生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第18卷 第5期2006年10月
Vol. 18, No. 5Oct., 2006
炎症Caspase 与相关疾病
马学琴1，张亚辉2，周忠良1,李 佳2*
（1华东师范大学生命科学学院，上海200062；2中国科学院上海生命科学研究院药物研究所
国家新药筛选中心，上海 201203）
摘 要：C a s p a s e 家族是一类与细胞凋亡和炎症反应重要相关的蛋白酶，其中与炎症相关的主要有Caspase-1、-4、-5、-11、-12，总称为炎症Caspase ，主要与促炎症细胞因子IL-1的产生有关。IL-1
处于免疫反应的上游，能刺激多种炎症细胞因子和多种效应分子的产生，引起神经细胞凋亡和毒性、关节疼痛和损伤、肝细胞凋亡、急性胰腺炎等与炎症相关疾病。因此，抑制炎症C a s p a s e 对治疗炎症相关疾病有重要意义。
关键词：炎症Caspase ；IL-1β；IL-18；炎症相关疾病；Caspase-1抑制剂中图分类号：Q556.9; R741 文献标识码：A
Inflammatory Caspase and diseases
MA Xue-Qin 1, ZHANG Ya-Hui 2, ZHOU Zhong-Liang 1, LI Jia 2*
(1 School of Life Sciences, East China Normal University, Shanghai 200062, China;
2 National Center for Drug Screening, Shanghai Institute of Medical Material, Shanghai Institutes for Biological
Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China)
Abstract: Caspase is a family related to apoptosis and inflammatory response. In this family, Caspase-1, -4, -5,-11, -12 are nominated inflammatory caspases which are mainly related to inflammatory response. Inflammatory Caspases are responsible for the processing of pro-inflammatory cytokine IL-1. IL-1, as a upstream of immune response, can stimulate many inflammatory cytokines and effects, and then induce inflammatory diseases, such as neuron apoptosis and cytotoxicity, joint destruction and pain, apoptosis of liver cell, acute pancreatitis, etc.Therefore, it is very important for the treatment of inflammatory diseases to inhibit the inflammatory Caspases activities.
Key words: inflammatory Caspase; IL-1β; IL-18; inflammatory diseases; Caspase-1 inhibitors
收稿日期：2006-01-06；修回日期：2006-02-22
基金项目：中国科学院知识创新工程战略行动计划重大项目(Grant KSCX1-SW-11-2)
作者简介：马学琴(1980—)，女，硕士研究生；张亚辉(1976—)，女，硕士，助理研究员；周忠良(1957—)，男，博士，副教授；李 佳(1971—)，男，博士，研究员，博士生导师，*通讯作者。
文章编号 ：1004-0374(2006)05-0452-05
Caspase 家族是一类与细胞凋亡和炎症反应重要相关的蛋白酶，该家族14个成员之间同源性很高，结构相似。根据结构和功能的不同，可把Caspase 家族分为三类：凋亡启动组(apoptotic initiators)、凋亡执行组(apoptotic executioners)和炎症反应组(inflammatory mediators)。凋亡启动组由Caspase-2、-8、-9、-10组成，位于凋亡过程上游；凋亡执行组由Caspase-3、-6、-7组成，这类蛋白酶直接切割细胞内有重要作用的底物蛋白，引起细胞凋亡发生；炎症反应组由人源Caspase-1、-4、-5及鼠源Caspase-11、-12组成，称为炎症Caspase 。
目前只有在脊椎动物体内发现炎症Caspase ，
453第5期马学琴，等：炎症Ca sp as e与相关疾病
其在体内最主要的底物是无活性的白介素-1β(interlukin-1β，IL-1β)和白介素-18 (interlukin-18，IL-18)前体，使其成为成熟有活性的细胞因子。在Caspase家族中只有炎症Caspase才可以切割这两种细胞因子前体，其中的Caspase-1是哺乳动物体内剪切促炎症细胞因子IL-1β和IL-18的特异有效的蛋白酶[1]。IL-1β和IL-18都属于IL-1家族，具有相似的结构，剪切后的成熟形式释放到胞外后具有广泛的生物活性，如在机体对感染、损伤、免疫原的系统或局部的应答中起重要作用，也是慢性或急性炎症反应的主要介导因子。因此，将切割IL-1β和IL-18的Caspase称为炎症Caspase。过量的IL-1打破正常机体的促炎症细胞因子和抑炎症细胞因子之间的平衡，介导病原微生物入侵、炎症发生、机体发热、组织损伤的发生。很多研究也证明IL-1能诱导和激活很多分子，如磷酸酯酶A2、花生四烯酸环氧合酶(COX)、一氧化氮(NO)、β-淀粉样前体蛋白(βAPP)、促肾上腺皮质激素等[2]，因此，IL-1含量增加会引起关节组织破坏、神经系统炎症、胰腺炎等疾病。IL-18则能刺激脾细胞产生IFN-γ，诱导其他促炎症细胞因子的产生、上调黏附分子、激活自然杀伤细胞的活性。因此，在机体炎症反应过度的情况下，抑制炎症Caspase蛋白酶已成为治疗炎症相关疾病的新方向。以下主要介绍炎症Caspase家族各组成成员的特点、功能以及与其相关的各种疾病。
1 炎症Caspase家族
Caspase-1是炎症Caspase家族中研究最为透彻的蛋白酶，存在于哺乳动物体内，主要由单核细胞合成，可以将31kDa的IL-1β前体在位点Tyr-Val-His-Asp116/Ala117处剪切，形成17kDa的成熟的IL-1β，还能在人源IL-18前体Asp36处剪切，使其成为成熟的细胞因子。在Ca spase-1缺陷型小鼠中，不能检测到成熟有活性的IL-1β和IL-18的产生，而且这种小鼠对内毒素耐受[3]。经脂多糖(LPS)诱导的Caspase-1缺陷型小鼠同样不能产生IL-6、TNFα和IFN-γ。这可能是由于IL-1的信号转导途经最终引起NF-κB的激活，NF-κB启动多种与炎症相关的黏附分子和下游细胞因子的转录[4]。尽管Caspase-1主要与炎症的发生有关，但也有实验证明其与细胞凋亡有关：过表达Caspase-1的COS细胞有明显的膜内陷、核固缩、DNA片断化等凋亡现象，而共表达Caspase-1和CrmA (牛痘病毒产生的抑制Caspase-1的蛋白)则能阻止COS细胞的凋亡；Caspase-1还能剪切多聚“ADP”-核糖聚合酶(poly“ADP-ribose” polymerase, PARP)，这是一种稳定和修复DNA的酶[5]。这些证据表明了其在促进细胞凋亡中的作用。除此以外，Caspase-1还与骨骼肌的分化以及细胞的迁移有关[6]。
