14.家族性高胆固醇血症
（低密度脂蛋白受体突变）
常染色体显性遗传
原理
·环境变化
·奠基者效应
·基因计量
·遗传修饰
主要表型特征
·发病年龄：杂合子—成年早期到中期；纯合子—儿童时期
·高胆固醇血症
·动脉粥样硬化
·黄色瘤
·角膜弓
病史和检查结果
L.L本来是个健康的45岁的法裔加拿大诗人，他因心肌梗死而入院。在他的右跟腱有一个黄瘤。他的哥哥也有冠状动脉疾病（CAD）；他的母亲，外曾祖母和两个舅舅也因为冠状动脉疾病而去世。除了他的家族史和性别，他患冠状动脉疾病和动脉粥样硬化的风险因素还包括低密度脂蛋白（LDL）胆固醇的水平升高，轻度肥胖，不运动和吸烟。基于家族的历史，L.L被认为是患有一种常染色体显性遗传形式的高胆固醇血症。为了确定这种猜想，分子分析表明他是一种LDL受体5’末端基因缺失的杂合子型（LDLR），在59%的患有家族性高胆固醇血症的法裔加拿大人中发现了这种突变。对他的三个孩子进行检查，发现有两个孩子低密度脂蛋白胆固醇水平升高。专家向L.L.解释，除了药物的治疗，他的冠心病的有效治疗也需要注意饮食和生活方式的改变，比如低饱和脂肪和低胆固醇的饮食、增加体育锻炼、减肥以及戒烟。由于L.L.不按照要求治疗，一年后死于心肌梗死。
背景
疾病病因与发病率
家族性高胆固醇血症（FH,MIM#143890）是一种由低密度脂蛋白受体基因突变引起的与胆固醇和脂质代谢相关的常染色体显性遗传疾病(参见12章)。家族性高胆固醇血症发生在所有的种族中并且在大多数白色人种中的发病率为1/500。FH患者在高胆固醇血症患者中占了大约少于5％的比例。
发病机制
LDL受体是一种主要表达在肝和肾上腺皮质的跨膜糖蛋白，在维持体内胆固醇平衡中起重要作用。它与载脂蛋白B100（LDL独有的蛋白）以及载脂蛋白E(一种在极低密度密度脂蛋白，中等密度脂蛋白，乳糜微粒残余体以及一些高密度脂蛋白中发现的蛋白质)结合。肝脏LDL受体通过内吞作用清除来源于体内循环的约50％的中等密度脂蛋白和66%--80%的LDL。一些知之甚少的不依赖于LDL受体的途径清除剩余部分的低密度脂蛋白。
与FH相关联的突变发生在整个LDL受体上，2%到10%是大型基因插入，缺失，或者通过LDL受体内重复片段之间的再结合来调解的基因重排。一些突变好像是显性失活的。大部分突变是个人的突变，虽然一些人群，比如黎巴嫩人，法裔加拿大人，非洲南部印第安人，非洲南部的德系犹太人和南非白人，因为始祖效应他们拥有相同的突变和一个非常高的发病率。
纯合子或者杂合子的LDL受体突变导致中间密度脂蛋白转变为LDL的增加以及肝脏降解LDL的减少，从而降低了中间密度脂蛋白和LDL内吞作用的效率，造成血浆中LDL的积累。血浆中LDL浓度升高使得不依赖LDL受体途径清除的LDL增加，比如氧化型LDL被巨噬细胞和组织细胞内吞，最终导致动脉粥样硬化。单核细胞渗入动脉内膜，胞饮氧化型LDL，形成泡沫细胞并释放细胞因子，促进动脉媒体的平滑肌细胞增殖。最初，平滑肌细胞产生足够的胶原蛋白和基质蛋白，在泡沫细胞上形成一个纤维帽；然而，由于泡沫细胞继续吞饮氧化型LDL，泡沫细胞最终通过纤维帽进入动脉管腔破裂，引起血栓形成。这种血栓形成是中风和心肌梗塞的常见原因。
LDL受体突变对血浆中LDL浓度的影响受环境、性别和遗传背景因素的调节，并由此影响动脉粥样硬化的发生，其中饮食是影响血浆LDL浓度的主要环境因素。大多数突尼斯的FH杂合子的LDL浓度在“正常北美”标准范围内，并且几乎不会发展成心血管疾病和黄色瘤。类似地，居住在中国的中国FH杂合子也几乎不会得黄色瘤和心血管疾病，然而，住在西方国家的中国FH杂合子会产生类似白人FH杂合子的临床表现。饮食中摄取的胆固醇抑制了LDL受体的合成，由此，血浆中的LDL含量就升高了。饱和脂肪酸能够加强食物中胆固醇所造成的这种影响，比如乳制品中的棕榈酸；而不饱和脂肪酸能够减轻这种影响，比如油
