化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则》
(2012-01-04 08:29:17)
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为了保证上市药品的质量，药品与包装系统的相容性问题一直是药品监管当局高度关注的问题，也是药品研制及生产企业亟待了解和需进行研究的内容。为了填补这项研究技术指导原则的空白，配合国家局发布的“化药药学资料CTD格式申报”要求，CDE成立了包材相容性研究指导原则课题组，经过前期的撰写和专家讨论，现已形成征求意见稿，现在cde网站公开征求意见，时间至2012年3月31日。这个指导原则撰写的整体思路是基于制剂剂型与包材相容性的风险程度、基于我国的国情现状、参考了国外相关的指导原则、注重了研究过程的可操作性。现在公布的《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则》只是整体“药品与包装材料相容性研究技术指导原则”的第一部分，今后还会逐渐推出玻璃包装材料、橡胶包装材料等及不同剂型的药品与包材相容性研究技术指导原则。cde诚挚地欢迎业界同道对此次上网的征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈，以便能将后续工作做得更好。您的反馈意见，可按以下路径提交：点击中心网站“指导原则征求意见”栏目，点击相应的指导原则，在对话框中填写您的意见，点击确认提交即可。也可与中心联系人直接联系：联系人：蒋煜，Email：，电话：，感谢您的参与和支持。
征求意见稿全文如下：
一、概述
包装系统是指容纳和保护活性物质或制剂的所有包装组件的总和，其包括直接包装组件和次级包装组件，后者用于活性物质或制剂的额外保护。本指导原则仅针对直接包装组件，即直
接接触药品的包装系统进行阐述。直接接触药品的包装系统一方面为活性物质或制剂提供保护，以满足其预期的安全有效性用途；另一方面还应与活性物质或制剂具有良好的相容性，即不能引入引发安全性的浸出物，或其浸出物水平符合安全性的要求。
是否需要进行相容性研究，或是进行何种包装材料的相容性研究，应基于对制剂与包装材料发生相互作用可能性和可能产生的安全性风险进行评估。较之口服制剂，吸入气雾剂或喷雾剂、注射液或注射用混悬液、眼用溶液或混悬液、鼻吸入气雾剂或喷雾剂等，因其制剂给药后将直接接触人体组织或进入血液系统，以及大多液体制剂在处方中除活性成分外还含有一些功能性（助溶剂、防腐剂、抗氧剂等）的辅料，其与包装材料发生相互作用的可能性较大；按照药品的给药途径及其与包装材料发生相互作用的可能性分级，这些制剂被列为可能与包装材料发生相互作用的高风险制剂。对高风险制剂必须进行药品与包装材料的相容性研究，用研究结果证实包装材料与制剂具有良好的相容性，或是所选包装材料用于其制剂是安全的。
考虑制剂与包装材料发生相互作用的风险程度，以及剂型的注册申报、临床使用及包装材料在制剂中的应用情况，本指导原则主要针对注射剂与塑料包装材料的相容性研究进行阐述，内容包括相容性研究的基本思路、相容性研究的主要内容、相容性试验内容与分析方法，以及试验结果分析与安全性评价等，旨在指导药品研发及生产企业从药品研发初期进行包装材料的选择，至整个研发过程中对包装系统适用性的确认，能系统、规范地进行药品与包装材料的相容性研究，以有效避免包装材料可能引入的安全性风险，从而选择与药品具有良好相容性的包装材料。
本指导原则仅针对注射剂与塑料包装材料的相容性研究进行阐述，其他剂型与包装材料的相容性研究，不在本指导原则中详述，药品研发及生产企业可参照本指导原则的总体思路及主要研究内容，开展其他剂型与包装材料的相容性研究。
在参照本指导原则进行相容性研究的同时还应参考已发布的《化学药物杂质研究技术指导原则》、《化学药物稳定性研究技术指导原则》及相关的杂质安全性研究指导原则等，进行相应的研究与结果评估。
