二甲双胍市场调研
一、一致性评价进展：
资料来源：CFDA，CDE，国务院
存在的问题：
1、国家大力推行一致性评价，各省落地存在偏差，对市场是潜在风险。
2、能搞定招标吗？
招标分组能否单列？能否不受价格联动限制，忽略历史或其它地区低中标价？非招标周期内，能否单独挂网或补标？
3、能搞定医保吗？
能否调整医保支付比例？如果按通用名确定医保支付标准，能否和原研药使用同一标准，和未通过一致评价品种区别对待？
4、能搞定医院吗？
医院一品两规后，能否说服医院替代或增加？通过一致性评价品种，是否可以不纳入药占比？能否要求医院必须采购通过评价品种？
5、能搞定进口吗？
进口品种在品牌、质量、推广等方面，具有优势。通过一致性评价药品，能否超过进口品？
6、能否建立合适的销售团队？
二、二甲双胍现有市场分析
1、市场格局
二甲双胍经典品种：市场洗牌放量，现有药品销售业绩排前三
特点：市场大，临床必需，竞争激烈
2、目前二甲双胍还未有通过一致性评价的剂型。
3、截止目前CFDA受理的二甲双胍一致性评价剂型有4家，未见广东赛康药业
①华南药业盐酸二甲双胍片
候选药物名称二甲双胍metformin 企业名称
广东华南药业集团Guangdong Huanan Pharmaceu tical Factory
CDE 原始药品名称盐酸二甲双胍片CFDA 原始企业名称
广东华南药业集团有限公司
申请内容
一致性评价补充申请进口 / 国产国产
②北京四环制药盐酸二甲双胍片
候选药物名称二甲双胍metformin 企业名称
北京四环制药有限公司Beijing Sihuan Pharmaceu tical Co., Ltd.
CDE 原始药品名称盐酸二甲双胍片CFDA 原始企业名称
北京四环制药有限公司
申请内容
一致性评价补充申请进口 / 国产国产
注册分类CDE 审评建议
暂无
③悦康药业盐酸二甲双胍缓释片
候选药物名称二甲双胍metformin 企业名称
悦康药业集团有限公司
Yue Kang Pharmaceutical G roup Co., Ltd.
CDE 原始药品名称盐酸二甲双胍缓释片CFDA 原始企业名称
悦康药业集团有限公司
申请内容
一致性评价补充申请进口 / 国产国产
注册分类CDE 审评建议
暂无
④最新受理的德源药业二甲双胍缓释片
3、此外，CFDA等级的所有生物利用度/临床等效性生物实验，盐酸二甲双胍缓释片20个，盐酸二甲双胍片18个。
4、海外上市或同步申报海外上市转国内上市并被列入优先审评目录，其中包含石药集团欧意药业的二甲双胍缓释片和二甲双胍片。
三、二甲双胍市场容量
1、盐酸二甲双胍缓释片占据市场领导地位
①四川市场整体容量约600万盒
②四川2015年等级医院采购量5400万片
③企业竞争格局
糖尿病用药市场分析报 告 HEN system office room 【HEN16H-HENS2AHENS8Q8-HENH1688】
窗体顶端 糖尿病用药市场分析报告 每年的4月7号是世界卫生日，世界卫生组织将2016年的主题确定为应对糖尿病，国家卫生计生委将中国区主题确定为“糖尿病要早预防，分级诊疗帮您忙”。根据2014年数据显示，目前中国约有1亿的糖尿病患者，即几乎10个中国人中就有1人患糖尿病，可见糖尿病药物市场需求的巨大。市场规模庞大、竞争激烈随着各家糖尿病药物企业陆续发布2015年财报，笔者对糖尿病市场进行了系统的梳理。根据IMS数据，2015年全球糖尿病药物市场约有600亿美元左右。笔者根据各家药企的数据分析，约有450-500亿美元的规模。差值应主要为新兴市场的本土化企业销售数据难以获取，以及口服降糖药很多已经专利到期，市场被仿制药分割。本文仅依据各药企财报数据，所以主要针对品牌药数据进行分析。笔者统计了11家药企、30余个降糖药物（为便于统计分析，部分药物是合并计算的，实际上超过50个。如诺和诺德所有二代胰岛素合并为同一个药物计算）近6年来的销售数据，对糖尿病市场进行系统分析。32个降糖药物2015年销售额合计达到377亿美元，占据品牌降糖药至少70%的份额。表一：32个降糖药物近6年销售额统计表 注：所有数据来自各药企年报，汇率算法可能稍有区别。五大巨头保持稳定，强生脱颖而出32个降糖药物由11家跨国药企所有，诺和诺德、赛诺菲、礼来、默沙东、阿斯利康仍是最主要的5家降糖药物供应商。强生则凭借first-in-class的SGLT2抑制剂类药物Invokana的亮眼表
Metformin Hydrochloride C4H11N5·HCl 165.62 Imidodicarbonimidic diamide,N,N-dimethyl-,monohydrochloride. 1,1-Dimethylbiguanide monohydrochloride [1115-70-4]. ?Metformin Hydrochloride contains not less than 98.5percent and not more than 101.0percent of C4H11N5·HCl,calculated on the dried basis. USP Reference standards ?11?—USP Metformin Hydrochloride https://www.doczj.com/doc/5715936386.html,P Metformin Related Compound A RS. Identification—A:Infrared Absorption ?197K?. B:It meets the requirements of the tests for Chloride ?191?. Loss on drying ?731?