中药新药研发申报流程及相关申报材料说明
、中药新药的注册分类及说明
1.1注册分类
中药新药注册按审批管理的要求分以下几类:
1. 未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂
2. 新发现的药材及其制剂。
3. 新的中药材代用品。
4. 药材新的药用部位及其制剂。
5. 未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂
6. 未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。
7. 改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。
8. 改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。
9. 仿制药。
1.2说明
注册分类1-6的品种为新药,注册分类7、8按新药申请程序申报,注册分类9的品种为已有国家标准的药品。
二、中药新药的研发及申报流程
中药新药的研发申报一般按以下程序进行:选题立项一一临床前研究一一临床研究一一申报审批一一正式生产,其中,新药临床前及临床研究的主要内容及注意事项分别列举如下:
2.1新药的临床前研究
(一)主要内容:
新药的临床前研究主要包括制备工艺(中药制剂包括原药材的来源、加工及炮制)、理化性质、纯度、检验方法、处方筛选、剂型、稳定性、质量标准、药理、毒理、动物药代动力学等研究。新发现中药材还应包括来源、生态环境、栽培(养殖)技术、米收处理、加工炮制等研究。
(二)注意事项:
从事新药安全性研究的实验室应符合国家药品监督管理局《药品非临床研究质量管理规范》(GLP)的相应要求,实验动物应符合国家药品监督管理局的有关要求,以
保证各项实验的科学性和实验结果的可靠性
2.2新药的临床研究
(一)主要内容:
新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验。
新药的临床试验分为I、n、川、w期。
I期临床试验:初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学,为制定给药方案提供依据。
n期临床试验:随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评价,推荐临床给药剂量。
川期临床试验:扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则,进一步评价有效性、安全性。
W期临床试验:新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应(注意罕见不良反应)。
(二)注意事项:
1. 新药临床研究的病例数应符合统计学要求。各类新药视类别不同进行I、H、川、W期临床试验。某些类别的新药可仅进行生物等效性试验。
2. 研制单位和临床研究单位进行新药临床研究,均须符合国家药品监督管理局《药品临床试验管理规范》(GCP)的有关规定。
3. 研制单位在报送申报资料的同时,须在国家药品监督管理局确定的药品临床研
究基地中选择临床研究负责和承担单位(W期临床除外),并经国家药品监督管理局核准。
如需增加承担单位或因特殊需要在药品临床研究基地以外的医疗机构进行临床研究,须
按程序另行申请并获得批准。
4. 新药临床研究的申请批准后,研制单位要与被确定的临床研究单位签定临床研究合同,免费提供I、H、川期临床试验药品,包括对照用药品,承担临床研究所需费用。
5. 被确定的临床研究单位应了解和熟悉试验用药的性质、作用、疗效和安全性,与研制单位按GCP要求一同签署临床研究方案,并严格按照临床研究方案进行。
6. 新药研制单位应指定具有一定专业知识的人员遵循GCP的有关要求,监督临
床研究的进行,以求保证按照方案执行。省级药品监督管理部门按国家药品监督管理局的要求负责对临床研究进行监督检查。
7?临床研究期间若发生严重不良事件,承担临床研究的单位须立即采取必要措施保护受试者安全,并在24小时内向当地省级药品监督管理部门和国家药品监督管理局报告。
8?临床研究完成后,临床研究单位须写出总结报告,由负责单位汇总,交研制单位。
三、新药申报的资料项目及说明
3.1申报资料项目
(一)综述资料:
1. 药品名称。
2. 证明性文件。
3?立题目的与依据。
4. 对主要研究结果的总结及评价。
5. 药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。
6?包装、标签设计样稿。
(二)药学研究资料:
7. 药学研究资料综述。
8. 药材来源及鉴定依据。
9. 药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植(培育)技术、产地加工和炮制方法等。
10. 药材标准草案及起草说明,并提供药品标准物质及有关资料。
11. 提供植物、矿物标本,植物标本应当包括花、果实、种子等。
12. 生产工艺的研究资料、工艺验证资料及文献资料,辅料来源及质量标准。
13. 化学成份研究的试验资料及文献资料。
14. 质量研究工作的试验资料及文献资料。
15. 药品标准草案及起草说明,并提供药品标准物质及有关资料。
16. 样品检验报告书。
17. 药物稳定性研究的试验资料及文献资料。
18. 直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。
(三)药理毒理研究资料:
19. 药理毒理研究资料综述。
20. 主要药效学试验资料及文献资料。
21. 一般药理研究的试验资料及文献资料。
22. 急性毒性试验资料及文献资料。
23. 长期毒性试验资料及文献资料。
24. 过敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮肤、粘膜、肌肉等)刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。
25. 遗传毒性试验资料及文献资料。
26. 生殖毒性试验资料及文献资料。
27. 致癌试验资料及文献资料。
28. 动物药代动力学试验资料及文献资料。
(四)临床研究资料:
29. 临床试验资料综述。
30. 临床试验计划与方案。
31. 临床研究者手册。
32. 知情同意书样稿、伦理委员会批准件。
33. 临床试验报告。
3.2申报资料项目说明
(一)综述资料:
1. 资料项目(1)--药品名称包括:
①中文名;
②汉语拼音名;
③命名依据。(符合命名原则,剂型名称放在药物名称之后)
2. 资料项目(2)--证明性文件包括:
①申请人合法登记证明文件、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件,申请新药生产时应当提供样品制备车间的《药品生产质量管理规范》认证证书复印件;