本指导原则是基于《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（局令第13号），借鉴国外相关的指导原则及有关专着，同时根据我国药物研发的实际情况制定的；并将随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，不断地修订完善。
二、相容性研究的基本思路
对药品来说，包装应适用于其预期的临床用途，并应具备如下特性：保护作用、相容性、安全性与功能性。相容性是药品包装必须具备的特性之一，相容性研究则是证明包装材料与药品之间没有发生严重的相互作用，并导致药品有效性和稳定性发生改变，或者产生安全性风险的过程。其试验应包括包装材料对药品的影响，及药品对包装材料的影响。药品与包装材料的相容性研究，应在药品研发初期或是包装材料的选择时就开始进行，并贯穿于药品研发的整个过程，包括影响因素试验、加速试验及长期稳定性试验。通过相容性研究证明药品与包装材料之间的相互作用不足以造成不可接受的药品质量或包装材料功能性的变化。
除药品对包装材料的影响造成材料功能性改变需要更换包材的情况外，相容性研究主要是针对包装材料对药品的影响进行；通过相容性研究，选择并确认包装用于其研制药品的安全性，其研究过程主要分为如下六个步骤：1）确定直接接触药品的包装组件；2）了解或分析包装组件材料的组成、包装组件与药品的接触方式与接触条件、生产工艺过程；3）分别针对包装组件所采用的不同包装材料进行提取研究；4）进行制剂与包装材料的相互作用研究，包括迁移试验和吸附试验；5）对可提取物或制剂中的浸出物进行安全性评估；6）对药品与所用包装材料的相容性进行总结，得出包装系统是否适用于药品的结论。
三、相容性研究的主要内容
药品与包装材料相容性研究的内容主要包括三个方面：提取研究，相互作用研究（包括迁移试验和吸附试验），安全性研究。
相容性研究的试验材料可能是塑料材料，或者塑料部件，也可能是塑料包装容器。
1. 提取研究
提取研究是指采用适宜的溶剂，在较剧烈的条件下，对包装组件材料进行的提取试验；目的是通过提取试验建立灵敏、专属、可行的分析测试方法，并获得包装材料中可能溶出的添加物、单体及其降解物信息。
提取溶剂通常应具有与制剂相同或相似的理化性质，重点考虑pH、极性及离子强度等；提取条件一般通过提高加热温度和延长加热时间的方式尽量多地提取出包装材料中的可提取
物；同时还应注意提取材料的制备及与提取溶剂适宜的计量配比，即材料的表面积（或重量）与溶剂的体积比。
分析测试方法通常采用TOC、TOA、GC-MS、LC-MS、IC、ICP、AAS等，一般根据安全性评估结果（分析评价阈值AET）选择可达到其能灵敏检出的分析方法，并应进行方法学验证，以证实所用方法可灵敏、准确地检出相应的可提取物。
2. 相互作用研究
相互作用研究由迁移试验和吸附试验组成。迁移试验用于监测从包装材料中迁移并进入至制剂中的物质；吸附试验则用于评价由于吸附或吸附作用可能引发的活性成分或功能性辅料含量的下降情况。
有些相互作用可在包装适用性研究阶段发现，有些相互作用则在稳定性研究中方才显现。如在稳定性研究中发现药品与包装材料发生相互作用并对药品的质量或安全性产生影响时，则应查找原因并采取相应的措施；如变更包装，或是变更贮藏条件等。
通过加速或长期留样的稳定性试验增加相应的检测目标化合物（源于对包装组件材料组成的了解或是由提取研究获得的可提取物信息），获得药品中含有的浸出物信息及包装材料对药物的吸附数据（需扣除降解的含量降低部分）。
2.1 迁移试验
当提取研究结果显示含有一个或多个可提取物时，则有必要在研发阶段就进行迁移试验，并证明所用包装材料在拟定的接触方式及接触条件下，浸出物（包括种类和含量）不会改变制剂的有效性和稳定性，且不至于产生安全性风险。
通常，提取研究中采用的提取溶剂只是在极性、pH值及离子强度等方面与制剂相近，因其并不是制剂的实际处方，且制剂中的活性成分或者某些辅料的特性，使得提取溶剂、真实制剂与包装材料的相互作用可能不同，即提取研究获得的可提取物与真实制剂迁移试验获得的浸出物可能不一致。实际上，提取研究的目的是尽可能多的了解包装组件材料可能的添加物质，并据此建立专属、灵敏、可行的分析方法；而迁移试验的目的则是检测制剂中真实的浸出物情况，并据此进行安全性评估。
