项选择题10、喹诺酮类抗菌药的中枢毒性主要来源于几位取代 A. 5位 B. 6位 C. 7位 D. 8位 E. 2位 单项选择题11、盐酸氟西汀属于哪一类抗抑郁药 A. 去甲肾上腺素重摄取抑制剂 B. 单胺氧化酶抑制剂 C. 阿片受体抑制剂 D. 5-羟色胺再摄取抑制剂 E. 5-羟色胺受体抑制剂 单项选择题12、克拉霉素属于哪种结构类型的抗生素 A. 大环内酯类 B. 氨基糖苷类 C. β-内酰胺类 D. 四环素类 E. 氯霉素类 单项选择题13、异戊巴比妥不具有下列哪些性质 A. 弱酸性 B. 溶于乙醚、乙醇 C. 水解后仍有活性 D. 钠盐溶液易水解 E. 加入过量的硝酸银试液，可生成银盐沉淀 单项选择题14、下列哪个药物的代谢物才有活性。 A. 胺碘酮 B. 普罗帕酮 C. 氯吡格雷 D. 华法林钠 E. 地高辛 单项选择题15、下列有关甲苯磺丁脲的叙述不正确的是 A. 结构中含磺酰脲，具酸性，可溶于氢氧化钠溶液，因此可采用酸碱滴定法进行含量测定 B. 结构中脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解 C. 可抑制α-葡萄糖苷酶 D. 可刺激胰岛素分泌 E. 可减少肝脏对胰岛素的清除 单项选择题16、阿司匹林中能引起过敏反应的杂质是（） A. 醋酸苯酯 B. 水杨酸 C. 乙酰水杨酸酐 D. 乙酰水杨酸苯酯 E. 水杨酸苯酯 单项选择题17、将羧苄西林制成茚满酯是为了（） A. 改变不良臭味 B. 延长作用时间 C. 增大溶解性 D. 降低毒副作用 E. 提高稳定性 单项选择题18、将睾丸素制成丙酸睾酮的目的是（） A. 增加蛋白同化激素的活性 B. 增加雄激素的活性
第一章总论 教学时数：6学时 目的与要求：掌握天然药物化学的概念、研究内容；掌握天然药物化学成分提取分离的原理及方法；了解天然药物生物合成途径；熟悉天然药物化学成分结构研究的主要程序及采用的方法；了解天然药物化学的发展史、现状及发展和学习天然药物化学的重要意义。 重点与难点：天然药物化学的概念、研究内容；天然药物化学成分提取分离的原理及方法；天然药物化学成分结构研究的主要程序及采用的方法。 § 1－1 绪论 一、天然药物化学的含义及研究内容 1、天然药物化学的含义及研究内容 天然药物化学是运用现代科学的理论与方法研究天然物中有效成分的结构特点，理化性质，提取分离方法，结构鉴定及生物合成途径等内容的一门实践性科学。 由于现代科学技术进步，特别是将波谱解析方法（NMR、MS、IR、UV）用于推导化合物的结构，甚至用X－晶体衍射来确定化合物结构的发展，以及分离手段的进步，天然药化的发展速度大为加快，发现的新化合物数目大为增加，微量成分、水溶性成分的分离、提纯；稳定性差的活性物资的分离等也不再是难题了。天然药物化学本身也已不再是原先的分离提取、结构鉴定，而是逐步发展成生物活性测定指导下的分离提取、结构鉴定，及半合成修饰和全合成紧密结合的一门学科。 目前我国天然药物化学研究依其目的不同可分为3个方面：①以阐明药用生物有效成分，获得具有新结构的化合物或具有生物活性的单体为目的，进行提取分离条件、结构鉴定、一般活性研究；②以解决自然资源有限的活性化合物或其前体的来源为目的，进行半合成及生物转化研究；③以获得高效低毒的创新药为目的，以天然活性化合物为先导物，合成一系列结构类似物进行构效关系研究。由此可见，天然药物研究已经从最初对天然来源活性化合物被动全盘地接受到积极主动地改进，研究在不断深入。 单体：即化合物。指具有一定分子量、分子式、理化常数和确定的化学结构式的化学物质。 有效成分：具有生物活性、能起防病治病作用的化学成分。 无效成分：没有生物活性和防病治病作用的化学成分。 有效部位：在中药化学中，常将含有一种主要有效成分或一组结构相近的有效成分的提取分离部分，称为有效部位。如人参总皂苷、苦参总生物碱、银杏叶总黄酮等。 