Caspase-4和Caspase-5是Caspase家族中同源性最高的两个蛋白酶(达75%)，与Caspase-1的同源性也都高达50%，这三者都能剪切IL-1β前体，但切割能力并不一致：Caspase-1能特异高效的切割；caspase-4相对较弱；而Caspase-5识别剪切位点能力最差[7]。然而，在其他蛋白的参与下Caspase-5能够与Caspase-1形成称为炎症体的复合体，在此平台上两者都被激活，并且共表达Ca spase-1与Caspase-5后切割 IL-1β前体的能力增强[8]。Caspase-4和Caspase-5除了与细胞因子的产生有关外，还与细胞凋亡有关，如在COS细胞中过量表达Caspase-4和Caspase-5，都能引起细胞的凋亡，在Fas诱导的Hela细胞凋亡中，Caspase-4被激活，而过表达突变的Caspase-4或者注射抗Caspase-4的抗体能延迟Fas诱导的凋亡过程。这说明Caspase-4可能在Fas引起的细胞凋亡通路中起着一定的作用[9]。
鼠源的Caspase-11是除Caspase-1之外另一个研究比较清楚的炎症Caspase蛋白酶。与Caspase-1一样，敲除Caspase-11基因的小鼠不能产生成熟的IL-1β和IL-18细胞因子，同时，Caspase-1也不能被激活，表明Caspase-11可能处于Caspase-1的上游[10]。Kang等[11]报道，在小鼠的脓血症动物模型中，Caspase-11既能剪切Caspase-1，也能剪切Caspase-3，说明Caspase-11在凋亡和炎症的发生上起着双重作用。人源C a s p a s e-5可能是与鼠源Caspase-11的相对应的同源物：与其他Caspase家族蛋白相比两者氨基酸序列同源性高达54%，而且两者在很多正常的组织中表达量都很低，LPS能上调两者基因和蛋白的表达水平，这表明Caspase-5与Caspase-11都是在转录或者翻译过程中在刺激物的作用下被调节的[7]。
Caspase-12的研究主要集中于鼠源Caspase-12与内质网应激的关系，普遍认为其在内质网应激引起的细胞凋亡中起着重要作用。有文献报道在小鼠体内Caspase-12诱导了内质网应激引起的Aβ含量升高，因而可能参与了阿尔茨海默症(Alzheimer’s Disease)的病理进程。大部分人种体内的Caspase-12
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并不具备任何活性，只有在非洲后裔体内发现有活性的全长Caspase-12。全长Caspase-12能减弱内毒素LPS诱导的细胞因子，如IL-1β和INFβ的产生，负调节IL-1和NF-κB的信号通路。因此，Caspase-12可能是炎症和先天性免疫反应的负调节因子[12]，但具体的证据还需要进一步确证。
2 炎症Caspase与相关疾病
2.1 神经系统疾病
在多种神经系统疾病患者的脑组织和脑脊液中，都发现IL-1表达水平增加，这些疾病包括中风、脑损伤、帕金森氏症、老年痴呆、亨廷顿症、中枢系统感染等[2]。由于炎症C a s p a s e尤其是Caspase-1能剪切产生IL-1家族中两个重要的促炎症细胞因子IL-1β和IL-18形成成熟细胞因子，因此，Caspase-1已成为治疗神经系统性疾病的重要靶点，以下以肌萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿症、缺氧缺血性神经损伤为例说明。
2.1.1 肌萎缩性脊髓侧索硬化症 肌萎缩性脊髓侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)是一种运动神经系统的退化性疾病。在这种疾病中, 由于各种原因导致中枢神经系统包括脑、脑干、脊髓中运动神经元丢失、发生肌肉萎缩，最终因呼吸衰竭而死亡。小鼠超氧化物歧化酶(S O D1)基因突变(SOD1G93A)的ALS动物模型中，脊髓液中的IL-1β水平比正常小鼠高2.4倍，表明Caspase-1被激活，用Caspase抑制剂z-VAD-fmk能抑制脊髓液中37%的Caspase-1酶活。同样，ALS患者的脊髓液中Caspase-1活性比正常人高81.5%[13]。除了增加IL-1β水平，Caspase-1还能增加与凋亡相关的Bid蛋白的表达，抑制Caspase-1能抑制Bid的切割，细胞色素C的释放，Caspase-3、-9的激活[14]。在突变SOD (G93R)的转基因小鼠中，抑制Caspase-1活性能显著减慢ALS的病理过程[15]，因而开发Caspase-1抑制剂对人类治疗ALS有帮助。
2.1.2 亨廷顿舞蹈症 亨廷顿舞蹈症(Huntington’s disease, HD)是一种常染色体显性遗传病，特征为舞蹈病和精神衰退，最终导致痴呆。H D动物模型中，发病7周就可检测出Caspase-1被激活[16]，突变Caspase-1或外源加入Caspase-1 抑制剂均能改善Huntington动物的症状。Ona等[17]用转基因鼠R6/2 (具有舞蹈症状及纹状体内特异神经元的丢失) 和Caspase-1突变鼠NSE M17Z (Caspase-1蛋白的cystein突变为glycine)杂交，发现子一代同时表达Huntington基因以及突变Caspase-1的小鼠R6/2-NSE M17Z发育基本正常，舞蹈症状被显著推迟或抑制。当给R6/2模型小鼠脑室内4周连续注射Caspase 抑制剂z-VAD-fmk时，发现此患病小鼠运动功能大大改善，且寿命延长。Qna等[17]研究证明，R6/2小鼠和Huntington患者的IL-1β分别比正常对照组高268%和213%，而R6/2-NSE M17Z子代小鼠的IL-1β被明显抑制, 因此，将Caspase-1基因突变和加入Caspase-1 抑制剂均能改善HD症状与抑制了IL-1β有关。
2.1.3 缺氧缺血性(Hypoxic/ischemic, H/I)神经损伤 越来越多的证据表明，神经炎症是继缺氧缺血之后的对脑部组织的又一大损伤，能引起脑血管内皮细胞、胶质细胞、巨噬细胞的激活，并被招募到损伤部位产生细胞因子，加剧了炎症反应，其中促炎症细胞因子IL-1是脑损伤和缺血之后神经炎症反应的主要介导因子，注射IL-1能明显加剧缺血性脑损伤，而抑制IL-1的活性，如注射IL-1Ra，或Caspase-1的抑制剂能显著减轻缺血性脑损伤[18]。Hayashi 等[19]研究鼠缺血损伤后7天海马CA1 区神经元细胞的生存率，同时应用特异性Caspase-1 抑制剂或Caspase-3 抑制剂治疗，结果表明，Caspase-1活性和IL-1β水平都明显减少，而且Caspase-1 抑制剂比Caspase-3抑制剂更能显著减少CA1区神经元细胞死亡数。这些证据都表明，通过抑制Caspase-1来降低IL-1β水平是治疗脑缺血性损伤的一种有效手段。
2.2 风湿性关节炎与骨关节炎
无论是风湿性关节炎(rheumatoid arthritis, RA)或是骨关节炎(osteoarthritis, OA)，最明显的特征是关节软骨的损伤。在RA和OA中促炎症因子IL-1β和IL-18是引起关节损伤和疼痛的重要原因。关节软骨细胞、滑膜细胞、炎性细胞和骨细胞被刺激产生并释放IL-1β和IL-18。这些细胞因子都是在胞内被Caspase-1剪切形成成熟的细胞因子后再释放到胞外的。IL-1β与其受体结合后启动病理性的级联反应，包括基质中的金属蛋白酶(MMPs)的表达和激活。这些酶降解关节基质中的胶原和蛋白多糖，最终导致了严重的关节损伤[20]。IL-1β不仅促使基质的降解，而且抑制了基质中Ⅱ型胶原和蛋白多糖的合成，而这是引起疼痛的关键原因。IL-1β还能引起介导炎症发生的COX-2和引起疼痛的PGE2的表达水平升高，Samad 等[21]研究表明，用Caspase-1