另应注意的是，塑料包装材料中某些组分虽然可在提取研究中获得，但在迁移试验及稳定性试验中其并不会迁移至制剂中，即是可提取物而不是浸出物。但是，该物质有可能在放置过程中发生降解或与其他成分反应，而这些降解物或反应产物可以迁移至制剂中。因此，在进行提取研究的基础上，仍应采用制剂进行迁移试验。
迁移试验所用的分析方法通常会采用提取研究过程中建立的分析测试方法，在进行浸出物测定时，一般无需重复进行全面的方法学验证，但因浸出物的浓度往往大大低于可提取物，故应再次确认方法的灵敏度（考察方法的检测限），以证实其灵敏度可以达到有效检出浸出物的要求。但当浸出物与可提取物种类不一致时，即浸出物超出了可提取物范畴，可提取物检测方法不适用时，则应针对浸出物的情况建立新的分析测试方法，并对新建方法进行充分的方法学验证，以确保所建方法可灵敏、准确地检出相关的浸出物。
如果包装材料由不同的材料分层组成，则不仅需要评估最内层成分迁移至药品中的可能性，还应考虑中层、外层成分迁移至药品中的可能性，同时必须证明在外层的油墨或粘合剂不会迁移入药品中。
2.2 吸附试验
吸附试验是对活性成分或辅料是否会被吸附或浸入包装材料，进而导致的制剂质量改变所进行的研究。
通常，吸附试验可通过制剂的稳定性试验增加相应的检测指标进行。例如，活性成分、防腐剂、抗氧剂含量等。
3. 安全性研究
根据提取研究获得的可提取物信息及迁移试验获得的浸出物信息，分析汇总可提取物及浸出物的种类及含量，进行结构鉴定，并根据结构归属其毒性风险级别，通过文献及毒性数据库查询相关的毒性资料，换算成人每日允许最大暴露量（Permitted Daily Exposure PDE），评估可提取物及浸出物是否存在安全性风险，即根据测定的可提取物及浸出物水平计算每日暴露量与毒理学评估中得到的PDE进行比较，作出包装系统是否与药品具有相容性的结论。
如果文献及毒性数据库无相关可提取物及浸出物的毒性资料，则可对相应的可提取物进行安全性研究，得到毒性数据，并换算成人每日允许最大暴露量PDE，评估可提取物及浸出物是否存在安全性风险，作出包装系统是否与药品具有相容性的结论。也可按照推荐的安全性阈值（Safety Concern Threshold，SCT）0.15ug/日，评估浸出物是否存在安全性风险，作出包装系统是否与药品具有相容性的结论。
四、相容性试验内容与分析方法
本章节主要针对相容性研究涉及的提取研究、迁移研究和吸附研究试验的设计，以及可能用到的分析方法的适用范围进行阐述。如有其他合适的方法并经验证可行，也可使用。值得注意的是，包装材料在注册上市前所进行的提取试验，其目的与本指导原则强调的制剂研究有所不同，因此在选择提取溶剂和提取条件时应有所侧重。
1. 提取研究
??? 提取研究的对象一般是针对包装材料进行。
1.1包装样品前处理
将包装材料清洗干净，滤纸吸干后切成0.5cm×2cm条状，作为供试品，放入密闭容器内，加入提取溶剂浸没供试品进行浸提。可按表1所示选择供试品与提取溶剂的加入量，建议优先选择供试品表面积与提取溶剂的比例，当样品的表面积不能确定时，则按供试品质量与提取溶剂的比例进行试验。
表1：供试品表面积或重量与提取溶剂的比例
也可采用多个包装容器组件（如多个接口），以增加提取物的浓度，使之符合分析仪器的灵敏度要求。
需要测定的数据包括：包装样品的尺寸（长、宽、高、直径）；正常包装情况下药品与包装材料直接接触部分的面积以及提取试验中包装材料与提取溶剂直接接触部分的表面积，如果包装样品与提取溶剂为双面接触，则应计算两面的总面积；如果采用多个包装容器组件，则应计算样品的总面积。包装材料与提取溶剂的接触表面积应高于包装材料与药品的实际接触面积，以尽可能增加可提取物的种类和数量，模拟生产、运输、贮存和使用最差的条件。
1.2选择提取溶剂
在包装材料注册上市前，对其性质进行全面评估时，应采用多种性质各异的提取溶剂对其进行提取试验，理论上，提取溶剂的性质、种类和体积应包括实际使用的所有状况。最理想的方法是将塑料包装材料完全溶解，使可提取物最大化。