—Dry it at 105for 5hours:it loses not more than 0.5%of its weight. Residue on ignition ?281?:not more than 0.1%. Heavy metals,Method I?231?:0.001%. Related compounds—Mobile phase—Prepare a solution in water,containing 17g of monobasic ammonium phosphate per L,adjust with phosphoric acid to a pHof 3.0,and mix. Standard solution— Prepare a solution of USP Metformin Related Compound A RSin water having a known concentration of about 0.2mg per mL.Transfer 1.0mLof this solution to a 200-mLvolumetric flask,dilute with Mobile phase to volume,and mix.[NOTE—Metformin related compound Ais 1-cyanoguanidine.] Test solution—Transfer about 500mg of Metformin Hydrochloride,accurately weighed,to a 100-mLvolumetric flask,dissolve in and dilute with Mobile phase to volume,and mix. Diluted test solution—Transfer 1.0mLof the Test solution to a 10-mLvolumetric flask,dilute with Mobile phase to volume,and mix.Transfer 1.0mLof this solution to a 100-mLvolumetric flask,dilute with Mobile phase to volume,and mix. Resolution solution—Transfer about 10mg of melamine to a 100-mLvolumetric flask,and dissolve in about 90mLof water.Add 5.0mLof the Test solution,dilute with water to volume,and mix.Transfer 1.0mLof this solution to a 50-mLvolumetric flask,dilute with Mobile phase to volume,and mix. Chromatographic system (see Chromatography ?621?)—The liquid chromatograph is equipped
1、二甲双胍的发现及历史 二甲双胍的发现有着非常悠久的历史。早在中世纪的时候人们就发现当时常用的成药Galega（山羊豆）具有缓解糖尿病患者多尿，减少尿糖的作用。Galega在欧洲又叫法国紫丁香（French Lilac），最初被用在瘟疫流行期间促进发汗以及母牛的催乳，这种植物中其实就富含胍类成分。其后，人们发现甲状旁腺切除后会产生降血糖的作用，而甲状旁腺具有调节胍代谢的作用，甲状旁腺切除后胍水平升高，由此，人们认识到胍类和降血糖有一定的联系。1918年，科学家从French Lilac中提取了胍类物质，但因为肝毒性太大而无法在临床使用。1920~1950年期间，许多的胍类衍生物相继被合成出来，先后开发了苯乙双胍、丁双胍和二甲双胍，但因恰逢胰岛素的出现，影响了双胍类制剂的应用。1957年，随着二甲双胍首次在临床上使用，人类与糖尿病抗争的历史翻开了崭新的一页。到了六十年代，这个药物被批准用于治疗糖尿病，可好景不长，1968年，美国“大学联合糖尿病研究计划（UGDP）”关于苯乙双胍的研究结果提示，双胍类中的苯乙双胍可增加心血管疾病的死亡率。1978年，苯乙双胍因为与乳酸酸中毒有关而在美国被撤离市场，只有二甲双胍因其很少发生乳酸酸中毒而仍在临床使用。此后，发现与苯乙双胍相比，二甲双胍对电子链的传递及葡萄糖的氧化无明显抑制作用且不干预乳酸的转运，由此解释了其较少发生乳酸酸中毒的原因。1995年，经重新评价后，二甲双胍在美国批准上市。1998年，英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）肯定了二甲双胍是唯一可以降低大血管并发症的降糖药物，并能降低2型糖尿病并发症及死亡率。2000年，二甲双胍缓释片（格华止）在美国批准上市，并研发出一些双胍类药物与其他药物的复合制剂。之后，二甲双胍的适应症也随着各种研究的不断开展而延伸，2002年由权威的美国糖尿病、消化和肾病研究院（NIDDK）牵头，27个临床研究中心参与的糖尿病预防试验（DPP）证实，二甲双胍能预防糖耐量受损（IGT）向糖尿病的转化。2004年，欧盟批准二甲双胍用于10岁以上儿童2型糖尿病的治疗。2005年，Cochrane协助组荟萃分析显示了二甲双胍近50年的临床疗效及安全性，同年，国际糖尿病联盟（IDF）指南颁布，进一步明确了二甲双胍是2型糖尿病药物治疗的基石。2006年美国糖尿病联合会（ADA）和欧洲糖尿病研究学会（EASD）共同发布了2型糖尿病治疗新共识，即新确诊的2型糖尿病患者应当在采取生活方式干预的同时应用二甲双胍，此制剂是贯穿治疗全程的一线用药。2007年，ADA指南在2006年发表的专家共识基础上首次在控制高血糖的策略中推荐具体的降糖药使用的前后顺序和路径：生活方式干预的同时应用二甲双胍作为起始治疗，二甲双胍作为一线治疗药物并贯穿治疗全程，胰岛素强化合并二甲双胍及格列酮类作为最终治疗。至此，经过五十年的风雨洗礼后，二甲双胍作为2型糖尿病的一线及全程用药的卓越地位已为世人所瞩目。 2、2、二甲双胍的药理作用 （1）二甲双胍对AMP激活蛋白激酶（AMPK）信号转导系统的影响 目前认为，二甲双胍起效的分子机制与AMPK信号转导系统有关。AMPK在能量代谢，细胞生长和增殖中具有重要地位。AMPK分别由催化亚单位α和调节亚单位β，γ组成。运动、