②申请的药物或者使用的处方、工艺、用途等在中国的专利及其权属状态的说明,以及对他人的专利不构成侵权的声明;
③麻醉药品、精神药品、医用毒性药品研制立项批复文件复印件;
④申请新药生产时应当提供《药物临床试验批件》复印件;
⑤直接接触药品的包装材料(或容器)的《药品包装材料和容器注册证》或《进口包装材料和容器注册证》复印件;
⑥其他证明文件。
3. 资料项目(3)--立题目的与依据包括:
①有关古、现代文献资料综述。
②处方来源和选题依据。
③国内外研究现状或生产、使用情况的综述。
④对该品种创新性、可行性、剂型的合理性和临床使用的必要性等的分析,包括
和已有国家标准的同类品种的比较。中药还应提供有关传统医药的理论依据及古籍文献
资料综述等。
4. 资料项目(4)--对研究结果的总结及评价:包括申请人对主要研究结果进行的总结,以及从安全性、有效性、质量可控性等方面对所申报品种进行的综合评价。
5. 资料项目(5)--药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献:
包括按有关规定起草的药品说明书样稿、说明书各项内容的起草说明、有关安全性
和有效性等方面的最新文献。
6. 资料项目(6)--包装、标签设计样稿:
包括小包装、中包装、大包装标签设计样稿
(二)药学研究资料:
7. 资料项目(7)--药学研究资料综述包括:
①说明处方、剂型、辅料、制成总量、规格等。
②简述制法及工艺参数。
③说明中试研究结果。
④简述质量标准内容,说明样品质量检测结果
⑤简述稳定性考察方法及结果
⑥说明直接接触药品的包装材料、容器以及药品有效期。
8. 资料项目(8)--药材来源及鉴定依据:
中药注册申请,应当明确处方组成、药材基原、药材产地与资源状况以及药材前处理(包括炮制)、提取、分离、纯化、制剂等工艺,明确关键工艺参数。
9. 资料项目(12)--生产工艺的研究资料、工艺验证资料及文献资料,辅料来源及质量标准包括:工艺路线;评价指标;实验设计方法;提取、纯化、浓缩、干燥工艺条件的优化;剂型选择;制剂处方研究;制剂成型工艺研究;辅料来源、批准文号、质量标准;中试研究的规模、批次;中试研究数据:批号、投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率等;相关成分的含量测定数据,计算转移率;制剂设备;工艺验证;工艺流程图。
10. 资料项目(13)--化学成份研究的试验资料及文献资料包括:
①原料化学成分的试验研究、文献资料。
②工艺过程中化学成分的变化研究。
③制剂化学成分分析。
④新化学成分的研究、结构确证资料。
11. 资料项目(14)--质量研究工作的试验资料及文献资料包括:
①与质量研究有关的文献资料
②相关的质量控制研究
12. 资料项目(15)--药品标准草案及起草说明,并提供药品标准物质及有关资料包括:
①药品标准草案。
②药品标准草案起草说明。
③试验数据、图谱、照片。
④对照品、对照药材、对照提取物的相关资料。
13. 资料项目(16)--样品检验报告书:是指对申报样品的自检报告。临床试验前报送资料时提供至少1批样品的自检报告,完成临床试验后报送资料时提供连续3批样品的
自检报告。
14. 资料项目(17)--药物稳定性研究的试验资料及文献资料包括:
正好这几天在研究国内的新药研发申请审批流程,一般来说,一种新药(创新药)其大致的流程可以用下图概括: .1
具体来看,各个阶段其耗时也是有差异的:立项(4个月)→临床前研究(9-24个月)→CDE待批临床(大于1年)→临床试验(3-5年)→CDE待批生产(1年-n年)→批文生产转移(约6个月),尤其是重磅新药其从立项到最后获得生产批准文号,直到通过GMP认证上市销售起码要8-10年。拿金赛药业的重磅创新药聚乙二醇重组人生长激素注射液为例,从2005年获批临床,到今年1月获生产 这份流程图和这篇文章给出了药物研发的成功率以及每个步骤所花费的时间。总体来看,每5种进入临床的药物中只有1种能进行所有的试验和批准过程。 新药开发阶段如下: 临床前试验:由制药公司进行的实验室和动物研究,以观察化合物针对目标疾病的生物活性,同时对化合物进行安全性评估。这些试验大概需要3.5年的时间。 研发中新药申请(Investigational New Application, IND):在临床前试验完成后,公司要向FDA提请一份IND,之后才能开始进行药物的人体试验。如果30天内FDA没有发出不予批准的申明,此IND即为有效。提出的IND需包括以下内容:先期的试验结果,后续研究的方式、地点以及研究对象;化合物的化学结构;在体内的作用机制;动物研究中发现的任何毒副作用以及化合物的生产工艺。另外,IND必须得到制度审核部门(the Institutional Review Board)的审核和批准。同时,后续的临床研究需至少每年向FDA提交一份进展报告并得到准许。 .2
临床试验,Ⅰ期:此阶段大概需要1年时间,由20~80例正常健康志愿者参加。这些试验研究了药物的安全性方面,包括安全剂量范围。此阶段的研究同时确定了药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄、以及药物的作用持续时间等项目。 临床试验,Ⅱ期:此阶段需要约100到300名志愿患者参与进行一些控制研究,以评价药物的疗效。这个阶段大约需要2年时间。 临床研究,Ⅲ期:此阶段持续约3年时间,通常需要诊所和医院的1000~300名患者参与。医师通过对病患的监测以确定疗效和不良反应。 新药申请(New Drug Application, NDA):通过三个阶段的临床试验,公司将分析所有的试验数据。如果数据能够成功证明药物的安全性和有效性,公司将向FDA提出新药申请。新药申请必须包括公司所掌握的一切相关科学信息。典型的新药申请有10万页甚至更多。根据法律,FDA审核一份NDA的时限应该为6个月。但是几乎所有案例中的新药申请从首次提交到最终获得FDA 批准的过程都超过了这个时限;在1992年对于新分子实体的新药申请平均审核时间为29.9个月。 批准:一旦FDA批准了一份新药申请,此种新药就可以被医师用于处方。公司必须继续向FDA提交阶段性报告,包括所有的不良反应报告和一些质量控制记录。FDA还可能对一些药物要求做进一步的研究(Ⅳ期),以评价药物的长期疗效。 .3
新药研发基本流程 概述近年来,由于国家政策的支持,我国的生物医药产业正在成为发展最活跃的产业,医药研发进展可谓日新月异。鉴于药监局的监管政策在不断更新,从事医药研发的企业和人员越来越多。考虑到从事医药研发的新人的增加,有必要将新药研发的基本流程做一个简单梳理。现代药物的概念除了我们传统意义上的小分子化合物(如阿司匹林,青蒿素),还包括多肽、蛋白质和抗体,(寡)核苷酸,小分子—抗体复合物,还有疫苗。下面以传统的小分子化合物药为例,就新药(主要以1.1类创新药为例)研发从无到有,到最后上市的基本流程做一个概述。 新药的发现(Drug Discovery) 1.药物作用靶点(target)以及生物标记(biomarker)的选择与确认 早期人们对药物作用靶标认识有限,往往只知道有效,但不知如何起效。比如,百年来,人们知道阿司匹林(aspirin)具有解热、消炎、