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特异性四肽抑制剂YVAD能抑制大鼠胸腔注射IL-1β而引起的COX-2和PGE2的表达。目前正在Ⅱ期临床的化合物Pralnacasan，是一种Caspase-1、-4的特异性非肽类抑制剂，在两种鼠关节损伤的动物模型中，能明显减轻关节损伤[22],而且在关节炎的Ⅰ期和Ⅱa期临床中也没有显示出明显的副作用，说明Casase-1的抑制剂作为一种治疗关节炎和骨关节炎的药物具有一定的作用。
2.3 肝炎
近年来研究表明，肝细胞的异常凋亡(增强或减弱) 同许多疾病的形成密切相关，包括肿瘤、自身免疫性疾病和病毒感染等。在各种急慢性肝损伤中也可观察到异常的细胞凋亡现象，如嗜酸性小体即是肝细胞凋亡小体。目前已证明移植排斥、病毒感染、毒性物质、酒精等均可诱发过量肝细胞凋亡，各种肝脏疾病患者体内的细胞因子包括IL-1、TNFα、IFN-γβ都有增加[23]，因此，针对肝细胞异常凋亡以及过量促炎症细胞因子的产生的治疗措施可为各种肝病治疗提供新对策。在Fas介导的原代鼠肝细胞凋亡模型中，50 μM Caspase-1特异抑制剂YVAD-cmk能抑制50%肝细胞凋亡，而300 μM YVAD-cmk能完全抑制肝细胞凋亡[24]。在伴刀豆球蛋白诱导的暴发性肝炎的小鼠模型中，用Caspase 家族的泛抑制剂Xyz 033能显著降低包括Caspase-1在内的Caspase的活性以及细胞因子IL-1β的水平，TUNNEL法显示，该抑制剂能明显降低肝细胞的凋亡[25]。可见抑制Caspase-1活性对治疗肝炎类疾病具有开发潜力。
2.4 急性胰腺炎
急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是一种潜在的致死性疾病，临床上大多为自限性轻型胰腺炎，但仍有10%~20%患者发展为重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)，并发全身炎症反应综合征和多器官衰竭，死亡率为10%以上。研究显示, IL-1β和TNF-α在AP时局部器官破坏和远处器官衰竭(如肺、肾和循环功能不全等)过程中发挥重要的作用[26]。Norman等[27]研究发现，AP时胰腺内IL-1β的mRNA增加120倍，这种增加并不受Caspase-1抑制剂或C a s p a s e-1基因敲除的影响，而抑制Caspase-1活性或敲除Caspase-1基因后动物血清中成熟IL-1β和TNF-α水平降低，存活率显著增加。另外，Rau等[28]研究发现，IL-18与AP也有显著关联，68例AP患者局部或全身性IL-18水平显著升高，血清IL-18水平与胰腺坏死和远处器官衰竭密切相关。因而，研制Caspase-1抑制剂抑制这两种细胞因子的水平将为急性胰腺炎的治疗提供新手段。
2.5 其他
除了以上列举的多种疾病外，还有，如多发性硬化症(multiple sclerosis，MS)[28]、克罗恩病(Crohn’s disease，CD)[30]、寒冷型自身炎症综合征(familial cold autoinflammatory syndrome ，FCAS)、新生儿期起病的多系统疾病(neonatal-onset multisys-tem inflammatory disease , NOMID)[31]都与炎症Caspase及其切割形成的促炎症细胞因子密切相关。可见，研究炎症Caspase对多种炎症相关疾病的解决都有重要意义。
3 展望
由于促炎症细胞因子IL-1β和IL-18在各种炎症反应中的重要作用，抑制炎症Caspase的活性，尤其是Caspase-1已经成为治疗炎症性相关疾病的重要靶点。目前炎症Caspase的抑制剂的发展还都在临床和临床前水平，炎症Caspase抑制剂应用于炎症反应过度的情况下对疾病的控制，然而炎症Caspase亦具有其他的生理功能，如抑制Caspase-1的活性，是否会影响骨骼肌的分化和细胞的迁移过程还未被证明。有文献报道Caspase-1-/- 小鼠对Fas 抗体诱导的凋亡以及内毒素耐受，然而其表型正常，在生长和发育方面都没有明显的缺陷[32~33]，但人体的相关实验还需被进一步证实。未来的药物发展中，优化药物设计、给药时间、用药剂量等药理学问题，开发特异的、毒副作用小的抑制剂都是将要解决的重要问题。
近年来，由于非肽类小分子抑制剂具有免疫反应小，分子量低，易于穿透血脑屏障，并具有较好的药代动力学的性质，因而受到广泛的关注和开发。如Vertex医药公司开发的小分子非肽类抑制剂VX-740 (Pralnacasan)在风湿性关节炎和骨关节炎的Ⅱ期临床和VX-765在寒冷型自身炎征综合征的细胞水平上，以及在牛皮癣疾病的Ⅰ期临床上都显示出一定的效果[34~35]。总之，研究炎症Caspase家族的作用方式、分子机理及小分子抑制剂对于炎症相关疾病的治疗具有重要的现实意义。
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自身免疫性疾病 Autoimmunity Diseases 一概述 （一）自身免疫性疾病的概念： 自身免疫性疾病——是免疫系统对宿主自身抗原发生正性应答、造成其组织或器官的病理性损伤、影响其生理功能、并最终导致各种临床症状的状态。（二）自身免疫性疾病的基本特征： 1．多数自身免疫病是自发或特发性的，感染、药物等外因可能有一定的影响；2．患者血清中有高水平的γ-球蛋白； 3．患者血液中有高效价的自身抗体或出现与自身抗原反应的致敏淋巴细胞；4．病损部位有变性的免疫球蛋白沉积，呈现以大量淋巴细胞和浆细胞浸润为主的慢性炎症； 5．病程一般较长，发作与缓解交替出现，仅有少数为自限性； 6．女性多于男性，老年多于青少年； 7．有遗传倾向； 8．应用肾上腺皮质激素等免疫抑制剂有效； 9．常有其它自身免疫病同时存在； 10．可复制出相似的动物疾病模型。 （三）确认自身免疫性疾病的条件： 1.证实自身抗体或自身反应性T细胞的存在； 2.找到自身抗原； 3.用该自身抗原免疫动物能够诱发同样的自身免疫病； 4.通过被动转移实验证实抗体或者T细胞的致病能力。 （四）自身免疫性疾病的分类： 1. 器官特异性自身免疫病：局限某特定器官，器官特异性抗原引起的免疫应答导 致自身免疫病。 2. 非器官特异性自身免疫病：病变见于多种器官及结缔组织；又称结缔组织病或 胶原病。 二、自身免疫性疾病发病的相关因素
（一）自身抗原的出现：1. 隐蔽抗原的释放。2. 自身抗原改变。 3. 分子模拟。 4. 决定基扩展。 （二）免疫系统异常 1. 淋巴细胞多克隆的非特异性活化： （1）内因：淋巴细胞生长控制机制紊乱，如MRL-lpr小鼠为SLE的动物模型，其FAS基因突变，FAS蛋白胞浆区无信号转导作用，不能诱导T细胞调亡。 （2）外因：各种淋巴细胞的活化物质，如IL-2等细胞因子的应用及LPS和超抗原的作用。 2.辅助刺激因子表达异常: APC辅助刺激因子表达异常，刺激自身反应性T细胞，引发自身免疫病。T-B 细胞之间的旁路活化。 原因（1）病毒感染B细胞。 （2）来自细菌或病毒的超抗原。 （3）B细胞表面的MHC-II分子被修饰。 （三）免疫调节网络失调：Th1和Th2细胞功能紊乱：Th1细胞功能亢进促进器官特异性自身免疫病的发展，如 IDDM等。Th2细胞功能亢进促进抗体介导的全身性自身免疫病发展，如SLE等。 （四）病源微生物感染。 三. 自身免疫性疾病免疫损伤机制 1.发病机制主要为：Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型超敏反应。 2.特点：1. 靶分子的多样性；2. 反应细胞的多样性 ; 3. 自身免疫应答包括初次应 答和再次应答。 3. 自身抗体引起的细胞破坏: 抗体与细胞结合激活补体、调理吞噬、介导ADCC破坏 细胞。如自身免疫性溶血性贫血、药物过敏性血细胞减少症。 4. 抗受体抗体与受体结合：刺激或阻断细胞的功能。如Graves 病、重症肌无力。 5. 抗细胞外成分自身抗体与相应的物质结合: 激活补体、调理吞噬作用杀伤破坏自 身细胞。如肺出血肾炎综合征。 6. 自身抗体与自身抗原形成IC沉积局部: 活化补体引起组织、细胞损伤。如系统性 红斑狼疮、类风湿性关节炎。