其实盐酸二甲双胍片除了可以对糖尿病起到降糖效果外，还可以用于治疗2型糖尿病，以及帮助肥胖人减肥的效果。虽然说盐酸二甲双胍片有着如此大的功效，但是它毕竟是药物，一定要会产生副作用，那么盐酸二甲双胍片副作用有哪些。 盐酸二甲双胍片在临床上适用于单纯饮食控制不满意的2型糖尿病患者，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，(格华止)盐酸二甲双胍片不但有降血糖作用，还具有减轻体重和高胰岛素血症的良好效果。对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效，如与磺酰脲类降血糖药、小肠糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类降糖药合用，较分别单用的效果更好。而且盐酸二甲双胍片还可以对胰岛素治疗的患者来使用，这样就可以减少患者使用胰岛素的剂量。 通过服用盐酸二甲双胍片对于非胰岛素依赖的组织对葡萄糖的利用有所增加，比如说像皮肤、血细胞以及脑等。同时它还能够起到对肝糖原异生抑制的作用，这样就可以达到肝糖输出的降低的效果。 盐酸二甲双胍片可以会导致以下的副作用产生，比如说像腹泻、消化不良、腹部不适、头痛等。还有少数的患者可以出现像低血糖、头晕、皮疹、胸部不适、体重减轻的症状。由于盐酸二甲双胍片对维生素B12的吸收减少，所以有的患者还容易出现贫血的现象。 服用盐酸二甲双胍片可能会出现以上的副作用，所以希望患者们在服用的时候一定要遵医嘱。同时，还要注意在进食的时候或者是餐后再服用。如果在服用过程中出现有皮疹等其它的过敏的现象，就可以先停止服用。在用药过程中不要喝酒。 降糖效果不错的二甲双胍片能够用于治疗肥胖或者糖尿病患者。那么，酸二甲双胍片副作用有哪些?会影响身体吗? 盐酸二甲双胍片的不良反应具体有：呕吐、腹泻、恶心。部分病人使用后有时有乏力、疲倦、头晕、皮疹。.乳酸性酸中毒虽然发生率很低，但应予注意。有部分患者可能会出现腹痛、呕吐、过度换气、神志障碍，血液中乳酸浓度增加而不能用尿毒症、酮症酸中毒或水杨酸中毒解释。可减少肠道对维生素B12的吸收作用，使血红蛋白减少，产生巨红细胞贫血，也可引起吸收不良。以上副作用对机体的影响都不会严重，一般停药后就能消失。盐酸二甲双胍片对胃肠道具有一定的刺激作用，所以会影响食欲等，一般建议饭后服用。同时某些神经系统上的影响，导致头晕疲乏。盐酸二甲双胍片有副作用不大 温馨提醒，有下列情况应禁用盐酸二甲双胍片： 2型糖尿病伴有急肝及肾功能不全、性心肌梗死、酮症酸中毒、心力衰竭、肺功能不全、严重感染和外伤、重大手术以及临床有低血压和缺氧情况。糖尿病合并严重的慢性并发症。 酗酒者禁用 严重心、肺病患者绝对不能使用，否则很容易出现生命危险。全身情况较差的患者(如营养不良、脱水)的患者也不适宜使用。
(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910125778.8 (22)申请日 2019.02.20 (71)申请人 北京悦康科创医药科技股份有限公 司 地址 北京市大兴区经济技术开发区景园街 6号2号楼四层 (72)发明人 宋更申 赵铁禅 魏慧芳 肖佳普 张婷婷 (74)专利代理机构 北京路浩知识产权代理有限 公司 11002 代理人 王文君 陈征 (51)Int.Cl. G01N 30/06(2006.01) G01N 30/74(2006.01) (54)发明名称 一种盐酸二甲双胍及其制剂的质量检测方 法 (57)摘要 本发明涉及药物检测领域，具体涉及一种盐 酸二甲双胍及其制剂的质量检测方法。使用高效 液相色谱法，以磺酸基阳离子交换键合硅胶为填 充剂，以磷酸二氢铵溶液为流动相，所述流动相 的pH值为3.9～4.1。通过优化上述条件，在色谱 图中将盐酸二甲双胍、杂质A、杂质B、杂质C、杂质 D和杂质E全部有效分离，并且可以根据峰面积精 确定量上述成分在供试品中的含量，优化了上述 各项物质的检出限与定量限。同时，检测结果稳 定，准确度高，检测方法简单易行，便与推广，为 盐酸二甲双胍及其制剂的质量管控提供了技术 基础， 保证了用药的安全性。权利要求书1页 说明书14页 附图5页CN 109682904 A 2019.04.26 C N 109682904 A
权 利 要 求 书1/1页CN 109682904 A 1.一种盐酸二甲双胍及其制剂的质量检测方法，使用高效液相色谱法，其特征在于，以磺酸基阳离子交换键合硅胶为填充剂，以磷酸二氢铵溶液为流动相，所述流动相的pH值为3.9～4.1。 2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，色谱柱为CAPCELL PAK SCX，4.6mm×250mm，5μm；或Waters SPHERISORB SCX，4.6mm×250mm，5μm；或Xtimate XB-SCX，4.6mm×250mm，5μm；优选为CAPCELL PAK SCX，4.6mm×250mm，5μm。 3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述磷酸二氢铵溶液的pH值为 4.0；和/或，所述磷酸二氢铵溶液的浓度为1.6～1.8％；优选为1.7％。 4.根据权利要求1～3中任一项所述的方法，其特征在于，检测波长为213nm～223nm；优选为218nm。 5.根据权利要求1～4中任一项所述的方法，其特征在于，柱温为38～42℃；优选柱温为40℃。 6.根据权利要求1～5中任一项所述的方法，其特征在于，流速为1.1～1.5ml/min；优选流速为1.3ml/min。 7.根据权利要求1～6中任一项所述的方法，其特征在于，供试品溶液的浓度为5mg/ml。 8.根据权利要求1～7中任一项所述的方法，其特征在于，在系统适用性溶液中，所述盐酸二甲双胍、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E的浓度分别为5mg/ml、1μg/ml、2.5μg/ml、2.5μg/ml、2.5μg/ml、2.5μg/ml。 9.根据权利要求1～8中任一项所述的方法，其特征在于，对照品溶液为杂质A溶液；优选所述杂质A溶液的浓度为1μg/ml。 10.根据权利要求1～9中任一项所述的方法，其特征在于，还包括对照溶液，所述对照溶液中供试品的浓度为5μg/ml。 2