止痛、抗血栓,甚至抗癌作用。直到1971年,英国人John R. Vane 在《Nature》期刊发文才阐明了Aspirin作用机理为抑制前列腺素合成,并于1982荣获Nobel生理和医学奖。现代生物医学的研究进展,以及人类基因图谱的建立,让人类对疾病的机理了解更加准确,为新药开发提供了明确的方向、具体的靶标。 2.先导化合物(lead compound)的确定 一旦选定了药物作用的靶标,药物化学家(medicinal chemist)首先要找到一个对该靶标有作用的化合物。这个化合物可以来自天然产物(动物、植物、海洋生物);也可以是根据靶标的空间结构,计算机模拟设计、合成的化合物;还可以根据文献报道或以前其它项目的研究发现。比如,某一类化合物具有作用于该靶标的药理活性或副反应等等。治疗勃起障碍的药物Viagra就是由其副作用开发而成。目前我们常用的方法是跟踪国外研发机构对某一靶标的药物开发,以他们的化合物作为先导,希望设计出更优秀的化合物。 3.构效关系的研究与活性化合物的筛选 围绕先导化合物,设计并合成大量新化合物,通过对所合成化合物活性数据与化合物结构的构效关系分析,进一步有效的指导后续的化合物结构优化和修饰,以期得到活性更好的化合物。 4.候选药物(candidate)的选定 通过构效关系研究,几轮优化所有筛选出来的满足基本生物活性的最优化合物,一般就选作为候选药物,进入开发。此时,从事新药发现的药物化学家工作暂告结束。
关于创新药物的研发和 上市流程 Document number:PBGCG-0857-BTDO-0089-PTT1998
关于创新药物的研发和上市流程 (2013-02-12 17:21:48) 药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均需要花费12年的时间。进行临床前试验的5000种化合物中只有5种能进入到后续的临床试验,而仅其中的1种化合物可以得到最终的上市批准。总的来说新药的研发分为两个阶段:研究和开发。这两个阶段是相继发生有互相联系的。区分两个阶段的标志是候选药物的确定,即在确定候选药物之前为研究阶段,确定之后的工作为开发阶段。所谓候选药物是指拟进行系统的临床前试验并进入临床研究的活性化合物。 研究阶段包括四个重要环节,即靶标的确定,模型的建立,先导化合物的发现,先导化合物的优化。 一、靶标的确立 确定治疗的疾病目标和作用的环节和靶标,是创制新药的出发点,也是以后施行的各种操作的依据。药物的靶标包括酶、受体、离子通道等。作用于不同的靶标的药物在全部药物中所占的比重是不同的。以2000年为例,在全世界药物的销售总额中,酶抑制剂占%,转运蛋白抑制剂占%,受体激动剂占%,受体拮抗剂占%,作用于离子通道的药物占%等等。目前,较为新兴的确认靶标的技术主要有两个。一是利用基因重组技术建立转基因动物模型或进行基因敲除以验证与特定代谢途径相关或表型的靶标。这种技术的缺陷在于,不能完全消除由敲除所带来的其他效应(例如因代偿机制的启动而导致的表型的改变等)。二是利用反义寡核苷酸技术通过抑制特定的信使
RNA对蛋白质的翻译来确认新的靶标。例如嵌入小核核糖核酸(snRNA)控制基因的表达,对确证靶标有重要作用。 二、模型的确立 靶标选定以后,要建立生物学模型,以筛选和评价化合物的活性。通常要制订出筛选标准,如果化合物符合这些标准,则研究项目继续进行;若未能满足标准,则应尽早结束研究。一般试验模型标准大致上有:化合物体外实验的活性强度;动物模型是否能反映人体相应的疾病状态;药物的剂量(浓度)——效应关系,等等。可定量重复的体外模型是评价化合物活性的前提。近几年来,为了规避药物开发的后期风险,一般同时进行药物的药代动力模型评价(ADME评价)、药物稳定性试验等。 三、先导化合物的发现 新药研制的第三步是先导化合物的发现。所谓先导化合物(leading compound),也称新化学实体(new chemical entity,NCE),是指通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。因为目前的知识还不足以渊博到以足够的受体机制指导药物设计以使药物的合成不必使用预先已知的模型,所以,先导化合物的发现,一方面有赖于以上两步所确定的受体和模型,另一方面也成为了整个药物研发的关键步骤。一般来说,先导化合物主要有如下几个来源:对天然活性物质的挖掘、现有药物不良作用的改进以及药物合成心中间体的筛选等。目前,主要有两个获得新的先导化合物的途径。一是广泛筛选,这种毫无依据的方法在实际操作上其实是比较有效的。过去半个多世纪以来,由于这个原因,先导化合物的发现随机性很强,如从煤焦油中分离出的本份被发现具有抗菌作用因而被开发成为一系列
中药新药研究的技术要求 中药新药制备工艺研究的技术要求 制备工艺是中药新药研究的一个重要环节。中药制备工艺研究应以中医药理论为指导,对方剂中药物进行方药分析,应用现代科学技术和方法进行剂型选择、工艺路线设计、工艺技术条件筛选和中试等系列研究,并对研究资料进行整理和总结,使制备工艺做到科学、合理、先进、可行,使研制的新药达到安全、有效、可控和稳定。制备工艺研究应尽可能采用新技术、新工艺、新辅料、新设备,以提高中药制剂研究水平。 一、剂型选择 剂型是药物使用的必备形式。中药剂型的选择应根据临床需要、药物性质、用药对象与剂量等为依据,通过文献研究和预试验予以确定。应充分发挥各类剂型的特点,尽可能选用新剂型,以达到疗效高、剂量小、毒副作用小,储运、携带、使用方便的目的。 二、提取工艺研究 由于中药新药的研制一般以中药材为起始原料,为了达到疗效高、剂量小的要求,除少数情况可直接使用药材粉末外,一般药材都需要经过提取。针对影响提取效果的多种因素,可从三方面进行提取工艺研究。 (一)药材的鉴定与前处理 中药材的鉴定与前处理是保障制剂质量的基础,投料前原药材必须经过鉴定,符合有关规定与处方要求者方能使用。此外,还应根据方剂对药性的要求,药材质地、特性和不同提取方法的需要,对药材进行净制、切制、炮炙、粉碎等