·397· 中华普通外科学文献（电子版）2013年10月第7卷第5期Chin Arch Gen Surg（Electronic Edition)，October 2013，Vol.7，No.5 ·综述· 线粒体自噬在肝相关疾病中的作用 王超臣 张培建 DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-0793.2013.05.016 基金项目：扬州市科技攻关项目（YZ2009051，YZ2010087）作者单位：225002 扬州大学第二临床医学院普通外科研究室 线粒体是细胞内氧化磷酸化的场所，为细胞生命活动提供能量，在细胞生存和死亡中扮演着重要角色。通过氧化磷酸化产生ATP 是线粒体最为重要的功能之一，线粒体通过氧化磷酸化高效产生ATP 的同时，还伴随产生O 2、H 2O 2等，线粒体外膜如果因受ROS 攻击而破裂，会使线粒体向胞质内释放细胞色素C 凋亡诱导因子（apoptosis-inducing factor, AIF）等凋亡相关蛋白，从而诱导细胞进入凋亡途径。细胞主要通过自噬机制选择性地清除受损伤或不需要的线粒体，这一过程被称为线粒体自噬（mitochondrial autophagy，mitophagy）[1]。但是，线粒体自噬可以作为一种防御机制能清除损伤的线粒体和过量产生的ROS，确保细胞内线粒体功能稳定，促进应激环境中细胞的存活；反之，如果线粒体自噬的防御功能得不到充分发挥，过量产生的ROS 将诱导细胞进入凋亡等途径，导致细胞死亡[2]。早在1962年就有 文献报道通过电镜观察发现了很多被膜结构包裹的线粒体，并且这些线粒体随后会被溶酶体降解掉。但线粒体自噬这一概念由Lemasters 于2005年正式提出[3]，他观察到线粒体膜电位降低和线粒体通透性膜孔开放能引起线粒体自噬，并认为线粒体自噬可能在减少由衰老引起的线粒体DNA 突变中起着重要的作用。越来越多的研究表明线粒体的清除是一个选择性的过程，线粒体自噬的研究是目前细胞生物学和线粒体研究领域的热点。近来有大量文献显示线粒体自噬参与多个肝脏相关疾病，本文就线粒体自噬及其在肝脏疾病中的作用综述如下。 一、线粒体能量代谢与肝脏功能 线粒体是真核细胞中一种非常重要的细胞器，与肝脏的生物合成、代谢和解毒功能密不可分。三羧酸循环、脂肪酸β-氧化、氧化磷酸化及鸟氨酸循环等均在线粒体内进行[4]。此外，线粒体在调节细胞内钙离子浓度、信息传递及细胞死亡等过程中也具有重要作用。线粒体是肝细胞内较敏感的细胞器之一，多种急、慢性肝病均存在线粒体结构和功能的异常[5-6]。当线粒体受损时，ATP 【摘要】 细胞自噬是细胞依赖溶酶体的分解代谢过程，能降解受损蛋白、衰老或损伤的细胞器等细胞结构，来维持细胞内稳态。众所周知，线粒体调节异常是许多疾病的发病机制。本文主要探讨线粒体自噬在肝相关疾病如非酒精性脂肪肝病、肝癌和肝缺血再灌注损伤中的作用。 【关键词】 线粒体自噬；非酒精性脂肪肝病；肝癌；缺血再灌注损伤 Targeting mitophagy for the treatment of liver diseases WANG Chao-chen, ZHANG Pei-jian. General Surgery, Yangzhou No.1 People's Hospital, the Second Clinical Medical College, Yangzhou 225002, China 【Abstract】 Autophagy is a lysosomal degradation pathway that can degrade bulk cytoplasm and superfluous or damaged organelles, such as mitochondria, to maintain cellular homeostasis. It is known that dysregulation of mitochondrial autophagy can cause pathogenesis of numerous human diseases. Here, we discuss the critical roles that mitochondrial autophagy plays in the pathogenesis of liver diseases such as non-alcoholic and alcoholic fatty liver, liver cancer, and hepatic ischemia reperfusion injury. 【Key words】 Mitochondrial autophagy; Nonalcoholic fatty liver disease; Liver cancer; Ischemia-reperfusion injury
90、炎症的常见类型有哪几种？并对每种类型作以简要描述。 答：按经过炎症可分为急性炎症和慢性炎症；二：从炎症的性质可分类如下：（1）变质性炎症：主要特征是组织细胞内发生严重的变性，坏死，而渗出和增生过程则较轻微，如发生中毒性心肌炎时，心肌明显地变行、坏死。（2）渗出性炎症：主要特征是渗出性变化明显，变质与增生性轻微。根据渗出形式分如下几种：粘液性炎症、浆液性炎症、纤维素性炎症、化脓性炎症和腐败性炎症。（3）增生性炎症：是以细胞或结缔组织大量增生为特征的一种炎症。其变质、渗出性变化表现轻微，增生性炎症有非特异性和特异性两种。 91、简述注射前和注射时必须注意哪些事项？ 答：注射前：○1应检查针头与基部的连接是否牢靠，针筒与活塞是否严密，针头有无弯曲、折列痕迹，是否锋利。○2所有注射用具使用前必须清洗干净并进行消毒,(煮沸或高温消毒）备用。使用后，应立即清洗、擦干，置干燥处保存。○3注射前先将药液抽入注射器内，同时要认真检查药品的质量，有无变质、浑浊、沉淀。如果混注两种以上药液时，应注意有无配伍禁忌。注射时：○1一定要排除注射器内的气泡。○2必须严格执行无菌操作规程。 92、使用抗生素药物应注意哪些事项？ 答：⑴对病用药：首先应弄清疾病的种类、性质、病原微生物对药物的敏感性，再选择病原微生物最敏感、疗效确实，无副作用或副作用小，经济便宜的药品。⑵不要滥用抗微生物药：目前在人医和兽医实践中，滥用抗微生物药物的现象都比较普遍。一但发生疾病，就马上应用现成的或容易购买到的药物，一种不行，再换一种。这样做至少有两大危害，一是造成耐药细菌的产生，使抗菌药物的治疗效果降低或完全无效；二是破坏动物体内正常菌群间的平衡，敏感菌被抑制，耐药菌株则大量繁殖，出现二重感染。⑶联合应用要恰当：发生严重的、病因不明的疾病时，应科学地选用2种或3种抗微生物药合并使用，使其产生协同作用，扩大抗菌范围，提高治疗效果。但要注意避免配伍禁忌和重复用药。⑷减少不良反应：抗菌药物有时对动物机体会产生副作用，应用中不能把治疗剂量当作预防剂量或促生长添加剂长期应用。 94、什么叫预防接种和紧急接种、二者有什么不同？各在什么情况下进行？ 答：○1预防接种是指在健康畜禽中为了防止传染病的发生，有计划的对畜禽定期施行预防注射。紧急接种是指在在发生动物传染病时，为迅速扑灭传染病而对威胁区和受威胁区尚未发病的动物进行应急性的接种。 ○2二者不同点时一者是健康可全群畜禽都可实施的预防性接种，二者是对健康的注射疫苗而对不健康的不能接种，其目的是建立免疫带包围疫区以防蔓延采取的紧急性接种。 ○3一者是未发生传染病，平时为保护畜禽不发生传染病，产生对某种传染病的抵抗力而进行。二者是在发生传染病时，为了迅速控制和扑灭疫病的流行，而对疫区和受威胁区内尚未发病的畜禽保护和增加抗体的情况下进行。 95、寄生虫对宿主的危害有哪几种形式？并作以简要叙述。 答：⑴机械性损害：寄生虫侵入宿主机体之后，在移行过程中和到达特定寄生部位的机械性刺激，可使宿主的组织、脏器受到不同程度的损害，如创伤、发炎出血。⑵掠夺营养物质：造成宿主的营养不良、消瘦、贫血和抵抗力降低等。⑶毒素的作用：寄生虫在生长发育过程中产生有毒的分泌物和代谢产物，易被宿主吸收，对宿主产生毒害作用，特别是对神经系统和血液循环系统的毒害作用较为严重。⑷引入病原性寄生物：寄生虫侵害宿主的同时，可能将某些病原性细菌、病毒和原生动物等带入宿主体内，使宿主遭受感染而发病。 96、手术前就做哪些准备和手术后护理？