有效部位群：含有两类或两类以上有效部位的中药提取或分离部分。 有毒成分：能导致疾病的化学成分。 有效成分和无效成分的关系：二者的划分也是相对的。一方面，随着科学的发展和人们对客观世界认识的提高，一些过去被认为是无效成分的化合物，如某些多糖、多肽、蛋白质和油脂类成分等，现已发现它们具有新的生物活性或药效。 另外，一些中药中的化学成分本身不具有生物活性、也不能起防病治病的作用，但是，它们受采收、加工、炮制或制剂过程中一些条件的影响而产生的次生产物，或它们口服后经人体胃肠道内的消化液或细菌等的作用后产生的代谢产物，以及它们以原型的形式被吸收进入血液或被直接注射进入血液后在血液中
合理药物设计 合理药物设计(rational drug design)是依据与药物作用的靶点即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、抗原、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。主要通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平上全面准确地了解，进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构功能与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识进行基于机理的药物设计。合理药物设计是化学、生物学、数学、物理学以及计算机科学交叉的产物,是在社会对医药需求的强大推动下逐步发展起来的,主要应用各种理论计算方法和分子图形模拟技术来进行合理药物设计。合理药物设计方法包括3类：①基于配体的药物设计②基于受体结构的药物设计③基于药物作用机理的药物设计。 1.基于配体的药物设计方法 合理药物分子设计必须在已知受体结构模型的条件下才能进行但到目前为止许多已知药物作用的受体结构是未知的在未知受体结构时应用合理药物设计的原理和概念开始药物设计也有了不少的尝试,这方面的研究大致可分为两类；探索系列小分子药物三维结构与活性的关系---主要有3D-QSAR；根据已知药物结构反推受体结构模型,再行合理药物设计，如药效团模型(Pharmacophore Modeling)方法。 1.1定量构效关系(3D-QSAR) 从对药物与受体相互作用的研究可以知道药物的作用是依赖自身空间形状的,其与受体的作用一般为非共价性质虽然在未知受体结
构时无法进行常规意义上的合理药物设计,但可以在对已知药物研究的基础上进行受体形状推测（receptor-mapping）,将与药物本身形状有关的参数引入到定量构效关系中,称之为3D-QSAR。该方法是基于被研究的分子结合在同一个靶标生物大分子的相同部位的基本假定，将药物的结构信息、理化参数与生物活性进行拟合计算，建立合理的定量关系的数学模型，再以此关系设计新的化合物。不同方法采用不同的结构性质来确定构效关系。 利用小分子三维结构作为参数的三维定量构效关系方法在预测小分子与生物大分子的相互作用时非常有用，各种在化合物三维结构基础上进行三维定量构效关系研究的方法(3D-QSAR)，在药物研究中己经越来越广泛地应用。主要方法为距离几何(Distance Geometry, DG)、分子形状分析(Molecular Shape Analysis, MSA)、比较分子场分析(Comparative Molecular Field Analysis, CoMFA)以及虚拟受体(Pseudo Receptor)方法。 在3D-QSAR中，CoMFA是目前应用最为广泛的方法，它采用化合物周围的静电场、范德华力场等的空间分布作为化合物结构描述变量，通过最小二乘法建立化合物的生物活性与化台物周围各种力场空间分布之间关系的模型。CoMFA是在不了解受体结构的情况下，通过将分子势场图示到网格点上来表示分子的周围环境，比较它们与药物分子的生物活性定量关系，用以推测受体的某些性质，并可依次建立起作用模型来设计新的化合物，定量地预测其活性强度。 1.2药效基团模型方法