加工处理。凡需特殊炮制的药材,应说明炮制目的,提供方法依据。 (二)提取工艺路线的设计 中药成分复杂、药效各异,组成复方并非药物简单相加,因此对复方中药一般应复方提取。在工艺设计前应根据方剂的功能、主治,通过文献资料的查阅,分析每味中药的有效成分与药理作用;结合临床要求与新药类别、所含有效成分或有效部位及其理化性质;再根据提取原理与预试验结果,选择适宜的提取方法,设计合理的工艺路线,并应提供设计依据。 (三)提取工艺技术条件的研究 在提取工艺路线初步确定后,应充分考虑可能影响提取效果的因素,进行科学、合理的试验设计,采用准确、简便、具代表性、可量化的综合性评价指标与方法,优选合理的提取工艺技术条件。在有成熟的相同技术条件可借鉴时,也可通过提供相关文献资料,作为制订合理的工艺技术条件的依据。合理的提取工艺,应达到同类研究先进水平(提供相应文献资料)。 三、分离、纯化、浓缩与干燥工艺研究 (一)分离与纯化工艺研究 分离与纯化工艺包括两个方面:一是应根据粗提取物的性质,选择相应的分离方法与条件,以得到药用提取物质。二是将无效和有害组分除去,尽量保留有效成分或有效部位,可采用各种净化、纯化、精制的方法,以为不同类别新药和剂型提供合格的原料或半成品。方法的选择应根据新药类别、剂型、给药途径、处方量及与质量有关的提取成分的理化性质等方面的不同而异。应设计有针对性的试验,考察纯化精制方法各步骤的合理性及所测成分的保留率,提供纯化物含量指标及制订依据。对于新建立的方法,还应进行方法的可行性、可靠性、安全
第一章中药饮片简介 1.1 中药材 1.1.1中药材的定义 中药材是指在中医药基础理论指导下,对天然来源的动、植、矿物(除人工制品和鲜品外)通过采捕收集、加工干燥、包装贮藏等工序制成一定规格的药材,通称为中药材。 1.1.2 中药材质量的控制关键 为了保证中药饮片的质量,必须首先保证原料药材的质量。中药材质量的控制关键如下。 1、选择道地产区,无污染和品质优良的道地药材(最好从建立GAP基地的供应商购进药材)。 2、选择适当的采集、捕捉季节、生长年限,并采用适当的方法得到品质优良的药材。 3、选择适当的加工方法,如切、洗、煮、蒸、干燥、分档等不同方式进行产地加工,保证规格、性状、干燥状态品质优良。 4、选择适宜的包装、贮藏和养护,做好防虫、防潮、防霉变等,保持品质稳定。 1.2中药饮片 1.2.1 中药饮片的定义 中药饮片是在中医药基础理论指导下,将中药材通过净选、切制
和炮制三大工序,制成一定规格的成品。其中属于“把子货”的药材都得切制成一定形态的薄片(或颗粒)。所以经过加工炮制的中药材通称为“中药饮片”。为了适应中医处方调配、成药调配以及中医临床诊疗的需要,中药饮片的质量至关重要,只有保证中药饮片的质量才能保证中医用药的安全和有效。 1.2.2 中药饮片的分类 1、传统饮片 传统饮片是指中药材通过净制、浸润、炮制、切制、干燥等工序加工后的成品。根据《中华人民共和国药典》(简称《中国药典》)和目前各省市饮片炮制规范中传统饮片的类型有薄片、厚片、直片(顺片)、斜片、丝、块、段或节等。s 2、包煎饮片 包煎饮片即将中药材通过炮制后,粉碎成40目左右的颗粒(籽类除外),然后按一般处方用量装成几种不同重量规格的布袋或纤维袋,供配方用。其可直接带包煎,因颗粒度小,表面积大,提高了有效成分的溶出率和溶出度,各批产品质量稳定,重现性好。亦有粉状制成袋泡茶包装形式直接用开水冲泡服用的。 3、中药颗粒饮片 中药颗粒饮片即将单味中药饮片经提取、浓缩、干燥、制成颗粒,按一般处方用量装成几种不同重量规格的塑袋,供配方用。其产品质量均一、稳定、可控、体积小、溶出快,可直接冲服,便于贮存和运输。
新药开发中药物分析一般程序 1.原料药质量标准的确定 原料药的质量标准确定一般程序,这里将它分为三大阶段:合成工艺待确定期,合成工艺确定期,稳定性试验考察期。 1.1 合成工艺待确定期 一个原料药首先由药物合成部进行合成工艺的确定,在其进行工艺确定期间,就已经与药分部门有了密切的联系。 协助合成部门的工作:帮助确定反应步骤的终点控制、反应产物的纯度监控,所能提供的分析方法可能有薄层色谱、液相色谱或熔点等。 做好自己的准备工作:通过各种途径搜集查阅有关该药品的各方面信息,比如该药的理化性质(性状、溶解度、熔点、旋光性质、紫外光谱、鉴别方法等)、检查项(一般杂质检查、有关物质检查)、含量测定方法和该药物的稳定性等等。 1.2 合成工艺确定期 合成工艺路线打通后,合成部门将会提供试制的三批样品(已确定该药物结构)供分析部门质量研究及稳定性试验用,一般来说,所提供三批样品应该是成熟的工艺条件,以一定规模制备得到样品,此时我们的质量研究工作正式开始。 1.2.1 质量研究工作 理化常数:性状(外观、臭、味)、溶解度、熔点、比旋度、紫外吸收系数鉴别:化学法、色谱法、光谱法 检查:酸碱度、溶液澄清度与颜色、干燥失重或水分、炽灼残渣、重金属、无机盐、无菌、热原或细菌内毒素、有机溶剂残留、有关物质 含量测定:容量法、光谱法、色谱法 1.2.2 质量研究试验顺序安排 1.3 稳定性试验考察期 按照中国药典稳定性研究指导原则规定,我们的稳定性研究包括三大部分—影响因素试验、加速试验和长期留样试验。 考察项目:样品性状、有关物质和含量这三项必须考察(对于某些特殊药物可能无法考察有关物质),另外诸如:熔点(若质量标准中规定了熔点检查,或能测出准确熔点且熔点低于250℃的样品,稳定性研究中必须对其检查)、溶液颜色与澄清度(若为供注射用原料,稳定性研究中必须对其检查)、pH值(若 为供注射用原料,稳定性研究中必须对其检查)等项目则根据各药物的性质而具体制定。 上面将原料药分析工作分三大块做了简单讨论,文中所讲的多是实际试验的简单思路和一些注意事项,但对于新药研究这样一个很严肃的工作有很多法定性的规定内容在文中并未详细说明,在《中国药典2000年版二部》和《新药质量研究与质量标准指导原则》中有详细的说明。 2.药物溶解度试验 1.试验溶剂的选择可参考有关文献制定,若无文献一般选择常用的水相溶剂(水、酸、碱溶液)和有机溶剂(甲醇、乙醇、乙腈、乙醚、丙酮、氯仿、冰醋酸、DMF、DMSO)。 2.若按照中国药典要求的做法将用去大量的原料和溶剂一般我们都按倍数 减量试验,但在做极易溶解或易溶时因溶剂量较小可适当放大原料量试验。
.2新药研发的定义及过程 从新化合物的发现到新药成功上市的过程通常被称为新药研发。新药研发是 一项系统的技术创新工程,其通过试验不断改进药物性能,并证明该药物 的有效性和安全性,同时经过严格的科学审查,最后取得发给的允许上市 的证明文件。 从完整意义上说,新药的研发过程需要历经“药物发现”、“药物临床前研究” 及“药物临床研究”三个阶段。通常,“药物临床前研究”及“药物临床研究” 这两个研究阶段又被统称为“开发阶段”,这三个阶段的工作相互关联并且各有 侧重点。 “药物发现”环节是药物研发活动的开始,具有浓厚的科研探索性质,旨在 找到并确定针对某一疾病具有活性的先导化合物。此阶段工作内容包括作用 机理的研究、大量化合物的合成、活性研究等以寻找先导化合物为目的的研 究工作,涉及到分子生物学、微生物学、生物化学、有机化学甚至基因组学 等学科。药物发现处于新药研发早期,是一项创新程度及偶然性极高的科研 活动,失败率极高,不但需要极高的科研水平,且投入巨大,所以往往由高 校或者科研院所在从事基础研究中完成,研发经费来源主要依靠政府资助学 校科研经费拨款,各级政府科研计划资助等,以及部分制药公司的资金投入。 “药物临床前研究”是药物研发过程中最为复杂的环节,是承上启下的关键阶段,其主要目的 是针对己经确定的先导化合物进行一系列非人体试验的研究, 这一阶段的工作完成后需要向政府监管部门提出临床试验申请并接受技术审 评,审评通过后方可进入下一研究阶段。此阶段工作内容包括药学研究,安 全性评价、药代动力学评价等成药性研究内容参见图一,涉及到药物化学、 药剂学、药物分 析学、药理学、药物代谢动力学、药理毒理学等学科。