C、肺结核 4、下列哪种疾病属纤维蛋白性炎症？ A、流行性脑膜炎 D、风湿性关节炎 B、白喉性心肌炎 E、大叶性肺炎 C、阿米巴痢疾 5、下列哪种疾病属化脓性炎症？ A、皮肤二度烧伤 D、细菌性痢疾 B、结核性胸膜炎 E、阿米巴肝脓肿 C、小叶性肺炎 6、下列哪项不符合大叶性肺炎？ A、病变多累及一个或多个大叶 D、多由肺炎球菌引起 B、常并发肺脓肿 E、肺组织常无坏死 C、属纤维蛋白性炎症 7、下列哪项不符合小叶性肺炎？ A、可由多种细菌感染引起 D、可导致支气管扩张 B、病灶融合发展为肺肉质变 E、支气管和肺组织遭破坏 C、病灶直径多在1cm左右 8、下列哪项不符合小叶性肺炎？ A、病变多局限于一个小叶 D、常是某些疾病的并发症 B、属化脓性炎症 E、多发生于小儿和年老体弱者 C、可并发心力衰竭和呼吸衰竭 9、大叶性肺炎时不会发生
A、肺肉质变 D、败血症 B、肺棕色硬变 E、感染性休克 C、肺脓肿、脓胸 10、病毒性肺炎常为 A、大叶性病变 D、肺泡性肺炎 B、小叶性病变 E、胸膜增厚 C、间质性肺炎 11、肺炎时肺泡上皮细胞或巨细胞内包涵体常见于 A、球菌性肺炎 D、支原体性肺炎 B、杆菌性肺炎 E、军团菌肺炎 C、病毒性肺炎 12、有关风湿病发病的描述，哪项是正确的？ A、由乙型溶血性链球菌直接感染引起 D、与流感病毒感染有关 B、与乙型溶血性链球菌感染有关 E、由对青霉素过敏所致 C、由流感病毒直接感染引起 13、有关风湿病病变性质的描述，哪项是正确的？ A、渗出性炎 D、肉芽肿性炎 B、变质性炎 E、浆液性炎 C、化脓性炎 14、风湿性心内膜炎的病变是 A、瓣膜狭窄血管周围肉芽肿形成 D、内膜大片坏死 B、瓣膜闭锁缘赘生物形成 E、心内膜穿孔
第十七章自身免疫和自身免疫性疾病 第一部分：学习习题 一、填空题 1．_______是指机体免疫系统对自身成分发生免疫应答的现象。如果这种免疫应答对自身组织造成_______并出现_______，引起临床症状时，称为_______。 2．__________与人心肌间质、心肌和肾基底膜等有共同抗原成分。 3．大肠杆菌O14型脂多糖与人结肠粘膜有共同抗原，所以与_______有关。 4．甲状腺球蛋白、精子、神经髓鞘磷脂碱性蛋白和眼晶体蛋白都属于_________。 二、多选题 [A型题] 1．关于自身耐受与自身免疫和AID的叙述，下列哪项是正确的？ A．淋巴细胞经克隆清除产生自身免疫 B．维持导致自身耐受破坏的因素，有利于AID的防治 C．自身免疫的发生是由于自身耐受的终止或破坏 D．淋巴细胞逃避克隆清除形成自身耐受 E．以上都不是 2．下列哪些因素可改变自身组织和细胞的免疫原性？ A．外伤、感染、电离辐射、药物 B．外伤、异体组织移植 C．外科手术、免疫接种、药物 D．外伤、肿瘤、免疫接种 E．肿瘤、免疫接种、感染
3．风湿性心脏病的发病与哪项有关？ A．隐蔽抗原的释放 B．交叉抗原的存在 C．免疫调节功能缺陷 D．多克隆B淋巴细胞激活 E．自身抗原的改变 4．A群乙型溶血性链球菌感染后引起肾炎是由于A．链球菌与肾小球基膜有共同的抗原 B．促进隐蔽抗原的释放 C．由于免疫功能缺陷引起 D．自身抗原的改变 E．免疫调节功能异常 5．超抗原引起自身免疫病的机制是： A．隐蔽抗原的释放 B．自身抗原的改变 C．交叉抗原的存在 D．多克隆激活自身反应性T、B淋巴细胞E．分子模拟 6．下列哪项属器官特异性自身免疫病？ A．系统性红斑狼疮 B．类风湿性关节炎 C．中症肌无力 D．胆囊炎 E．支气管哮喘
临床药物治疗学——常见自身免疫性疾病的药物治疗考点 常见自身免疫病的药物治疗 ◆类风湿关节炎 ◆系统性红斑狼疮 考点考纲要求 类风湿关节炎 ◆抗风湿药物的分类掌握 ◆常用NSAIDs类药物的用法及不良反应熟练掌握 ◆常用的药物治疗方案了解 ◆治疗药物的相互作用掌握 一、类风湿关节炎 类风湿关节炎（RA）累及多个关节的慢性炎症性自身免疫病。 其主要症状为对称性的小关节晨僵，肿痛，功能障碍，部分患者伴有低热、乏力、血管炎等。 本病应在早期就进行合理治疗，否则必致骨破坏、关节畸形和功能丧失。 （一）抗类风湿药物的分类 治疗类风湿关节炎药物有四大类： 1.改善病情的抗风湿药（DMARDs） 这类药物可以延缓RA病情的发展，但无根治作用。它们减轻RA的症状，有的有停止骨破坏的作用。 2.非甾体抗炎药（NSAID）用于减轻关节炎患者的关节痛、肿的症状，起效较快，改善其生活质量。但不能控制病情进展，故需与免疫抑制剂同时应用。 3.糖皮质激素抗炎力强，可迅速控制关节肿痛症状。在某些关节炎患者可能起DMARD样作用。应用不当时有较大不良反应。 4.TNF拮抗剂是抑制TNF（致炎性细胞因子）的靶向生物制剂。它对炎性关节症状、炎症指标的控制有较好作用。它亦有一定阻止骨破坏进展、甚或修复作用。然而它不根治RA。目前它被列为生物性DMARD 类。 下列不属于抗类风湿药物分类的是 A.改善病情药 B.非甾体抗炎药 C.糖皮质激素药 D.抗生素类药 E.TNF拮抗剂
『正确答案』D （二）常用NSAIDs类药物的用法及不良反应 非甾体抗炎药： ◆一大类化学结构式各异，但有共同的药理作用的药物。 ◆它们具有抗炎、对急性和慢性疼痛有良好的镇痛以及解热作用； ◆临床应用广泛，特别是炎性关节病、软组织风湿的常用药。 【NSAIDs分类】 非选择性NSAIDs选择性COX（环氧化酶）－2抑制剂 布洛芬洛索洛芬 萘普生依托度酸 萘丁美酮尼美舒利 吲哚美辛塞来昔布 双氯芬酸 布洛芬 【适应证】 缓解各种慢性关节炎的关节肿痛症状； 治疗各种软组织风湿性疼痛； 急性疼痛如手术后、创伤后、劳损后、原发性痛经、牙痛、头痛等，有解热作用。 【注意事项】 （1）对阿司匹林或其他非甾体抗炎药过敏者对本品可有交叉过敏反应。 （2）本品可能增加胃肠道出血的风险并导致水钠潴留。 （3）轻度肾功能不全者可使用最小有效剂量并密切监测肾功能和水钠潴留情况。 （4）孕妇及哺乳期妇女尽量避免使用。 （5）避免本品与小剂量阿司匹林同用以防后者减效。 （6）有消化道溃疡病史、支气管哮喘、心功能不全、高血压、血友病或其他出血性疾病、有骨髓功能减退病史的患者慎用。 （7）长期用药时应定期检查血象及肝、肾功能。 【禁忌证】 （1）活动性消化性溃疡。 （2）对阿司匹林或其他非甾体抗炎药过敏者。 （3）服用此类药物诱发哮喘、鼻炎或荨麻疹患者。 （4）严重肝病患者及中重度肾功能不全者。 【不良反应】消化道症状，罕见的为肾功能不全。 洛索洛芬 萘普生 双氯芬酸----有眩晕史或其他中枢神经疾病史的患者服用本品期间应禁止驾车或操纵机器。 吲哚美辛 美洛昔康 【适应证】 用于慢性关节病，包括缓解急慢性脊柱关节病、类风湿关节炎、骨性关节炎等的疼痛、肿胀及软组织炎性、创伤性疼痛、手术后疼痛。 【注意事项】 本品出现胃肠道溃疡和出血风险略低于其他传统NSAID。服用时宜从最小有效剂量开始。有消化性溃疡史者慎用。服药者定期检查其肝肾功能，尤其是65岁以上老年患者。
妇科病又称妇科疾病,是女性生殖系统常见病的统称，主要的妇科病包括外阴疾病、阴道疾病、子宫疾病、输卵管疾病、卵巢疾病等，妇科病是女性常见病和多发病，但由于许多人对妇科疾病缺乏应有的认识，缺乏对身体的保健，加之各种不良生活习惯等，使生理健康逐渐下降，导致一些女性疾病缠身，且久治不愈，给正常的生活、工作带来极大的不便。 妇科专家说妇科疾病主要分为：妇科炎症、人工流产、性病、月经不调、不孕不育、妇科整形、妇科肿瘤等7大类别，每个类别又有多个小病种：妇科炎症：宫颈炎、阴道炎、盆腔炎、子宫内膜炎等； 人工流产：无痛人流、可视人流、微创人流、药物流产等； 性病包括：尖锐湿疣、梅毒、生殖器疱疹、淋病等； 月经不调：卵巢疾病、内分泌疾病、妇科炎症以及其他原因等； 不孕不育：宫颈性不孕、内分泌性不孕、子宫性不孕、输卵管性不孕等； 妇科整形：阴唇整形、丰胸美乳、处女膜修复、阴道紧缩术等； 妇科肿瘤：子宫肌瘤、宫颈囊肿、卵巢肿瘤、宫颈癌等； 常见妇科病的症状分别有： 1、盆腔炎的症状慢性盆腔炎主要表现为下腹部坠胀、疼痛及腰骶部酸痛、月经紊乱、易感疲劳、盆腔淤血。急性盆腔炎主要表现为阴道分泌物增多、月经紊乱、急性下腹疼痛、寒战和发烧、有时伴恶心或呕吐。 2、阴道炎的症状白带增多、白带有异味、外阴瘙痒等症状是临床上各型阴道炎的共同症状特点，不过不同类型的阴道炎所反映的白带状态及外阴瘙痒程度有所不同。当阴道炎感染累及尿道时，还可有尿频、尿急、尿痛等症状。部分阴道炎患者可出现xingjiao痛。 3、尿道炎的症状主要表现为白带增多、外阴微痒、尿轻微灼热、尿道口轻微不适。 4、宫颈炎的症状急性宫颈炎表现为白带增多，呈脓性，伴腰痛，下腹不适。慢性宫颈炎表现为白带多，呈乳白色，粘液状或白带中夹有血丝，或xingjiao 出血，伴外阴瘙痒，腰骶部疼痛，经期加重。 5、宫颈糜烂的症轻度宫颈糜烂一般无明显自觉症状，可能仅自觉白带略有增多。中度、重度宫颈糜烂患者最明显的症状为：白带增多，色黄质粘稠，或白带