盐酸二甲双胍片的功效 文章目录*一、盐酸二甲双胍片的功效*二、盐酸二甲双胍片的不良反应*三、服用二甲双胍的四个注意事项 盐酸二甲双胍片的功效1、盐酸二甲双胍片的功效盐酸二甲双胍片,用于单纯饮食控制不满意的II型糖尿病病人,尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者,用本药不但有降血糖作用,还可能有减轻体重和高胰岛素血症的效果。对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效,如与磺酰脲类、小肠糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类降糖药合用,较分别单用的效果更好。亦可用于胰岛素治疗的患者,以减少胰岛素用量。 2、盐酸二甲双胍片可用于胰岛素治疗的患者 亦可用于胰岛素治疗的患者,以减少胰岛素用量。用于单纯饮食控制不满意的II型糖尿病病人,尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者,用本药不但有降血糖作用,还可能有减轻体重和高胰岛素血症的效果。 对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效,如与磺酰脲类、小肠糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类降糖药合用,较分别单用的效果更好。亦可用于胰岛素治疗的患者,以减少胰岛素用量。口服成人开始一次0.25g,一日2到3次,以后根据疗效逐渐加量,一般每日量1?1.5g最多每日不超过2g.餐中或餐后即刻服用,可减轻胃
肠道反应。 3、盐酸二甲双胍片的禁忌症 维生素B12、叶酸和铁缺乏的患者。全身情况较差的患者(如营养不良、脱水)。2型糖尿病伴有酮症酸中毒、肝及肾功能不 全(血清肌酐超过1。5mg/dl)、肺功能不全、心力衰竭、急性心肌梗死、严重感染和外伤、重大手术以及临床有低血压和缺氧情况。静脉肾盂造影或动脉造影前。酗酒者。严重心、肺病患者。糖尿病合并严重的慢性并发症(如糖尿病肾病、糖尿病眼底病变)。Ⅰ型糖尿病不应单独应用(可与胰岛素合用)。用药期间经常检查空腹血糖、尿糖及尿酮体,定期测血肌酐、血乳酸浓度。与胰岛 素合用治疗时,防止出现低血糖反应。妊娠及哺乳期妇女不宜使用。 盐酸二甲双胍片的不良反应盐酸二甲双胍片的主要组成物 是盐酸二甲双胍,它的化学名称是1.1—二甲基双胍盐酸盐,化学结构式分子式是C4H11N5?HCl,分子量为165,63。盐酸二甲双胍 片是糖衣或薄膜衣片,弄掉包衣之后是白色药片。 其次,再来谈一谈盐酸二甲双胍片的不良反应。一般来讲, 主要包括以下几点: 1、服用盐酸二甲双胍片后有患者会产生恶心、呕吐、腹泻、嘴中还带着金属味等现象。
糖尿病用药市场分析报告 每年的4月7号是世界卫生日，世界卫生组织将2016年的主题确定为应对糖尿病，国家卫生计生委将中国区主题确定为“糖尿病要早预防，分级诊疗帮您忙”。根据2014年数据显示，目前中国约有1亿的糖尿病患者，即几乎10个中国人中就有1人患糖尿病，可见糖尿病药物市场需求的巨大。市场规模庞大、竞争激烈随着各家糖尿病药物企业陆续发布2015年财报，笔者对糖尿病市场进行了系统的梳理。根据IMS数据，2015年全球糖尿病药物市场约有600亿美元左右。笔者根据各家药企的数据分析，约有450-500亿美元的规模。差值应主要为新兴市场的本土化企业销售数据难以获取，以及口服降糖药很多已经专利到期，市场被仿制药分割。本文仅依据各药企财报数据，所以主要针对品牌药数据进行分析。笔者统计了11家药企、30余个降糖药物（为便于统计分析，部分药物是合并计算的，实际上超过50个。如诺和诺德所有二代胰岛素合并为同一个药物计算）近6年来的销售数据，对糖尿病市场进行系统分析。32个降糖药物2015年销售额合计达到377亿美元，占据品牌降糖药至少70%的份额。表一：32个降糖药物近6年销售额统计表 注：所有数据来自各药企年报，汇率算法可能稍有区别。五大巨头保持稳定，强生脱颖而出32个降糖药物由11家跨国药企所有，诺和诺德、赛诺菲、礼来、默沙东、阿斯利康仍是最主要的5家降糖药物供应商。强生则凭借first-in-class的SGLT2抑制剂类药物Invokana 的亮眼表现迅速攀升至第6位，未来可能会威胁到阿斯利康的地位。
BMS的糖尿病业务已经陆续转移给阿斯利康，表中只作为一家企业计算。BI与礼来在2011年组成糖尿病联盟，针对新的SGLT2抑制剂类药物、DPP-4抑制剂类药物、PEG化赖脯胰岛素、甘精胰岛素仿制药等进行研发-销售的全面合作。表中也作为一家企业计算。表二：各家药企降糖药近6年销售额统计表 注：所有数据来自各药企年报，汇率算法可能稍有区别。 胰岛素占据糖尿病市场半壁江山糖尿病药物包括胰岛素、GLP-1受体激动剂类药物和口服糖尿病的小分子药物。胰岛素药物仍然占据了半壁江山，32个品牌降糖药中有13个为胰岛素类药物。另有6个GLP-1受体激动剂类药物、6个DPP-4抑制剂类药物、3个SGLT2抑制剂类药物及4个传统口服降糖药（二甲双胍、格列美脲、吡格列酮、阿卡波糖）。表三各类降糖药物近6年销售额统计表 注：所有数据来自各药企年报，汇率算法可能稍有区别。 从市场份额来看，胰岛素类药物2015年销售额总计为213亿美元，占到所有32个药物377亿美元的56%，GLP-1受体激动剂类药物占10%，DPP-4抑制剂类药物占24%，SGLT2抑制剂类药物占5%，其他传统小分子降糖药占4%。胰岛素类药物市场竞争情况32个药物中共有13个胰岛素类药物，由诺和诺德（5个）、赛诺菲（5个）和礼来（3个）分别拥有。三家胰岛素巨头产品线均包括三代胰岛素和二代胰岛素。表四各胰岛素产品近6年销售数据统计表