中药新药研发申报流程及相关申报材料说明 一、中药新药的注册分类及说明 1.1注册分类 中药新药注册按审批管理的要求分以下几类: 1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。 2.新发现的药材及其制剂。 3.新的中药材代用品。 4.药材新的药用部位及其制剂。 5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。 6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。 7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。 8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。 9.仿制药。 1.2说明 注册分类1-6的品种为新药,注册分类7、8按新药申请程序申报,注册分类9的品种为已有国家标准的药品。 二、中药新药的研发及申报流程 中药新药的研发申报一般按以下程序进行: 选题立项——临床前研究——临床研究——申报审批——正式生产,其中,新药临床前及临床研究的主要内容及注意事项分别列举如下: 2.1 新药的临床前研究 (一)主要内容: 新药的临床前研究主要包括制备工艺(中药制剂包括原药材的来源、加工及炮制)、理化性质、纯度、检验方法、处方筛选、剂型、稳定性、质量标准、药理、毒理、动物药代动力学等研究。新发现中药材还应包括来源、生态环境、栽培(养殖)技术、采收处理、加工炮制等研究。 (二)注意事项: 从事新药安全性研究的实验室应符合国家药品监督管理局《药品非临床研究质量管理规范》(GLP)的相应要求,实验动物应符合国家药品监督管理局的有关要求,以保证各项实验的科学性和实验结果的可靠性。 2.2 新药的临床研究 (一)主要内容:
新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验。 新药的临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。 Ⅰ期临床试验:初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学,为制定给药方案提供依据。 Ⅱ期临床试验:随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评价,推荐临床给药剂量。 Ⅲ期临床试验:扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则,进一步评价有效性、安全性。 Ⅳ期临床试验:新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应(注意罕见不良反应)。 (二)注意事项: 1. 新药临床研究的病例数应符合统计学要求。各类新药视类别不同进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验。某些类别的新药可仅进行生物等效性试验。 2. 研制单位和临床研究单位进行新药临床研究,均须符合国家药品监督管理局《药品临床试验管理规范》(GCP)的有关规定。 3. 研制单位在报送申报资料的同时,须在国家药品监督管理局确定的药品临床研究基地中选择临床研究负责和承担单位(Ⅳ期临床除外),并经国家药品监督管理局核准。如需增加承担单位或因特殊需要在药品临床研究基地以外的医疗机构进行临床研究,须按程序另行申请并获得批准。 4. 新药临床研究的申请批准后,研制单位要与被确定的临床研究单位签定临床研究合同,免费提供Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验药品,包括对照用药品,承担临床研究所需费用。 5. 被确定的临床研究单位应了解和熟悉试验用药的性质、作用、疗效和安全性,与研制单位按GCP要求一同签署临床研究方案,并严格按照临床研究方案进行。 6. 新药研制单位应指定具有一定专业知识的人员遵循GCP的有关要求,监督临床研究的进行,以求保证按照方案执行。省级药品监督管理部门按国家药品监督管理局的要求负责对临床研究进行监督检查。 7. 临床研究期间若发生严重不良事件,承担临床研究的单位须立即采取必要措施保护受试者安全,并在24小时内向当地省级药品监督管理部门和国家药品监督管理局报告。 8. 临床研究完成后,临床研究单位须写出总结报告,由负责单位汇总,交研制单位。 三、新药申报的资料项目及说明 3.1申报资料项目
关于创新药物的研发和上市流程 (2013-02-12 17:21:48) 药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均需要花费12年的时间。进行临床前试验的5000种化合物中只有5种能进入到后续的临床试验,而仅其中的1种化合物可以得到最终的上市批准。总的来说新药的研发分为两个阶段:研究和开发。这两个阶段是相继发生有互相联系的。区分两个阶段的标志是候选药物的确定,即在确定候选药物之前为研究阶段,确定之后的工作为开发阶段。所谓候选药物是指拟进行系统的临床前试验并进入临床研究的活性化合物。 研究阶段包括四个重要环节,即靶标的确定,模型的建立,先导化合物的发现,先导化合物的优化。 一、靶标的确立 确定治疗的疾病目标和作用的环节和靶标,是创制新药的出发点,也是以后施行的各种操作的依据。药物的靶标包括酶、受体、离子通道等。作用于不同的靶标的药物在全部药物中所占的比重是不同的。以2000年为例,在全世界药物的销售总额中,酶抑制剂占32.4%,转运蛋白抑制剂占16.0%,受体激动剂占9.1%,受体拮抗剂占10.7%,作用于离子通道的药物占9.1%等等。目前,较为新兴的确认靶标的技术主要有两个。一是利用基因重组技术建立转基因动物模型或进行基因敲除以验证与特定代谢途径相关或表型的靶标。这种技术的缺陷在于,不能完全消除由敲除所带来的其他效应(例如因代偿机制的启动而导致的表型的改变等)。二是利用反义寡核苷酸技术通过抑制