在对药物制剂进行研究时，在结合对包装材料进行全面评估的基础上，提取研究中所用的提取溶剂性质应尽可能与实际包装的制剂相同或类似，重点考虑pH、极性及离子强度等因素，建议在条件许可的前提下，优先选择拟包装的制剂或者模拟药液提取剂（如不含药物的空白制剂）作为提取溶剂。这种情况下，采用能将塑料包装材料完全溶解的提取溶剂，尽管能使可提取物最大化，但是这种提取溶剂的情况远远超出生产、运输、贮存和使用的实际最差条件，一般不推荐使用。
常可选择的提取溶剂包括注射用水、0.9%氯化钠注射液、pH 3.5缓冲液、pH 8.0缓冲液、10%或15%乙醇等；也可根据制剂的特性选择其他适宜的提取溶剂。
1.3确定提取条件
提取试验时，需要考虑药品在生产、贮存、运输及使用过程中的最差条件，确定适宜的提取方法，通常可采取加热、索氏提取、回流或超声等方式。
研究显示物质在高温状态下的迁移速度要高于常温或低温状态下。在试验时需要考虑生产工艺中可能的加热因素，如灭菌温度和时间。需要注意到，在高温条件下，对塑料材料会产生在常温或灭菌条件下不会发生的破坏作用，因此需对提取温度和时间进行分析和考察，以保证从包装材料中提取出尽可能多的可提取物，但又不致使添加物过度降解以致干扰试验。建议在选择提取温度时，考虑灭菌温度并适当增加，但不应使包装材料产生变形。
比如：某药物制剂采用121℃，15min作为灭菌条件，在进行提取试验时，提取条件的强度应高于该灭菌条件，可选择121℃，1小时或适当提高温度，并延长提取时间，或选择其他适宜条件作为提取条件。
1.4在提取研究中应对获得的相关可提取物进行鉴别、定量，并预测潜在的可浸出物，包括单体、起始物质、残留量、降解物质、分子量低于1000D的物质的添加剂或助剂等的检查。
2.相互作用研究
一般应选择包装材料或包装容器本身进行相互作用研究，并根据原料药或辅料的理化性质以及制剂的特点确定相互作用研究的具体内容以及试验强度，相互作用研究考察项目可分为物理、化学、生物等几个方面。应至少采用3批制剂与1批包装材料进行研究。
2.1迁移研究：
2.1.1 确定迁移试验条件
确定迁移试验条件时，应充分考虑药品在生产、贮存、运输及使用过程中可能面临的最极端条件。一般建议选择该药品上市包装的最高浓度条件下，加速稳定性试验以及长期稳定性试验的条件下进行试验。在对不同浓度的产品进行研究时，可采用矩阵法进行试验。
2.1.2考察时间点
考察时间点的设置应基于对药品包装材料性质的认识，包装材料与药品相互影响的趋势而设置。一般可参考影响因素试验、加速稳定性试验以及长期稳定性试验的考察时间点进行设置，至少应包括起点和终点，中间点可适当调整。
2.1.3 考察项目
一般情况下，应根据材料性质、药品的质量要求设置考察项目。迁移研究的考察项目除质量标准规定的项目外，还应关注提取试验中的可提取物，以及在放置过程中，材料成分中的降解物质或其他新生成物质。
2.1.4 考察样品的放置
??? 考察过程中，药品与包装容器应充分接触，并模拟药品的实际使用状况，设置放置位置时需充分考虑密封件、标签或油墨的接触或影响。
2.1.5 在迁移研究中应对相关的浸出物进行鉴别、定量，并评估浸出物的安全性。
2.2 吸附研究
推荐选择该药品加速试验以及长期留样试验条件（温度和时间）进行吸附试验，通常可选择加速试验以及长期留样试验的考察时间点，按照药品标准进行检验，并根据考察对象如功能性辅料等适当增加检验项目，主要对药品以及拟考察辅料的含量、pH等项目进行检查。
考察样品的放置要求与迁移研究相同。
2.3 本底干扰研究
为排除供试品本底的干扰，在对塑料包装容器进行提取试验时，应选择硼硅玻璃瓶或聚四氟乙烯瓶，以及聚四氟乙烯或聚丙烯塞，或其他惰性容器作为随行对照，但不宜选择橡胶塞作为密封件。
3. 分析方法
提取研究和相互作用研究应采用专属性强、准确、精密、灵敏的分析方法，以保证相容性实验结果的可靠性。目前可采用各种光谱、色谱以及联用方法，分别用于检测易挥发性物质、半挥发性物质、不挥发性物质、金属元素、无机离子等组分。
在进行定性研究时，一般可选择如下方法：液相/质谱（LC/MS）、液相/核磁（LC/NMR）、气相/质谱（GC/MS）、气相/红外（GC/IR）、离子色谱/质谱（IC/MS）、离线分光光度法（配置制备技术，特别的检测方法），原子分光光度法（扫描）等。