盐酸二甲双胍片工艺改进点分析： 从盐酸二甲双胍片的制剂工艺以及生产情况来看，盐酸二甲双胍片颗粒主要有以下特点：颗粒大且硬，可压性不好，颗粒粗细不均，压片存在不少问题；经过一段时间时间摸索和最终分析，影响工艺的关键性属性：脆碎度、水分、重量差异、颗粒流动性；总结如下： 影响因素 工艺关键属性 （critical quality attributes） 依据 淀粉浆加入量和浓度 脆碎度淀粉浆浓度合理，加入量多可使颗粒的粘性大大提升，片子的脆碎度越好，故影响程度高 水分淀粉浆加入越多，颗粒水分越多，但是感颗粒水分一般由干燥时间决定，故影响程度可以不计 重量差异淀粉浆加入过多，颗粒粗且硬，加入过少颗粒少细粉多都对重量差异有很大影响，故影响程度高 流动性 淀粉浆加入多少和颗粒的多少有直接关系，但是只要细粉量不超过70%，颗粒的流动性都能满足生产，故影 响程度为中 软材搅拌时间 脆碎度搅拌时间越长指出的颗粒越粗，但对颗粒的粘性无太大的影响，故影响程度低 水分不影响 重量差异软材搅拌时间越长，制出的颗粒越粗，会导致颗粒大小分布不均匀，故影响程度高流动性软材搅拌时间和颗粒的大象有一定关系，对颗粒的流动性有影响，影响程度中 干燥时间 脆碎度干燥时间长，可粒水分低，片子难以压紧，故影响程度高
水分影响程度高 重量差异低 流动性低 制粒筛网目数 脆碎度低 水分不影响 重量差异制粒筛网目数对颗粒大小有直接影响，但是是对整体颗粒大小有影响，故影响程度中 流动性不影响 进风频率 脆碎度不影响 水分不影响 重量差异低 流动性进风频率越大，细分越多，颗粒流动性越低，故影响程度高 上表分析： 1.片子脆碎度：淀粉浆加入多少和浓度、干燥时间、羧甲纤维素钠水化物的量三个参数需要着重考虑，淀粉浆越多，羧甲纤维素钠水化物越多颗粒 粘性越大，脆碎度越好，干燥时间短，颗粒水分高，压片越紧，脆碎度越越小。
降血糖药物市场研究报告 目录 降血糖药物市场研究报告 (1) 前言 (3) 糖尿病的诊断标准 (3) 糖尿病的发病机理 (3) 治疗基本原则 (4) 第一部分糖尿病治疗药物市场概述 (5) 第一节：糖尿病流行病学分析 (5) 第二节：糖尿病治疗药物简介及分类 (6) 第二部分国外糖尿病治疗药物市场状况 (8) 第一节：2014年美国FDA批准糖尿病治疗新药情况 (8) 第二节：全球糖尿病治疗药物市场概况 (9) 第三部分：中国糖尿病治疗药物整体市场状况 (10) 第一节：我国糖尿病治疗药物临床应邀市场规模 (10) 第二节：糖尿病治疗药物临床用药途径分布情况 (11) 第三节：糖尿病治疗药物临床用药重点品牌分析 (12) 第四节：糖尿病治疗药物重点品牌市场潜力分析 (13) 第五节：糖尿病治疗药物临床用药主要品牌市场集中度分析 (14) 第六节：糖尿病治疗药物临床用药主要品种市场份额分析 (14) 第四部分重点品种市场竞争力分析 (16)
第一节：胰岛素制剂 (16) 第二节：阿卡波糖 (19) 第三节：二甲双胍 (19) 第四节：普伐他汀 (21) 第五节：氟伐他汀 (21) 第五部分中国降血脂药物制剂商品名、价格及进入医保目录情况 (24) 第一节：进入医保目录情况 (24) 第二节：中标价格情况（略） (24) 第六部分降血脂药物制剂研发状况 (25) 第七部分附录说明（略） (26)
前言 糖尿病的诊断标准 糖尿病：胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用不足导致高血糖为特征的代谢紊乱。 糖尿病的慢性高血糖状态与长期并发症显著相关，即众多器官的损害、功能障碍和功能衰竭，特别是肾脏、眼、神经、心脏和血管等。糖尿病的综合治疗，不应该仅仅着眼于使血糖降至接近正常水平，而且应该积极纠正代谢异常和减少心血管危险因素。 Ⅰ型糖尿病因胰岛β细胞功能衰竭所致，易发生糖尿病机型并发症，如酮症酸中毒。治疗目标通过恰当的胰岛素替代治疗、深入教育等达到最佳血糖控制水平。 Ⅱ型糖尿病是一组发病机制仅部分获知的复杂代谢紊乱。不扩不同程度的胰岛β细胞功能降低、周围组织胰岛素抵抗以及肝糖原代谢异常。随时间推移呈逐渐恶化的趋势。当饮食控制和运动疗法失效后，平均每3-4年需要使用一种新的降糖药物干预治疗，已达到维持血糖控制的目标。最终，即使在目前的联合药物治疗和/或胰岛素治疗的情况下，仍有相当一部分病人无法达到良好的血糖控制。超重、高血压以及高脂血症往往与糖尿病合并存在，对多重心血管危险因素的干预治疗是糖尿病综合治疗种植的考虑的重要因素。 随机血浆葡萄糖水平≥11.1mmol/L，或空腹血浆≥7.0mmol/L 糖尿病的发病机理 胰岛素抵抗 胰岛素分泌缺陷 关于IGT、IFG IGT（糖耐量低减）：葡萄糖负荷后2小时血糖[7.8mmol/L, 11mmol/L]
盐酸二甲双胍片说明书 盐酸二甲双胍片用于单纯饮食控制不满意的2型糖尿病患者，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者！以下内容是本人为您精心整理的盐酸二甲双胍片相关资料，欢迎参考！ 产品品名盐酸二甲双胍片主要原料本品主要成分为:盐酸二甲双胍，其化学名称为:1，1-二甲基双胍盐酸盐。主要作用用于单纯饮食控制不满意的2型糖尿病患者，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，用本药不但有降血糖作用，还有减轻体重和高胰岛素血症的效果。对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效，如与磺酰脲类降血糖药等。产品规格*12s*4板用法用量口服，成人开始一次，一日2~3次，以后根据血糖和尿糖情况调整剂量，一般每日1g~，最多每日不超过2g。餐前半小时服用，肠溶片能减轻胃肠道反应。生产企业重庆科瑞制药(集团)有限公司盐酸二甲双胍片说明书【药品名称】通用名称：盐酸二甲双胍片 商品名称：盐酸二甲双胍片 英文名称：Metformin Hydrochloride Tablets 【主要成份】本品主要成分为:盐酸二甲双胍，其化学名称为:1，1-二甲基双胍盐酸盐。 【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色。 【适应症/功能主治】用于单纯饮食控制不满意的2型