特定的信使RNA对蛋白质的翻译来确认新的靶标。例如嵌入小核核糖核酸(snRNA)控制基因的表达,对确证靶标有重要作用。 二、模型的确立 靶标选定以后,要建立生物学模型,以筛选和评价化合物的活性。通常要制订出筛选标准,如果化合物符合这些标准,则研究项目继续进行;若未能满足标准,则应尽早结束研究。一般试验模型标准大致上有:化合物体外实验的活性强度;动物模型是否能反映人体相应的疾病状态;药物的剂量(浓度)——效应关系,等等。可定量重复的体外模型是评价化合物活性的前提。近几年来,为了规避药物开发的后期风险,一般同时进行药物的药代动力模型评价(ADME评价)、药物稳定性试验等。 三、先导化合物的发现 新药研制的第三步是先导化合物的发现。所谓先导化合物(leading compound),也称新化学实体(new chemical entity,NCE),是指通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。因为目前的知识还不足以渊博到以足够的受体机制指导药物设计以使药物的合成不必使用预先已知的模型,所以,先导化合物的发现,一方面有赖于以上两步所确定的受体和模型,另一方面也成为了整个药物研发的关键步骤。一般来说,先导化合物主要有如下几个来源:对天然活性物质的挖掘、现有药物不良作用的改进以及药物合成心中间体的筛选等。目前,主要有两个获得新的先导化合物的途径。一是广泛筛选,这种毫无依据的方法在实际操作上其实是比较有
江西臻药堂药业股份有限公司 1.产品概述 1.1 品名:半枝莲,成品代码CP30171。 1.2 性状:本品呈不规则的段。气微,味微苦。 1.3 性味与归经:辛、苦,寒。归肺、肝、肾经。 1.4 功能主治:清热解毒,化瘀利尿。用于疔疮肿毒,咽喉肿痛,跌扑伤痛,水肿,黄疸,蛇虫咬伤。 1.5 用法用量:15~30g。 1.6规格与包装规格:1kg/包、2kg/包、5kg/包。 1.7贮存:置干燥处。 2.处方依据及制法 2.1 依据:《中国药典》2015年版一部; 《江西中药炮制规范》(2008年版)。 2.2 处方 半枝莲 2.3 批量 每批按100kg进行换算物料消耗定额。 2.4制法 取原药材,除去杂质。切段,干燥。
3.生产工艺流程图 4.饮片批过程、工艺条件及质量风险控制点和风险控制措施 4.1生产准备 4.1.1 文件准备 4.1.1.1中药饮片批生产指令明确了饮片批品名、批号、生产批量、炮制加工基本流程、原药材进厂编号及检验单号、投料量等。 4.1.1.2中药饮片批包装指令明确了包装品种名称、规格、批号、包装规格、包装批量、包材用量等。 4.1.1.3生产品种应有质量标准、工艺规程、岗位标准操作程序等相关文件。 4.1.1.4生产场所应有卫生要求的文件规定和卫生清洁标准操作程序。 4.1.1.5使用设备应有相应的设备操作、维护保养、清洁标准操作程序。 4.1.1.6容器具清洁应有相应的标准操作程序。 4.1.1.7应有岗位所需生产记录(含清场),工序运行状态标志、设备运行状态标志、物料领料单、工序操作记录等空白表格。 4.1.1.8其他有关执行文件。 4.1.1.9上述文件均应为现行文件。 4.1.2物料准备 4.1.2所用物料与中药饮片批生产指令或中药饮片批包装指令或工艺规程相符。 4.1.2.1核对领(配)料单或物料标签等内容,如物料名称、批号、检验报告书(检验单号)等,应准确无误。 4.1.2.2检查物料外包装或容器,应完好、清洁、物料无污染,并称量、复核。
采购部 采购品种:原药材、半成品、饮片(购进)、辅料及包材, 采购来源:医药公司、个体商户、药农 采购流程:销售情况→生产计划一采购计划一货价分析→确定供应商→采购目录→仓库、生产 质控点:1、品种、规格、数量 2、等级 3、价格 4、不合格品及时处理(退货、换货) 仓储部 一、购进入库 入库品种:原药材、半成品、饮片(购进、生产、辅料及包材) 入库来源:医药公司、个体商户、药农、生产部 入库流程:核对入库单一通知质量部→核对实物→采购部、生产部 质控点: 1、重点核查品名规格等级、数量、质量【原药材、半成品、饮片【购进、生产、辅料】 2、重点核查规格、数量、质量【包材】 3、不合格品种及时反馈采购部 二、日常养护,
养护范围:原药材、半成品、饮片(购进、生产、辅料及包材)操作流程: 1、定期对所有库存进行质量检查及库存盘点 2、针对易霉变、虫蛀、走油不定期检查处理 3、对购进时水分超标者及时摊晾、翻晒 质控点: 1、养护周期要根据季节及药材特性合理制定 2、养护操作要科学合理 三、产品出库 出库品种:原药材、半成品、辅料及包材、饮片 出库去向:生产部、销售部 操作流程:1、核对生产指令单、领料单、产品出库单 2、根据单据发放物料或饮片,必须双人复核 3、及时整理填写记录 质控点: 1、单据有效性 2、先进先出,近效先出,不易保存者先出 3、物料发放准确 4、记录填写完整准确 四、退货入库 入库品种:饮片
入库来源:销售退货 入库流程:核对退货单一通知质量部一核对实物→填写退货记录质控点: 1、单据有效性 2、退货是否存在质量问题,影不影响再次销售 3、正确填写退库记录 质量部 一、质量控制部(QC) 职责范围: 1、供应商审核与定点 2、采购计划的审核 3、所采购物料的初检、质量检验、日常检查 4、中间品质量检查 5、成品质量检验及放行 6、退货质量检验 操作流程: 1、及时接收检验申请单 2、及时填写取样单并及时取样留样 3、尽快完成检验项目并出具检验报告书 4、及时发放检验报告书及放行证。
新药研发及上市项目流程 总的来说新药的研发分为两个阶段:研究和开发。这两个阶段是相继发生有互相联系的。区分两个阶段的标志是候选药物的确定,即在确定候选药物之前为研究阶段,确定之后的工作为开发阶段。 研究阶段包括四个重要环节,即靶标的确定,模型的建立,先导化合物的发现,先导化合物的优化: 1、靶标的确定:确定治疗的疾病目标和作用的环节和靶标,是创制新药的出发点,也是以后施行的各种操作的依据。 2、模型的建立:靶标选定以后,要建立生物学模型,以筛选和评价化合物的活性。 3、先导化合物的发现:所谓先导化合物,也称新化学实体,是指通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。 4、先导化合物的优化:由于发现的先导化合物可能具有作用强度或特异性不高、药代动力性质不适宜、毒副作用较强或是化学或代谢上不稳定等缺陷,先导化合物一般不能直接成为药物。因此有必要对先导化合物进行优化以确定候选药物,这是新药研究的最后一步。 新药开发阶段包括四个重要环节,即临床前试验,研发中新药申请,新药申请,批准: 1、临床前试验:由制药公司进行的实验室和动物研究,以观察化合物针对目标疾病的生物活性,同时对化合物进行安全性评估。这些试验大概需要3.5年的时间。 2、研发中新药申请:在临床前试验完成后,公司要向FDA提请一份IND,之后才能开始进行药物的人体试验。
3、新药申请:通过三个阶段的临床试验,公司将分析所有的试验数据。如果数据能够成功证明药物的安全性和有效性,公司将向FDA提出新药申请。 4、批准:一旦FDA批准了一份新药申请,此种新药就可以被医师用于处方。公司必须继续向FDA提交阶段性报告,包括所有的不良反应报告和一些质量控制记录。