药物分子设计简介 传统药物设计从总体上来讲，缺乏成熟完善的发现途径，具有很大的盲目性，一般平均要筛选10000种化合物以上才能得到一种新药，因此开发效率很低，很难迅速得到合适的新药来治疗越来越多的疑难杂症。 随着计算机技术及计算化学、分子生物学和药物化学的发展，药物设计进入了理性阶段，其中药物分子设计是目前新药发现的主要方向。它是依据生物化学、酶学、分子生物学以及遗传学等生命科学的研究成果，针对这些基础研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道及核酸等潜在的药物设计靶点，并参考其它类源性配体或天然产物的化学结构特征，设计出合理的药物分子。计算机辅助药物设计方法（cadd）是药物分子设计的基础。从20世纪60年代构效关系方法（qsar）提出以后，经过40多年的努力和探索，尤其是20世纪90年代以后，随着多种新的方法的出现，cadd方法已经发展成为一门完善和新兴的研究领域，它大大提高了药物开发的效率，为人们攻克一些顽症提供了崭新的思路和成功的希望。 计算机辅助药物设计方法（cadd）大体可以分为三类： 1.基于小分子的药物分子设计方法，这类方法主要是针对受体结构未知的药物分子，主要包括定量构效方法和药效团模型方法； 2.基于受体结构的药物分子设计方法。随着分子生物学和结构生物学的发展，越来越多的生物大分子结构被解析。因此对于一些未知三维结构的受体大分子，它们的结构常常也可以通过同源蛋白质建模的方法得到。在这种情况下，就可以采用基于受体结构的药物分子设计方法来寻找新的先导化合物。基于受体结构的药物分子设计方法的思路是通过研究受体结构的特征以及受体和药物分子之间的相互作用方式来进行药物设计。常用的方法是分子对接方法和从头设计方法； 3.计算组合方法。主要包括两部分的内容，一方面是采用计算机技术设计合成组合库的构造块，通过计算机生成包含足够分子多样性的虚拟组合库；另一方面则是把得到的虚拟组合库和其它分子设计方法结合起来进行药物分子设计。当然上面介绍的这些方法之间也并不是完全独立的。对于某个体系常常会采用多种药物设计方法进行先导化合物的设计。如知道了蛋白质和药物分子相互结合的复合物结构时，可以从蛋白质结构出发用基于分子对接的数据库搜索方法进行先导化合物的寻找；也可以从复合物的相互作用信息，得到药效团模型，然后从药效团模型出发进行药物设计；同时还可以从蛋白质结构出发，用片断生长的方法进行全新药物分子的设计[也就是从头设计方法]。 计算机辅助药物设计方法（cadd）中目前还有几个难题： 1.受体和配体之间自由能的评估，因为分子活性的大小常常是由受体和药物分子之间的结合自由能来决定的，所以体系的自由能得计算非常重要。虽然目前已有很多方法，如线性相互作用能方法等，但总的来看结合自由能的评估还需要做大量的工作； 2.大分子的构象问题。确定构象的方法有两种：实验方法和理论计算方法。用实验方法解析的大分子结构的数目有限，而常用的构象分析方法，如系统搜索方法、距离几何方法、
2008～2009学年下学期期考试卷（A卷） 课程名称：药物化学适用课程号：BZ0214004-01 适用专业年级： 姓名：年级专业学号 一、选择题（50分） A型题（共20题，每题1分，共20分）每题备选答案中只有一个最佳答案 1、异戊巴比妥属于那一类巴比妥药物 A超长效类（大于8小时）B长效类（6-8小时）C中效类（4-6小时） D 短效类（2-3小时） E 超短效类（1/4小时） 2、临床用的硫酸阿托品是 A莨菪醇和消旋莨菪酸构成的酯 B消旋莨菪醇和消旋莨菪酸构成的酯 C消旋莨菪醇和莨菪酸构成的酯 D左旋莨菪碱 E右旋莨菪碱 3、下列哪项不是盐酸麻黄碱的作用 A心跳加快 B支气管扩张 