附件3
仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究
技术指导原则
一、概述
药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。
生物利用度（Bioavailability,BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性（Bioequivalence, BE）。
BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。本指导原则将重点阐述BA和BE研究的相关概念、应用范围和BA和BE研究的设计、操作和评价等。
本指导原则主要是针对化学药品普通固体口服制剂质量一致性评价的人体生物等效性研究。因为在具体应用过程中有可能面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。
二、BA和BE基本概念及应用
1.生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。
2.生物等效性：是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通常意义的BE研究是指用BA研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。在药代动力学方法确实不可行时, 也可以考虑以临床综合疗效、药效学指标或体外试验指标等进行比较性研究，但需充分证实所采用的方法具有科学性和可行性。
了解以下几个概念将有助于理解 BA和BE：
原研药（Innovator Product）：是指已经过全面的药学、药理学和毒理学研究以及临床研究数据证实其安全有效性并首次被批准上市的药品。药学等效性(Pharmaceutical equivalence)：如果两制剂含等量的相同活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则可以认为它们是药学等效的。药学等效不一定意味着生物等效，因为辅料的不同或生产工艺差异等可能会导致药物溶出或吸收行为的改变。治疗等效性(Therapeutic equivalence)：如果两制剂含有相同活性成分，并且临床上显示具有相同的安全性和有效性，可以认为两制剂具有治疗等效性。如果两制剂中所用辅料本身并不会导致有效性和安全性问题，生物等效性研究是证实两制剂治疗等效性最合适的办法。如果药物吸收速度与临床疗效无关,吸收程度相同但吸收速度不同的药物也可能达到治疗等效。而含有相同的活性成分只是活性成分化学形式不同（如某一化合物的盐、酯等）或剂型不同（如片剂和胶囊剂）的药物制剂也可能治疗等效。
基本相似药物（Essentially similar product）：如果两个制剂具有等量且符合同一质量标准的药物活性成分，具有相同剂型，并且经过证明具有生物等效性,则两个制剂可以认为是基
本相似药物。从广义上讲，这一概念也应适用于含同一活性成分的不同的剂型，如片剂和胶囊剂。与原研药基本相似药物是可以替换原研药使用的。
BA和BE均是评价制剂质量的重要指标，BA强调反映药物活性成分到达体内循环的相对量和速度，是新药研究过程中选择合适给药途径和确定用药方案(如给药剂量和给药间隔)的重要依据之一。BE则重点在于以预先确定的等效标准和限度进行的比较，是保证含同一药物活性成分的不同制剂体内行为一致性的依据，是判断后研发产品是否可替换已上市药品使用的依据。
BA和BE研究在药品研发的不同阶段有不同作用：
在新药研究阶段，为了确定新药处方、工艺合理性，通常需要比较改变上述因素后制剂是否能达到预期的生物利用度；开发了新剂型，要对拟上市剂型进行生物利用度研究以确定剂型的合理性，通过与原剂型比较的 BA研究来确定新剂型的给药剂量，也可通过BE研究来证实新剂型与原剂型是否等效；在临床试验过程中，可通过BE研究来验证同一药物的不同时期产品的前后一致性，如：早期和晚期的临床试验用药品，临床试验用药品（尤其是用于确定剂量的试验药）和拟上市药品等。
在仿制生产已有国家标准药品时，可通过BE研究来证明仿制产品与原研药是否具有生物等效性，是否可与原研药替换使用。
药品批准上市后，如处方组成成分、比例以及工艺等出现一定程度的变更时，研究者需要根据产品变化的程度来确定是否进行BE研究，以考察变更后和变更前产品是否具有生物等效性。以提高生物利用度为目的研发的新制剂，需要进行BA研究，了解变更前后生物利用度的变化。
三、研究方法
BE研究是在试验制剂和参比制剂生物利用度比较基础上建立等效性。
目前推荐的生物等效性研究方法包括体内和体外的方法。按方法的优先考虑程度从高到低排列：药代动力学研究方法、药效动力学研究方法、临床比较试验方法、体外研究方法。具体如下：药代动力学研究
即采用人体生物利用度比较研究的方法。通过测量不同时间
点的生物样本（如全血、血浆、血清或尿液）中药物浓度，获得药物浓度-时间曲线（Concentration-Time curve, C-T）来反映药物从制剂中释放吸收到体循环中的动态过程。并经过适当的数据，得出与吸收程度和速度有关的药代动力学参数如曲线下面积（AUC）、达峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）等，通过统计学比较以上参数，判断两制剂是否生物等效。药效动力学研究在无可行的药代动力学研究方法建立生物等效性研究时（如无灵敏的血药浓度检测方法、浓度和效应之间不存在线性相关），可以考虑用明确的可分级定量的人体药效学指标通过效应-时间曲线（Effect-Time curve）与参比制剂比较来确定生物等效性。
临床比较试验
当无适宜的药物浓度检测方法，也缺乏明确的药效学指标时，也可以通过以参比制剂为对照的临床比较试验，以综合的疗效终点指标来验证两制剂的等效性。然而，作为生物等效研究方法，对照的临床试验可能因为样本量不足或检测指标不灵敏而缺乏足够的把握度去检验差异，故建议尽量采用药代动力学研究方法。通过增加样本量或严格的临床研究实施在一定程度上可以克服以上局限。
体外研究
一般不提倡用体外的方法来确定生物等效性，因为体外并不能完全代替体内行为，但在某些情况下，如能提供充分依据，也可以采用体外的方法来证实生物等效性。根据生物药剂学分类证明属于高溶解度，高渗透性，快速溶出的口服制剂可以采用体外溶出度比较研究的方法验证生物等效，因为该类药物的溶出、吸收已经不是药物进入体内的限速步骤。对于难溶性但高渗透性的药物，如已建立良好的体内外相关关系，也可用体外溶出的研究来替代体内研究。
四、BE研究具体要求
以药代动力学参数为终点指标的研究方法是目前普遍采用的生物等效性研究方法。一个完整的生物等效性研究包括生物样本分析、实验设计、统计分析、结果评价四个方面内容。
（一）生物样本分析方法的建立和确证
生物样品一般来自全血、血清、血浆、尿液或其他组织，具
有取样量少、药物浓度低、干扰物质多以及个体的差异大等特点，因此必须根据待测物的结构、生物介质和预期的浓度范围，建立适宜的生物样品定量分析方法，并对方法进行确证。
1.常用分析方法
目前常用的几种分析方法有：
（1）色谱法：气相色谱法(GC)、高效液相色谱法(HPLC)、色谱－质谱联用法（LC－MS、LC-MS-MS、GC-MS、GC-MS-MS）等，可用于大多数药物的检测；（2）免疫学方法：放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧光免疫分析法等，多用于蛋白质多肽类物质检测；（3）微生物学方法：可用于抗生素药物的测定。
生物样本分析方法的选择宜尽量选择可行的灵敏度高的方法。
2.方法学确证（Method Validation）
建立可靠的和可重现的定量分析方法是进行生物等效性研究的关键之一。为了保证分析方法可靠，必须进行充分的方法确证，一般应进行以下几方面的考察：
特异性(Specificity)
特异性是指样品中存在干扰成分的情况下，分析方法能够准确、专一地测定分析物的能力。必须提供证明所测定物质是受试药品的原形药物或特定活性代谢物，生物样品所含内源性物质和相应代谢物、降解产物不得干扰对样品的测定，如果有几个分析物，应保证每一个分析物都不被干扰。应确定保证分析方法特异性的最佳检测条件。对于色谱法至少要考察6个来自不同个体的空白生物样品色谱图、空白生物样品外加对照物质色谱图（注明浓度）及用药后的生物样品色谱图反映分析方法的特异性。对于以软电离质谱为基础的检测法（LC－MS、LC-MS-MS）应注意考察分析过程中的介质效应，如离子抑制等。
标准曲线和定量范围（Calibration Curve）