自身免疫性疾病 Autoｉmmｕｎｉty Ｄiｓeasｅs 一概述 （一)自身免疫性疾病的概念： 自身免疫性疾病——是免疫系统对宿主自身抗原发生正性应答、造成其组织或器官的病理性损伤、影响其生理功能、并最终导致各种临床症状的状态。（二）自身免疫性疾病的基本特征： 1．多数自身免疫病是自发或特发性的，感染、药物等外因可能有一定的影响; 2．患者血清中有高水平的γ-球蛋白； 3．患者血液中有高效价的自身抗体或出现与自身抗原反应的致敏淋巴细胞； 4.病损部位有变性的免疫球蛋白沉积，呈现以大量淋巴细胞和浆细胞浸润为主的慢性炎症； 5.病程一般较长,发作与缓解交替出现,仅有少数为自限性； 6.女性多于男性，老年多于青少年； 7．有遗传倾向; 8．应用肾上腺皮质激素等免疫抑制剂有效； ９．常有其它自身免疫病同时存在; 10．可复制出相似的动物疾病模型。 (三）确认自身免疫性疾病的条件: １.证实自身抗体或自身反应性T细胞的存在； 2.找到自身抗原; 3.用该自身抗原免疫动物能够诱发同样的自身免疫病； 4.通过被动转移实验证实抗体或者T细胞的致病能力。 （四）自身免疫性疾病的分类： 1. 器官特异性自身免疫病:局限某特定器官,器官特异性抗原引起的免疫应答导致 自身免疫病。 2. 非器官特异性自身免疫病：病变见于多种器官及结缔组织;又称结缔组织病或胶 原病。 二、自身免疫性疾病发病的相关因素
（一)自身抗原的出现:1．隐蔽抗原的释放。2. 自身抗原改变。 3. 分子模拟。 4. 决定基扩展。 (二)免疫系统异常 1. 淋巴细胞多克隆的非特异性活化： （1)内因：淋巴细胞生长控制机制紊乱,如MＲＬ-lpr小鼠为ＳLE的动物模型，其ＦAS基因突变,FAS蛋白胞浆区无信号转导作用，不能诱导T细胞调亡。 (2)外因:各种淋巴细胞的活化物质，如ＩＬ-2等细胞因子的应用及ＬＰS和超抗原的作用。 2.辅助刺激因子表达异常: APC辅助刺激因子表达异常，刺激自身反应性T细胞，引发自身免疫病。T-B 细胞之间的旁路活化。 原因 (1)病毒感染B细胞。 （2）来自细菌或病毒的超抗原。 (3)Ｂ细胞表面的MHC-II分子被修饰。 （三)免疫调节网络失调：Th1和Th2细胞功能紊乱：Th1细胞功能亢进促进器官特异性自身免疫病的发展，如IDDM等。Ｔh2细胞功能亢进促进抗体介导的全身性自身免疫病发展,如SLE等。 (四）病源微生物感染。 三. 自身免疫性疾病免疫损伤机制 1．发病机制主要为：Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型超敏反应。 2．特点:1. 靶分子的多样性;2. 反应细胞的多样性;3．自身免疫应答包括初次应答和再次应答。 3. 自身抗体引起的细胞破坏: 抗体与细胞结合激活补体、调理吞噬、介导ＡＤCC 破坏细胞。如自身免疫性溶血性贫血、药物过敏性血细胞减少症。 4. 抗受体抗体与受体结合：刺激或阻断细胞的功能。如Gｒaves 病、重症肌无力。 5. 抗细胞外成分自身抗体与相应的物质结合: 激活补体、调理吞噬作用杀伤破坏自 身细胞。如肺出血肾炎综合征。 6. 自身抗体与自身抗原形成IC沉积局部: 活化补体引起组织、细胞损伤。如系统性 红斑狼疮、类风湿性关节炎。
自身免疫性疾病系列 自身抗体检测 一、自身免疫病的概念 健康个体的正常免疫调节功能会将自身耐受和自身免疫协调在一个相辅相成的合理水平上，当某种原因使自身免疫应答过分强烈时也会导致相应的组织器官损伤成功能障碍，这种病理状态称为自身免疫病。 自身抗体：机体B细胞受激活（刺激）条件下，对自身组织成份的抗体 二、自身免疫病的特点 1、患者血液中可检出高滴度的自身抗体，和（或）与自身组织成份起反应的 致敏淋巴细胞。 2、患者组织器官的病理特征为免疫炎性并且损伤的范围与自身抗体或致敏 淋巴细胞针对的抗原成份相对应 3、用相同抗原在某些实验动物中可复制出相应的疾病模型并能通过自身抗 体或相应致敏淋巴细胞使疾病在同系动物间转移 以上为自身免疫病的三个基本特点，也是确定自身免疫疾病的三个基本条件，自身免疫病还有以下特点 4、多数病因不明，常呈自发性特发性， 5、病程一般较长，多呈反复发作或慢性迁延的过程 6、有遗传倾向 7、发病的性别与年龄倾向于女性>男性,老年>青少年 8、多数患者可查到抗核抗体 9、易伴发免疫缺陷病或恶性肿瘤 三、发病机制 1、自身抗原的释放 2、自身组织的改变 3、共同抗原的诱导 4、先天易 感性5、多克隆B细胞活化6、免疫调节失常 四、自身免疫病的分类 常用方法有两种
1、按发病部位和解剖系统分为A结缔组织病B消化系统病C内分泌病等 2、按病变组织的涉及范围分器官特异性和非器官特异性 五、自身抗体的临床应用 1、协助自身免疫疾病的诊断 2、协助判断病情、疗效、及预后 3、协助进行不同疾病的鉴别诊断 4、用于各类疾病的免疫病例机制研究及流行病 学的调研 六、自身抗体的检测及临床意义 （一）、抗核抗体 ANA包含一组自身抗体。在自身免疫性疾病中，细胞核常成为自身免疫反应的靶子。ANA主要是指对核内成分所产生的抗体，此外也包括对核内成分相同的物质所产生的抗体。所以，ANA是抗核酸抗体和抗核蛋白抗体的总称。通常是7sIgG，但也可以是19sIgM。 抗核抗体的核型：ANA的核型有一些临床参考价值。某种核型可能伴有某种特定的ANA和风湿病，但这种关联是不可靠的，况且当血清中含有多种抗体时，随血清稀释度不同，可能会表现不同核型。核型的价值大部分被测定特异抗体所代替。间接免疫荧光抗核抗体（IFANA）检测的核型与临床意义见附表。 临床意义：它可在许多风湿病患者的血清中检出，也可以在健康老年人、感染性疾病、慢性肝病、原发性肺纤维化、肿瘤等，缺乏特异性。甚至服用某些药物如普鲁卡因酰胺、肼苯哒嗪、苯妥英钠、异烟肼等均可出现ANA阳性。约99%的活动期SLE病人ANA阳性，但它的特异性差。在非狼疮性结缔组织病中，ANA阳性率为50%，即使在健康献血者中，偶尔也可检出ANA。所以ANA阳性本身不能确诊任何疾病，但ANA阳性且伴有特征性狼疮症状则支持狼疮诊断。ANA阴性几乎可除外SLE的诊断。但应注意有5%的SLE病人ANA可为阴性，这其中大部分为抗SSA抗体、抗SSB抗体阳性，因为测定ANA 通常用鼠肝或鼠肾做底物，而这些组织核内含SSA、SSB、Jo-1、rRNP抗原相对较少，所以不易测出其相应抗体。可加做人喉癌上皮细胞为底物的方法进行检测。ANA作为自身免疫性结缔组织疾病的筛选试验必须强调中高滴度。一般滴度在1：40以上应考虑结缔组织病可能。 ANA对SLE的诊断有帮助，但对预后和疗效观察的意义人们的意见不尽一致。一般认为ANA在狼疮活动期阳性率和滴度均增高，在缓解期阳性率和滴度均减低。 （二）、抗DNA抗体