C抗炎作用 D血压升高 E中枢兴奋 4、根据临床应用，心血管系统药物可分为哪几类 A降血脂药、强心药、镇痛药、抗心律失常药 B抗心律失常药、降血脂药、强心药、利尿药 C降血脂药、抗心律失常药、抗心绞痛药、抗高血压药、强心药 D降血脂药、抗溃疡药、抗心律失常药、抗组胺药 E抗心律失常药、降血脂药、强心药、维生素 5、磺胺类药物的抗菌作用，是由于它能对抗细菌生长所必须的叶酸部分，这个部分是 A苯甲酸 B苯甲醛 C邻苯基苯甲酸 D对硝基苯甲酸 E对氨基苯甲酸 6、已知硝酸酯类抗心绞痛药物，主要是通过（）起作用 A降低心肌收缩力 B减慢传导 C降低心肌需氧量 D降低交感神经兴奋的效力 E延长动作电位时程 7、不属于H1受体吉抗剂的结构类型是 A乙二胺类 B氨基醚类 C噻唑类 D丙胺类 E哌嗪类 8、下列药物中,用于抗病毒治疗的是 A诺氟沙星B对氨基水杨酸C乙胺丁醇D克霉唑E三氮唑核苷 9、治疗和预防流脑的首选药是 A磺胺嘧啶 B磺胺甲恶唑 C甲氧苄定 D异烟碱 E诺氟沙星 10、环磷酰胺作为烷化剂的结构特征是 A N,N -(β-氯乙基) B氧氮磷六环 C胺 D环上的磷氧代 E N,N-(β-氯乙基)胺
浙江大学远程教育学院 《药物化学》课程作业答案（必做） 姓名：学号： 年级：学习中心：—————————————————————————————绪论、化学结构与药理活性、化学结构与药物代谢 一、名词解释： 1. 药物化学：药物化学是一门化学学科，由生物学、医学和化学等学科所形成的交叉性综合学科，是生命科学的重要组成部分。它研究构效关系，解析药物的作用机理，创制并研究用于预防、诊断和治疗疾病药物。 2.先导化合物：通过各种途径或方法得到的具有特定药理活性，明确的化学结构并可望治疗某些疾病的新化合物。 3.脂水分配系数：即分配系数，是药物在生物相中的物质的量浓度与水相中物质量浓度之比，取决于药物的化学结构。 4.受体：使体内的复杂的具有三维空间结构的生物大分子，可以识别活性物质，生成复合物产生生物效应。 5.生物电子等排体：是指一组化合物具有相似的原子、基团或片断的价电子的数目和排布，可产生相似或相反的生物活性。 6.药效团：某种特征化的三维结构要素的组合，具有高度结构特异性。 7.亲和力：是指药物与受体识别生成药物受体复合物的能力。 8.药物代谢：又称药物生物转化，是指在酶的作用下，将药物转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外。 9.第Ⅰ相生物转化：是指药物代谢中的官能团反应，包括药物分子的氧化、还原、水解和羟化等。 10. 第Ⅱ相生物转化：又称轭合反应，指药物经第Ⅰ相生物转化产生极性基团与体内的内源性成分如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排除体外的轭合物。 11. 前药：是指生物活性的原药与某种化学基团、片断或分子经共价键形成暂时的键合后的新化学实体，本身无活性，到达体内经代谢，裂解掉暂时的运转基团，生成原药，发挥生物活性。 12. 内在活性：是表明药物受体复合物引起相应的生物效应的能力，激动剂
合理药物设计(rational drug design) 依据与药物作用的靶点即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、抗原、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。主要通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平上全面准确地了解，进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构功能与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识进行基于机理的药物设计。