标准曲线反映了所测定物质浓度与仪器响应值之间的关系，一般用回归分析方法（如用加权最小二乘法）所得的回归方程来评价。应提供标准曲线的线性方程和相关系数，说明其线性相关程度。标准曲线高低浓度范围为定量范围，在定量范围内浓度测定结果应达到试验要求的精密度和准确度。
配制标准样品应使用与待测样品相同生物介质，不同生物样品应制备各自的标准曲线，用于建立标准曲线的标准浓度个数取决于分析物可能的浓度范围和分析物/响应值关系的性质。必须至少用6个浓度建立标准曲线，对于非线性相关可能需要更多浓度点。定量范围要能覆盖全部待测的生物样品浓度范围，不得用定量范围外推的方法求算未知样品的浓度。建立标准曲线时应随行空白生物样品，但计算时不包括该点，仅用于评价干扰。标准曲线各浓度点的实测值与标示值之间的偏差*在可接受的范围之内时，可判定标准曲线合格。可接受范围一般规定为最低浓度点的偏差在±20%以内，其余浓度点的偏差在±15%以内。只有合格的标准曲线才能对临床待测样品进行定量计算。当线性范围较宽的时候，推荐采用加权的方法对标准曲线进行计算，以使低浓度点计算得比较准确。（注：*偏差=【（实测值－标示值）/标示值】X100%）
定量下限（Lower Limit of quantitation，LLOQ）
定量下限是标准曲线上的最低浓度点，表示测定样品中符合准确度和精密度要求的最低药物浓度。LLOQ应能满足测定3～5个消除半衰期时样品中的药物浓度或能检测出Cmax的1／10～1/20时的药物浓度。其准确度应在真实浓度的80%～120%范围内，相对标准差(RSD)应小于20%。应至少由5个标准样品测试结果证明。
精密度与准确度(Precision and Accuracy)
精密度是指在确定的分析条件下，相同介质中相同浓度样品的一系列测量值的分散程度。通常用质控样品的批内和批间RSD 来考察方法的精确度。一般RSD应小于15％，在LLOQ附近 RSD应小于20％。
准确度是指在确定的分析条件下，测得的生物样品浓度与真实浓度的接近程度(即质控样品的实测浓度与真实浓度的偏差)，重复测定已知浓度分析物样品可获得准确度。一般应85％～115％范围内，在LLOQ附近应在80％～120％范围内。
一般要求选择高、中、低3个浓度的质控样品同时进行方法的精密度和准确度考察。低浓度选择在LLOQ的3倍以内，高浓度接近于标准曲线的上限，中间选一个浓度。在测定批内精密度时，每一浓度至少制备并测定5个样品。为获得批间精密度应至少在
不同天连续制备并测定3个合格的分析批(Analytical run/Analytical batch)，至少45个样品。
样品稳定性(Stability)
根据具体情况，对含药生物样品在室温、冰冻或冻融条件下以及不同存放时间进行稳定性考察，以确定生物样品的存放条件和时间。还应注意考察储备液的稳定性以及样品处理后的溶液中分析物的稳定性，以保证检测结果的准确性和重现性。
提取回收率
从生物样本基质中回收得到分析物质的响应值除以纯标准品产生的响应值即为分析物的提取回收率。也可以说是将供试生物样品中分析物提取出来供分析的比例。应考察高、中、低3个浓度的提取回收率，其结果应当精密和可重现。
微生物学和免疫学方法确证
上述分析方法确证主要针对色谱法，很多参数和原则也适用于微生物学或免疫学分析，但在方法确证中应考虑到它们的一些特殊之处。微生物学或免疫学分析的标准曲线本质上是非线性的，所以应尽可能采用比化学分析更多的浓度点来建立标准曲线。结果的准确度是关键的因素，如果重复测定能够改善准确度，则应在方法确证和未知样品测定中采用同样的步骤。
3.方法学质控
只有在生物样本分析方法确证完成之后才能开始测定未知样品。在测定生物样品中的药物浓度时应进行质量控制，以保证所建立的方法在实际应用中的可靠性。推荐由独立的人员配制不同浓度的质控样品对分析方法进行考核。
每个未知样品一般测定一次，必要时可进行复测。生物等效性试验中，来自同一个体的生物样品最好在同一批中测定。每个分析批生物样品测定时应建立新的标准曲线，并随行测定高、中、低三个浓度的质控样品。每个浓度至少双样本，并应均匀分布在未知样品测试顺序中。当一个分析批中未知样品数目较多时，应增加各浓度质控样品数，使质控样品数大于未知样品总数的5%。质控样品测定结果的偏差一般应小于15%，低浓度点偏差一般应小于20%，最多允许1/3的质控样品结果超过上述限度，但不能出现在同一浓度质控样品中。如质控样品测定结果不符合上述要
求，则该分析批样品测试结果作废。
浓度高于定量上限的样品，应采用相应的空白介质稀释后重新测定。对于浓度低于定量下限的样品，在进行药代动力学分析时，在达到Cmax以前取样的样品应以零值计算，在达到Cmax以后取样的样品应以无法定量（Not detectable, ND）计算，以减小零值对AUC计算的影响。
4.分析数据的记录与保存
分析方法的有效性应通过实验证明。在临床报告中，应提供完成这些实验工作的相关的详细资料。建立一般性和特殊性标准操作规程、保存完整的实验记录是分析方法有效性的基本要素。生物分析方法建立中产生的数据和质控样品测试结果应全部记录并妥善保存，并提供足够的可供评价的方法学建立和样品分析的数据。至少应当提供的数据包括：
方法建立的数据
分析方法的详细描述；仪器设备、分析条件；该方法所用对照品（被测药物、代谢物、内标物）的纯度和来源；描述测定特异性、准确度、精密度、回收率、定量限、标准曲线的实验并给出获得的主要数据列表；列出批内批间精密度和准确度的详细结果；描述稳定性考察及相关数据；根据具体情况提供代表性的色谱图或质谱图并加以说明。
样品分析的数据
样品处理和保存的情况；分析样品时标准曲线列表；用于计算结果的回归方程；各分析批质控样品测定结果综合列表并计算批内和批间精密度、准确度；各分析批包括的未知样品浓度计算结果。
提供100%受试者样品测试的色谱图复印件，包括相应分析批的标准曲线和质控样品的色谱图复印件。
注明缺失样品的原因，重复测试的结果。对舍弃任何分析数据和选择所报告的数据说明理由。
其他相关信息
项目编号、分析方法编号、分析方法类型、分析方法确证进行简化的理由、以及相应的项目计划编号、标题等。
（二）实验设计与操作
1. 交叉设计
交叉设计是目前应用最多最广的方法，因为多数药物吸收和清除在个体之间均存在很大变异，个体间的变异系数远远大于个体内变异系数，因此生物等效性研究一般要求按自身交叉对照的方法设计。把受试对象随机分为几组，按一定顺序处理，一组受试者先服用受试制剂，后服用参比制剂；另一组受试者先服用参比制剂，后服用受试制剂。两顺序间应有足够长的间隔时间，为清洗期（Wash-out Period）。这样，对每位受试者都连续接受两次或更多次的处理，相当于自身对照，可以将制剂因素对药物吸收的影响与其他因素区分开来，减少了不同试验周期和个体间差异对试验结果的影响。
根据试验制剂数量不同一般采用2×2交叉、3×3交叉等设计。如果是两种制剂比较，双处理、双周期，两序列的交叉设计是较好的选择。如试验包括3个制剂（受试制剂2个和参比制剂1个）时，宜采用3制剂3周期二重3×3拉丁方试验设计。各周期间也应有足够的清洗期。
设定清洗期是为了消除两制剂的互相干扰，避免上个周期内的处理影响到随后一周期的处理中。清洗期一般不应短于7个消除半衰期。但有些药物或其活性代谢物半衰期很长时则难以按此方法设计实施，在此情况下可能需要考虑按平行组设计进行，但样本量可能要增加。而对于某些高变异性药物（Highly Variable Drug），根据具体情况，除采用增加例数的办法外，可采用重复交叉设计，对同一受试者两次接受同一制剂时可能存在的个体内差异进行测定。
2.受试者的选择
受试者入选条件：
受试者的选择应当尽量使个体间差异减到最小，以便能检测出制剂间的差异。试验方案中应明确入选和剔除条件。一般情况应选择男性健康受试者。特殊作用的药品，则应根据具体情况选择适当受试者。选择健康女性受试者应避免怀孕的可能性。如待测药物存在已知的不良反应，可能带来安全性担忧，也可考虑选择患者作为受试者。
年龄:一般18～40周岁，同一批受试者年龄不宜相差10岁以
上。
体重：正常受试者的体重一般不应低于50kg。按体质指数(Body MassIndex , BMI)＝体重（kg）／身高2（m2）计算，一般应在标准体重范围内。同一批受试者体重（kg）不宜悬殊过大，因为受试者服用的药物剂量是相同的。
受试者应经过全面体检，身体健康，无心、肝、肾、消化道、神经系统、精神异常及代谢异常等病史；体格检查示血压、心率、心电图、呼吸状况、肝、肾功能和血象无异常，避免药物体内过程受到疾病干扰。根据药物类别和安全性情况，还应在试验前、试验期间、试验后进行特殊项目检查，如降糖药应检查血糖水平。
为避免其他药物干扰，试验前两周内及试验期间禁服任何其他药物。实验期间禁烟、酒及含咖啡因的饮料，或某些可能影响代谢的果汁等，以免干扰药物体内代谢。受试者应无烟、酒嗜好。如有吸烟史，在讨论结果时应考虑可能的影响。
如已知药物存在遗传多态性导致代谢差异，应考虑受试者由于慢代谢可能出现的安全性等问题。