收稿日期：2011-10-13；修回日期：2011-12-29 基金项目：湖南省教育厅重点项目（11A103）；湖南省大学生研究性学习和创新性实验计划项目（湘教通［2011］272号） 作者简介：蒋建烨（1981-），女，硕士，主要从事抗感染免疫的研究。 E-mail：jjyhebei@126．com 通信作者：张艳，Email：nhzhangyan@yahoo．com．cn ·综述· NLRP3炎症体与炎症性疾病 蒋建烨，田湉综述；张艳审校 （南华大学病原微生物研究所，衡阳421001） 摘要：炎症体是胱天蛋白酶的活化平台，并促进一些前炎症细胞因子如IL-1β、IL-18和IL-33的成熟，启动机体的先天性免疫防御功能。炎症体的激活和失调与人类先天及后天的炎症性疾病都密切相关。通过对NLRP1、NL-RP3、IPAF和AIM2炎症体调节机制的研究，可为家族性周期性自身炎症反应、痛风、II型糖尿病等的治疗提供新的靶点。主要就NLRP3炎症体的组成、分布和调节机制及与NLRP3炎症体相关的炎症性疾病进行了简要介绍。 关键词：炎症体；NLRP3；IL-1β 中图分类号：R378．2+3文献标志码：A文章编号：1005-5673（2012）01-0079-04 NLRP3inflammasomes and inflammatory diseases JIANG Jian-ye，TIAN Tian，ZHANG Yan （Institute of Pathogens of University of South China，Hengyang421001，China） Abstract：Inflammasomes is a platform of caspase activation that trigger the maturation of proinflammatory cytokines such as interleukin-1β，IL-18and IL-33to engage innate immune defenses．The activation and disproportion of inflammasome is highly relevant to human heritable and acquired inflammatory diseases．Regulatory mechanism of the NLRP1，NLRP3，IPAF and AIM2inflammasomes are linked a number of diseases such as familial periodic self-inflammation，gout，T2D which can provide some new targets for clinical treatment．This review will mainly introduce the composition，distribution and regulatory mechanism of inflammasome and inflammatory diseases associated with NLRP3． Key words：Inflammasome；NLRP3；IL-1β 固有免疫又称为非特异性免疫，它被认为是机体防御的第一道防线，参与固有免疫的细胞包括吞噬细胞（巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞）树突状细胞和上皮细胞等。其中吞噬细胞通过模式识别受体（Pattern recognition receptor，PRR）［1］识别和吞噬病原体或分泌多种炎性细胞因子促进炎症反应。PRR主要表达于固有免疫细胞表面，可识别一种或多种病原相关分子模式（Pathogen-associated molecu-lar pattern，PAMP）［2］的识别分子，包括膜结合受体Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）和C型外源凝集物（C-type lectin，CTL）。PAMP是一类或一群特定的微生物病原体共有的某些非特异性、保守的分子结构，包括脂多糖（LPS）、磷壁酸（LTA）、肽聚糖（PGN）、甘露糖、细菌DNA、螺旋体脂蛋白、病毒双链RNA和葡聚糖等。近来研究更多的PRR为胞内PRR即NOD样受体（NOD-like receptor，NLR）［3］，它可以识别PAMP以及危险相关分子模式（Danger-as-sociated molecular pattern，DAMP）。其被激活后形成可以活化胱天蛋白酶（Cysteinyl aspartate-specific protease，caspase）-1的“炎症体”，进而诱导白介素（Interleukin，IL）-1β和IL-18的成熟与分泌并引起炎症反应。 1NLR家族及其分子结构 NLR分子中段为NLR各成员共有的特征性结构，即中央的核苷酸寡聚结构域（NACTH），其C端是一个亮氨酸重复序列（LRR），其功能是为病原或细胞内物质之间相互作用提供支架，感受和识别PAMP或其他配体。N端是效应结构域，由两部分组成即胱天蛋白酶招募结构域（CARD）或热蛋白结构域（PYD），功能是将NLR受体分子和下游衔接蛋白及效应分子连接起来。根据NACTH的序列和功
肝癌目前是全世界常见肿瘤之一，并且随着人们生活习惯与环境的改变呈逐年增高趋势。肝癌的治疗目前仍以手术为主，并加以化疗或放疗，但对于中、晚期失去手术指征的患者只有选择化疗或放疗。但无论是手术或放、化疗仍然显示出极大的局限性，目前，探索及需求的是一种既具有高度的组织特异性，又有明确疗效的治疗手段，所以生物治疗成为肿瘤治疗的热点[1]。国外研究者设想用甲种胎儿球蛋白（AFP）作为抗原来诱发宿主树突细胞（DCs）介导的免疫反应，以期筛选出有效抗肝癌DNA疫苗，解释DCs疫苗介导肝癌细胞死亡的具体途径，为肝癌的治疗拓展新思路。自从1962年自噬的发现，近十年来，随着对自噬研究的深入，其在疾病尤其是在肿瘤中的作用受到重视[2]。在对肝癌治疗的探讨中，自噬与其发生及治疗耐药也逐渐引起关注。 1自噬的发生和分子机制 “autophagy、auto”意为自身、自动，“phagy”意为吃、吞食；这一词语源于希腊，译为中文即自体吞噬、自噬。顾名思义，自噬是指将自身物质吞噬。准确地说，细胞自噬是指将细胞内聚集物或受损细胞器、细胞内病原体和衰老蛋白与特异性溶酶体结合，并将其降解的过程，同时也为细胞结构再循环的构建提供原料。 从1962年发现自噬现象以来，随着对自噬认识的加深，现在对自噬的分子机制及信号调控已有一定的认识[3]。事实上，无论在生理状态还是病理状态下，自噬都普遍存在于真核细胞内。细胞在受到饥饿、缺氧、高温等刺激后可发生自噬，而饥饿也是实验中最常见的诱导自噬的方法。基本的自噬机制可划分为以下步骤：（1）自噬前体的形成或活化作用。酵母菌和哺乳动物不同，前者的自噬前体膜形成于自噬前体结构（PAS），而后者形成于动态平衡的内质网（ER）和其他胞膜结构。在酵母菌中，自噬相关蛋白（Atg）13-Atg17-Atg1激酶构成复合物的活化对自噬前体的形成是必不可少的[4]；自噬相关蛋白（Ulk-1）是Atg1在哺乳动物细胞内的同质物，其对于成熟网织红细胞中的自噬起着关键作用。目前还不确定到底是Ulk-1还是Ulk-2（第2种Atg1同质物）在哺乳动物中促进了自噬。（2）在自噬体上Atg5、Atg12的结合与Atg16相互影响。E1泛素活化酶样蛋白Atg7使Atg12活化，E2泛素结合酶样蛋白Atg10催化活化后的Atg12，再与Atg5相连形成Atg12-Atg5复合体，Atg16聚集于此复合体处，形成Atg12-Atg5-Atg16多聚复合体[5]。（3）自噬相关基因LC3处理过程及插入到延长的自噬体膜上。在哺乳动物中Atg12-Atg5-Atg16多聚复合体与其外膜结合，促进自噬泡的伸展、扩张，使自噬泡逐渐发展为半环状、环状结构，当双层膜结构的自噬泡即将闭合时，Atg5复合物便从膜上脱离下来，只留下膜结合形式的LC3-Ⅱ定位于自噬泡膜上。LC3-Ⅱ定位在自噬泡膜上，参与多种信号传导调节蛋白，而且其数量的多少与自噬泡数量呈正比，并且LC3-Ⅱ与绿色荧光蛋白（GFP）结合形成LC-GFP被检测出来，是良好的自噬标志物[6-7]。（4）用于降解的选择性及目标物的捕获。越来越多的证据显示，自噬前体膜可能有选择性地与蛋白多聚体和细胞器相互作用，如p62/SQSTM1的突变与Paget病。（5）自噬体同溶酶体的融合，溶酶体蛋白酶对内吞物的降解[8]。 2自噬的信号调控 自噬作为一种重要的物质代谢方式，其形成应受到精细的调控。目前，对自噬形成过程中所涉及的信号调控是研究的热点，也是研究的模糊地带。 2.1自噬上调的主要信号通路beclin-1是酵母菌Atg6-Vps30的同源基因，是哺乳动物中最早被发现的自噬基因。在肝癌、肺癌和乳腺癌等恶性肿瘤中均发现了beclin-1等位基因缺失，由此可 细胞自噬与肝癌中自噬的研究 阳琼综述，曾斌审校（南华大学附属第一医院消化内科，湖南衡阳421001） 【关键词】自噬；肝肿瘤；信号传导；分子机制；综述 文章编号：1009-5519（2012）20-3113-03中图法分类号：R735.7文献标识码：A 通讯作者：曾斌（E-mail：free-bird@https://www.doczj.com/doc/566123336.html,）。
