国外癌症基础研究的主要进展
黎彬
[摘要] 随着人类基因组计划的完成，加快了癌症分子水平研究的发展，本文对最近国外癌症分子水平的主要研究进展进行了分析。阐述了癌细胞作为侵袭性细胞所具有的6大特性。细胞癌变过程中关键的癌基因和抑癌基因如何发挥作用以及对抗癌治疗的影响。现代癌症基础研究的发展能够为癌的诊断和治疗提供更多途径以及更新的发展思路。通过癌症的基础研究为现代癌症治疗医学带来创新科学思维和行而有效的科学方法。
1．有发展前景的分子细胞学通路
著名癌基因研究专家温伯格曾在世界权威杂志《细胞》上指出，细胞具备六大特性才能成为侵袭性细胞，这六大特性也就是癌症的恶性特征：1. 细胞必须发生突变，也就是说它们必须经过遗传性质的变异； 2. 癌细胞必须有它们自己的生长信号途径而不依赖于外界的信号; 3. 它们必须摆脱一种称为“细胞凋亡”的生理学死亡过程，即它们再也不受细胞内原有的“生命程序”的安排而成为“永生不死”; 4. 它们还会发展出无限增殖的能力，例如正常细胞大约可分裂70次，而成为恶性者便能永久分裂下去。这是因为正常细胞每分裂一次，它们染色体末端一种称为“端粒”的保护帽便会缩短一些，并且随着分裂次数的增加，保护帽这种结构将丧失殆尽。其结果就是染色体得不到保护，导致细胞死亡。然而癌细胞可“开发”出一种端粒酶，它可以重建癌细胞的端粒，因此染色体不会随细胞的分裂而变短，于是细胞便获得无限分裂的能力; 5. 实体瘤如肝癌、胃癌必须建立起它们自身的血管网络系统以便得到足够的氧气与营养的供应，科学家们将这一复杂的机制称为“血管形成作用”。一般说来该过程需要许多特异生长因子，如血管内皮生长因子等的参与; 6. 癌症的组成细胞能够从主体肿瘤中脱离并进入血流或淋巴系统，它们可随着血流或淋巴液到达远处组织并在那里生长。这一过程称为肿瘤的转移，9／10的患者都死于这种过程。
细胞癌变要有许多正常事件发生错误才会发生，因此在整个生命过程中癌症事实上是少见的，但是随着癌症的进展，突变在逐渐累积。儿童白血病是因较少的细胞突变引起。首先应从癌基因所产生的蛋白质开始。当癌基因被激活时，它便会促进细胞的生长和分裂。ras 是1982年克隆出来的一种人类癌基因，大约在30％的人类癌症中是有突变的，也就是说它一直处于“开启”状态，不断地释放出生长信号，使得细胞疯狂地增殖。与ras情况相似的还有另外一种基因，即突变了的P53基因。在正常情况下，P53可产生一种抑制细胞生长的蛋白质，但是如果P53突变或是丢失，它便失去了这种抑制作用。不幸的是，P53基因所产生的蛋白质不能成为很好的抗癌药物，因为它们在体内会很快被破坏。因此，科学家们目前正试图在肿瘤抑制基因（如正常的P53）失活时，立即阻断分子信号途径中的关键蛋白，从而防止细胞进一步恶化。其机理在于，与癌症发生有关的许多基因都与数种信号途径相互作用，例如P53可以促进细胞凋亡以及激活DNA修复，还可能抑制血管形成。
不过，ras的发现并未促使它在临床上广泛应用，有数家医药公司曾以ras为药靶生产癌细胞抑制剂，可惜临床试验的结果总是不理想。然而最早克隆出ras的西班牙肿瘤专家巴巴希德却没有放弃，迄今他所建立的肿瘤标本库已收集了2000份标本，另外还筹办了拥有10万只小鼠的标准动物房。不少科学家往往只对识别基因感兴趣，但是巴巴希德却主张“将我们获得的知识服务于患者”。巴巴希德对编码酪氨酸的癌基因最感兴趣，他认识到小分子物质可以阻断特异性的酶靶，并研究制备出十几个酪氨酸激酶抑制剂用于临床试验。
2．发现p53抑制肿瘤的新途径
发表在2004年2月《科学》上的一篇报告指出，美国过敏与免疫学研究所的研究人员发现，当肿瘤抑制蛋白p53不仅存在于细胞核内时能抑制肿瘤细胞，存在于细胞核外的液体
中时还能诱导癌细胞凋亡。当p53存在于肿瘤细胞的细胞质中时，能激活Bax－－一种促进细胞死亡的Bcl-2同类蛋白。被p53激活的Bax能破坏细胞线粒体引起细胞死亡。大多数肿瘤细胞中都存在p53蛋白，p53被视作基因组卫士。科学家早就知道p53是在细胞核内通过调控关键细胞过程如细胞周期调控、细胞死亡和DNA修复等发挥抑制肿瘤作用，但这次是首次发现p53在细胞质中也能发挥抑制肿瘤的功能。这一发现可以帮助科学家更好地了解肿瘤细胞是如何被破坏的，有助于未来各种癌症治疗方法的开发[1]。
3．静默的基因DNA甲基化的现象
约翰霍普金斯大学医学院Bert V ogelstein教授在4月的《自然》月刊上发表了新的研究结果，在大肠癌细胞株HCT116中，抑癌基因受到DNA甲基化的影响而失去表达。如果将细胞内负责DNA甲基化的酶DNMT1与DNMT3b一同剔除(knockout)，p16、p21等抑癌基因才能表现抑制癌细胞生长。如果只剔除DNMT1或DNMT3b其中一个，对癌细胞的生长与甲基化的程度并没有影响。这个结果与之前老鼠的动物实验结果不同，只需要移除老鼠的DNMT1就可达到去甲基化(demethylation)与抑制癌细胞生长。这项结果说明了虽然目前发现与癌症有关的基因数以百计，然而并不是累积所有的基因突变才会产生癌症。细胞只要累积几个关键的基因突变，再加上非基因层次的改变(epigenetic effect)，如DNA甲基化的现象，就可以促进癌细胞的快速生长。透过DNA甲基化(methylation)的效果，癌细胞不用一一突变每个抑癌基因(tumor suppressor gene)就可以关闭所有抑癌基因的表达，达成促进癌细胞生长的目的。DNA甲基化是细胞关闭基因表现的一种方式，例如细胞可以藉由甲基化程度的高低来调控具组织专一性(tissue specificity)基因的表现；当甲基化程度越高，基因就越「静默」(silence)，反之则否[2]。
4．研究发现一个新肿瘤抑制基因
麻萨诸塞综合医院的研究人员在3月的《自然》月刊上报告[3]，识别出一个新肿瘤抑制基因，该基因在一种致命脑瘤--神经胶质瘤中几乎丧失活性。该基因编码的蛋白质ING的水平似乎与肿瘤侵袭性强度相对应，蛋白水平越低，神经胶质瘤恶性程度越高。，研究人员还描述了ING4是如何抑制向肿瘤提供营养的新血管生长。ING（INhibitor of tumor Growth，肿瘤生长抑制因子）是肿瘤抑制基因p53活动所必需的一个蛋白家族。由麻萨诸塞综合医院放射肿瘤学部Steele实验室的Igor Garkavtsev博士领导的研究小组搜索了一个基因数据库，目的是识别出与早先识别出的ING1结构类似的基因。
研究小组首先检查了50个处于各种恶性级别的肿瘤样本，寻找ING4基因表达的证据。他们发现低等级肿瘤中的ING4基因表达水平比正常细胞低2到3倍，高等级神经胶质瘤中的ING4表达水平甚至比正常细胞低6倍。另外一次比较脑瘤组织样本与附近正常组织样本的类似检查还发现正常组织内ING4含量丰富，而肿瘤组织内的ING4 水平显著减少。
为研究该蛋白对血管发生的影响，研究人员创造出ING4表达水平比对照肿瘤或高或低的肿瘤细胞系。这些细胞系中的细胞以及正常肿瘤都被植入脑窗（Cranial Window）中，脑窗是老鼠头盖部分嵌入的透明窗，可以观察头部的血管生长。
ING4表达受抑制的细胞植入后，生长速度远远快于正常的对照肿瘤，并发展出更复杂的血管网络。而过量表达ING4的细胞植入后，肿瘤生长速度和血管生长速度都放慢。进一步用高级成像技术检查证实ING4的抑制与更成熟、更复杂的血管网络伴随出现，而过量表达则显著抑制血管发育。
另一组实验表明，ING4 抑制一种称为NF-kappa B的蛋白活动，NF-kappa B已知能刺激在多种癌症中过量表达的基因。ING4抑制因子的丧失引起对NF-kappa-B敏感的基因－－干扰素8(Il-8)基因的过量表达，而已知Il-8能刺激血管发生。了解神经胶质瘤支持血管生长的机制有望发现潜在的新药靶点，包括恢复ING4 功能，通过NF-kappa B抑制Il-8生产、
或者阻断肿瘤细胞对Il-8敏感性的药物等。
5．肿瘤抑制基因drs：一种新的凋亡途径