中药新药开发流程和周期 新药申请从研发到生产上市,需要漫长的时间才能获批,而这几年的医药市场瞬息万变,各种不确定因素非常之大,因此可以说,新药研发是一项开发周期长、资金投入大、不可预测因素多的系统工程,具有较高的风险性。 一般药品研发的大致流程及相应花费时间如下: 立项(4-6月)→临床前研究(18-36月)→CDE待批临床(大约1年)→临床试验(3年左右)→CDE待批生产(1年-n年)→批文生产转移(约6个月) 总计:至少8年以上 注:CDE国家食品药品监督管理局药品审评中心英文缩写,其职能主要对新药、仿制药、补充申请等进行审评。 具体如下: 1、立项: 简单的说在确定开发某品种前,需要进行一系列市场调研工作,通过对市场,流行病学,技术,疗效和安全,知识产权,成品成本,国家政策,企业自身条件等方面的考察,来确定研发品种或治疗某类疾病药物上市后的市场潜力,从而选择适合本企业的品种。一般需要几个月时间来立项。立项决定了该品种的将来市场,因此立项至关重要。 2、临床前研究: 一般对于中药品种的研发流程如下: 小试产品→初步药效筛选→化学成分研究→处方、药效筛选→药理毒理→药剂工艺制备研究→质量标准→中试放大→稳定性实验→资料整理报批
由于这个过程是从发现药用原料的潜在价值到确认其开发价值的过程(成药性研究),需要对要用原料做大量的多学科基础研究,这个过程需要1-2年;进入工艺制剂、质量标准和稳定性试验,即使最简单的品种一般也需要12-24月研究过程;因此基本都需要24个月到36个月时间研究。该阶段可能影响时间的关键在于原料的化学成分研究和药效学研究,不确定因素较多,是否顺利决定了时间的长短。药物临床前研发,一定要研究透彻,不仅利于申报后尽可能少的发补资料甚至不发补,尽快获批,更有利于将来获批后顺利生产上市。 3、CDE待批临床: 根据药品注册管理办法相关规定,省局30日内完成资料的形式审查,注册现场核查等,但可能由于补充资料等等事宜,往往时间会超过30天。国家局CDE:新药临床试验:90 日;获准进入特殊审批程序的品种:80日。(以上均为工作日)。 但由于申报品种之多,CDE任务之重,一般申报资料送达CDE后,需排队待审,排队待审时间可短可长,有个品种的申报资料2011年送CDE,今年才进入审评。因此说临床批件1年获批是最快的时间了,也许会2年,3年,各种情况都有。 4、临床试验: 半年基本指生物等效性试验,适用于仿制药;3年左右是根据各类新药视类别不同进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验各种新药类别而进行的不同临床。临床试验,关键要找对药物临床研究机构,选择口碑好,经验丰富的临床机构,临床方案设计的好坏直接影响到是否获批。 5、CDE待批生产: 药品注册管理办法中申报新药生产:150日;获准进入特殊审批程序的品种:120 日。该时限为审评时限,也就是说进入CDE开始审评的时限,同CDE待批临床一样,需要排队待审。CDE审评结束后,送国家局审批,批准生产,获国药准字。因此说1年能批下来也是最快的时间了。
新药的开发流程及周期Newly compiled on November 23, 2020
正好这几天在研究国内的新药研发申请审批流程,一般来说,一种新药(创新药)其大致的流程可以用下图概括: 具体来看,各个阶段其耗时也是有差异的:立项(4个月)→临床前研究(9-24个月)→CDE待批临床(大于1年)→临床试验(3-5年)→CDE待批生产(1年-n年)→批文生产转移(约6个月),尤其是重磅新药其从立项到最后获得生产批准文号,直到通过GMP认证上市销售起码要8-10年。拿金赛药业的重磅创新药聚乙二醇重组人生长激素注射液为例,从2005年获批临床,到今年1月获生产这份流程图和这篇文章给出了药物研发的成功率以及每个步骤所花费的时间。总体来看,每5种进入临床的药物中只有1种能进行所有的试验和批准过程。 新药开发阶段如下:
临床前试验:由制药公司进行的实验室和动物研究,以观察化合物针对目标疾病的生物活性,同时对化合物进行安全性评估。这些试验大概需要年的时间。 研发中新药申请(Investigational New Application, IND):在临床前试验完成后,公司要向FDA提请一份IND,之后才能开始进行药物的人体试验。如果30天内FDA 没有发出不予批准的申明,此IND即为有效。提出的IND需包括以下内容:先期的试验结果,后续研究的方式、地点以及研究对象;化合物的化学结构;在体内的作用机制;动物研究中发现的任何毒副作用以及化合物的生产工艺。另外,IND必须得到制度审核部门(the Institutional Review Board)的审核和批准。同时,后续的临床研究需至少每年向FDA提交一份进展报告并得到准许。 临床试验,Ⅰ期:此阶段大概需要1年时间,由20~80例正常健康志愿者参加。这些试验研究了药物的安全性方面,包括安全剂量范围。此阶段的研究同时确定了药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄、以及药物的作用持续时间等项目。 临床试验,Ⅱ期:此阶段需要约100到300名志愿患者参与进行一些控制研究,以评价药物的疗效。这个阶段大约需要2年时间。 临床研究,Ⅲ期:此阶段持续约3年时间,通常需要诊所和医院的1000~300名患者参与。医师通过对病患的监测以确定疗效和不良反应。 新药申请(New Drug Application, NDA):通过三个阶段的临床试验,公司将分析所有的试验数据。如果数据能够成功证明药物的安全性和有效性,公司将向FDA提出新药申请。新药申请必须包括公司所掌握的一切相关科学信息。典型的新药申请有10万页甚至更多。根据法律,FDA审核一份NDA的时限应该为6个月。但是几乎所有案例
第一章中药饮片简介 1.1 中药材 1.1.1 中药材的定义 中药材是指在中医药基础理论指导下,对天然来源的动、植、矿物(除人工制品和鲜品外)通过采捕收集、加工干燥、包装贮藏等工序制成一定规格的药材,通称为中药材。 1.1.2 中药材质量的控制关键 为了保证中药饮片的质量,必须首先保证原料药材的质量。中药材质量的控制关键如下。 1、选择道地产区,无污染和品质优良的道地药材(最好从建立GAP基地的供应商购进药材)。 2、选择适当的采集、捕捉季节、生长年限,并采用适当的方法得到品质优良的药材。 3、选择适当的加工方法,如切、洗、煮、蒸、干燥、分档等不同方式进行产地加工,保证规格、性状、干燥状态品质优良。 4、选择适宜的包装、贮藏和养护,做好防虫、防潮、防霉变等,保持品质稳定。
1.2 中药饮片 1.2.1 中药饮片的定义 中药饮片是在中医药基础理论指导下,将中药材通过净选、切制和炮制三大工序,制成一定规格的成品。其中属于“把子货”的药材都得切制成一定形态的薄片(或颗粒)。所以经过加工炮制的中药材通称为“中药饮片”。为了适应中医处方调配、成药调配以及中医临床诊疗的需要,中药饮片的质量至关重要,只有保证中药饮片的质量才能保证中医用药的安全和有效。 1.2.2 中药饮片的分类 1、传统饮片 传统饮片是指中药材通过净制、浸润、炮制、切制、干燥等工序加工后的成品。根据《中华人民共和国药典》(简称《中国药典》)和目前各省市饮片炮制规范中传统饮片的类型有薄片、厚片、直片(顺片)、斜片、丝、块、段或节等。s 2、包煎饮片 包煎饮片即将中药材通过炮制后,粉碎成40目左右的颗粒(籽类除外),然后按一般处方用量装成几种不同重量规格的布袋或纤维袋,供配方用。其可直接带包煎,因颗粒度小,表面积大,提高了有效成分的溶出率和溶出度,各批产品质量稳定,重现性好。亦有粉状制成袋泡茶包装形式直接用开水冲泡服用的。 3、中药颗粒饮片