在进行定量研究时，一般可选择如下方法：总有机碳（TOC）、总无机碳（TOA）、气相/红外（GC/IR）、液相/紫外（LC/UV）、液相/质谱（LC/MS）、液相/蒸发光散射检测器(LC/ELSD）、离子色谱（IC）、气相（GC）、气相/质谱（GC/MS）、原子分光光度法（特殊物质分析）等。
通常情况下，气相/质谱（GC/MS）可用于对可挥发或半挥发有机物进行分析；液相/质谱（LC/MS）可用于对半挥发及不挥发有机物进行分析；离子色谱（IC）可用于对无机阳离子和阴离子进行分析；凝胶排阻色谱（IEC）可用于对有机酸、碱进行分析；电感耦合等离子体原子发射分光光度法（ICP-AES）、电感耦合等离子体原子发射质谱法（ICP-MS）可用于测定无机提取物质（微量元素、包括重金属和硅）。
另外，在适宜条件下并经验证可行时，也可选择其他分析方法，如示差折光法（GPC）、高压毛细管电泳法（HPCE）、超临界液相萃取（SPE）等。
应提前对可提取物和浸出物进行安全性评估预测潜在的浓度，考虑分析方法的灵敏度是否满足其测试需要。
为了保证分析方法的可靠性，需对分析方法进行验证，验证内容包括：准确度、精密度（重复性、中间精密度和重现性）、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。由于痕量分析的特殊性，应特别关注分析仪器、各验证内容的可接受性。
五、试验结果分析与安全性评价
根据提取研究及迁移试验获得的可提取物、浸出物信息，分析汇总可提取物及浸出物的种类及含量，进行结构鉴定，通过安全性研究分析其安全性风险程度，作出包装系统是否与药品具有相容性的结论。
1、提取试验
1.1如果提取溶液中可提取物为附件4所列的常用添加剂，且其含量不高于相应的限度要求时，可认为包装材料与药品具有相容性。
1.2如果提取溶液中可提取物非附件4所列的常用添加剂，需根据文献或试验获得各可提取物的人每日允许最大暴露量（permitted daily exposure, PDE）。
1.3如果提取溶液中可提取物非附件4所列的常用添加剂，又不能获得PDE数据时，其推荐的安全性阈值（Safety Concern Threshold，SCT）为0.15ug/日。
1.4根据可提取物的PDE或SCT、每日最大用药剂量以及制剂包装情况（提取试验中使用容器的数量；与提取溶剂直接接触的表面积；制剂生产、运输、贮藏和使用过程中与药液直接接触部分的表面积等）计算每单个包装容器中，各可提取物的最大允许的实际浓度，并以此作为分析评价限度（Analytical Evaluation Threshold，AET）。
1.5如果提取溶液中可提取物的含量低于AET，则一般可认为该可提取物的量不会改变药品的有效性和稳定性，安全性风险小，则在后续的迁移试验以及其他试验中可简化对该成分的研究，但是需要注意的是仍应该在后续的迁移研究中对该成分可能产生的降解产物或者相关产物等进行考察。
如果提取溶液中可提取物的含量高于AET，可更换包装材料或进行相关的安全性评价。
1.6在提交注册申报资料时，应提供可提取物的PDE、AET等数据及其计算过程。如果认为无需对某提取物进行后续的迁移研究，需提供相应的支持性数据以及分析报告。
2、迁移试验
迁移试验结果可参考以上提取试验的方法进行评估，如果浸出物含量小于PDE或SCT时，则认为浸出物的量不会改变药品的有效性和稳定性，安全性风险小，认为包装材料与药品具有相容性。
如果浸出物的含量高于SCT，建议更换包装材料。在不更换包装材料时，应进行相关的安全性评价，评估可提取物和/或浸出物的安全性风险。
如果浸出物含量高于PDE，则认为包装材料与药品不具有相容性，建议更换包装材料。
3、如果吸附试验结果显示包装材料对药物或辅料存在较强吸附，并对药品质量产生了显着影响，建议更换包装材料。
六、名词解释
相容性研究：包装系统与药物相容性研究是指考察包装系统与药物之间是否发生迁移或吸附等, 进而影响药物质量和安全性而进行的试验过程。
包装系统：指容纳和保护药品的所有包装组件的总和。包装系统包括直接接触药品的包装组件和次级包装组件。容器密闭系统等同于包装系统。次级包装组件具有为药品提供额外保护的功能。