受试者例数
受试者例数应当符合统计学要求，对于目前的统计方法, 18—24例可满足大多数药物对样本量的要求，但对某些变异性大的药物可能需要适当增加例数。
一个临床试验的例数多少是由三个基本因素决定的：（1）显著性水平：即α值的大小，通常取或 5%；（2）把握度：即1-β值的大小，一般定为不小于 80%，其中β是犯第Ⅱ类错误的概率，也就是把实际有效误判为无效的概率；（3）变异性（CV%）和差别（θ）：两药等效性检验中检测指标的变异性和差别越大所需例数越多。在试验前并不知道θ和CV%，只能根据已有的参比制剂的上述参数来估算或进行预试验。另外，当一个生物利用度试验完成后，可以根据θ、CV%和把握度等参数来求N值，并与试验所选择例数进行对比，检验试验所采用例数是否合适。
受试者分组
必须采用随机方法分组，各组间应具有可比性。
3.受试制剂和参比制剂(Test Product and Reference Product ,T and R )参比制剂的质量直接影响生物等效性试验结
果的可靠性，参比制剂的选择应遵循总局仿制药质量一致性评价工作办公室发布的相关指导原则的要求。参比制剂和受试制剂含量差别不能超过5%。
对于受试制剂，应为符合现行质量标准的中试/生产规模的产品。应提供该制剂的体外溶出度、稳定性、含量或效价测定、批间一致性报告等，供试验单位参考。个别药物尚需提供多晶型及光学异构体的资料。
参比制剂和受试制剂均应注明研制单位、批号、规格、保存条件、有效期。
试验结束后受试制剂和参比制剂应保留足够长时间直到产品一致性评价以备查。
4.给药剂量
进行药物制剂生物利用度和生物等效性研究时，给药剂量一般应与临床单次用药剂量一致，不得超过临床推荐的单次最大剂量或已经证明的安全剂量。受试制剂和参比制剂一般应服用相等剂量，需要使用不相等剂量时，应说明理由并提供所用剂量范围内的线性药代动力学特征依据，结果可以剂量校正方式计算生物利用度。
一般情况下普通制剂仅进行单剂量给药研究即可,但在某些情况下可能需要考虑进行多次给药研究，如：（1）受试药单次服用后原形药或活性代谢物浓度很低，难以用相应分析方法精密测定血药浓度时；（2）受试药的生物利用度有较大个体差异；（3）药物吸收程度相差不大，但吸收速度有较大差异；（4）缓控释制剂。进行多次给药研究应按临床推荐的给药方案给药，至少连续3次测定谷浓度确定血药浓度达稳态后选择一个给药间隔取样进行测定，并据此计算生物利用度。
5.取样
取样点的设计对保证试验结果可靠性及药代动力学参数计算的合理性，均有十分重要的意义。通常应有预试验或参考国内外的药代文献，为合理设计采样点提供依据。应用血药浓度测定法时，一般应兼顾到吸收相、平衡相（峰浓度）和消除相。在药物浓度—时间曲线各时相及预计达峰时间前后应有足够采样点，使浓度—时间曲线能全面反应药物在体内处置的全过程。服药前
应先取空白血样。一般在吸收相部分取2—3个点，峰浓度附近至少需要3个点，消除相取3—5个点。尽量避免第一个点即为Cmax，预试验将有助于避免这个问题。采样持续到受试药原形或其活性代谢物3～5个半衰期时，或至血药浓度为Cmax的1/10～1/20, AUC0-t/AUC0-∞通常应当大于80%。
对于长半衰期药物，应尽可能取样持续到足够比较完整的吸收过程，因为末端消除项对该类制剂吸收过程的评价影响不大。多次给药研究中，对于一些已知生物利用度受昼夜节律影响的药物，则应该连续24小时取样。
当受试药不能用血药浓度测定方法进行生物利用度检测时，若该药原形或活性代谢物主要由尿排泄（大于给药剂量的70%），可以考虑尿药法测定，以尿样中药物的累积排泄量来反映药物摄入量。试验药品和试验方案应当符合生物利用度测定要求。尿样的收集采用分段收集法,其采集频度、间隔时间应满足估算受试药原形药或活性代谢物经尿的排泄程度。但该方法不能反映药物吸收速度，误差因素较多，一般不提倡采用。
某些药物在体内迅速代谢无法测定生物样品中原形药物，也可采用测定生物样品中主要代谢物浓度的方法，进行生物利用度和生物等效性试验。
6.药代动力学参数计算
一般用非房室数学模型分析方法来估算药代动力学参数。用房室模型方法估算药代参数时，采用不同的方法或软件其值可能有较大差异。研究者可根据具体情况选择使用，但所用软件必须经确证并应在研究报告中注明所用软件。在生物等效性研究中，其主要测量参数Cmax和Tmax均以实测值表示。AUC0→t以梯形法计算，故受数据处理程序影响不大。
7.研究过程标准化
整个研究过程应当标准化，以使得除制剂因素外，其他各种因素导致的体内药物释放吸收差异减少到最小，包括受试者的饮食、活动都应控制。
试验工作应在I期临床试验观察室进行。受试者应得到医护人员的监护。受试期间发生的任何不良反应，均应及时处理和记录，必要时停止试验。
（三）数据处理及统计分析
1.数据表达
BA和BE研究必须提供所有受试者各个时间点受试制剂和参比制剂的药物浓度测定数据、每一时间点的平均浓度（Mean）及其标准差（SD）和相对标准差（RSD），提供每个受试者的浓度—时间曲线（C-T曲线）和平均C-T曲线以及C-T曲线各个时间点的标准差。不能随意剔除任何数据。脱落者的数据一般不可用其他数据替代。
2.药代动力学参数
单次给药的BA和BE研究，提供所有受试者服用受试制剂和参比制剂的AUC0→t，AUC0→∞、Cmax、Tmax、t1/2、CL、Vd、F 等参数及其平均值和标准差。
Cmax和Tmax均以实测值表示。AUC0→t以梯形法计算；AUC0→∞按公式计算：AUC0→∞＝AUC0→t＋Ct/λz（t为最后一次可实测血药浓度的采样时间；Ct为末次可测定样本药物浓度；λz系对数浓度-时间曲线末端直线部份求得的末端消除速率常数，可用对数浓度-时间曲线末端直线部分的斜率求得；t1/2用公式 t1/2＝／λz计算。
以各个受试者受试制剂（T）和参比制剂（R）的AUC0→t按下式分别计算其相对生物利用度（F）值：
当受试制剂和参比制剂剂量相同时：
F＝AUCT／AUCR×100％
受试制剂和参比制剂剂量不同时，若受试药物具备线性药代动力学特征，可按下式以剂量予以校正：F＝【AUCT×DR／AUCR×DT】×100％（AUCT、AUCR 分别为T和R的AUC；DR、DT分别为T和R的剂量）。
对于多次给药的BA和BE研究，提供受试制剂和参比制剂的三次谷浓度数据（Cmin），达稳态后的AUCss Css-max、Css-min 、T ss-max、t1/2、F、DF等参数。当受试制剂与参比制剂剂量相等时，F值按下式计算：
F＝AUCss T／AUCss R×100％（式中AUCss T和AUCss R 分别为T和R稳态条件下的AUC）
3.统计分析
对数转换
评价BE的药代动力学参数AUC0→t和Cmax在进行等效性检验前必须作对数转换。当数据有偏倚时经对数转换可校正其对称性。此外,统计中数据对比宜用比值法而不用差值法,通过对数转换,可实现将均值之比置信区间转换为对数形式的均值之差的计算。
等效判断标准
当前普遍采用主要药代参数经对数转换后以多因素方差分析（ANOVA）进行显著性检验，然后用双单侧t检验和计算90％置信区间的统计分析方法来评价和判断药物间的生物等效性。
方差检验是显著性检验，设定的无效假设是两药无差异，检验方式为是与否，在P<时认为两者差异有统计意义，但不一定不等效；P>时认为两药差异无统计意义，但P>并不能认为两者相等或相近。在生物利用度试验中，采用多因素方差分析（ANOVA）进行统计分析，以判断药物制剂间、个体间、周期间和服药顺序间的差异。在生物等效性实验中，方差分析可提示误差来源，为双单侧t检验计算提供了误差值（MSE）。
双单侧t检验及（1－2α）%置信区间法是目前生物等效检验的唯一标准。双向单侧t检验是等效性检验，设定的无效假设是两药不等效，受试制剂在参比制剂一定范围之外，在P<时说明受试制剂没有超过规定的参比制剂的高限和低限，拒绝无效假设，可认为两药等效。（1－2α）%置信区间是双单侧t检验另一种表达方式。其基本原理是在高、低2个方向对受试制剂的参数均值与高低界值之间的差异分别作单侧t检验，若受试制剂均数在高方向没有大于等于参比制剂均数的125％（P＜），且在低方向也没有小于等于参比制剂均数的80％（P＜），即在两个方向的单侧t检验，都能以95％的置信区间确认没有超出规定范围，则可认为受试制剂与参比制剂生物等效。
等效判断标准，一般规定，经对数转换后的受试制剂的AUC0→t在参比制剂的80％—125％范围，受试制剂的Cmax在参比制剂的80％—125％范围。根据双单侧检验的统计量，同时求得
（1－2α）%置信区间，如在规定范围内，即可有1－2α的概率判断两药生物等效。
如有必要时，应对Tmax经非参数法检验，如无差异，可以认定受试制剂与参比制剂生物等效。
（四）结果评价