新药研发基本流程
新药研发基本流程 概述近年来,由于国家政策的支持,我国的生物医药产业正在成为发展最活跃的产业,医药研发进展可谓日新月异。鉴于药监局的监管政策在不断更新,从事医药研发的企业和人员越来越多。考虑到从事医药研发的新人的增加,有必要将新药研发的基本流程做一个简单梳理。现代药物的概念除了我们传统意义上的小分子化合物(如阿司匹林,青蒿素),还包括多肽、蛋白质和抗体,(寡)核苷酸,小分子—抗体复合物,还有疫苗。下面以传统的小分子化合物药为例,就新药(主要以1.1类创新药为例)研发从无到有,到最后上市的基本流程做一个概述。 新药的发现(Drug Discovery) 1.药物作用靶点(target)以及生物标记(biomarker)的选择与确认 早期人们对药物作用靶标认识有限,往往只知道有效,但不知如何起效。比如,百年来,人们知道阿司匹林(aspirin)具有解热、消炎、止痛、抗血栓,甚至抗癌作用。直到1971年,英国人John R. Vane 在《Nature》期刊发文才阐明了Aspirin作用机理为抑制前列腺素合成,并于1982荣获Nobel生理和医学奖。现代生物医学
的研究进展,以及人类基因图谱的建立,让人类对疾病的机理了解更加准确,为新药开发提供了明确的方向、具体的靶标。 2.先导化合物(lead compound)的确定 一旦选定了药物作用的靶标,药物化学家(medicinal chemist)首先要找到一个对该靶标有作用的化合物。这个化合物可以来自天然产物(动物、植物、海洋生物);也可以是根据靶标的空间结构,计算机模拟设计、合成的化合物;还可以根据文献报道或以前其它项目的研究发现。比如,某一类化合物具有作用于该靶标的药理活性或副反应等等。治疗勃起障碍的药物Viagra就是由其副作用开发而成。目前我们常用的方法是跟踪国外研发机构对某一靶标的药物开发,以他们的化合物作为先导,希望设计出更优秀的化合物。3.构效关系的研究与活性化合物的筛选 围绕先导化合物,设计并合成大量新化合物,通过对所合成化合物活性数据与化合物结构的构效关系分析,进一步有效的指导后续的化合物结构优化和修饰,以期得到活性更好的化合物。 4.候选药物(candidate)的选定 通过构效关系研究,几轮优化所有筛选出来的满足基本生物活性的最优化合物,一般就选作为候选药物,进入开发。此时,从事新药发现的药物化学家工作暂告结束。
中药新药研发申报流程及相关申报材料说明 、中药新药的注册分类及说明 1.1注册分类 中药新药注册按审批管理的要求分以下几类: 1. 未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂 2. 新发现的药材及其制剂。 3. 新的中药材代用品。 4. 药材新的药用部位及其制剂。 5. 未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂 6. 未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。 7. 改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。 8. 改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。 9. 仿制药。 1.2说明 注册分类1-6的品种为新药,注册分类7、8按新药申请程序申报,注册分类9的品种为已有国家标准的药品。 二、中药新药的研发及申报流程 中药新药的研发申报一般按以下程序进行:选题立项一一临床前研究一一临床研究一一申报审批一一正式生产,其中,新药临床前及临床研究的主要内容及注意事项分别列举如下: 2.1新药的临床前研究 (一)主要内容: 新药的临床前研究主要包括制备工艺(中药制剂包括原药材的来源、加工及炮制)、理化性质、纯度、检验方法、处方筛选、剂型、稳定性、质量标准、药理、毒理、动物药代动力学等研究。新发现中药材还应包括来源、生态环境、栽培(养殖)技术、米收处理、加工炮制等研究。 (二)注意事项: 从事新药安全性研究的实验室应符合国家药品监督管理局《药品非临床研究质量管理规范》(GLP)的相应要求,实验动物应符合国家药品监督管理局的有关要求,以 保证各项实验的科学性和实验结果的可靠性
2.2新药的临床研究 (一)主要内容: 新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验。 新药的临床试验分为I、n、川、w期。 I期临床试验:初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学,为制定给药方案提供依据。 n期临床试验:随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评价,推荐临床给药剂量。 川期临床试验:扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则,进一步评价有效性、安全性。 W期临床试验:新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应(注意罕见不良反应)。 (二)注意事项: 1. 新药临床研究的病例数应符合统计学要求。各类新药视类别不同进行I、H、川、W期临床试验。某些类别的新药可仅进行生物等效性试验。 2. 研制单位和临床研究单位进行新药临床研究,均须符合国家药品监督管理局《药品临床试验管理规范》(GCP)的有关规定。 3. 研制单位在报送申报资料的同时,须在国家药品监督管理局确定的药品临床研 究基地中选择临床研究负责和承担单位(W期临床除外),并经国家药品监督管理局核准。 如需增加承担单位或因特殊需要在药品临床研究基地以外的医疗机构进行临床研究,须 按程序另行申请并获得批准。 4. 新药临床研究的申请批准后,研制单位要与被确定的临床研究单位签定临床研究合同,免费提供I、H、川期临床试验药品,包括对照用药品,承担临床研究所需费用。 5. 被确定的临床研究单位应了解和熟悉试验用药的性质、作用、疗效和安全性,与研制单位按GCP要求一同签署临床研究方案,并严格按照临床研究方案进行。 6. 新药研制单位应指定具有一定专业知识的人员遵循GCP的有关要求,监督临 床研究的进行,以求保证按照方案执行。省级药品监督管理部门按国家药品监督管理局的要求负责对临床研究进行监督检查。 7?临床研究期间若发生严重不良事件,承担临床研究的单位须立即采取必要措施保护受试者安全,并在24小时内向当地省级药品监督管理部门和国家药品监督管理局报告。 8?临床研究完成后,临床研究单位须写出总结报告,由负责单位汇总,交研制单位。 三、新药申报的资料项目及说明 3.1申报资料项目 (一)综述资料: 1. 药品名称。