日本Shiga大学医学院的研究人员报告[4]，最初分离Drs基因是作为抑制v-src转化过程。drs 基因mRNA表达在一种人类癌细胞系和组织中明显下调，这表明drs 基因可作为肿瘤抑制基因。在本研究中，研究人员发现Drs蛋白的异常表达导致人类癌细胞系凋亡。应用删除突变的drs基因分析揭示，C末端区以及3个一致重复的N末端区都出现凋亡。Caspase-12、Caspase –9以及Caspase-3都继续被drs激活，Caspase--3,和Caspase-9的抑制剂都抑制drs 引起的凋亡。在凋亡过程中没有看到因drs引起线粒体细胞色素C释放到细胞质去，这表明线粒体途径不是drs介导的凋亡，而且，研究人员发现，Drs蛋白能与定位在内质网的凋亡蛋白ASY/Nogo-B/RTN-x(S)结合，并且这些基因共同表达增加了凋亡的效果。这项研究结果提示，由ASY/Nogo-B/RTN-x(S) 、caspase-12、caspase-9以及caspase-3介导的Drs 基因引起凋亡的新途径。
6．日本科学家证实细胞移动的关键机理
发表在《自然》杂志上的报告[5]，东京大学医学科学研究所竹绳忠臣教授领导的研究小组通过实验证实，一种名为“W A VE2”的蛋白质对动物体内细胞的移动有关键作用。当细胞移动时，先向前进方向伸出像蜒蚰触角一样的“丝状伪足”，接着前部伸展出“叶状伪足”，后部蛋白质纤维收缩，带动整个细胞前进。此前研究人员曾发现，一种名为“N-WASP”的蛋白质与“丝状伪足”形成有关，而“W A VE2”蛋白质与“叶状伪足”形成相关。日本研究人员此次证明，实验鼠如果缺少“W A VE2”蛋白质，它们的细胞血管形成就会出现异常，并死于胎儿期。他们用转基因技术培育出不能合成这种蛋白质的实验鼠，鼠胎仅存活10.5天就出血死亡。研究结果表明，虽然鼠胎长出了血管，但由于缺少上述蛋白质，细胞不能形成“叶状伪足”，也无法移动，因此血管不能发育而导致大出血。
7．研究发现癌细胞幸存的又一通路
发表在《基因与发育》杂志上的报告，宾夕法尼亚大学Abramson家族癌症研究所的研究人员发现一种关键的酶－－Pim-2，使得癌细胞能够逃脱免疫系统的监控幸存下来。这一发现即将标志着科学家在了解癌细胞在形成肿瘤前，为什么能够对抗机体的天然免疫系统、在机体中存活方面取得了重要突破。这个发现还回答了一个悬了20年之久的关于Pim-2的功能的谜题。Pim-2在许多肿瘤中以高浓度存在，但迄今也未查明其究竟有什么作用；现在这篇研究将Pim-2与另一得到细致研究的癌细胞幸存通路－－Akt酶通路等同起来。
直到现在，主流观点仍将Akt通路视作癌细胞存活的首要通路。现在我们知道Pim-2通路也起着同等重要的作用，它与Akt一样就是一个癌症促进基因。
Pim-2是作为一种丝氨酸/苏氨酸激酶于1984年首次被发现的，是正在研究其在癌细胞幸存和生长中的作用的数百个癌基因之一。已发现它的突变形式在前列腺癌、白血病和多发骨髓瘤组织中大量存在。有近50种激酶被认为与癌症发育有关。通过一个排除过程，科学家检查了每个癌基因在癌细胞幸存中的功能，即操纵每个基因以检查发生哪些变化也就是突变允许细胞存活，哪些突变导致细胞死亡。
当Pim-2存在时，60％的癌细胞都能逃生于饿死和杀死它们的企图。当存在时，无论生长因子是否存在，癌细胞最长持续存活时间可达到3周。只有当Akt通路和Pim-2通路的功能都出现障碍时，癌细胞才无法存活而死亡。Akt通路之所以得到较好的研究是因为它在癌症发育中扮演着多个角色，包括在癌细胞存活中的关键作用。
Pim-2和Akt通路都是独立运作的：Akt通路的调节酶－－PI3K、HSP-90和TOR都不能激活Pim-2通路。虽然Akt与是通过与其它酶相互作用促进细胞存活，但Pim-2却是独立执行功能的，无需其它酶的协助。研究人员是根据这两个通路对抗生素rapamycin的应答判断出二者的不同的。Akt对rapamycin很敏感，而Pim-2却不。Rapamycin是一种用于移植病
人的常用药物，它抑制机体排斥外来器官或组织的免疫应答。Pim-2克服了这种强有力的抑制作用。虽然两个通路看上去存在明显差异的，但它们并未完全不同，二者有着一些共同的活动。二者共享的一个因子就是磷酸化“去信号”抑制蛋白－－4E-BP1。抑制基因阻止癌细胞生长，因此当它们关闭时，细胞就能够生长。研究人员是通过对小鼠免疫系统的RNA进行芯片分析发现Pim-2通路的。
宾夕法尼亚大学的科学家将研究重点放在为什么癌细胞能够幸存、而不会被免疫系统轻易除掉上。肿瘤细胞要生长，必需具有忽略“死亡信号”的能力，这些信号诱使癌细胞死亡，而不会促进癌症发育。小鼠实验Pim-2已证明是引发肿瘤的重要基因，而且它存在于大量肿瘤中。Pim-2的过量表达使得细胞能够忽略免疫系统，也就是对免疫系统的不灵敏。
8．人鼠实验发现抑制癌细胞增长的方法
阿根廷科学家发表在《癌细胞》上的报告指出，他们发现了癌细胞对抗人体免疫系统进行增殖的一种机制。拉比诺维奇的研究小组分析了不同程度癌症病人的肿瘤，发现在某些特定的肿瘤中产生的Galectin－1蛋白质比正常细胞中产生的多许多，这种蛋白质越多，肿瘤生长越快。它们大量杀死被免疫系统激活、前来剿灭癌细胞的T淋巴细胞。研究者开始试验抑制这种蛋白质的产生，看肿瘤会不会停止生长。他们对小鼠实施不同程度的抑制疗法，形成3种不同Galectin－1蛋白密度的环境，再将黑瘤细胞的克隆体放在其中。结果发现在这种蛋白质最少的情况下，免疫机制正常启动，T淋巴细胞大量繁殖，95％的肿瘤细胞停止了生长。此后，他们再次将恶性肿瘤细胞植入已经接受过抑制疗法的小鼠体内，发现免疫系统“记住”了上一次“抑制＋攻击”的指令，再一次做出了强烈的反应。阿根廷研究者的发现在医学界引起了强烈的反响。
目前已有许多不同的癌基因被发现，从出现于多种癌症的p53基因到只出现于乳腺癌和卵巢癌的BRCA 基因。专家指出，癌症是一种复杂疾病，可能是由数百个基因与环境的相互作用引起的。下面对03-04年科学家报告的主要的新基因和蛋白做一汇总。
（1）新的癌基因PIK3CA
美国科学家宣布，他们又识别出一个与几种不同癌症都有关联的基因，该基因似乎总是在肿瘤即将发生转移之前被激活。他们希望这个名为PIK3CA的基因能成为癌症诊断的一个极佳标记，或者成为癌症新药的靶点。
这个基因是在美国约翰霍普金斯大学的癌症遗传学家Victor Velculescu博士的领导下被发现的。研究人员在234名结肠癌患者中的74人中发现PIK3CA突变的存在，占32％。27％的一种脑瘤－－神经胶质母细胞瘤的患者、24％的胃癌患者和8％的乳腺癌患者中也出现该基因的突变。研究人员共发现了92个突变。
（2）引起动物肝癌的基因
在4月的《基因与发育》月刊上科学家报告，当从实验小鼠肝细胞中去掉名叫Foxm1b 的基因，动物肿瘤就不再生长。甚至于研究者用规范的实验技术试图人工诱发肿瘤，这些小鼠仍然不长肿瘤。
在目前的研究中，Costa实验室的科学家用遗传改造的小鼠建立了Foxm1b基因与肝癌的模型，实验证明该基因是癌细胞生长的要素。Foxm1b在许多不同类型癌细胞中表达，这使我们相信它在其它非肝癌中促进肿瘤生长的关键作用。科学家还创造出一种原始药物将阻断Foxm1b活性，其Foxm1b蛋白产品可饿死癌细胞，阻止它的增殖。p19ARF是一种与以往不同的抑制肿瘤蛋白药物，通过连接一系列精氨酸，p19ARF可以抑制Foxm1b基因，科学家能将该蛋白通过跨细胞膜进入癌细胞内抑制肿瘤。这种药物不仅降低Foxm1b基因活性而且抑制癌细胞克隆的生长。
（3）大肠癌基因
约翰霍普金斯Kimmel癌症中心的科学家[6]辨识出一群关闭的基因家族，这可能是结肠细胞抗癌盔甲上重要的早期缺陷。这种失活基因称为SFRPs（secreted frizzled-related protein）基因，能够阻断某些和进入癌症初期相关的细胞生长相关基因的信号通路。研究人员在WNT突变且SFRP基因失去活性的大肠癌细胞中，重新引入SFRP，结果癌细胞停止生长并死亡。关闭SFRP基因可能是细胞癌变成的重要关键。
研究人员发现，SFRP失去活性的现象常见于最早期的直肠癌中，也就是非典型病灶。大约有5%的这种病灶会发展成结肠癌。所以研究人员推测，结肠癌可能始于SFRP基因关闭，使WNT途径持续存在，然后结肠细胞形成这种非典型病灶，这些癌细胞持续生长，不能进行正常的细胞凋亡，最后形成息肉而发展成癌症。
韩国东国大学韩药学院金哲镐教授研究发现了一种名为MMP－9酶的诱发乙型肝炎癌变的过程，为研发治疗肝癌的药物提供了新思路。试验过程中，金哲镐将HBx蛋白质注入正常肝细胞内，发现了它能激活肝细胞内的信息传导功能，而这种蛋白质能促进在细胞外起基质分解作用的MMP－9酶的生成，这种酶最终导致肝细胞发生癌变，诱发肝癌。只要开发出能遏制由HBx蛋白质引发MMP－9酶生成的药物，便可以治疗和预防乙肝病毒引发的肝癌。