糖尿病患者，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，用本药不但有降血糖作用，还有减轻体重和高胰岛素血症的效果。对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效，如与磺酰脲类降血糖药等。 【规格型号】*12s*4板 【用法用量】口服，成人开始一次，一日2~3次，以后根据血糖和尿糖情况调整剂量，一般每日1g~，最多每日不超过2g。餐前半小时服用，肠溶片能减轻胃肠道反应。 【不良反应】 1 胃肠道反应，表现为食欲不振、恶心、呕吐、腹泻、胃痛、口中金属味。 2 有时有乏力、疲倦、体重减轻、头晕、皮疹。 3 乳酸性酸中毒虽然发生率很低，但应予注意。临床表现为呕吐、腹痛、过度换气、神志障碍，血液中乳酸浓度增加而不能用尿毒症、酮症酸中毒或水杨酸中毒解释。 4 可减少肠道吸收维生素B12，使血红蛋白减少，产生巨红细胞贫血，也可引起吸收不良。 【禁忌】下列情况应禁用：型糖尿病伴有酮症酸中毒、肝及肾功能不全(血清肌酐超过/dl)、肺功能不全、心力衰竭、急性心肌梗死、严重感染和外伤、重大手术以及临床有低血压和缺氧情况。 2.糖尿病合并严重的慢性并发症(如糖尿病肾病、糖尿病眼底病变)。 3.静脉肾盂造影或动脉造影前。 4.酗酒者。 5.严重心、肺病患者。 6.维生素B12、叶酸和铁缺乏的患者。 7.全身情况较差的患者(如营养不良、脱水)。
附件1 食品中二甲双胍等非食品用化学物质的测定 BJS 201901 1范围 本标准规定了食品（含特殊食品）中二甲双胍、苯乙双胍、丁二胍、伏格列波糖、阿卡波糖、维达列汀、罗格列酮、西他列汀、吡格列酮、氯磺丙脲、达格列净、格列吡嗪、甲苯磺丁脲、醋磺己脲、妥拉磺脲、瑞格列奈、卡格列净、格列齐特、格列波脲、格列本脲、那格列奈、格列美脲、曲格列酮、格列喹酮、莫格他唑、GW501516、环格列酮等27种非食品用化学物质的高效液相色谱-串联质谱测定方法。 本标准适用于茶叶、奶粉、饼干、酒、饮料等食品（包括上述类似基质的片剂、胶囊剂等形式的特殊食品）中二甲双胍等27种非食品用化学物质的测定。 2原理 试样粉碎后经甲醇超声提取，过滤后，上清液供高效液相色谱-串联质谱测定，外标法定量。3试剂和材料 除另有规定，本方法所用试剂均为分析纯或以上规格，水为GB/T 6682规定的一级水。 3.1 试剂 3.1.1 乙腈（CH3CN）：色谱纯。 3.1.2 甲酸（HCOOH）：色谱纯。 3.1.3 甲酸铵（HCOONH4）：色谱纯。 3.1.4 甲醇（CH3OH）：分析纯。 3.2溶液配制 3.2.1 0.1%甲酸水溶液：量取甲酸（3.1.2）1 mL，用水稀释至1000 mL，用滤膜（ 4.2）过滤后备用。 3.2.2 5 mmol/L甲酸铵水溶液：称取甲酸铵（3.1.3）0.315 g，用水稀释至1000 mL，用滤膜（ 4.2）过滤后备用。 3.2.3 5 mmol/L甲酸铵乙腈溶液：称取甲酸铵（3.1.3）0.315 g，加水50 mL溶解后，用乙腈稀释至1000 mL，用滤膜（ 4.2）过滤后备用。 3.3标准品 苯乙双胍、丁二胍、二甲双胍、伏格列波糖、阿卡波糖、维达列汀、罗格列酮、西他列汀、吡格列酮、氯磺丙脲、达格列净、格列吡嗪、甲苯磺丁脲、醋磺己脲、妥拉磺脲、瑞格列奈、卡格列净、格列齐特、格列波脲、格列本脲、那格列奈、格列美脲、曲格列酮、格列喹酮、莫格他唑、GW501516、环格列酮标准品的中文名称、英文名称、CAS登录号、分子式、相对分子质量详见附录A中的表A.1，各标准品纯度均≥95%。
格华止(盐酸二甲双胍缓释片) 【药品名称】 商品名称：格华止 通用名称：盐酸二甲双胍缓释片 英文名称：metformin hydrochloride extended-release tablets 【成份】 主要成份：盐酸二甲双胍。 【适应症】 单独使用本品，建议联合饮食及运动疗法，达到控制非胰岛素依赖型（2型）糖尿病血糖的作用。本品还可和磺脲类降糖药或胰岛素合并用以控制2型糖尿病人血糖。 【用法用量】 2型糖尿病使用本品治疗高血糖时没有固定的剂量。在不超过最大推荐剂量，即2000毫克/日的情况下，剂量根据作用和耐受必须个体化。 本品通常随晚餐单次服药，为了减少胃肠道并发症的发生，也为了使用最小剂量的药物使患者的血糖足以控制，应从小剂量开始服用，逐渐增加剂量。 治疗开始和调整剂量期间(见推荐的服药计划)，测定空腹血糖可用于确定本品治疗反应，以及确定患者最小的有效剂量。此后，应每隔三月测定糖化血红蛋白，无论是单独使用，还是与磺脲类药物及胰岛素联合使用，治疗的目标都是使用最低的有效剂量使空腹血糖和糖化血红蛋白水平降至正常或接近正常水平。 监测血糖和糖化血红蛋白可以确定原发失效和继发失效，前者是指服用最大推荐剂量的药物仍不能有效降低血糖，而后者是指经过最初一段有效期后而丧失满意的降糖作用。对于通常单纯饮食控制血糖良好而暂时血糖升高的患者，短期服用本品是有效的。 推荐服药计划 成人- 通常，低于1500毫克/日的剂量时，临床上没有明显的反应。但是为了减少胃肠道不良反应，建议从小量开始服用，逐渐增加剂量。 通常盐酸二甲双胍缓释片的起始剂量为500毫克，1次/日随晚餐服用。每周剂量增加500毫克，最大剂量至2000毫克，1次/日随晚餐服用。如果用至2000毫克，1次/日，血糖仍没控制满意，可以考虑改用1000毫克，2次/日试验性治疗。如果还需要更大量的二甲双胍，应当使用盐酸二甲双胍片2550毫克/日的最大剂量，分次服用。 