生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的实验条件下，给予相同剂量，其吸收程度和吸收速度没有明显差异。故对受试制剂与参比制剂的生物等效性评价，应从药物吸收程度和吸收速度两方面进行，评价反映这两方面的3个药代动力学参数即AUC0→t、Cmax和Tmax是否符合前述等效标准。
目前比较肯定AUC对药物吸收程度的衡量作用，而Cmax、Tmax 依赖取样时间的安排，用它们衡量吸收速率有时是不够准确的，不适合用于具有多峰现象的制剂及个体变异大的实验。故在评价时，若出现某些不等效特殊情况，需具体问题加以具体分析。
对于 AUC，一般要求90％可信区间在80％—125％范围内。对于治疗窗窄的药物，这个范围可能应适当缩小，而在极少数情况下，如果经临床证实合理的情况下，也可以适当放宽范围。对Cmax也是如此。而对于Tmax，一般在释放快慢与临床疗效和安全性密切相关时需要统计评价，其等效范围可根据临床要求来确定。
对于出现受试制剂生物利用度高于参比制剂的情况，即所谓超生物利用，可以考虑两种情况：1）参比制剂是否本身生物利用度低的产品，因而受试制剂表现出生物利用度相对较高；2）参比制剂质量符合要求，受试制剂确实超生物利用度。
结果的评价应结合研究目的出发，进行生物等效性评价的目的提供两制剂可替换使用的依据；进行生物利用度研究，则主要分析获得的相对生物利用度数值进一步指导确定新剂型的临床使用剂量。
（五）BE研究报告内容
为了满足评价的需求，一份生物等效性研究临床报告内容至少应包括以下内容：（1）实验目的；（2）生物样本分析方法的建立和考察的数据，提供必要的图谱；（3）详细的实验设计和操作方法，包括全部受试者的资料、样本例数、参比制剂、给药
剂量、服药方法和采样时间安排；（4）原始测定未知样品浓度全部数据，每个受试者药代参数和药时曲线；（5）采用的数据处理程序和统计分析方法以及详细统计过程和结果；（6）服药后的临床不良反应观察结果，受试者中途退出和脱落记录及原因；（7）生物利用度或生物等效性结果分析以及讨论；（8）参考文献。正文前应有简短摘要；正文末，应注明实验单位、研究负责人、参加实验人员，并签名盖章，以示对研究结果负责。
五、复方制剂
对复方化学药品制剂生物等效性研究，一般情况下某一成分的体内行为不能说明其他成分的体内行为，故原则上应证实每一个有效成分的生物等效性。试验设计时应尽量兼顾各个成分的特点。
六、结语
生物利用度和生物等效性研究只是作为一个验证制剂质量的方法学手段。受试制剂能否达到预期的生物利用度，受试制剂是否能达到与原研制剂或其他已经过临床试验证明了安全与有效药物的生物等效，都应该从最开始的处方筛选、生产工艺条件以及质量研究等方面着手，尽可能分析原研制剂或参比制剂的有关文献，以实现研究目的。
七、名词解释
介质效应:由于样品中存在干扰物质,对响应造成的直接或间接的影响。标准样品(Standard Sample)：在生物介质中加入已知量分析物配制的样品，用于建立标准曲线，计算质控样品和未知样品中分析物浓度。
质控样品（Quality Control Sample）：质控样品系将已知量的待测药物加入到生物介质中配制的样品，用于监测生物分析方法的效能和评价每一分析批中未知样品分析结果的完整性和正确性。一般配制高、中、低三个浓度的质控样品。
分析批（Analytical run/batch）：包括待测样品、适当数目的标准样品和质控样品的完整系列。由于仪器性能的改善和自动进样器的使用，一天内可以完成几个分析批，一个分析批也可以持续几天完成，但连续测量不宜超过3天。
高溶解度（Highly soluble）：若药物的最大剂量能溶解在
250ml 或更少的的水溶液中，此药物可被认为是高溶解度的药物。250 ml的量来源于标准的生物等效性研究中受试者用于服药的一杯水的量。
高渗透性（Highly permeable）：渗透性的分类标准以药物在人体内的吸收程度（吸收剂量的分数，而不是系统生物利用度）为间接依据，以测定通透人体肠壁膜的量为直接依据。也可以选用能充分描述人体内的吸收程度（如体外上皮组织细胞培养法）的非人体系统。若没有资料证明药物在胃肠道内是不稳定的，以质量平衡测定法为依据，同静脉注射给药相比较为依据，当药物的吸收程度达到90%时，此药物可被认为是高渗透性的。
快速溶出（Rapidly dissolving）:利用规定的第一法装置100rpm(或二法装置50rpm)，使用900 ml或少于900 ml的下列每种介质测定溶出度：
（1）L HCl或符合药典规定的无酶人工胃液；
（2）pH 的缓冲液；
（3）pH 的缓冲液或符合药典规定的无酶人工肠液。
在上述条件下，若一个口服制剂在30分钟内其标示量的85%以上完全溶出，则此药物被认为是快速溶出的。
高变异性药物（Highly variable drug）：当某一药物的个体内变异系数（以AUC或Cmax计算的个体内变异系数）大于或等于30%时，称之为高变异药物。这种变异的增加使得对样本例数可能要求增加。
八、参考文献
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仿制药一致性评价 This model paper was revised by the Standardization Office on December 10, 2020
仿制药一致性评价 定义 仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价，就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平。药学研究是指通过体外溶出等分析方法对药物进行药学分析，其目的在于考察制剂的生产工艺及处方是否有需要变更，初步确认制剂与原研药的一致性。 生物等效性（bioequivalency , BE ）是指在同样试验条件下试验制剂和对照标准制剂在药物的吸收程度和速度的统计学。当吸收速度的差别没有临床意义时，某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同也可以认为生物等效。 一站式服务 我司作为提供专业的医药科技公司，能够提供包括： 1、药学研究（CMC）：包括：制剂处方工艺、质量研究（杂质及溶出曲线等）、稳定性考察等完整的药学研究过程 2、生物等效性（BE）：包括：寻找合作临床机构、招募受试者采血、生物样品测试及分析、数据管理及统计分析等全过程的服务 3、需要进行大临床试验的品种，按照2017年已经颁布的指导原则，参照Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的经验，提供整个临床试验的组织及监查管理服 一致性评价（CMC&BE）的主要工作内容 第一阶段：项目评估
◆项目的市场价值 ◆竞争品种的多少 ◆是否有参比制剂 ◆评估需要的费用和周期 ◆咨询相关官员与专家 ◆项目立项确定进行 BCSⅠ类或者Ⅲ类豁免BE的申请：高渗透性的数据与文献支持材料、体外溶出曲线数据的提供与分析，如果能够满足CFDA的2016年87号文《人体生物等效性试验豁免指导原则》就可以豁免BE研究。 第二阶段：药学研究（CMC） ◆参比制剂的选择及备案 ◆购买参比制剂 ◆与参比制剂的质量对比（主要包含溶出曲线和杂质） ◆药学等效判定 ◆处方工艺等的二次开发 ◆溶出曲线的对比 ◆处方工艺的确定及中试放大
附件1 仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南 （需一致性评价品种） 一、适用范围 国产仿制药，进口仿制药。 二、资料接收/受理部门 由国家食品药品监督管理总局行政事项受理服务和投诉举报中心（简称总局受理和举报中心）接收/受理。 三、申报资料基本要求 （一）申请表的整理 1.种类与份数要求 药品补充申请表三份，一份为原件。 2.依据《关于启用新版药品注册申请表报盘程序的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2016年第182号）要求，申请表的填报须采用国家食品药品监督管理总局统一发布的填报软件，提交由新版《药品注册申请表报盘程序》生成的电子及纸质文件。（确认所用版本为最新版〔以最新发布的公告为准〕，所生成的电子文件的格式应为RVT\MRT文件。各页的数据核对码必须一致，并须与提交的电子申请表一致，所有页码应加盖各申请人或注册代理机构骑缝章。）