常见炎症性疾病试题及标准答案 名词解释题题 1、肺肉质样变 3、小叶性肺炎 5、慢性袤缩性胃炎 7、肾病综合征 9、结核结节 11＞结核球 13、桥接坏死 15、假结核结节 17、阿米巴肝脓肿 19、流行性脑脊圈膜炎 21、艾滋病 23、肝硬化 2、慢性肺源性心脏病4、风湿性肉芽肿 6、肾盂肾炎 8、继发性颗粒性固缩肾 10、原发综合征 12、伤寒肉芽肿 14、气球样变 16、嗜酸性脓肿 18、流行性乙型脑炎 20、梅毒 22、尖锐湿疣 24、细菌性痢疾 二、填空题 1、慢性支气管炎患者，晚期常易并发、o 2、慢性支气管炎临床特点是、、和 o 3、按病变发展过程，大叶性肺炎可分为、、、四期。 4、弓I起肺心病的原因很多，但都有一个共同发病环节为。 5、风湿性心内膜炎最常累及的瓣膜是,其次是 o
6、风湿病的病变可分为、和三期。风湿病增生期的特点是形 成具有诊断意义的。 7、风湿病时皮肤病变表现为和 o 8、急性细菌心内膜炎是由引起的的重要并发症。 9、亚急性细菌性心内膜炎常发生在上，最常见是在的基础上。 与感染密切相关，肾小球内和增生明显0 ]0、慢性萎缩性胃炎时，育粘膜腺体,常发生。 11、慢性胃炎分为、、三类。 12、根据急性阑尾炎的病理变化，可分为、、三种病理类型。 13、急性弥漫性增生性肾小球肾炎与感染密切相关，肾小球 内和增生明显。 M、慢性肾盂肾炎以肾间质内和为病理特点。 15、快速进行性肾小球肾炎的病变特征显著增生形成 16、急性弥漫性增生性肾小球肾炎肉眼观可表现为和 o 17、引起肾盂肾炎的致病菌多为,其感染途径主要有。肾盂肾炎是一种由细菌 感染引起的肾盂及肾间质的炎症。 18、慢性子宫颈炎的病理表现有、、和等四种类型。 19、尖锐湿疣是山引起的良性疣状物，多山传播，在棘细胞层内可见多少不 等的具有诊断意义的 o 20、结核病是山引起的慢性传染病。结核可发生于全身各器官，但 以结核为最多见。结核菌主要经传播。
常见的自身免疫性疾病 常见的自身免疫性疾病自身免疫性疾病是指机体对自 身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。许多疾病相继被列为自身免疫性疾病，值得提出的是，自身抗体的存在与自身免疫性疾病并非两个等同的概念，自身抗体可存在于无自身免疫性疾病的正常人特别是老年人，如抗甲状腺球蛋白抗体、甲状腺上皮细胞抗体、胃壁细胞抗体、细胞核DNA抗体等。有时，受损或抗原性发生变化的组织可激发自身抗体的产生，如心肌缺血时，坏死的心肌可导致抗心肌自身抗体形成，但此抗体并无致病作用，是一种继发性免疫反应。病因1.自身抗原的出现（1）隐蔽抗原的释放。（2）自身抗原发生改变。2.免疫调节异常（1）多克隆刺激剂的旁路活化。（2）Th1和Th2细胞功能失衡。3.交叉抗原（1）柯萨奇病毒→糖尿病。（2）链球菌感染→急性肾小球肾炎，风湿性心脏病。4.遗传因素。（1）DR3个体易患重症肌无力（2）DR4与类风湿有关（3）B27与强直性脊柱炎（4）DR2与肺出血肺炎综合症有关。 常见自身免疫病主要临床表现一、自身免疫性溶血性贫血（AIHA）：机体免疫功能异常，或服用某些药物后，红细胞表面抗原性发生变化，产生抗红细胞膜表面抗原的自身抗体。自身抗体与自身抗原结合，激活补体，破坏红细胞，导
致贫血。特点：（1）体内出现抗红细胞自身抗体。（2）抗人球蛋白试验（Coombstest）阳性。（3）红细胞寿命缩短。（4）AIHA多见于中年女性。（5）继发性者多继发于淋巴系统恶性病、结缔组织病、感染和药物应用后。（6）引起AIHA的药物有青霉素、奎尼丁、异烟肼、对氨基水杨酸、磺胺类、甲基多巴等。抗红细胞抗体可分为三类：①温抗体，为IgG 型，37°C可与RBC结合，不聚集RBC.②冷凝集素，为IgG 型，低温时与RBC结合使其凝集，引起冷凝集素综合征。 ③DonathLaidsteiner抗体，为IgG型，低温时与两种补体成分结合，温度升高至37°C时，激活补体链，导致溶血，引起陈发性冷性血红蛋白尿症（PCH）。PCH继发于梅毒或病毒感染后。病毒感染后引起的多见于儿童或年轻患者。二、免疫性血小板减少性紫癜（ITP）：主要表现为皮肤黏膜紫癜，血小板↓，骨髓中巨核细胞可增多，女性多发，发病率1／lOO00，患者有抗血小板抗体，其使血小板寿命缩短。三、重症肌无力（MG）： 患者体内存在神经肌肉接头乙酰胆碱受体的自身抗体，该抗体结合到横纹肌细胞的乙酰胆碱受体上，使之内化并降解，使肌细胞对运动神经元释放的乙酰胆碱的反应性降低。引起骨骼肌运动无力。 四、肺出血肾炎综合征（Goodpasture综合征）： 患者体内可检到抗肾小球基底膜Ⅳ型胶原抗体，由于肺泡基
几种自身免疫性疾病 巨细胞动脉炎 【概述】 巨细胞动脉炎（giant cell arteritis GCA）是一种原因不明的系统性血管炎，主要累及主动脉弓起始部的动脉分支（如椎动脉、颈内动脉、颈外动脉、锁骨下动脉），亦可累及主动脉的远端动脉及中小动脉（如颞动脉、颅内动脉、眼动脉等），故属大动脉炎范畴。由于早年发现的病例几乎均为颞动脉受累，表现为颞部头痛，头皮及颞动脉触痛及间歇性下颌运动障碍，因而GCA又称为颞动脉炎（temporal arteritis）。GCA 的炎症以血管中膜弹力层与内膜连接处最为明显，有大量单个核细胞浸润，可见多核巨细胞，伴肉芽肿形成，故有人称其为肉芽肿性动脉炎（granulomatous arteritis）。由于内膜增生血管壁增厚、管腔变窄和阻塞，造成组织缺血。血管病变常呈节段性、多灶性或广泛性损害。GCA患者中约有40~60%同时患有PMR，并有20~40的患者以PMR为首发症状。 【临床表现】 GCA往往伴有风湿性多肌痛。该病几乎都发生于50岁以上老年人，发病年龄在50~90岁之间，小于50岁者亟少。女性发病高于男性，有显著的地域分布。我国较少见。及时诊断和正确的治疗可使预后大为改观。 1．全身症状：GCA发病可急可缓，一些患者可指出发病的日期，但多数在症状出现后数周或数月才被诊断。前驱症状包括乏力、纳差、体重减轻及低热（42%）等。发热无一定规律，多数为中等度（38℃左右）发热，偶可高达40℃左右。 2．器官受累症状：依据受累血管的不同而表现出复杂的临床症状和体征，病情可轻可重。 （1）头部：颞动脉、颅动脉受累而出现头部症状，以头痛最为常见，约半数患者为首发症状。头痛表现为新近发生的、偏侧或双侧或枕后部剧烈疼痛，呈刀割样或烧灼样或持续性胀痛，并伴有头皮触压痛或可触及的痛性结节，头皮结节如沿颞动脉走向分布，具有诊断价值。头痛可持续性也可间歇性发作。头痛剧烈程度与血管炎严重程度不一定一致。典型的颞动脉受累表现为动脉屈曲、怒张、搏动增强。也可因血管闭塞而搏动消失。 （2）眼部：常表现为黑朦、视物不清、眼睑下垂、复视、部分失明或全盲等，可为一过性症状，也可为永久性。眼动脉或后睫动脉受累引起的缺血性视神经炎是失明的最常见原因，中央视网膜动脉阻塞、动脉炎所致的枕部皮质梗死也可引起失明。 失明可以是初发症状，但一般出现在其它症状之后数周或数月。视觉障碍初始可为波动性，以后变为持续性，可呈单侧或双侧，一侧失明如未积极治疗，对侧可在1~2周内被累及。眼底检查：早期常为缺血性视神经炎。视乳头苍白、水肿；视网膜水肿、静脉曲张，可见棉絮样斑及小出血点。后期可见视神经萎缩等。 眼肌麻痹也较常见，眼睑下垂，上视困难，时轻时重，常与复视同时出现。有时可见到瞳孔不等大，或出现霍纳（Horner）征。眼肌