一项由使用盐酸二甲双胍片治疗转变为盐酸二甲双胍缓释片治疗的随机实验，结果提示，接受盐酸二甲双胍片治疗的患者可以安全的以相同剂量转换为盐酸二甲双胍缓释片1次/日的治疗，最高至2000毫克，1次/日，转变后要严密监测血糖，并相应调整剂量。从其他降糖治疗转变治疗 除了氯磺丙脲，患者从其他的口服降糖药转为本品治疗时通常是不需要转换期，服用氯磺丙脲的患者在换用本品的最初2周要密切注意，因为氯磺丙脲在体内滞留时间长，易导致药物作用过量，发生低血糖。 与磺脲类药物联合使用 如果服用最大推荐剂量的本品数周后仍无反应的患者，应当考虑在维持最大剂量治疗的同时逐渐加用磺脲类口服降糖药物，除非患者已存在对磺脲类药物原发或继发失效，目前仅有二甲双胍与格列苯脲(优降糖)之间相互作用的临床和药代动力学的数据。 联合服用本品与磺脲类药物，通过调整两种药物的剂量可以达到满意的血糖控制。联合本品治疗，磺脲类药物发生低血糖的危险性持续存在，甚至有所增加，应当进行恰当的预防。(见所选择的磺脲类药物的包装说明)。 如果患者联合最大剂量的本品与最大剂量的口服磺脲类药物治疗1至3个月仍不能满意
药品评价 2011 年第 8卷 第1 期 27
药品评价 2011年第 8卷 第 1期剩余-15mmol/L，肌酐最高值为2.4mg/dl，二甲双胍 的血药浓度为165mg/dl(治疗水平<2mg/L)。服用二 甲双胍5～6h后，女孩接受了两次血液透析，血清乳 酸降至4.4mmol/L，二甲双胍浓度减为14mg/L。 S h e n o y[2]报告了一名48岁男性患者，有酗酒 史，每日3次服用二甲双胍，每次500mg，已8年， 因严重呕吐和腹泻腹痛1天急诊，检查发现患者呈昏 睡状态，呼吸困难，频率20次/分，心率92次/分，血 压110/74mmHg，血氧饱和度为98%。实验室检查： 白细胞计数为33×109/L，中性粒细胞81%，血小板 297000/ml，碳酸氢根7.0mEq/L，肌酐2.9mg/dL， 尿素氮16mg/dl，阴离子间隙33，血糖288mg/dl，血 清渗透压315mOsm/kg，乳酸25.0mmol/L，血乙醇 5.9mg/dl，动脉血气：pH 6.85，PCO2和PO2分别为 17和133，血氧饱和度95%。经连续静脉-静脉血液透 析后，乳酸性酸中毒得以改善。 Brassoe等[3]报告了2名女性患者，在用二甲双胍 治疗2型糖尿病期间出现了乳酸性酸中毒，其中1人死 亡。患者1：67岁，患有高血压病，10年来一直每日 3次服用二甲双胍500mg，入院时患者面色苍白，意 识不清。实验室检查pH 6.66。碱剩余-29.8mmol/L， 血清乳酸为26.2mmol/L。患者肌酐、钾离子偏高， 钠离子偏低，阴离子间隙偏高。经抢救后酸中毒逐渐 纠正，患者的乳酸和肌酐降低，但是肝药酶升高，出 现了弥散性血管内凝血(DIC)。患者的一般状况改善 较慢，突然出现意识丧失，CT扫描显示大范围脑出 血，患者死亡。患者2：72岁，17年来一直每日2次 服用二甲双胍500mg。入院时呕吐、腹泻腹痛、无 尿，实验室检查pH 6.72，碱剩余为-29.3mmol/L， 乳酸21.3mmol/L，肌酐884mmol/L，阴离子间隙偏 高。治疗后代谢性酸中毒纠正，乳酸逐渐恢复正常， 肝功能检查显示淀粉酶轻度升高，除外心梗。患者昏 迷，CT示大范围脑梗死，随访时患者严重残疾。 2. 贫血 2.1 巨幼细胞性贫血 Fujita等[4]报告一名67岁女性患者，每日服用2 次二甲双胍，每次250mg，10个月后，患者确诊巨 幼细胞性贫血。检查示：血红蛋白10.7g/dl，红细胞 2.61×1012/L，平均红细胞体积为120.3fL，平均红细 胞血红蛋白为41.8pg。维生素B 12 水平为131pg/ml。 于是立即停用二甲双胍，并肌肉注射和口服甲钴铵。 3个月后巨幼细胞性贫血治愈，未再复发。 2.2 溶血性贫血 Meir等[5]报告一名68岁女性患者每天服用3次二 甲双胍，每次850mg。2周后出现了极度乏力，血红 蛋白从一周前的12g/dl下降至8g/dl，平均红细胞容积 为96dl，网织红细胞11%，血清铁、转铁蛋白、维生 素B 12 、叶酸均正常，而铁蛋白偏高。血清胆红素降 为35mmol/L，血清乳酸脱氢酶(LDH)在正常上限，库 姆斯试验(Coombs test)为阴性。停用二甲双胍后， 输注2U的红细胞。血红蛋白升至11g/dl，并保持稳 定2个月。出院1个月后检查示葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 (G6PD)活动显著降低。 2.3 溶血性贫血并黄疸 Lin等[6]在1998年报告了首例服用二甲双胍出现 的溶血性贫血和黄疸。患者46岁，二甲双胍用量为 500m g每日3次，10天后患者出现了乏力不适和黄 疸。实验室检查提示血清非结合胆红素、LDH升高， 但转氨酶正常。血红蛋白为11.7g/dl，红细胞比积为 37.6%，平均红细胞体积104fL，网织红细胞计数为 3.5%。停用二甲双胍后，黄疸好转，血清胆红素降 至正常。后恢复二甲双胍500mg/d，血清总胆红素和 非结合胆红素升高，5天后停用二甲双胍，血清胆红 素又恢复正常。 3. 维生素B12缺乏/吸收不良 Liu等[7]报告了2名患者在服用二甲双胍治疗2型 糖尿病时出现了维生素B 12 缺乏的症状。患者1：82 岁，2型糖尿病病史20年，多年服用二甲双胍1g，每 日2次，同时服用法莫替丁，出现了进行性下肢乏力 和记忆减退。检查时发现患者下肢肌力下降，反射 消失，震动觉和本体感觉丧失。患者呈共济失调步 态，简易精神状态量表(MMSE)评分为9/30。检查结 28