3.填写应当准确、完整、规范，不得手写或涂改，并应符合填表说明的要求。 （二）申报资料的整理 1.申报资料一式三套，其中一套为原件,复印件应与原件内容保持完全一致。每套装入相应的申请表。 2.每套资料装入独立的档案袋，档案袋使用足够强度牛皮纸，以免破损。档案袋封面应注明：申请分类、药品名称、本袋所属第X套第X袋每套共X袋、原件/复印件、联系人、联系电话、手机、联系地址、邮政编码、申请人机构名称，并由申请人或注册代理机构逐袋加盖公章。 3.申报资料首页应为申报资料项目目录，目录中申报资料项目编号及项目名称均应参照《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2017年第100号，以下简称2017年第100号公告）等有关公告通告中规定的要求提供。 4.套内各项申报资料应设独立封面，标明药品名称、资料项目编号、资料项目名称、研究单位及人员有关项目（如适用）、各申请机构名称（注册代理机构如适用）等。右上角注明资料项目编号，并由申请机构或注册代理机构逐项加盖公章。 5.资料和文件统一使用A4规格纸张。申报资料所附图片须清晰易辨，不宜使用复印图片或彩色喷墨打印方式，格式体例要求详见《药品注册申报资料的体例与整理规范》（食药监办注
仿制药一致性评价 （部分答疑） 1.原研为片剂，仿制药为胶囊，如何做一致性评价？ 答：对于该问题还在研究中。（对于这种小改剂型的没有给出明确的答复） 2.参比制剂批间批内差异过大，各点溶出差异变异系数超过相应要求怎么办？ 答：如果排除操作及设备原因，则说明该参比制剂存在问题，不适合，需重新更换参比制剂。（估计是更换欧美日被认可可做为参比制剂的仿制药） 3.如溶出曲线与参比不能完全一致，但BE一致，是否认可？答：一般情况下是可以认可的，但需要建立有区分度的溶出度方法，保证产品的质量稳定（后期所有溶出曲线必须保持与申报时一致）。 4.仿制药一致性评价时的生产验证及动态的样品是否可以销售？ 答：没有规定说不能销售。理论上只要质量合格应该是可以的。 5.参比制剂一定需要随行稳定性研究吗？溶出曲线多1条还是4条？一批还是三批？ 答：参比制剂随行稳定性研究不是必须。仅对于样品稳定性存在担忧的产品，故溶出曲线批次与溶出条件自行判断（如
对于参比批间差异小的，可以进行一批即可；溶出曲线可以仅进行具有区分度的溶出条件）。 6.参比制剂备案及审核时间太长，可否减少相关流程？ 答：目前好多品种参比制剂还不明确，需要专家仔细评估，故需要一定时间。同时也表示，如以后国家已公布了参比制剂的品种，则后期可不用备案（CFDA后期会制定我国的orange book)。 7.一致性评价目前仅针对口服固体制剂，对于其它剂型会不会要求？ 答：口服制剂占化药大半，且具有一个吸收过程；故先进行该剂型的一致性评价，后期会对其它剂型进行要求。 8.对于溶出方法开发时，有听说需要进行不同溶出仪的考察？ 答：有条件的可以在系统适用性中考察，没条件的不强制。 9.药物在某条件下不稳定，是否需与参比制剂进行比较？答：需比较；不管稳定与否，都需保持与参比制剂一致。10.对于生物等效性要求，Tmax有什么具体要求？ 答：生物等效性目前更多要求AUC、Cmax相似；对于药效与时间存在关系的，则需要关注Tmax。 11.生物等效性试验的预试验是否可以不用备案，直接进不？答：不可以； 12.对于无参比制剂的产品，是否无需药学研究，直接申请进
药品检验所对于“仿制药质量一致性评价”的思考 发表时间：2014-01-07T14:55:02.543Z 来源：《中外健康文摘》2013年第32期供稿作者：宋元德李征马晓璐王婷谭无名王淑君 [导读] 另外还有医嘱与患者病情不相符；配伍输液选择不合理；执行错误的医嘱。 宋元德李征马晓璐王婷谭无名王淑君（辽宁省辽阳市食品药品检验所 111000） 【摘要】《国家药品安全"十二五"规划》提出用5-10年时间,对2007年前批准的仿制药进行全面研究,达到仿制药与被仿制药的质量一致性, 本文通过美国、日本对“仿制药质量一致性评价”采用的措施、国内仿制药现状及药品检验所在“仿制药质量一致性评价”过程中所起的重要意义,进行了阐述。 【关键词】一致性评价溶出度仿制药 【中图分类号】R954 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2013）32-0011-02 药品是保证人民群众身体健康的特殊商品，在研发过程、生产阶段、销售环节以及使用过程的各个环节都需要进行不同程度的监管，所以，药品的质量安全至关重要。《国家药品安全"十二五"规划》明确提出要用5～10年时间，对2007年修订的《药品注册管理办法》实施前批准的基本药物和临床常用仿制药，分期分批与被仿制药进行全面比对研究，使仿制药与被仿制药的质量达到一致，对于提升制药行业整体水平，保障公众用药安全具有重要意义。本文通过美国、日本对“仿制药质量一致性评价”采用的措施、国内仿制药现状及药品检验所在“仿制药质量一致性评价”过程中所起的重要意义。 国外情况： 1998年，日本推出的“药品品质再评价工程”，其目的是为了保证口服固体药物对于不同患者都能有较高的生物利用度（BE）。使不同公司生产的不同批次的相同制剂产品均能具有相同的生物等效性。采用的方法为全面、细致、严格的四条体外溶出度试验来对药品的质量进行评估，内容为： “在严格的溶出度试验条件下，在pH1.2、4.0、6.8和水的介质中均能具有良好的溶出曲线”这一要求，来提高体内外的相关性，从而推动药品研发及生产企业对于制剂处方工艺的充分、详尽研究[1,2]。衡量制剂工艺优良与否、评价固体制剂内在品质的关键应是在低流速下、在各种pH值溶出介质中该制剂均能有一定的释放和溶出。在研发，生产以及销售过程中，利用溶出曲线严格控制药品的内在品质[3,4]。该项工程实施至今，效果明显，提高了日本的药品质量，同时，也提高了生物等效试验的成功率，降低了试验成本。2000年以后，美国的仿制药的申报数量增加，本土以外的公司，例如，以色列梯瓦、印度南新等公司，申报数量持续增长，为了客观评价仿制药品的品质[3]。美国食品药品监督局，于2004年1月推出“固体制剂溶出曲线数据库”，美国选取其中一条最能体现内在质量的曲线[3]。该溶出曲线pH值选取的出发点一般为：(1）该药物在体内消化吸收部位的pH值；(2）最能灵敏地反映制剂生产工艺变化的那条曲线；(3）溶解度最低的那条。同时该体外溶出条件可以与体内生物利用度建立体内外的相关性，且能够有效区分不同产品的质量，并具有一定的耐受性。每一个品种的溶出曲线试验方法，可随着研究的深入与时间的推移适时变更。 国内仿制药现状及药品检验所在“仿制药质量一致性评价”过程中的重要意义 我国的新药研发经过几十年的发展已经取得了巨大成就，已经改变了建国初期缺医少药情况，目前我国批准上市的药物有1.6万种，药品批准文号18.7万个，其中，化学药品0.7万种，批准文号12.1万，绝大多数为仿制药。随着医改工作的深入开展及公众生活水平的逐步提升，各界对药品质量的要求也日益提高，我国仿制药存在的一些潜在问题也越来越凸显，影响到公众用药安全[5]。在2007年以前《药品注册管理办法》修改之前，某些制药企业为了使自己的产品提前上市，缩短新药研发进程，导致部分仿制药的质量与被仿制药差距较大，一定程度上影响了仿制药的临床疗效。为提升制药行业整体水平，淘汰内在质量和临床疗效达不到要求的品种，达到或接近国际先进水平。2012年11月国家食品药品监督管理总局发布了《仿制药质量一致性评价工作方案》，利用质量一致性体外评价方法和标准，来评估药品质量。“仿制药质量一致性评价”目标是在2015年前完成口服固体制剂的一致性评价，2020年前完成注射剂及其它剂型的的一致性评价。药品生产企业是开展仿制药质量一致性评价的主体。由药品生产企业起草质量一致性体外评价方法和标准的品种，药品生产企业完成起草后，将相关资料报一致性评价办公室，由药品检验机构进行复核。“仿制药质量一致性评价”工作要求药品检验所，需完成一致性评价的相关培训，还需要完成一致性评价资料的受理、生产现场检查、抽样检验和复核等工作。同时，对于参比制剂的选择、标准的复核均需要做出相关工作。 药品检验所日常工作中，承担药品监督抽样检验和药品检验技术仲裁、药品标准拟定和药品新产品和医院制剂的技术复核工作等。平时的工作量已经十分饱满，此次“仿制药质量一致性评价”工作量大、技术含量高、时间周期短、仪器设备紧缺、经费短缺等问题；药品检验所是保证药品质量安全的技术服务部门，其在此次的“仿制药质量一致性评价”的工作中，将起到非常重要的作用。 参考文献 [1]谢沐风. 改进溶出度评价方法,提高固体药物制剂水平--论如何提高我国口服固体制剂的内在品质[J].中国药品标准,2006,7(1)43～47. [2]郭志鑫.黄志禄.姜典财.朱炯.张弛.谢沐风.中日美药品上市后质量评价体系的比较[J].中国药事,2009,23(7)718～720. [3]谢沐风.张启明.陈洁.田颂九. 国外药政部门采用溶出曲线评价口服固体制剂内在品质情况简介[J].中国药事,2008,22(3)257～261. [4]张启明.谢沐风.宁保明.庾莉菊.采用多条溶出曲线评价口服固体制剂的内在质量[J].中国医药工业杂志,2009,40(12) 946～955. [5].谢沐风. 提高质量标准,促进品质提升,带动行业发展——议如何促进国产药品的质量[J].中国医药工业杂志,2007,38(11)152～154.