Duke大学医疗中心的研究人员一直在寻找与转移性的结肠癌有关的肿瘤相关基因，发现periostin在转移性的肿瘤中高度表现。当periostin 引入实验室培养的人类结肠癌细胞时，细胞在移入小鼠体内后，更可能转移到肝脏中。研究人员继续证实，periostin基本的分子机制与癌症和血管细胞的存活有关。
（4）乳腺癌蛋白
意大利遗传学与医学研究所的科学家发现[7]，在女性乳腺肿瘤患者体细胞内，存在一种与果蝇体内的蛋白质基因类似、被称作“H-PRUNE”的一种特殊蛋白质以及产生这种蛋白质的基因，在女性乳腺肿瘤细胞内存在相互对抗的两种分子物质，其一是试图阻止行动较活跃的肿瘤细胞扩散的物质，研究人员称之为“NM23蛋白质”；其二的作用恰恰相反，是企图促使细胞内肿瘤病毒发生病变转移扩散的物质，医学人员称之为“H-PRUNE”。在上述两种物质相互作用的过程中，如果前者占优势，表明乳腺肿瘤患者体内进一步发生病变成为乳腺癌的危险就很低；相反，如果后者占上风，则表明患者体内发生病变成为乳腺癌的危险程度就非常高。这为人类进一步研究有效的药物来治疗女性乳腺癌这一疾病提供了新的可能。
美国犹太医学研究中心的科学家[8]发现了一个可以抑制细胞增殖的蛋白质cdk6，它对乳腺癌的生长发育起着作用。在乳腺癌细胞中cdk6低水平表达或不表达，而正常细胞相对高水平表达，当两个肿瘤细胞系中cdk6在细胞内表达水平增高时瘤细胞生长明显下降。Lucas 将正常的乳腺细胞与10个乳腺肿瘤的细胞株相比，发现正常细胞组织中的cdk6含量较多，而10种乳癌细胞株中，有7个细胞株几乎没有表达cdk6。当研究人员在两个肿瘤细胞系插入编码cdk6的基因时，细胞生长率降至大约68%，其中一个肿瘤细胞系在失去插入的cdk6基因后又重新快速生长。另有资料显示，cdk6可以调节p130分子，而后者有抑制细胞生长的作用，实际上，目前临床上抑制乳癌的有效药物histone deacetylase 抑制剂是作用在p130分子上。研究人员目前在研究含有cdk6的这类药物之一suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA)的作用。
（5）膀胱癌基因
美国约翰霍普金斯大学医学院[9]的研究人员从膀胱癌患者的20q11位点分离出一个种系易位裂点。证明了CDC91L1基因编码CDC91L1蛋白（磷脂酰肌醇多聚糖U PIG-U），后者是在多聚磷脂酰肌醇(GPI) 定向通路的转酰氨基酶复合物体，只有当基因表达时受易位影响。CDC91L1基因在1/3的膀胱癌细胞系以及原发性肿瘤中扩增并且过量表达，也会在人类乳头状病毒（HPV）E7转化的膀胱上皮癌中表达，NIH3T3细胞的体内和体外恶性转化实验
中CDC91L1基因也会过量表达。在膀胱癌细胞中CDC91L1下调一种定位在GPI的蛋白尿激酶受体（uPAR）并且提高STA T-3磷酸化程度，研究表明，CDC91L1是一种膀胱癌基因，并且置身于GPI定向系统，可作为靶向人类癌症治疗的潜在途径。
英国癌症研究所的Colin Cooper 教授等研究人员宣布，他们识别出一个与膀胱癌有关的基因E2F3，该基因的发现将促进膀胱癌的治疗效果。E2F3基因与人体细胞分裂的控制有关。Cooper和他的同事发现E2F3拷贝过多会引起细胞增殖，导致膀胱癌。当研究人员在实验室中测定膀胱癌细胞中的E2F3蛋白的量时，他们发现E2F3含量与肿瘤级别也就是严重程度对应。危险性较小的1级膀胱癌细胞，E2F3含量较少，而高级别膀胱癌细胞和侵润性更好的癌细胞内，E2F3含量显著增加。
（6）前列腺癌基因
美国国立卫生院人类基因组研究所的Trent[10]从前列腺癌的遗传家族发现已知基因RNASEL的缺陷，推测该基因的缺陷之所以导致前列腺癌应该与激素的作用有关。前列腺癌为美国发生率最高的几个癌症之一，之前连锁分析的研究虽然在第一对染色体的位置找出一段缺陷位置，并命名为HPC1(hereditary prostate cancer 1)，可是却没有发现有任何基因与前列腺癌有关。
他们收集已知HPC1位置缺陷的前列腺癌家族，分析他们在HPC1附近的是否含有缺陷并丧失功能的基因，在八个家族中结果找到有两个家族的前列腺癌发生与一个已知基因RNASEL有关，由于RNASEL的DNA序列发生改变，结果导致表现的蛋白ribonuclease L 发生异常。Ribonuclease L顾名思义是负责切割RNA的酶，当细胞受到RNA病毒感染，或细胞启动细胞自戕反应(apoptosis)时，ribonuclease L就会表现，但是在这两个遗传家族中，他们的ribonuclease L切割RNA的能力几乎等于零。
有人怀疑这个关系的推论是否正确，因为从老鼠剔除模式(knockout model)中并没有发现肿瘤的产生而且以往也发现肝细胞带有RNASEL的缺陷，同样没有发展成肿瘤。因此Trent 认为RNASEL的缺陷导致肿瘤可能与激素的调控有关，原本激素促进细胞生长与细胞自发性死亡维持平衡，但RNASEL的缺陷破坏两方平衡，导致细胞无限制的生长。无论如何RNASEL的缺陷是癌症发生的主因或结果，至少这项发现提供临床上判断癌症罹患与否的一个标记。
（7）前列腺癌膜蛋白基因NGEP
据美国《国家科学院学报》报告[11]，国立癌症研究所的研究人员识别出一个只在前列腺癌和正常前列腺组织表达的基因（NGEP），这个NGEP基因两个拷贝分别是0.9 kb 和3.5 kb，短型NGEP-S 来源于第4外显子编码20-kDa 的细胞内蛋白，长型NGEP- L来源于第18外显子编码95-kDa的预测可含7个跨膜区的蛋白。原位杂交结果表明，NGEP mRNA定位在正常前列腺组织和前列腺癌的上皮细胞中，通过羧基端Myc 抗原决定簇标记的NGEP cDNAs细胞转染过程的免疫细胞化学分析表明，短型拷贝编码的蛋白定位于细胞质，而长型拷贝编码的蛋白出现在质膜上，因为它在前列腺癌中选择性表达以及位于细胞表面，所以NGEP-L是一个有前途的前列腺癌抗体治疗靶点。
如果研究人员把开始的过程当作目标，便可能阻止肿瘤生长和转移的发生。之前针对这种皮肤癌的研究中，发现了K1会使正常细胞癌化。此外，另外的研究显示小鼠表现这个基因，将会发生皮肤病灶。
（8）前列腺癌自由基
日前根据美国国家标准技术学会（NIST）与国家卫生院（NIH）的科学家在三月Carcinogenesis网络版的研究报告中提到，某些前列腺恶性肿瘤细胞株（cell lines）并不能修复由自由基所引起的DNA伤害。，在前列腺恶性肿瘤相关研究发展之前这种疾病伤害已经存在，然而最新的研究发现，有足够的证据证实有新的方式可取代自我细胞修复过程，这将可
能促使未来在DNA伤害与细胞官能不良的情形发生。
（9）RAD51D分子阻止细胞死亡
英国伦敦研究院癌症研究中心科学家发现，一种被称为RAD51D的分子能够阻止DNA 损伤。但这种分子同时也阻止了染色体保护端的自然消退，也就阻止了细胞逐步衰老死亡的过程。科学家使用免疫荧光标记检测的方法追踪癌细胞中的不同分子，结果发现，癌细胞染色体的端粒位置一直存在RD51D分子。而当科学家采用RNA干涉的方法屏蔽掉这种分子的作用之后，癌细胞受到严重损伤。多数癌细胞在7天内死亡，而使用“安慰剂”的对照组癌细胞则安然无恙。屏蔽RD51D分子功能还导致不同染色体在分子分裂过程中经常发生的融合现像消失。更重要的是，屏蔽RD51D分子功能之后，染色体中少于6千碱基对的小端粒数量增多，超过2万碱基对的长端粒减少。使RAD51D 分子停止作用的药物在各种肿瘤的治疗中具有不可估量的潜力。这些新发现能够为10%的肿瘤治疗提供新途径。
参考文献
1．Douglas Greenet al. Direct Activation of Bax By p53 Mediates Mitochondrial Membrane Permeabilization and Apoptosis science (2004)
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7．D'Angelo A, Garzia L, Andre A, et.al. Prune cAMP phosphodiesterase binds nm23-H1 and promotes cancer metastasis. Cancer Cell. 2004 Feb;5(2):137-49.