发布日期20020928 栏目化药药物评价>>综合评价 标题盐酸二甲双胍格列本脲复方制剂审评工作协调会会议纪要 作者审评管理与协调部 部门 正文内容 盐酸二甲双胍格列本脲复方制剂审评工作协调会会议纪要 一、会议背景 1、本品的研发背景：盐酸二甲双胍和格列本脲的复方制剂由Bristol-Myers Squibb公司研制，于2000年8月由FDA批准在美国上市，商品名""Gluconance""。本品中格列本脲为磺酰脲类抗糖尿病药物，其主要作用为 刺激胰岛素分泌；盐酸二甲双胍为双胍类抗糖尿病药物，主要作用于胰岛外 组织，抑制肠吸收葡萄糖，增加外周组织对葡萄糖的利用，减少肝糖元异 生，从而达到降低血糖的作用，同时还具有降低胰岛素抵抗的作用。本品中 两种组分的作用机制不同，联合应用可起到协同的作用，可有效地发挥控制 血糖作用。 本品国外上市的规格有盐酸二甲双胍/格列本脲： 250mg/1.25mg,500mg/2.5mg,500mg/5mg的片剂。批准的适应症为：1、作 为首选用于经饮食控制和体育锻炼不能有效控制血糖的2型糖尿病人；2、
作为二线药物用于治疗经饮食、锻炼、磺酰脲类药物不能有效控制血糖的2型糖尿病人；单用二甲双胍不能有效控制血糖的2型糖尿病人。 2、本品的申报情况： 自2001年6月以来，我中心共承接复方盐酸二甲双胍片及胶囊（由格列本脲与盐酸二甲双胍组成的复方制剂）品种98个（以收审号计），目前已送局27个，完成审评10个，发补7个，其余在审评中。 为保证审评工作质量、统一审评尺度，保证审评工作的整体性、协调性，管协部组织召开了本品审评协调会。 二、会议议题： 本次会议的议题主要围绕二个方面展开： 1、药学方面：名称的规范性，规格的合理性，格列本脲粒度与吸收的关系以 及由此引发的制备工艺、溶出度技术要求，有关物质技术要求。 2、临床方面： ⑴如何进行临床研究：结合本品主药之一格列本脲吸收问题及糖尿病用药的 评价特点，明确该类制剂宜进行临床实验或是生物利用度研究。 ⑵对照药的选择：本品为复方制剂，且申报的规格有差异，如何科学合理地 选择对照药。 三、会议讨论情况及结论： （一）药学方面 1．药品名称：目前申报的名称有：双胍本脲片；本脲双胍片；格脲甲胍片；复方盐酸二甲双胍片；复方二甲双胍片；复方盐酸二甲双胍片（1号）、
二甲双胍片 市场深度调研及投资战略咨询报告 2016-2020
核心内容提要 产业链（Industry Chain） 狭义产业链是指从原材料一直到终端产品制造的各生产部门的完整链条，主要面向具体生产制造环节； 广义产业链则是在面向生产的狭义产业链基础上尽可能地向上下游拓展延伸。产业链向上游延伸一般使得产业链进入到基础产业环节和技术研发环节，向下游拓展则进入到市场拓展环节。产业链的实质就是不同产业的企业之间的关联，而这种产业关联的实质则是各产业中的企业之间的供给与需求的关系。 市场规模（Market Size） 市场规模（Market Size），即市场容量，本报告里，指的是目标产品或行业的整体规模，通常用产值、产量、消费量、消费额等指标来体现市场规模。千讯咨询对市场规模的研究，不仅要对过去五年的市场规模进行调研摸底，同时还要对未来五年行业市场规模进行预测分析，市场规模大小可能直接决定企业对新产品设计开发的投资规模；此外，市场规模的同比增长速度，能够充分反应行业的成长性，如果一个产品或行业处在高速成长期，是非常值得企业关注和投资的。本报告的第三章对手工工具行业的市场规模和同比增速有非常详细数据和文字描述。 消费结构（consumption structure） 消费结构是指被消费的产品或服务的构成成份，本报告主要从三个角度来研究消费结构，即：产品结构、用户结构、区域结构。1、产品结构，主要研究各类细分产品或服务的消费情况，以及细分产品或服务的规模在整个市场规模中的占比；2、用户结构，主要研究产品或服务都销售给哪些用户群体了，以及各类用户群体的消费规模在整个市场规模中的占比；3、区域结构，主要研究产品或服务都销售到哪些重点地区了，以及某些重点区域市场的消费规模在整个市场规模中的占比。对消费结构的研究，有助于企业更为精准的把握目标客户和细分市场，从而调整产品结构，更好地服务客户和应对市场竞争。
盐酸二甲双胍生产操作法 一、生产前准备工作 （一）生产设备、动力设备的检查 1．检查反应锅所有阀门开、关是否良好，必须保持良好： 2．投料前必须保持所有阀门呈关闭状态： 3．检查所有安全阀，真空表，压力表等是否良好，必须保持良好； 4．检查反应锅减速器极端面轴封是否保持良好，必须保持良好； 5．检查真空干燥机运转及其管道系统是否正常，必须保持良好（精致工段） 6．检查压滤器及其管道系统，安全阀是否正常，必须保持良好（缩合工段） 7．检查水冲泵、真空泵、真空储气罐及真空管道系统、空压机及其管道系统是否良好，必须保持良好； 8．检查能源系统：蒸汽压力、冷却水压力、冰盐水温度是否达到生产要求，必须符合生产要求； 9．检查计量设备及系统：磅秤是否正常、各计量高、低位液位管是否正常，必须保持正常； 10. 检查生产操作作用是否齐全： 11. 检查劳防用品的配备及穿戴。 （二）生产原料的检查 1．检查生产所需各种原料是否准备足量： 2．检查各种原料是否具有合格证。
二、生产操作 （一）成盐工序： 1、备料：（1）二甲胺水溶液：188kg 、（2）盐酸1: 196kg; 2、按规定检查复核场地、设备是否清洁，检查并复核所用原料 批号、规格、数量是否正常，记录反应锅编号： 3、检查冰盐水温度。关闭反应锅底阀、及其他阀门，开反应锅 夹套冰盐水进、回阀进行冷却； 4、称料前按规定复核磅称，将盐酸备入高位，二甲胺水溶液计 量好，将锅内真空拉到—800Mpa时关闭真空阀，打开进料阀 用余真空将二甲胺水溶液抽入反应锅内，开启搅拌； 5、当锅内温度冷却至20℃以下时，打开盐酸阀开始加盐酸，控 制锅内温度在26℃以下； 6、滴加盐酸至196kg后停止滴加，搅拌5—6分钟，打开人孔盖， 测pH=1—2，在搅拌5分钟复测pH=1—2不变时，关闭人孔 盖，关闭两只盐酸阀，滴加盐酸完成； 7、关闭冰盐水进、回阀、打开锅子夹套空亚阀和盐水压回阀， 将夹套冰盐水压回盐水箱，等压力表指针退到0时，关闭夹 套盐水压回阀和空压阀； 8、打开锅子夹套蒸汽进、回阀，打开蒸馏冷凝器冷却水进、回 阀，同时打开蒸馏阀、酸水低位的真空阀和酸水蒸出阀，开 始减压蒸水，锅内真空度要求为—0.09Mpa以下，锅内温度控 制在130℃以下，蒸净酸水得到白色蓬松状粉末即为二甲胺盐