作为仿制药生产大国，在我国已有批号的18.9万个药品中，仿制药占到95%以上。但由于标准低或操作不规范，多数仿制药的生物等效性与原研药有着较大差距。为提高仿制药质量，国家食品药品监督管理局于2013年初发布《关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知》（国食药监注【2013】34号，以下简称《通知》），2015年11月18日又发布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》（2015年第231号，以下简称《意见》）。《意见》明确指出，2007年10月1日前批准的国家基本药物目录（2012年版）中化学药品仿制药口服固体制剂，必须在2018年底前完成一致性评价，否则将注销批准文号。其它仿制药则是自首家品种通过一致性评价后，其余相同品种在三年内仍未通过评价的，也将被注销批准文号。此次发布的《意见》具有强制性、可操作性、针对性，且有明确的时间节点要求，业内外对此高度关注。 一、开展仿制药一致性评价具有重要意义 （一）提高我国仿制药整体水平所谓仿制药，是相对原研药而言的。原研药即指原创性的新药，经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床试验才得以获准上市，通常需花费15年左右的研发时间和数亿美元费用，目前只有大型跨国制药企业才有能力研制。在我国，“原研药”主要是指过了专利保护期的进口药物。仿制药则是指复制了原研药主要分子成分的药物。国产仿制药的质量与疗效与原研药存在明显差异是一个不争的事实，也是阻碍我国仿制药发展的关键因素。患者买药偏向于原研药，治疗过程中医生也倾向于推荐使用原研药。随着《意见》的正式实施，我国仿制药评价工作将实现质的飞跃。为通过一致性评价，所有仿制药生产企业将不得不提高研发和生产标准，进而提高我国仿制药行业的整体水平，实现仿制药质量和疗效与原研药在真正意义上的一致。 （二）推动医药工业创新仿制药一致性评价要求仿制药需与原研药在药学等效性（PE）、生物等效性（BE）和治疗等效性（TE）等方面达到一致，因此，以往仿制药企业那种简单的复制发展模式将不再行得通，而必须投入大量人力、物力和财力，反复进行等效性实验，进一步加强对原研药各项指标以及技术与工艺的再研究。此举对提升我国医药工业的整体创新能力具有重要意义。一方面，部分仿制药企业考虑到仿制药研发成本增加，会转移战略方向，将研发重心转向创新药。另一方面，围绕仿制药一致性评价开展的技术、工艺、疗效等方面的再研究，也有助于提升企业的消化吸收和再创新能力。 （三）提高行业集中度目前，我国医药产业存在多、小、散、乱的现象，仿制药企业数量占到了全部药品生产企业的90%以上。新政颁布实施后，一些中小企业很可能会因为通过一次性评价成本较高而放弃文号甚至放弃生产，进而出现中小企业关闭或被大企业兼并的局面。可见，新政的实施有利于淘汰落后产能，提高行业集中度，完善企业组织结构。（四）推动仿制药走向国际市场我国仿制药市场主要集中在国内，质量不高成为出口的制约性因素，通过世界卫生组织PQ认证、美国cGMP认证、欧盟GMP认证、澳大利亚TGA认证和英国MHRA认证等国际认证的企业目前还较少。例如，在2009年的WHO采购目录中，我国进入目录的品种是6个，而另一仿制药大国印度进入目录的品种则多达194个。通过强制性开展仿制药一致性评价，有助于提高我国仿制药的整体质量与疗效水平，提升国际竞争力，推动国产仿制药的出口。 二、新政实施需关注的三个问题 （一）仿制药格局调整将带来药品供给变化一是大量文号将消失。在仿制药一致性评价新政中，明确要求2007年10月1日前批准的国家基本药物目录（2012年版）中化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价，否则将注销药品批准文号。实际上，我国95%的仿制药上市许可证都是2007年之前批准的，而且，口服固体制剂包括药片、胶囊、颗粒、滴丸、膜剂等剂型，占到了所有化学仿制药的70%以上。这些因素客观上决定了几乎大部分仿制药都要在2018年底前完成一致性评价，否则会被注销文号。企业要通
仿制药质量和疗效一致性评价百问百答 （第2期） 仿制药质量与疗效一致性评价办公室 2018年4月7日
目录 参比制剂相关问题 ................................................................................. 错误！未定义书签。 1、问：《已发布参比制剂有关事宜的说明》中（仅限欧美日企业）是对总公司限定 还是对持证商限定？............................................................... 错误！未定义书签。 2、问：在已公布的参比制剂在指定的上市国（仅限欧美日企业）说明书中存在多个 生产商的，如何确定参比制剂？............................................. 错误！未定义书签。 3、问：缓控释制剂的参比制剂如何选择？ ................................. 错误！未定义书签。 4、问：为何暂停销售状态的原研进口药品依然被推荐为参比制剂？错误！未定义书 签。 5、问：原研未进口，但在国外多个国家上市，在参比制剂遴选时的考虑因素有哪 些？ ........................................................................................ 错误！未定义书签。标识使用相关问题 . (3) 1、问：“通过一致性评价”标识的图样、颜色、字体是否可以进行自行调整？ (3) 2、问：“通过一致性评价”标识下方的公告号如何印制？ (3) 一致性评价生物等效性试验备案平台相关问题 (4) 1、问：仿制药一致性评价的BE试验/临床有效性试验备案平台（以及新报仿制药BE 试验备案平台），在备案先后开展的同一药物的不同试验时，如何备案？ (4)
附件3 仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究 技术指导原则 一、概述 药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。 生物利用度（Bioavailability,BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性（Bioequivalence, BE）。
BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。本指导原则将重点阐述BA和BE研究的相关概念、应用范围和BA和BE研究的设计、操作和评价等。 本指导原则主要是针对化学药品普通固体口服制剂质量一致性评价的人体生物等效性研究。因为在具体应用过程中有可能面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。 二、BA和BE基本概念及应用 1.生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。 2.生物等效性：是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通常意义的BE研究是指用BA研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。在药代动力学方法确实不可行时, 也可以考虑以临床综合疗效、药效学指标或体外试验指标等进行比较性研究，但需充分证实所采用的方法具有科学性和可行性。 了解以下几个概念将有助于理解BA和BE： 原研药（Innovator Product）：是指已经过全面的药学、药
仿制药一致性评价及其评价过程的质量管理 发表时间：2020-01-10T16:39:12.860Z 来源：《医药前沿》2019年35期作者：王晓龙吴爽胡瑾[导读] 本文首先介绍了仿制药一致性评价研究的特点，并结合我国目前存在的问题，探讨提升我国仿制药质量水平的举措。 （杭州中美华东制药江东有限公司浙江杭州 310000） 【摘要】提升仿制药质量的一个关键步骤是仿制药一致性评价，其评价质量的高低直接关系到医药产业能否顺利升级、国家供给侧改革能否顺利完成以及公众健康福利有无保障。为此，相关部门必须重视加强仿制药一致性评价的质量管理工作，提高仿制药一致性评价的研究和工作效率。本文首先介绍了仿制药一致性评价研究的特点，并结合我国目前存在的问题，探讨提升我国仿制药质量水平的举措。 【关键词】一致性评价；质量管理；仿制药；指纹图谱化 【中图分类号】R965.3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）35-0250-01 1.我国仿制药研制现状 我国仿制药行业飞速发展，然而仿制药与原研药在质量和疗效上的差异不容忽视，如二甲双胍制剂，在抽检过程中发现一些仿制品体外溶出度与原研药相差较多；在临床实践过程中，存在仿制药与原研药疗效上的差异，甚至同一企业不同批次之间也存在疗效差异。这些差异的产生，与我国仿制药技术水平、药品申报审批过程中存在的技术缺陷相关。中国本土企业生产的药品中，仿制药占比97%。以固体口服剂为例，有298种在产，国家批准文号已超20000个，包括600多种不同规格，药品生产线涉及上千家生产企业。然而，由于各企业在制药原材料、制药人员以及工艺流程等方面均存在较大差异，使得生产出来的仿制药品与原研药之间存在较大差异。 2.仿制药一致性评价研究的特点 仿制药生产企业需要以原研药作为对照，为达到与原研药相近的药效，全面深入地开展比对研究，主要包括以下两个方面：一方面，比较仿制药与原研药的药学效果，可以从处方、质量标准、晶型、粒度和杂质、溶出曲线等主要药学指标比较研究；另一方面，比较仿制药与原研药的生物效果，可以从通过临床生物等效试验证明体内生物利用度一致，最终实现用药治疗等效。从研究内容方面看，仿制药一致性评价过程近似于仿制药的研发，因此，也具有仿制药研发项目所具有的创新性优点以及不确定性和潜在的危险性等缺点。同时，受国家仿制药相关的政策法规的要求，仿制药一致性评价研究具有强制性和时限性[1]。 3.一致性评价研究存在的主要问题 目前，我国仿制药一致性评价研究中主要存在以下几个问题：第一，仿制药的研发不规范，尚未形成明确的质量标准，国家尚未出台仿制药药品研发控制的法律文件，此外，缺乏仿制药药品质量的核查机制；第二，仿制药研发实验的流程设计存在问题，如药品研究方案不具体，很多科研人员进行大量无意义的反复实验，记录无价值的实验笔记，浪费人力、物力和财力；第三，仿制药研发实验数据可能不可靠，实验人员记录的报告不完整，导致药品实验结果不正确，参考价值不大，一旦出错，难以追溯原因；第四，药品研发的质量和进度难以平衡，在实际生产和应用的过程中，往往会重视药品质量而忽视研发进度，或者过于注重研发进度而忽视药品质量，导致仿制药质量审查时出现很多质量问题。生产过程作为制药流水线的第一步，直接决定了药品质量的好坏。为了提高仿制药品的质量，对于药品生产企业而言，首先应当严格要求自己，按照国家《药品生产质量管理规范》的相关规定，控制制药过程的每一步，杜绝后续药检的不合格现象；其次，加强工作人员队伍建设，提高队伍专业素质，企业上下都应将药品的质量放在首位，以保证广大人民群众的用药安全[2]。 4.一致性评价研究质量管理改进建议 4.1 质量一致性应以GMP为基础 GMP标准，指的是药品生产质量管理规范，是国家相关部门为了保证药品的质量而专门制定的，旨在最大程度地降低药品生产过程中的不合格风险。药品质量的一致性评价都应以GMP作为基础，对于仿制药产品的生产而言，应当满足以下几个方面：第一，所有药品的研制都应满足国际GMP的质量标准和要求，切不可违规生产；第二，注重仿制药与原研药的药学效果和生物效果的一致性，确保仿制药药品本身不存在质量问题，影响药品疗效[3]；第四，仿制药应当与原研药具有相同的安全性，一切药品的生产都应当以病患的健康为大前提；第五，药品都应当配备准确的说明书，方便地指导病患安全用药。此即仿制药与原研药的“五层一致性要素”，是国际上公认的仿制药一致性要素。同时，某些发达国家对药品的生产有更为具体的要求，即药品的研究试验、生物等效性试验都尽量在大生产模拟条件下进行。因此，在仿制药的研发过程种，首先要保证药品生产条件的安全性，符合国家和行业内部的研发要求。其次，基础的药学研究需要保证处方、成分含量及药效稳定性与原研药品一致，进而可以考虑大批量地投入临床研究，最终做到仿制药与原研药的生物效果一致。最后，给予病患详细的用药说明书，概述研发阶段所得到的可靠结论。由于质量具有累积效应，高层级的质量是在满足初始层级质量要求下实现的。当初始层级要求未达到时，高层级的一致性便无从谈起。我国的GMP起步较晚，质量监管理念有待提高。 4.2 将一致性评价纳入全面质量管理的标准化体系 使用指纹图谱化技术全面提高仿制药的质量。指纹图谱是指能够标示其化学特征的谱图，基本原理是利用仿制药的主要成分，经适当处理，采用指纹图谱的分析手段，揭示药品特征。指纹图谱化技术具有系统性、稳定性以及可靠性等优点，获得了较为广泛的应用。从仿制药开发研究、生产到销售的每一步，都应将质量管理指纹化、标准化，形成具有较高参考价值的实验记录，加强对仿制药质量可靠性程度的有效控制，以更好地保证仿制药与原研药的疗效一致，提高实验成功率，同时还能节省制药企业的投资成本。 5.结语 仿制药一致性评价工作如果无法有效进行，就无法及时筛查出疗效不达标的仿制药，从而影响患者用药安全，危害身体健康，还会阻碍我国仿制药生产企业的发展和进步。因此，为提高仿制药一致性评价的质量管理效率，必须严格控制制药过程的每一步，严格执行开发过程中的管理规范，增强过程质量管理控制，加强企业内部自检及国家监督管理，实现一致性评价质量管理全面提升。 【参考文献】 [1]丁锦希，刘莹芳，郑翠微等.我国仿制药一致性评价品种探析[J].上海医药,2017，7(8):54-57. [2]陈红英.仿制药一致性评价研究的质量管理[J].中国临床药理学杂志,2018,34(8):993-995.