8．Lucas JJ, Domenico J, Gelfand EW. Cyclin-dependent kinase 6 inhibits proliferation of human mammary epithelial cells. Mol Cancer Res. 2004 Feb;2(2):105-14.
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11.Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Mar 2;101(9):3059-64.
毕业论文指导：如何写“国内外研究现状”？ 一、为什么要写国内外研究现状 通过写国内外研究现状，可以考察学生是不是阅读了大量的相关文献。 为什么要求学生阅读大量的参考文献呢？不是为了让学生抄袭，而是为了让学生了解相关领域理论研究前沿，从而开拓思路，在他人成果的基础上展开更加深入的研究，避免不必要的重复劳动。 二、怎样写国内外研究现状 在写之前，同学们要先把收集和阅读过的与所写毕业论文选题有关的专著和论文中的主要观点归类整理，并从中选择最具有代表性的作者。在写毕业论文时，对这些主要观点进行概要阐述，并指明具有代表性的作者和其发表观点的年份。还要分别国内外研究现状评述研究的不足之处，即还有哪方面没有涉及，是否有研究空白，或者研究不深入，还有哪些理论问题没有解决，或者在研究方法上还有什么缺陷，需要进一步研究。 三、写国内外研究现状应注意的问题 一是注意不要把研究现状写成事物本身发展现状。例如，写股指期货研究现状，应该写有哪些专著或论文、哪位作者、有什么观点，而不是写股指期货本身何时产生、有哪些交易品种、如何演变。 二是要反映最新研究成果。
三是不要写得太少。如果只写一小段，那就说明你没有看多少材料。 四是如果没有与毕业论文选题直接相关的文献，就选择一些与毕业论文选题比较靠近的内容来写。
国内外研究现状的开题报告的格式(通用) 由于开题报告是用文字体现的论文总构想，因而篇幅不必过大，但要把计划研究的课题、如何研究、理论适用等主要问题说清楚，应包含两个部分：总述、提纲。 1 总述 开题报告的总述部分应首先提出选题，并简明扼要地说明该选题的目的、目前相关课题研究情况、理论适用、研究方法、必要的数据等等。 2 提纲 开题报告包含的论文提纲可以是粗线条的，是一个研究构想的基本框架。可采用整句式或整段式提纲形式。在开题阶段，提纲的目的是让人清楚论文的基本框架，没有必要像论文目录那样详细。 3 参考文献 开题报告中应包括相关参考文献的目录 4 要求 开题报告应有封面页，总页数应不少于4页。版面格式应符合以下规定。 开题报告
【精华】2016年ASCO癌症研究进展年度报告 2月4日美国临床肿瘤学学会（ASCO）发布了《2016年ASCO癌症研究进展年报》，免疫治疗被评为2015年癌症研究的最大进展。 【精华】2016年ASCO癌症研究进展年度报告 “免疫治疗是癌症领域最具革命性的突破，这种新疗法不仅改善了患者的生活，也为未来的研究指明了方向。”ASCO主席Julie M. Vose医生说道，与过去相比，今天所取得的成交是不可想象的。精准医学时代，我们不再简单的根据癌症的种类和分期进行治疗，而是基于每个患者和肿瘤的基因组谱。 免疫治疗的概念其实很简单：利用身体的免疫系统攻击癌细胞。但开发相关的药物却相当困难，好在经过几十年大胆创新、不断奉献以及大量资金的支持证明这一领域还是值得冒险的。 这些年在抗击癌症的路上我们所取得的成就 2011年FDA批准了第一个免疫检查点抑制剂用于治疗黑色素瘤，该药物出现前这种癌症的患者通常只能活几个月，新的免疫疗法可使患者的生命延长几年，而黑色素瘤仅是冰山一角，免疫疗法在其他肿瘤中也大放溢彩，包括晚期肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤和霍奇金淋巴瘤。 这段时间内，FDA新批准了10个抗癌药物，其中2个是全新创造的：
?奥拉帕尼（Lynparza）：用于治疗BRCA突变的晚期浆液性卵巢癌，这是这一领域30年来最重要的进展 ?帕博西尼(Ibrance)：用于治疗晚期乳腺癌，凭借其全新的作用机制，帕博西尼为雌激素受体阳性乳腺癌提供了一种“全新治疗选择” 胶质母细胞瘤的全新治疗手段 该报告重点强调的是一种实验性癌症疫苗Rindopepimut (CDX-110) 治疗复发胶质母细胞瘤的2期临床试验初步结果。与单用阿瓦斯丁（8.8个月）相比，rindopepimut与阿瓦斯丁联合运用可使患者中位生存期提高到12个月。该药的作用靶点是EGFRvIII突变基因，四分之一胶质母细胞瘤患者具有这一突变基因。 另外一种全新治疗手段是肿瘤治疗电场(TTFields)，该装置可产生中频交变电场，诱导某些特定类型的癌细胞凋亡，且毒副作用小。NovoTTF-100A装置2011年获FDA批准，用于治疗成人复发胶质母细胞瘤，2015年FDA因其与替莫唑胺联用可改善生存而扩大了NovoTTF-100A装置的适应症，现在它也可用于治疗初诊的胶质母细胞瘤。 乳腺癌治疗进展 该报告重点强调的乳腺癌方面进展我们以前都报道过： ?SOFT试验自2003年12月至2011年1月共纳入3047例患者，随机分成3组，分别予他莫昔芬、他莫昔芬+OFS（卵巢功能抑制）、依西美坦+OFS治疗
国内外杀菌剂研究开发新进展 浏览人数：398 2009-04-07 目前世界农药市场杀菌剂销售额为75亿美元左右,中国市场为60亿元（人民币）。随着人类生活水平的进一步提高,水果蔬菜种植面积也将增加，病害的发生在所难免,因此杀菌剂的市场仍在扩大，预计2015年世界杀菌剂市场销售额将达到86亿美元。2008年全国农药需求总量（有效成分）为29.82万吨，同比持平。其中,杀虫剂稳中有降，除草剂需求强劲，杀菌剂市场平稳。 国外杀菌剂发展趋势 农作物能否健康生长，除受虫、草害影响外，对病害的防治亦很重要。随着环保观念的加强和可持发展战略的实施，高效、低毒、高活性、低残留已成为农药发展的必然趋势。 展望21世纪的杀菌剂工业，将呈现以下特点： 1.作用机理独特、广谱高效的杀菌剂已成为国际上近期的开发重点
近年来国外开发的杀菌剂品种主要是内吸性及选择性较好的，大多具有杂环结构，有些引入氟原子以增加杀菌活性。特别是作用机理独特、广谱高效的杀菌剂已成为国际上近期的开发重点,总体有三个方向：①针对病原菌抗性开发的新型杀菌剂，如乙霉威对多菌灵产生抗性的病害灰霉病有特效；②以天然产物为先导化合物开发的具有独特作用机理的新型杀菌剂，如吡咯类和丙烯酸酯类杀菌剂等不仅活性高，且与已知杀菌剂无交互抗性；③为增强作物自身对病害免疫能力的植物激活剂是近年来发展的，具有全新作用机理的一类新颖农药，如新一代植物防病激活剂活化酯具有“系统自动抗病性”。 2.非内吸性杀菌剂在国内外市场上仍将占据较大份额由于内吸性杀菌剂作用点较单一，病原菌的繁殖速度较快，因此抗性产生较快。同除草剂、杀虫剂相比，内吸性杀菌剂的寿命较短又由于短时期内农业上的转基因技术对杀菌剂工业影响最小对除草剂工业影响最大，因此，新杀菌剂的创制研究显得尤为重要。预计新型的作用机理独特，与现有杀菌剂无交互抗性的内吸广谱杀菌剂的应用会逐渐扩大。但从长远看，由于硫制剂、铜制剂、代森锰锌和百菌清等非内吸性杀菌剂具有成本低、广谱和不
V ol. 25 No.9Sep., 2013 化 学 进 展 PROGRESS IN CHEMISTRY 第25卷 第9期2013年9月 Contents 1 Introduction 2 Cancer statistics 3 The current status of cancer prevention and control 3.1 Strategies and policies for cancer control and 中国癌症流行病学与防治研究现状 曾红梅 陈万青* （中国医学科学院肿瘤医院 全国肿瘤防治研究办公室 北京 100021） 摘 要 癌症是影响我国居民健康的主要慢性病之一，列城市死因的第一位，农村死因的第二位。本文对我国近几十年来癌症的流行状况、发病负担进行了概述。结果显示由于我国老龄人口的增加，消化道癌症发病负担依然严重，而与环境和生活方式密切相关的癌症如肺癌、乳腺癌等近年来显著增加。预计在未来几十年内，我国癌症发病率和死亡率将整体继续呈上升趋势。沉重的癌症负担需要采用综合化的防治策略来解决。本文阐述了我国的癌症防治政策、体系建设和癌症数据监测情况，介绍了近几十年来在我国癌症高发现场开展病因学预防及早诊早治工作的历史经验，概述了全国范围内癌症防控现状，为今后癌症防治工作提供参考。 