酸和亚油酸。因为一种相似的饮食并不会同等地提高病人体内的LDL水平，此外，其他诸如环境、基因因素也会影响LDL的代谢。一些患有家族性高胆固醇血症的家庭，他们的基因中，能够分离出一种不同的显性基因，这种基因能够减少血浆中的LDL，这为基因改变提供了证据。
表型和自然病史
高胆固醇血症，FH中最早的表现，常常表现在出生时，是唯一个可以在杂合子病人十岁左右即可发现的临床表现。病人一生之中，有多于95%的病人的血浆胆固醇浓度比95%还要高。角膜弓和肌腱黄色瘤在杂合子病人20岁末的时候开始显现，到死亡前，有大约80%的家族性高胆固醇血症的杂合子病人患有黄色瘤。几乎40%的成年病人同时患有复发性非进行性多关节炎和腱鞘炎。如表所示，家族性高胆固醇血症杂合子患者中冠心病的发病与年龄和性别有关。一般来讲，未经治疗的病人的胆固醇水平高于300mg/dL。
FH纯合子在最初的十年，表现为肌腱黄色瘤和角膜弓。如果不采取积极的治疗措施，通常会在患者30岁之前致死。未经治疗的病人，胆固醇浓度为600—1000mg/dL。
图片C-14：一张来自患有家族性血胆固醇过多症的病人的跟腱黄色瘤照片（承蒙休斯顿Baylor医科大学皮肤学系的M.L.Levy提供）
CAD，冠心病
来自：Rader DJ,Hobbs HH《脂蛋白代谢紊乱》。摘自：Kasper DL,Braunwald E,Fauci AS
等人编辑的《哈里森内科学》，第16版。纽约，麦格劳希尔出版社，2004.
疾病诊控
血浆中LDL胆固醇含量升高、有高胆固醇血症的家族病史、黄色瘤或者早发冠心病（CAD）都极有可能表示患者患有FH。不过，要确诊是很困难的，因为它要求测量患者皮肤成纤维细胞中的LDL受体数目或是能确定发生了LDL受体的变异。对大多数人来说，过多的LDL受体变异妨碍了直接DNA分析，除非某种变异非常可疑。但是，缺失DNA确诊并不会干预对家族性高胆固醇血症病人的治疗，因为相比现在以询问家族病史和测定血浆LDL胆固醇（来确诊家族性高胆固醇血症的方法）来说，对家族性高胆固醇血症的确定的分子诊断，并不能提供更多的预断或是治疗信息。
不管他们是否患有FH，所有的LDL胆固醇水平升高的患者都需要积极控制LDL胆固醇的浓度以使其正常化，从而减少患冠心病的风险；LDL胆固醇浓度的严格正常化可以预防和改善动脉粥样硬化。在FH杂合子中，严格坚持低脂肪，高碳水化合物饮食通常可使LDL胆固醇（浓度）降低10％?20％。因为这种减少通常是不够的，我们也经常用一类或三类药物联合来治疗此类患者：胆汁酸螯合剂，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂和烟酸（参见第13章）。目前的推荐方案是开始药物治疗LDL胆固醇浓度高于190mg/dL并且早发冠心病阴性家族史的10岁患者，以及LDL胆固醇浓度高于160mg/dL并且早发冠心病阳性家族史的10岁患者。在FH纯合子中，LDL单采血液成分法（即从血液中提取分离LDL，其他成分流回体内），可以减少多达70%的血浆胆固醇水平。当单采血液成分法与积极的斯达汀和烟酸治疗结合时，其治疗效果提高。在极少情况下也通过肝移植来治疗。
遗传风险
因为FH是常染色体显性疾病，所以每一个有一位患病家长的孩子都有50%的概率继承突变的LDL受体等位基因。如果是未经治疗的男性FH杂合子，他到70岁时得冠心病的风险为100%，如果是女性，风险为75%。目前的药物治疗可以通过使血浆胆固醇浓度正常化来显著降低冠心病风险。
小组讨论思考题
1.家族性高胆固醇血症为更普遍的动脉粥样硬化和冠心病的多基因病因提供了什么深刻理解？
2.家族性载脂蛋白B100缺陷症是家族性高胆固醇血症的拟基因型。为什么？
3.植物油加氢制造人造黄油。与吃植物油相比，吃人造黄油对LDL受体表达有什么影响？
4.基于LDL受体在丙型肝炎感染中的角色，讨论感染的基因易感性和杂合子的潜在优势。