. 附件3 仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究 技术指导原则 一、概述 药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。 生物利用度（Bioavailability,BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性（Bioequivalence, BE）。
BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。本指导原则将重点阐述BA和BE研究的相关概念、应用范围和BA和BE研究的设计、操作和评价等。 本指导原则主要是针对化学药品普通固体口服制剂质量一致性评价的人体生物等效性研究。因为在具体应用过程中有可能面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。 二、BA和BE基本概念及应用 1.生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。 2.生物等效性：是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通常意义的BE研究是指用BA研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。在药代动力学方法确实不可行时, 也可以考虑以临床综合疗效、药效学指标或体外试验指标等进行比较性研究，但需充分证实所采用的方法具有科学性和可行性。 了解以下几个概念将有助于理解 BA和BE： 原研药（Innovator Product）：是指已经过全面的药学、—16—
总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告（2017年第100号） 为做好仿制药质量和疗效一致性评价工作（以下简称一致性评价），现就有关事宜公告如下： 一、为便于企业选择参比制剂，国家食品药品监督管理总局将把《关于落实〈国务院 办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见〉有关事项的公告》（2016年第106号）所附289个品种的原研企业药品列出清单并向社会公布，供企业选择参比制剂时参考。清单分为已在中国境内上市和未在中国境内上市两类。建议企业按以下顺序选择其一作为 参比制剂备案： （一）原研药品：进口原研药品、经审核确定的原研企业在中国境内生产上市的药品、未进口原研药品； （二）在原研企业停止生产的情况下，可选择美国、日本或欧盟获准上市并获得参比 制剂地位的药品。 对国家食品药品监督管理总局已公布的参比制剂，建议企业按照公布的参比制剂开展 研究，未备案的无需再备案；对已公布的参比制剂存疑的，可向国家食品药品监督管理总 局药品审评中心提出异议并说明理由，国家食品药品监督管理总局召开专家咨询委员会会 议公开审议，并公开审议结果。 二、企业报国家食品药品监督管理总局备案的参比制剂全部向社会公开。对国家食品 药品监督管理总局未公布参比制剂的品种，由国家食品药品监督管理总局组织专家咨询委 员会讨论后区别情况提出如下指导性意见： （一）可以确认符合参比制剂条件的； （二）存疑的； （三）明显不符合条件的。 对于（二）（三）两种情况是否继续进行研究或重新选择参比制剂，由企业自主决定 并承担相应的责任。 三、企业自行从境外采购的参比制剂产品，在提交一致性评价资料时需提供购买凭证、产品包装及说明书等材料，或以其他适当方法证明所用参比制剂是标明企业的产品。企业 发现所使用的参比制剂产品为假冒产品的，应终止正在进行的研究工作，已申报的，应及 时向国家食品药品监督管理总局药品审评中心报告并撤回一致性评价申请，视情况免于责任；监管部门发现企业使用的参比制剂产品为假冒产品的，应及时通报相关企业，终止审 评审批；已批准上市的要撤销批准文件并向社会公开信息，责成企业作出解释并根据情况 立案调查。
我国仿制药与原研药的一致性评价 2012 年1 月，国务院正式印发《国家药品安全“十二五”规划》（以下简称《规划》），《规划》指出“十二五”期间要大幅提高药品标准和药品质量，包括仿制药的质量。为此，国家食品药品监督管理局（SFDA）根据《规划》的要求，拟对2007年修订的《药品注册管理办法》实施前批准的仿制药，分期、分批与原研药进行质量一致性评价。这是一场由国家部署的逐步提高仿制药质量和坚决淘汰达不到国际标准品种的重大活动，它正在成为制药企业当今直到今后数年的要务之一。 上海医药集团、华北制药、齐鲁制药等公司闻风而动，但大多数企业对如何开展该“评价”存在很多疑问，比如仿制药一致性评价所需对照品是否都必须采用原研药；国家对未来通过仿制药一致性评价的品种在药品招标、定价等方面有何区别政策；企业目前应如何开展工作等。本文就仿制药存在的意义、仿制药质量评价和影响仿制药质量的因素，以及国家近期拟开展的仿制药与原研药的一致性评价工作等内容作一阐述，供医药工作者参考。 1 仿制药不可或缺 1.1 仿制药的定义、意义及市场地位 仿制药是指原研药（又叫专利药）专利到期后原研制药企业之外的企业仿制该原研药而生产出的仿制品，又称非专利药。根据国家食品药品监督管理局于2007年出台的《药品注册管理办法》，国家规定仿制药应在5 个方面与原研药达到一致，即活性成分、给药途径、剂型、规格、治疗作用。与原研药相比开发仿制药所需投资少、周期短、见效快，符合我国的国情。仿制药是全球巨大的社会公共财富，具有价格较低的优势，其在提升医疗服务水平、降低医疗支出、维护广大公众健康等方面具有良好的经济效益和社会效益。比如我国恒瑞药业生产的多西他赛注射液（艾素）价格仅是原研药（泰素帝）的1/4[1]。因此，质量过硬、价格易于接受的仿制药成为众多患者的首选。 目前，无论是欧美制药发达国家，还是亚洲的一些新兴市场国家，仿制药均已成为药品消费的主流。2009 年，全球处方药销售额已经突破8000 亿美元，虽然从销售金额上来看，仍然是品牌原研药为主：但从处方药的用量来看，仿制药已经完全占主导，大约为处方药总量的70%[2]。美国的药品市场是长期以创新药
仿制药质量一致性评价工作方案 （征求意见稿） 仿制药是与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的替代药品，具有降低医疗支出，提高药品可及性，提升医疗服务水平等重要经济和社会效益。由于早期批准的仿制药医药学研究基础相对薄弱，部分仿制药质量与被仿制药差距较大，尚不能达到被仿制药的临床疗效，提高仿制药质量对维护公众健康意义重大。《国家药品安全“十二五”规划》明确提出要用5～10年时间，对2007年修订的《药品注册管理办法》实施前的仿制药，分期分批与被仿制药进行全面比对研究，使仿制药与被仿制药达到一致。为落实《国家药品安全“十二五”规划》有关要求，特制定本工作方案。 一、工作目标 仿制药质量一致性评价是国家食品药品监督管理部门组织相关技术部门及专家，对药品生产企业提出的仿制药自我评估资料，按照给定的评价方法和标准，评价其是否与被仿制药在内在物质和临床疗效上具有一致性的过程。通过仿制药质量一致性评价，要淘汰内在质量达不到要求的品种，促进我国仿制药整体水平提升，达到或接近国际先进水平。 二、工作方法
（一）先试点、后推开，逐步推进。选择基本药物目录中用药人群广、市场销量大、生产企业多并且有明确原研企业的品种先行先试，积累经验，然后逐步推开，全面推进，逐步完善仿制药质量评价体系，构建药品质量持续提高的工作机制。 （二）以科学合理的技术方法进行分类处理。本着科学合理、分类开展的原则，将仿制药质量一致性评价工作，与药品标准提高、评价性抽验工作相结合，并根据药物自身性质和药物剂型特点分类别、分剂型分步实施。首先开展口服固体制剂的一致性评价；其次开展注射剂的一致性评价；最后开展其他剂型的一致性评价。 三、工作职责 （一）国家食品药品监督管理局负责仿制药质量一致性评价工作的组织实施。组织制定仿制药质量一致性评价工作方案，发布相关评价方法、标准和技术指导原则，组织对药品生产企业提交的一致性评价资料进行审查。国家食品药品监督管理局将成立专项办公室具体负责此项工作。 （二）省级药品监督管理部门负责辖区内仿制药质量一致性评价工作的组织和协调。承担仿制药质量一致性评价的实施和宣传，督促辖区内药品检验机构按时完成承担的各项任务，按照一致性评价工作部署配合做好相关培训，按照要求做好一致性评价资料的受理、生产现场检查和抽样检验等