关键词 癌症 趋势分析 预防控制 癌症筛查 中图分类号： R730.1; R18 文献标识码：A 文章编号：1005-281X(2013)09-1415-06 Cancer Epidemiology and Control in China: State of the Art Zeng Hongmei Chen Wanqing * (National Office for Cancer Prevention and Control, Chinese Academy of Medical Sciences, Cancer Hospital & Institute, Beijing 100021, China) Abstract Cancer has been a major challenge for public health in China. It ranks first among all causes of death in urban areas, and second in rural areas. This paper present the latest cancer statistics of China. The incident number of gastrointestinal cancers is still high and the burden of lung cancer and breast cancer are increasing. The trend indicates that the overall cancer burden would still be severe with the rapid development of China and aging population. Addressing this challenge requires comprehensive and multidisciplinary approaches. The current status of cancer control polices, structures, and cancer registration in China are described. National cancer control plans has been carried out by Ministry of Health since 1986. National program of cancer registry has been set up. In 2012, the number of population-based cancer registries has expanded to 222, covering populations with 200 millions. In areas with high risk of cancer, they have held systematic programs of cancer control. Many places such as Linzhou and Cixian have shown a down-trend of cancer incidence and mortality. The successful experiences in areas of high risk of cancer also promote the nationwide cancer campaign. The prevention programs include tobacco control, immunization against hepatitis B for infants and children, and cancer early detection and diagnosis. This paper provides considerable scope and motivation for future work on cancer control and prevention. Key words cancer; trend analysis; prevention and control; cancer screening 收稿：2012年12月，收修改稿：2013年6月 *Corresponding author e-mail: chenwq@https://www.doczj.com/doc/5410028784.html,
农药化学课程论文 农药与人类社会 王丽泉2011级2011210423 摘要：农药是防治危害农林牧生产的有害生物及调节植物生长的化学物质，对人类社会的发展做出了重大的贡献，然而大量农药的使用给人类的健康和生态环境造成了威胁，为此农药的发展力求“超高效、无毒、无污染”，从有机磷有机氯到新型杂环类的发展，都紧紧围绕着上述方向进行。 关键词：农药、贡献、危害、禁用、环境友好 （一）农药对人类的贡献[1][3] 人类在21世纪面临五大挑战，其中人口和粮食是并存的严峻问题和最严重的挑战之一，粮食对人类的生存与发展具有重要意义。据统计，全世界每年有10亿吨左右的庄稼毁于病虫害，，由于病、虫、草、鼠害等造成的作物减产幅度达20％～30％，如果一旦停止用药或严重的用药不当，一年后将减少收成25～40％（与正常用药相比），两年后将减少40～60％以至绝产，据统计，农药挽回了每年因其造成的30-35% 谷物损失，大约每年价值3000亿美元。 由于世界人口增长，粮食生产仍低于需求，在一些贫困国家，仍有很多人在挨饿受冻，平均3.6秒就有一个人饿死。所以农药作为植物保护的重要手段，农药的使用有效的防治了作物的病虫害，以及杂草的疯长对作物造成的影响，大大提高了作物的产量，改善了人类的粮食紧缺问题；由于害虫的侵害使棉花大量减产，农药的使用有效的防治了棉铃害虫，提高了棉花的产量，可以说农药的使用很大程度上解决了人类的温饱问题。 杀虫剂在疾病载体控制以及生命健康保护的卫生项目中也起着决定性的作用，20世纪40-60年代，疟疾发生严重，全球有10亿多人口遭受疟疾的威胁，第二次世界大战中，欧洲战场前线斑疹、伤寒流行，患者超过 4000万人，死
国内研究现状 （一）数据情况 在中国知网中的“中国基础教育研究”栏目中输入主题“小学英语课堂学生展示形式研究”进行查询，结果如下：2004年的数据为1篇，2011~2019年的9年间，关于小学英语课堂展示形式的文章也只有90篇（见图1.1）。但对比2004年的1篇到2018年的27篇，论文数量呈上升趋势，该数据说明国内老师们开始对小学英语课堂展示形式进行探索。 （二）关键词分布 从图1.2可以看出，451篇文章的关键词前六个依次排序为：小学英语、小学英语教学、课堂提问、信息技术、教师话语、小学生。由此可以看出，文章作者的关注点大部分是在教师的课堂教学方面，但涉及学生的展示形式较少。由此可以说明，目前的研究尚停留在英语课堂教学法，并为有涉及学生课堂展示的研究。 （三）文章作者 文章作者所属机构大部分在江苏省（图1.3），由此可以看出，该生对小学英语课堂教学的研究暂时走在前面。其中来自教育期刊的有52篇，博硕士的有26篇（图1.4）。 （四）文章来源 文献来源排序为：校园英语，而这些期刊名称中几乎没有国内权威性的一级核心期刊（见图1.4），因此我们课题团队判断原因有如下几点：一是核心期刊对小学英语课堂展示的研究不够重视；二是文章理论性欠缺，达不到应有的高度；三是由于学生的课堂展示还固守于传统教学，对学生不敢放手。 （四）主要研究内容 经过查阅大部分论文，发现国内对小学英语学生的课堂展示研究内容主要集中在以下三个方面： 1.老师在英语课堂的教学方法 从目前的研究来看，一线的小学英语教师已经意识到研究英语课堂教学方法对我国目前的英语教学具有不可忽视的意义。其代表性观点认为小学英语课堂的教学方法有如下几种：故事教学、情境教学、游戏教学、词汇教学、任务教学。 2.小学英语课堂的教学内容 小学英语课堂是贴近生活，因此教学内容以激发小学生的学习兴趣为主；为满足学生的表演欲，教学内容生动有趣，比如韵律诗、儿歌、游戏、会话表演等；教学的内容语言真实可见，学生可以在上课时通过边用、边学、边做，让他们在用中学、学中用，反复实践，学用结合能使他们对所学知识记忆更加深刻。 3.教学模式 于海浩在《让小学英语课堂“活”起来——遵循小学生的年龄特点》一文中认为：小学英语课堂模式应强化学生小组合作的学习模式：一是小组合作，带着期待进入英语课堂；二是小组合作，带着感情参与课堂；三是小组合作，带着创新延伸课堂，四是小组合作，带着欣赏分享课堂。其观点在小学英语课堂教学中具有一定启发性和实践意义，英语这一外语也决定了学生在学习过程中分享、互动应该成为英语课堂的教学模式之一，这样能让英语课堂“活”起来；但该观点从学生学习的多元层面而言，还是单薄了一些。 通过以上几个代表性的观点可以得出，目前我国小学英语课堂学生展示的研究有一下三个特点： （1）研究起步晚，时间短，主要开始集中研究也是近两年的事情，因此，研究还停留在表层。特别是目前我国小学英语课堂学生为主，老师为辅的开展仍然是素质教育的初级阶段，且主要集中在教育理念较先进的江浙地区。 （2）目前参与研究的绝大多数是一线小学英语老师，缺乏专家的理念和理论引领，科研能