包装组件：指容器密闭系统中的任何一个组成部件。包装组件分为直接接触药品的包装组件和次级包装组件，次级包装组件指的是不与药物直接接触的包装组件。
塑料材料：包含一种或多种有机高分子化合物的原材料，通过聚合作用、缩聚作用、加聚作用或由低质量的小分子通过任何其它类似反应制得。
可提取物：通过提取研究获得的包装系统中可能溶出的物质。
浸出物：通过迁移研究获得的从包装系统中迁移或因此而产生的并进入至药品中的物质。
人每日允许最大暴露量（permitted daily exposure, PDE）：指某一物质被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量，某一具体物质的PDE值是由不产生反应量、体重调整系数、种属之间差异的系数、个体差异、短期接触急性毒性研究的可变系数等推算出的。
安全性阈值（Safety Concern Threshold，SCT）：当可提取物或浸出物的水平低于这个值时，其安全性影响可忽略不计。
分析评价阈值（Analytical Evaluation Threshold AET）：根据人每日允许最大暴露量或安全性阈值、用药剂量以及制剂包装特点等计算每单个包装容器中，各潜在物质的最大允许含量。
七、附件
附件1.不同给药途径制剂与包装系统发生相互作用的风险分级表：
附件2.化学药品采用塑料包装材料相容性研究的决策树（略）
附件3.化学药品注射液常用的塑料包装材料及形式
塑料是由树脂和添加剂组成：树脂是塑料的主要成分，它决定了塑料制品的基本性能。添加剂或助剂的作用是改善成型工艺性能、改善制品的使用性能或降低成本。
树脂种类：聚乙烯（PE），聚丙烯（PP），环状聚烯烃（COC），聚碳酸酯（PC）等。
注射液常用的塑料包装形式：
?附件4.塑料包装材料常用添加剂及限度要求：
用于注射剂包装的聚乙烯和聚丙烯塑料常用添加剂及限度：
注：上面所列添加剂中，添加抗氧剂不能超过三种，总量不得超过0.3%。上表内容引自欧洲药典7.0 版附录
八、参考文献：
1.???? 《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（局令第13号）
2.???? 中国药典2010年版二部附录I B? 注射剂
3.???? Guideline on Plastic Immediate Packaging Materials. European Medicines Agency. EMEA/CVMP/205/0
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5.
4.???? Guidance for Industry. Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics . U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration; ?Rockville, MD, May, 1999 .
5.???? Guidance for Industry. Metered Dose Inhaler (MDI) and Dry Powder Inhaler (DPI) Drug Products. Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation . U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration; Rockville, MD, October, 1998
6.???? USP，EP，BP现行版
7.???? Compatibility of Pharmaceutical Products and Contact Materials：DENNIS JENKE
8.???? GUIDELINE ON THE LIMITS OF GENOTOXIC IMPURITIES? European Medicines Agency. EMEA/CHMP/QWP/251344/2006.