合理药物设计是化学、生物学、数学、物理学以及计算机科学交叉的产物,是在社会对医药需求的强大推动下逐步发展起来的,主要应用各种理论计算方法和分子图形模拟技术来进行合理药物设计。合理药物设计方法包括3 类：①基于配体的药物设计②基于受体结构的药物设计③基于药物作用机理的药物设计。 1. 基于配体的药物设计方法 合理药物分子设计必须在已知受体结构模型的条件下才能进行但到目前为止许多已知药物作用的受体结构是未知的在未知受体结构时应用合理药物设计的原理和概念开始药物设计也有了不少的尝试, 这方面的研究大致可分为两类；探索系列小分子药物三维结构与活性的关系---主要有3D-QSAR；根据已知药物结构反推受体结构模型, 再行合理药物设计，如药效团模型(Pharmacophore Modeling)方法。 1.1 定量构效关系(3D-QSAR) 从对药物与受体相互作用的研究可以知道药物的作用是依赖自身空间形状的, 其与受体的作用一般为非共价性质虽然在未知受体结构时无法进行常规意义上的合理药物设计, 但可以在对已知药物研究的基础上进行受体形状推测（receptor-mapping）, 将与药物本身形状有关的参数引入到定量构效关系中, 称之为3D-QSAR。该方法是基于被研究的分子结合在同一个靶标生物大分子的相同部位的基本假定，将药物的结构信息、理化参数与生物活性进行拟合计算，建立合理的定量关系的数学模型，再以此关系设计新的化合物。不同方法采用不同的结构性质来确定构效关系。
天然药物化学 总论 定义：天然药物化学是运用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分的一门学科。 研究容：各类天然药物的化学成分（主要是生理活性成分或药效成分）的结构特点、物理化学性质、提取分离方法以及主要类型化学成分的结构鉴定等。此外，还将涉及主要类型化学成分的生物合成途径等容。 生理活性成分：即经过不同程度药效试验或生物活性试验，包括体外（in vitro）及体（in vivo）试验，证明对机体具有一定生理活性的成分。 有效成分：即药材中代表其功效的化学成分。如左旋麻黄素(l-ephedrine)具有平喘、解痉作用，甘草酸(glycyrrhizin)具有抗炎、抗过敏、治疗胃溃疡的作用，分别被认为是麻黄及甘草中的代表性有效成分。 一次代产物也称为初级代产物：糖、蛋白质、脂质、核酸等是对植物机体生命活 动必不可少的物质，上述物质产生过程对维持植物生命活动来说是必不可少的过程，且几乎存在于所有的绿色植物中，此过程称为一次代，也称为初级代。 二次代产物，也称为次生代产物：特定条件下，一次代产物作为原料或前体，又进一步经历不同的代过程，这一过程并非在所有植物中都发生，对维持植物生命活动亦不起重要作用，此过程称为二次代，也称为次生代；生成的萜类、生物碱等化合物。 溶剂提取法：依据“相似者相溶”，通过选择适当的溶剂将化学成分从天然药物中提取出来。 萜类、甾体：氯仿、乙醚等提取； 苷类化合物、氨基酸：水、含水醇提取； 酸性、碱性及两性化合物：不同pH下的溶剂提取 理想溶剂 （1）有效成分溶解性大，无效成分溶解性小； （2）与植物成分不起化学反应； （3）安全、成本低。 溶剂分类： (1) 水; (2) 亲水性有机溶剂：如甲醇、乙醇、丙酮等; (3) 亲脂性有机溶剂：如石油醚、氯仿、乙醚、 饱和烷烃等。 提取方法 (1)冷提法：如： 浸渍法：药材+溶剂 渗漉法：将药材适当处理后，加入渗漉桶中。 (2)热提法：如： 煎煮法：以水为溶剂； 回流提取法：以有机溶剂为溶媒； 超临界流体：物质处于其临界温度（Tc）和临界压力（Pc）以上状态时，成为单一相态，人们将此相态称为超临界流体（supercriticalfluid, SF）。如二氧化碳、一氧化二氮、乙烷、氨等。其中，以二氧化碳最为常用，其超临界温度为31.4℃。