癌症及相关基因研究进展 摘要：癌症是伴随本世纪的世界疾病，研究癌症的发生机理，指导癌症的预防、治疗，对人类具有重大意义。癌症是多基因、多步骤的复杂病变过程。当前对癌症的研究已有一些结果。当前尚无彻底治疗癌症的药物或方法。 前言：癌症是世界上致死率最高的三大病之一，人们往往“谈癌色变”。专业人士表明，细胞的癌变很大程度上是周围环境的诱发。现代医学已经认识到癌症是一种基因病，所有的细胞中都含有原癌基因，这些癌症基因代代相传。但在正常情况下原癌基因处于被阻遏状态，只有当细胞内有关的调节机制遭到破坏的时候下，原癌基因才会表达，导致癌变的发生。 癌症（cancer），医学术语亦称恶性肿瘤（malignant neoplasm），为由控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病。癌细胞除了生长失控外，还会局部侵入周遭正常组织甚至经由体内循环系统或淋巴系统转移到身体其他部分。 医学家指出癌症病因是：机体在环境污染、化学污染（化学毒素）、电离辐射、自由基毒素、微生物（细菌、真菌、病毒等）及其代谢毒素、遗传特性、内分泌失衡、免疫功能紊乱等等各种致癌物质、致癌因素的作用下导致身体正常细胞发生癌变的结果。常表现为：局部组织的细胞异常增生而形成的局部肿块。癌症是机体正常细胞在多原因、多阶段与多次突变所引起的一大类疾病。 “激酶”的基因家族包括500多种不同的基因，它们功能的丧失是癌症的一个常见诱因，这些基因就像开关一样，控制着细胞的生长和死亡以及变异进程。 肿瘤基因治疗的临床研究开展将近20年，迄今有近1 000个项目已经或正在开展，涉及多种基因、多种载体以及绝大多数肿瘤类型。然而，基因药物在临床上对肿瘤的长效治疗效果尚无定论，出现这一现象的主要原因之一是对肿瘤发生与生长涉及多基因、多步骤的复杂病变过程缺乏系统认识。 以下是一些当前的研究结果，科研人员对癌症发病与防治机理的认识。 癌基因依赖与多基因联合治疗 研究发现，肿瘤内众多的基因突变主要集中在几条已知的信号通路上，且突变的信号通路之间同时存在协同突变和拮抗突变两种作用。肿瘤内主要信号通路的协同突变不难理解，而拮抗突变也有相应的实验证据，如著名的EGFR和K-ras 突变，在肺腺癌中各自的突变频率都非常高，但是很少有患者同时具有两个突变。“癌基因依赖”（Oncogene Addiction）理论也许能很好地解释信号通路突变的拮抗现象。这一理论认为，虽然肿瘤细胞的出现涉及到很多复杂的遗传和表型的异常，但有些异常的出现明显依赖于某个肿瘤细胞增殖、存活相关的癌基因及其信号通路，如这一特定癌基因失活，这些相关的异常就会发生异于正常癌细胞的改变。无论是协同还是拮抗作用，都要求肿瘤治疗药物研发以癌变过程中发生异常的信号通路为标靶，而不是仅针对其中单个基因。因此，开发能同时调控多个信
国际癌症研究中心（IARC）致癌物分类（2005） 1类（95种）+2A类（66种）+2B类（241种） 天然的黄曲霉毒素 4－氨基联苯 砷及其化合物1 石棉 硫唑嘌呤、氮杂硫嘌呤 苯 联苯胺 铍及其化合物2 N，N－双（氯乙基）－2－萘胺（萘氮芥） 双氯甲醚和氯甲甲醚（工业品） 1，4－丁二醇二甲烷磺酸酯；白消安；马利兰 镉其化合物 苯丁酸氮芥 1－（2－氯乙基）－3－（4－甲基环己）－1－亚硝脲、赛氮芥 铬化合物（六价）2 环孢霉素 环磷酰胺 己烯雌酚 EB病毒、非洲淋巴细胞瘤病毒 毛沸石 环氧乙烷3 鬼臼乙叉苷与顺氯氨铂和博来霉素合用 甲醛 砷化镓 幽门螺旋菌（感染） 乙型肝炎病毒（感染） 丙型肝炎病毒（感染） 含麻兜铃碱的草药 人免疫缺陷病毒Ⅰ型（感染） 人乳头瘤病毒16型 人乳头瘤病毒18型 人T－细胞亲淋巴病毒Ⅰ型 左旋苯丙氨酸氮芥；米尔法兰 8－甲氧基补骨酯素加长波紫外线 MOPP及其他包括烷化剂的联合化疗 芥子气；硫芥 2－萘胺
中子 镍化合物2 绝经后的雌激素治疗 非甾族雌激素1 甾族雌激素1 麝猫后睾吸虫（感染） 联合口服避孕药（注：也有结论性证据证明本品有保护作用对抗卵巢癌和子宫内膜癌）序贯口服避孕药 32磷，作为磷酸盐 239钚及其衰变物（可含有240钚和其他同位素），作为气溶胶 放射性碘的短寿同位素，包括因原子反应器事故和核武器爆炸来源的131碘 核素，发射α粒子，体内沉积 核素，发射β粒子，体内沉积 224镭及其化合物 226镭及其化合物 228镭及其化合物 222氡及其化合物 埃及血吸虫 二氧化硅，结晶型（职业接触吸入的石英或方晶石尘） 日光辐射 含石棉状纤维的滑石 三苯氧胺、它莫西芬（注：也有结论性证据证明本品可降低对侧乳房癌危险） 2，3，7，8－四氯二苯－对－二噁英、TCDD3 噻替哌 232钍及其衰变物，以二氧化232钍胶体溶液静脉注射 苏消安 氯乙烯 X-射线和γ射线 混合物： 酒精饮料 含非那西汀的镇痛合剂 槟榔果 槟榔与烟草同嚼（含烟草的萎叶） 不含烟草的萎叶 煤焦油沥青 煤焦油 未处理和稍处理的矿物油 咸鱼（中国式咸鱼） 页岩油 烟炱 无烟的烟草制品 木尘
[xxxxxxx] 杂环化学论文 [噻唑类化合物在医药领域的应用] 作者:[xxxxxx] 指导教师：[xxx] 专业名称：[精细化工] 学号：xxxxxxxxxxxxxxxxxx 2015年7月11日
噻唑类化合物在医药领域的应用 xxx xxxxx 摘要：噻唑类化合物广泛应用于医药领域。综述了噻唑类化合物在抗结核、抗癌、抗病毒、消炎镇痛、降血糖等领域显示出广阔的应用前景。 关键字：噻唑杂环化合物医药病毒抗癌 一.前言 杂环化合物是以含有一个或多个杂原子(O、N或S)的五元或六元环系或稠环系为主的一类化合物。自从Anderson在1857年从骨焦油中分离出吡咯，Scheele 在1870年制出呋喃和Meyer在1882年发现噻吩以来，至今一个多世纪中，被发现、制备的杂环化合物的数目已达到惊人的数字。近几十多年来，杂环化合物在有机化合物中所占的比例仍是有增无减。噻唑环是一类重要的五元芳香杂环，含有氮和硫杂原子，具有丰富的电子，易形成氢键、与金属离子配位以及∏-∏堆积、静电和疏水作用等多种非共价键相互作用，这种结构赋予了噻唑类化合物许多特殊的性能，在众多领域具有广泛的潜在应用，引起众多工作者的极大关注，相关研究工作包括其合成方法日趋增多。尤其是随着一系列噻唑类化合物成功用于临床，噻唑类化合物的研发成为近些年来研究的热点领域之一。基于噻唑类化合物的研发与其特殊性能的应用，以及近年来的新发展，本文综述了噻唑类化合物在医药领域的应用。 二．医药领域的研究与应用 噻唑类化合物作为药物显示出巨大的开发价值，至今已有众多噻唑类药物用于临床治疗多种疾病，为保障人类健康发挥着重要作用。噻唑类化合物相关医药研究工作众多，较为活跃，在抗结核、抗癌、抗病毒、消炎镇痛、降血糖等领域显示出广阔的应用前景。 （一）、抗结核类噻唑化合物 结核病是由结核杆菌引起的死亡率较高的感染性疾病，临床上使用的抗结核药物如利福平等数十种药物，具有高效的杀菌活性。但是随着耐药菌株频发和临床药物的不良反应如胃肠道反应和肝损害等导致现有抗结核药物疗效降低、毒副作用大，临床应用受到限制，因此亟待开发新类型的抗结核药物。以噻唑类化合物为代表的新型抗结核分枝杆菌含氮芳杂环类化合物得到广泛而又深入的研究，噻唑、三唑和二唑等唑类化合物具有与分支杆菌细胞壁相似的脂溶系数，可干扰细胞壁的生成，抑制菌株的繁殖。三唑硫醇类噻唑12具有优良的抗结核分枝杆菌的能力。
癌因性疲乏相关治疗研究进展 癌因性疲乏是临床上癌症患者最为常见的伴随症状，它不仅严重影响患者的生活质量，并可导致患者癌症治疗中断，危及患者的生命安全。CRF的病因及机制较为复杂，国外许多学者认为，CRF的发生可能与贫血、肥胖、肿瘤类型、失眠、炎性细胞因子，下丘脑-垂体-肾上腺轴等有关。针对CRF患者应采取有效措施进行干预，本文对CRF的相关治疗进展进行综述，为临床提供指导。 Abstract：Cancer-related fatigue is the most common concomitant symptom in cancer patients.It not only seriously affects the quality of life of patients，but also leads to the interruption of cancer treatment and endangers the lives of patients.The etiology and mechanism of CRF are more complicated.Many foreign scholars believe that the occurrence of CRF may be related to anemia，obesity，tumor type，insomnia，inflammatory cytokines，and hypothalamus-pituitary-adrenal axis.The CRF patients should take effective measures to intervene.This article reviews the progress of CRF related treatment and provides guidance for clinical practice. Key words：Cancer-related fatigue；Cancer；Treatment 癌因性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）不同于一般的疲乏，它不仅发生快、程度重，而且持续时间长、不能通过休息等方式来缓解[1]。美国国家综合癌症网络（NCCN）将癌因性疲乏定义为是一种与癌症或癌症治疗相关的痛苦、持续、主观的身体、情绪和认知疲劳或疲劳感，与最近的活动无关，影响正常的功能[2]。由于癌因性疲乏的病因及发病机制较为复杂，因此针对癌因性疲乏患者应进行全面的评估，采取有效干预措施进行干预。目前针对CRF治疗主要包括药物治疗和非药物治疗，现将相关研究进展综述如下。 1药物治疗 1.1造血刺激剂促红细胞生成素在CRF患者中进行了大量的试验，总的来说，在治疗癌症贫血、增加血红蛋白量，改善CRF具有显著疗效。对于骨髓抑制导致的白细胞和血小板降低引起的疲乏，临床上可给予G-CSF、TPO、IL-11处理，具有良好的效果。但值得注意的是，改法虽可减少输血的应用，但却有增加血栓形成的风险[3]。 1.2激素李征[4]等相关研究表明，癌因性疲乏患者血清中皮质醇和ACTH （促肾上腺皮质激素）等激素水平与癌因性疲乏程度有一定的关系。对糖皮质激素治疗晚期癌症的临床获益进行研究，观察者发现应用糖皮质激素，前列腺癌患者较肺癌患者更易起效[5，6]。目前越来越多的研究证明，糖皮质激素在短期内控制癌症患者疲乏症状具有一定作用。但其它激素（如孕激素、促甲状腺激素释放激素等）并没有显著的疗效[7]。 1.3抗精神病药物哌醋甲酯（利他林）和莫达非尼都属于中枢兴奋剂。而哌