仿制药一致性评价 定义 仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价，就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平。 药学研究是指通过体外溶出等分析方法对药物进行药学分析，其目的在于考察制剂的生产工艺及处方是否有需要变更，初步确认制剂与原研药的一致性。 生物等效性（bioequivalency , BE ）是指在同样试验条件下试验制剂和对照标准制剂在药物的吸收程度和速度的统计学差异。当吸收速度的差别没有临床意义时，某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同也可以认为生物等效。 一站式服务 我司作为提供专业的医药科技公司，能够提供包括： 1、药学研究（CMC）：包括：制剂处方工艺、质量研究（杂质及溶出曲线等）、稳定性考察等完整的药学研究过程 2、生物等效性（BE）：包括：寻找合作临床机构、招募受试者采血、生物样品测试及分析、数据管理及统计分析等全过程的服务 3、需要进行大临床试验的品种，按照2017年已经颁布的指导原则，参照Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的经验，提供整个临床试验的组织及监查管理服 一致性评价（CMC&BE）的主要工作内容 第一阶段：项目评估 ◆项目的市场价值 ◆竞争品种的多少 ◆是否有参比制剂 ◆评估需要的费用和周期 ◆咨询相关官员与专家 ◆项目立项确定进行 BCSⅠ类或者Ⅲ类豁免BE的申请：高渗透性的数据与文献支持材料、体外溶出曲线数据的提供与分
析，如果能够满足CFDA的2016年87号文《人体生物等效性试验豁免指导原则》就可以豁免BE研究。 第二阶段：药学研究（CMC） ◆参比制剂的选择及备案 ◆购买参比制剂 ◆与参比制剂的质量对比（主要包含溶出曲线和杂质） ◆药学等效判定 ◆处方工艺等的二次开发 ◆溶出曲线的对比 ◆处方工艺的确定及中试放大 ◆三批中试产品的工艺验证 ◆中试样品的质量和参比制剂的一致 ◆API的溶解性和渗透性研究（限BCS Ⅰ和BCS Ⅲ类） ◆制剂稳定性和包装考察 ◆申报资料的撰写及整理，提供原始记录 第三阶段：BE研究 API的BCS分类属于Ⅱ和Ⅳ的产品必须进行BE研究，不能够豁免； BCSⅠ类或者Ⅲ类，符合豁免BE的条件可以不进行BE研究，否则就必须进行BE研究。 ◆BE研究方案的制定 ◆统计分析计划的制定 ◆Ⅰ期临床基地、生物样品测试单位等的确定 ◆伦理委员会的审核 ◆在CDE的BE备案 ◆生物样品分析方法的验证 ◆招募受试者 ◆服用药物及生物样品的采集 ◆生物样品的分析 ◆数据管理及统计分析 ◆撰写总结报告。 第四阶段：项目申报
仿制药质量一致性评价工作到底有多难 作者：dts1014 1、写在药苑春秋而不是政策法规。 2、友情提示：文章较长，请开启一目十行模式。 进入2016年，整个医药行业尚处在2015年药品审评审批制度改革的大潮中，许多企业也未从“临床试验数据核查”的大浪中爬到岸边，随着2016年2月20日国务院办公厅印发的《关于推进仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国发办2016第8号文），作为药品审评审批制度改革以及“四个最严”工作中一项重要的内容，仿制药的一致性评价大幕顶着重重压力和困难重新拉开，涉及范围几乎是整个行业的药品生产企业又一次被推到舞台中央，没有退路。不仅如此，让业内更加难以接受的是摆在行业面前的这台利国利民、有助行业健康发展的大戏，比起四年前的第一次登上舞台，所处的环境非但没有得到明显的改善，执行起来反而变得更加困惑，甚至让业内感到无从下手。这个早在2012年就登上行业舞台的仿制药质量一致性工作到底面临着那些困难和挑战？ 2012年的仿制药质量一致性评价 说仿制药一致性评价的大幕重新拉开，是因为早在2012年中旬，为落实国家药品安全“十二五规划”，提高我国仿制药质量，根据国家食品药品监督管理局的要求，中国食品药品检定研究院就成立了“仿制药质量一致性评价项目办公室”，全面负责仿制药一致性工作；?2012年中旬，SFDA在中检所成了仿制药质量一致性评价工作办公室（下称“办公室”）
?2013年2月16日，国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布了“国家食品药品监督管理总局关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知” 国食药监注[2013]34号，同时公布了“仿制药一致性评价工作方案”，明确指出仿制药一致性工作的计划，即2012年，开展工作调研，完成前期准备工作，启动15个基本药物品种质量一致性评价的试点，到2015年，全面完成基本药物目录品种质量一致性评价方法和标准的制定。 ?2013年7月11日，CFDA发布了“国家食品药品监督管理总局办公厅关于2013年度仿制药质量一致性评价方法研究任务的通知”，制定技术力量较强的省、市一级的药检部门开展75个品种的一致性评价工作，仿制药一致性评价工作进入实质性阶段； ?2013年12月31日，办公室发布了《口服固体制剂参比制剂确立原则》、《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》两个草案，并公开征求意见；同时颁布了美托洛尔、盐酸氨溴索等5个品种的溶出曲线一致性评价方法。 按照国食药监注[2013]34号的文的要求和中检所的任务部署，2014年本该是仿制药一致性评价工作循序渐进开展的关键一年，但是到2014年上旬，这项工作却戛然而止。现在回过头来究其原因，一方面是由于药品审评严重积压这一现状压缩了各级药监部门进行仿制药一致性评价工作的空间；另一方面本就超负荷工作的省、市一级的药检所除了日常检验工作外，又时不时的面临毒胶囊、银杏叶等突发状况无法按时完成交予的一致性评价任务；同时，由于34号文并未详细制定仿制药一致性研究的评价系统，也没有推出参比制剂的列表，更加没有规定参与一致性评价品种的“关门时间”，完成仿制药一致性评价后的品种市场地位等，造成参与一致性评价的各方自觉性和主动性不高。因此，本来顺风顺水可以早早开始的仿制药质量一致性评价在2014年中戛然而止。
仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序为规范仿制药质量和疗效一致性评价工作，根据《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）的有关要求，国家食品药品监督管理总局组织制定了《仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序》，现予发布。 仿制药质量和疗效一致性评价 参比制剂备案与推荐程序 为贯彻落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号），进一步明确参比制剂的选择流程，制定本备案与推荐程序。 一、本程序所述参比制剂备案与推荐工作，是指药品生产企业、行业协会、原研药品生产企业、国际公认的同种药物生产企业等作为申请人或推荐人，参照《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》（食品药品监管总局公告2016年第61号），通过备案、推荐、申报等方式，选择参比制剂的过程。 二、药品生产企业可通过备案的方式选择参比制剂。生产企业填写《参比制剂备案表》；撰写《综述资料》（附1），详述参比制剂选择理由；提交所生产品种现行有效的批准证明文件，生产产品首次批准和上市后变更等历史沿革情况的说明。 三、行业协会可组织同品种生产企业提出参比制剂的推荐意见。行业协会填写《参比制剂推荐表》；撰写《综述资料》（附1），详述参比制剂选择理由；提交行业协会资质证明复印件、推荐过程记录与说明、相关同品种生产企业同意推荐的证明性文件。 四、原研药品生产企业、国际公认的同种药物生产企业其产品如满足参比制剂的条件，可主动申报作为参比制剂。生产企业填写《参比制剂申报表》；撰写《综述资料》（附1），详述参比制剂选择理由；提供申报参比制剂品种近三年生产、销售情况说明。 进口原研药品申报参比制剂，申报者需同时提交生产证明、销售证明、出口证明等证明文件，及进口原研药品与其原产国上市药品一致的承诺书。原研地产化药品申报参比制剂，申报者需同时提交原研地产化药品与原研药品一致的相关证明材料，具体要求见《原研地产化产品申报口服固体制剂参比制剂资料要求》（附2）。