二、国内外研究现状 1、国内研究 专门论述幼儿教育小学化倾向的文献并不算太多，但是在研究中涉及到了小学化的文献并不算少，尤其是在对民办学前教育和农村学前教育的相关研究中，以较高的频率被提及，说明幼儿教育小学化倾向在我国县域民办学前教育领域中乃至全国学前教育领域中都普遍存在，也是一个值得关注的问题。现有的研究几乎都是以这样的逻辑顺序来展开论述，先指出幼儿教育小学化倾向是什么，它有哪些表现，具有什么样的危害，形成小学化倾向的原因是什么和对如何避免幼儿教育小学化倾向给出建议。 从文献1我们可以看出，现有的关于小学化的文章几乎都是从单一的视角对存在小学化倾向的教育提出“高要求”，而没有从对方的视角来考虑这样的“高要求”幼儿园的教师是否有能力做到，实施起来是否具有自主性？幼儿园如何能在经济的压力下抛开家长的需求？这些研究较少深入了解当地的经济文化背景、教育环境、人们所持有的普遍的教育理念是什么。“教育与地区文化和地区经济之间的密切关系，社会文化和经济发展的不平衡，意味着教育改革也将难以同步。’’2转变观念是一个非常漫长的过程，转变小学化教育倾向的状况更是一个漫长而异常艰辛的过程，这不仅需要从教育理念到教育实践的缓慢转变，还需要多方面力量的支持和配合，绝不是喊几旬简单的口号，讲几条小学化教育的危害，提几条不具备操作性的措施就能轻易扭转的。 这些研究都是以单一的视角看待民办幼儿园，以“局外人”的身份去评论他们，较少听见“局内人”的声音。而一些教育问题仅仅只靠一些简单的数据恐怕难以说明，尤其是隐含在这些问题背后的深层次的原因，更是需要听听当事人自己的理解和讲述。批判教育学论者认为“声音不仅要被听到、读到，还要被记录、使用”3，因此被压抑和忽视的弱势群体的声音应该受到重视。在我们秉承着“每一个声音都是真实的，没有哪一种声音优于另一种 1参见： 李兵．关于幼儿教育‘‘，J、学化”问题的探讨[J】．当代教育论坛(学科教育研究)，2007(8)：46． 程路．不可忽视的幼儿教育小学化倾向阴．人民教育，1995(6)：41．45． 李大维、刘秀丽．幼儿教育‘‘，J、学化”倾向的现状与对策【J】．东北师大学报(哲学社会科学版)，2006(6)：164-167． 陶金玲．私营幼儿园的问题与对策[D】．南京：南京师范大学，2005．3_4． 陶金玲．私营幼儿同课程小学化现象解析叨．学前课程研究，2007(1)． 张云蕾．幼儿园教育小学化倾向问题的研究[D】．北京：中央民族大学，2006． 沙燕．幼儿园教育小学化的冷思考[D】．济南：山东师范大学，2008． 李艳贞．纠正幼儿教育小学化的实践与探索明．中国校外教育(理论)，2008(8)：741． 李兵．纠正和防止幼儿教育‘‘，J、学化”倾向的策略[J]．当代教育论坛(学科教育研究)，2007(3)：37．彭晓铃．浅议幼儿教育小学化对小学教育的负面影响[J]．新课程(教师版)，2007(1)：16． 黄绍文．幼儿教育小学化现蒙辨析[J]．学前教育研究，2005(9)：10．11． 2华爱华．对我囝学前教育改革若干问题的文化观照明．社会科学，2007(10)：87—95．
癌症患者生命质量的研究进展 发表时间：2015-07-07T13:23:59.527Z 来源：《医师在线》2015年5月第9期供稿作者：傅微马菊红[导读] 估计2005 年将达到900 万，2030 年达到1150 万[1]。由此可见，癌症已成为威胁人类健康最严重的疾病之一。傅微马菊红（西安电子科技大学医院 710000）【摘要】介绍了生命质量研究进展及其概念的内涵，重点阐述了国内学者对于癌症患者生命质量测评量表研究以及癌症患者生命质量的影响因素，并对其发展进行了展望。 【关键词】癌症；生命质量；评价【中图分类号】 R2 【文献标号】 A 【文章编号】 2095-7165（2015）09-0398-02Research Development of Quality of Life of Cancer PatientsAbstract: It introduces the research development of quality of life (QOL) and the connotation of its concept, with the focus on domestic scholars’research on the quality of life assessment scale of cancer patients and the influence factors of the quality of life of cancer patients, as well as the prospect ofthe development thereof.Key Words: cancer; quality of life; assessment 癌症（cancer），又称恶性肿瘤，世界卫生组织（WHO）认为癌症是人类第二号杀手。2005 年统计有760 万人死于癌症。估计2005年将达到900 万，2030 年达到1150 万[1]。由此可见，癌症已成为威胁人类健康最严重的疾病之一。虽然随着医学技术的不断发展，对癌症的治疗水平有所提高，但是癌症的早期诊断尚存在困难。 传统评价肿瘤疗效的生物学指标，如复发率、病死率、生存率及生存时间等似乎难以全面地评价癌症患者的医疗效果。近年来，许多学者提出了生活质量的概念，用以评价包括癌症在内的许多疾病的治疗效果[2]。该概念涉及社会、心理、躯体等方面，已引起医学界越来越多的重视。本文对癌症患者的生命质量研究进展进行综述。 1 生命质量的概念及内涵生命质量一词是英文quality of life (QOL) 的译文，又译为生活质量、生存质量、生命质素等等[3]。它的研究起源于20 世纪30年代的美国，兴起于50 年代~60 年代，70 年代后期在医学领域广泛开展，80 年代以后逐渐形成研究热潮。近20 年来，生命质量研究倍受注目，形成一国际性研究热点。 尽管20 世纪30 年代就开始了生命质量的研究，但目前国内外学者杜生命质量的概念仍然存在不同的理解。多数学者认为：QOL是一个人生活中全部影响因素的综合反映，是一个包括生理及心理特征的广泛概念，其内容包括从人的必需品的获取到实现个人满足和幸福的广泛领域。WHO 将其定义为：不同文化和价值体系中的个体对自己生存状况的感受或体验，这些体验与他们的目标、期望、标准以及所关心的事情有关[4]。生命质量是对个人或群体所感受的躯体、心理、社会等各方面状态的一个综合测量、是一个多维结构，主要有4 个方面：躯体健康（包括生理活动是否受限休息与睡眠是否正常）、心理健康（包括情绪紧张刺激等）、精神健康（对生命价值的认识、宗教信仰）、社会良好状态（涉及到社会交往与活动、家庭关系、社会地位等）[5]。生命质量具有以下特征：是一个综合的包括多方面内容的多维指标；多采用功能或行为术语的主观指标来说明，而不是临床诊断和实验室检查结果；在评价时更多地采用自我评价；生命质量随时间变化而变化。 2 癌症常用的QOL 量表2.1 癌症常用的QOL 量表概况癌症患者QOL 研究是医学领域QOL 研究的主流，需要研制针对不同类型肿瘤的QOL 量表。目前已报道的QOL 量表有数百种，以美国和欧洲为代表的癌症生命质量研究组织研制的FACT 和EORTC QLQ 评价系统广为应用，由反映肿瘤共同属性的共性量表（共性模块）和针对具体人群或病种的特异性量表（特异性模块）构成。 共性模块：适合于各种癌症患者，实际上是测定了癌症患者QOL 的共性部分，常见有以下几种：FACT（functional assessmentof cancer therapy）-G 是由美国研制的癌症治疗功能评价系统的一般量表。第4 版的FACT-G 由躯体状况、社会/ 家庭状况、情感状况和功能状况4 个部分，27 个条目，构成可用于各种癌症的QLQ 评价[6]。EORTC QOL-C30 （European Organizationfor Research and Treatment of Cancer, Quality of Life Questionnaire-Core 30）是欧洲癌症研究与治疗组织的生命质量核心量表，第3版EORTC QOL-C30由5 个功能子量表（躯体、角色、认知、情绪和社会功能）和3 个症状子量表构成（疲劳、疼痛、恶性/ 呕吐），含30 个条目[7]。FLIC （the functional living index-cancer）是Schipper 的癌症病人生活功能指标，该量表包括5 个领域，22 个条目（刻度17 的线段），目前已有中文版发行[8]。 癌症特异性量表（特异性模块）：针对某种具体癌症的量表是由共性模块加各自的特异性模块构成。其中最著名的是欧洲EORTC QLQ 和美国的FACT 两个系列的癌症量表。FACT 目前已经开发的特异性量表已应用与肺癌、乳腺癌、膀胱癌肿瘤、宫颈癌、结肠癌、头颈癌、卵巢癌、前列腺癌等。QLQ 量表体系的特异模块已经分别用于测定乳腺癌、肺癌、直肠癌、卵巢癌、头颈癌、胃癌、胰腺癌、食道癌、膀胱癌、前列腺癌和肝癌患者QOL 的疾病和症状特异部分。 2.2 国外量表的引进尽管目前国外已经研制出上述大量的量表，但由于西方社会、经济、信仰、文化背景等诸多方面的差异，西方量表的某些内容对于国内患者并不适合，某些在国外具备良好信度和效度的量表，若直接用于中国临床则难以得到很好预期效果。国外量表应用到我国必须进行文字和条目的翻译斟酌，改造使之成为适合与本国文化背景的新量表，并在进行现场预测和考评后才能使用。同时必须尽快建立我国自己的生命质量评价量表体系，开发出具有中国社会特色的、适合我国国情的测定量表群。 2.3 国外量表中文版的研制以美国的FACT 和欧洲的EORTC QLQ 系列量表为蓝本，采用西方量表汉化的方法，研制相应的中文版量表。首先是量表的翻译和回译，然后进行量表的文化调适，逐条逐句讨论译稿，使翻译后的量表和源量表具有概念、语义的等价性；最后对量表进行考评。 经过以上程序并达到要求以后，方能在当地文化背景下有效使用。 2.4 研制具有中国文化特色的癌症患者生命质量量表系列万崇华等[9] 自1997 年开始系统研制具有中国文化特色的癌症患者QOL 测定量表系列QLICP （Quality of Life Instrument forCancer Patients），目前已经完成肺癌、乳腺、直肠癌、头颈癌的FACT 中文版、EORTC QLQ 中文版和QLICP3 套量表的研究、胃癌和肝癌的即将完成，其他癌症的量表正在进行当中。 肝癌是我国高发、预后较差的一种恶性肿瘤，由于受肿瘤部位、大小、数量、血管和肝外转移及身体衰歇等因素的影响，只有少数患者能进行手术治疗，而常规化、化疗尚不能达到理想的目的，难以延长生存期，且其毒副作用严重影响病人的生命质量。近年来各种新治疗措施，如免疫治疗、基因治疗，尤其是微创性局部治疗成为国内外开展的新热点[10]，应用QOL 指标可对肝癌患者的健康状况、影响因素、各种治疗措施疗效以及预后进行综合评价。
动态评价理论的国内外研究简述 动态评价是一种过程性评价，是集评价与教学为一体的交互式评价法。历经几十年的时间，动态评价理论受到了世界各国研究者的广泛关注，关于其理论探索和实践操作的相关研究也层出不穷。因此，系统地梳理和整理已有的研究资料和研究成果对未来更好更深入的研究与应用具有重要的意义。 标签：动态评价理论；国内研究；国外研究 doi：10.19311/https://www.doczj.com/doc/5410028784.html,ki.16723198.2016.25.022 0引言 动态评价概念最早由Luria于1961年使用，几十年来研究者们根据各自的研究内容和研究对象设计论证了各具特色的动态评价程序，形成了多样多模态的动态评价研究范式。为更加准确地理解和剖析动态评价理论，我们有必要对其理论界定和研究历史做系统的梳理和分析，使其能更好地服务于我国大学英语教学改革的总体目标。 1理论界定 我们首先按照时间顺序简要梳理下主要的有关动态评价的论述：Feuerstein （1979）指出“动态评价……是一种新颖的心理测量方法和技术，是一种动态交互的教学评估应用系统。”美国心理学家Lidz（1987：4）认为，“动态评价是一种测试人员兼干预者对学习者兼积极参与者之间的一种交互，旨在评估学习者的可塑程度，以寻求能够激发并维持学习者认知功能积极变化的途径”。Tzuriel & Kaufman（1999）则认为“动态评价是通过改变认知能力的教学和干预等，对儿童思维、认知、学习和问题解决能力进行评估的过程”。 从上述论述中我们看到，区别于传统的静态评价，动态评价把评价和干预结合起来，强调评价者和学生之间的互动，重点考察学习者的认知活动和认知能力的变化并关注学习者未来的发展。区别于形成性评价，动态评价以更科学完整的体系设计，以师生共同参与评价过程的方式，通过结合学习者不同反应状况的不断修正，最大程度地减少了错误评价的风险，从而更高效地促进了学习者知识的内化和潜能的发挥。因此，笔者认为，动态评价是集评价与教学为一体的并融入心理测量与评估的交互式评价法，教学过程也是师生双方共同参与评价的过程，教师通过对学生提供介入式干预完成对学生的全过程动态监测，学生也可以通过与教师的评价互动主动建构教学内容和教学目标。简言之，动态评价以其独特的互动方式帮助学生不断挖掘潜能、走向卓越，同时实现教学相长。 2国外动态评价研究述评 目前，国外关于动态评价的介入研究在心理学和普通教育的领域取得了丰硕
抗癌药的研究进展Research progress of anticancer drugs 学生姓名郑善敏 专业机械电子 学号 110321219 学院机电工程
抗癌药的研究进展 摘要：随着社会的进步和人们对健康的重视，各种疾病能否被治疗以成为大家关 心的话题。然而，癌症这个恐怖的疾病尤其被重视，抗癌药自然而然成为研究的重点，也是大家非常关心的。本文对抗癌药的研究进展进行了简要的论述。文章首先对抗癌药进行了概述，讲解了抗癌药都有哪几类。随后，分析了抗癌药现阶段了研究进展，详细介绍了在中西医中的研究。最后分析了抗癌药的发展前景和对未来对癌症的治疗效果。 Abstract: with social progress and people's focus on health, diseases can be treated to become a topic of concern to everyone. However, this terrible disease of cancer is especially valued, anti-cancer drug has naturally become the focus of the study, is also of great interest. This paper briefly discusses the research progress of anticancer drugs. An overview of articles first anti-cancer drug, explained the anti-cancer drug categories. Subsequently, the development of the anti-cancer drug research at this stage, details the study in traditional Chinese and Western medicine. Final analysis of the anti-cancer drug development prospects and the future of cancer treatment. 关键字：抗癌药，分类，研究进展，中医，西医。 1、前言 生命都是宝贵的，我们每个人都很爱惜我们的生命。但生命又是很脆弱的，世间有很多事情无时无刻不在威胁着我们的生命，环境、灾难、意外、战争、疾病等。众多危害人类健康的因素中癌症所占比重不容小觑。 癌症是严重危害人类健康的主要疾病之一，攻克癌症是目前世界研究的主要课题。据世界卫生组织(WHO) 的报告表明, 全世界癌症患者每年增加1 000万人, 死亡约700 万人, 到2020 年, 癌症患者每年将新增2 000 万人。目前, 我国每年大约在超过160 万人患癌症, 130 万人死于癌症, 癌症正成为仅次于心血管疾病 严重危害人们健康健康的“第二杀手”。 尽管近20 年来, 分子生物学的迅速发展，人们对癌症的认识开始由外及里、由细胞到分子水平的深入并且通过化学成的方法得到了不少的抗癌药物。但这些化学合成的抗癌药大多数对人体的正常细胞产生较严重的毒副作用。 随着环境问题日益严重，各种因素的影响，癌症的发病率也不断提高。探索癌症的发病机理，研发新的、有效的抗癌药物刻不容缓。 2、抗癌药的概述 抗癌药是指含有与抗癌活性有关的化学物质、可用于治疗和预防各种癌症或肿瘤的药物分子、各种具有潜在抗癌活性的药物化合物。生活环境和方式的变化和人口的老龄化、生存压力的增大等客观因素产生的影响，导致我国恶性肿瘤的发病率不断上升，成为第一位致死疾病。目前全球各国已批准上市的抗癌药物大约有130 ～150种。用这些药物配制成的各种抗癌药物制剂大约有1300～1500种。此外全球正在研究之中但尚未获得批准上市的抗癌新药约有800多种，其中属于小分子的化学抗癌药物约400种这些抗癌新药将是人类未来20年～50年内与癌症抗争的新型武器，也代表了目前人类抗癌药物研究的最高水准。但目前还没有