9.???? 聚烯烃手册（第二版）：中国石化出版社
10.? SCIENTIFIC COMMITTEE FOR FOOD(SCF)：关于用于食品接触材料的物质授权前安全评估申请的说明指南
九、着者
课题3 走进化学实验室 安定区花沟学校张玉虎 学生在参与了课题2中的两个探究活动后，对化学实验的重要性已有初步的亲身体验，此时，不失时机地引导学生走进化学实验室，是符合学生的心理特点和学习规律的。教材首先利用实验室的实物照片和简短的文字阐述了走进化学实验室的重要性和要求，然后引导学生进行药品的取用、加热和洗涤仪器等基本操作训练。教材没有采用单纯的基本操作训练的方法，而是结合具体实验和"活动与探究"等，引导学生在实验和探究过程中，了解加热等实验基本操作方法，并在现象明显的实验过程中进行基本操作训练，这样更能激发学生的学习兴趣。 第1课时化学药品的取用 【教学目标】 1.知识与技能 （1）了解一些化学实验室的规则。 （2）掌握常见仪器的名称和使用方法。 （3）学会固体药品和液体药品的取用方法。 （4）培养学生的观察能力和动手能力。 2.过程与方法 （1）实验操作时能做到“眼到、心到、手到”，提高学生的操作技能。 （2）通过教师演示、学生演示、学生互教互学等方法，促使学生掌握规范的操作方法。 3.情感、态度与价值观 （1）了解化学实验是进行科学探究的重要手段，知道严谨的科学态度、正确的实验原理和操作方法是实验成功的关键。 （2）能自觉遵守实验室规则，养成良好的实验习惯。 （3）培养学生主动参与、大胆实验、勇于探究的科学精神。 【教学重点】
固体、液体、药品的取用 【教学难点】 1.量筒和滴管的使用。 2.遵守实验室规则及实验规范的重要性的认识及形成良好的实验习惯。 【教学准备】 仪器：铁架台、量筒、滴瓶、试管架、试管夹、锥形瓶、试管、胶头滴管、药匙、镊子等。药品：稀盐酸、碳酸钠粉末、大理石、锌粒、氢氧化钠溶液、硫酸铜溶液、水。 一、导入新课 学习化学的一个重要途径是科学探究。实验是进行科学探究的重要手段，因此学习化学就必然要了解化学实验室。实验室是进行科学探究的重要场所，下面就让我们走进化学实验室。 二、推进新课 1.实验室规则 ［讲解］当你走进化学实验室时，首先要仔细阅读实验室规则。请大家不要轻视这些规则，因为它们是你安全地进行实验并使实验获得成功的重要保证！ 教师向学生展示实验室规则。 ［交流］讨论遵守实验室规则的必要性和重要性，让学生形成宏观印象，加强纪律、安全措施的教育。 2.常见化学仪器介绍 ［讲解］化学实验室配备有化学实验仪器和化学试剂(药品)。 ［观察］引导学生观看课本P17相关图片。大家看实验台上放着的就是化学实验室常用的化学实验仪器，另外还有几种化学试剂。(分别是碳酸钠固体、锌粒、稀盐酸、硫酸铜溶液和氢氧化钠溶液） ［提问］你能叫出这些仪器的名称吗？试一试！ ［阅读］看课本中的附录I初中化学实验常用仪器简介。 ［讲解］老师结合实验台上常见仪器讲解其名称、用途和注意事项。 ［过渡］实验室的各种仪器在使用时都有一定的规则，而实验室的药品在取用时也有一定的讲究。
已上市化学药品变更研究的技术指导原则 （一） 二OO八年一月
目录 一、概述 (2) 二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 (3) 三、变更原料药生产工艺 (7) 四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 (15) 五、变更药品制剂的生产工艺 (24) 六、变更药品规格和包装规格 (31) 七、变更药品注册标准 (37) 八、变更药品有效期和／或贮藏条件 (41) 九、变更药品的包装材料和容器 (44) 十、改变进口药品制剂的产地 (50) 十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变 进口的原料药的产地 (54) 十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地 (58) 附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (63) 附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑 (72) 附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 (75) 参考文献 (77) 名词解释 (80) 著者 (81)
一、概述 本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。 目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。 本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行的相关研究验证工作。药品生产企业需按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作，在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》中的有关要求，向各级食品药品监管部门提出补充申请。 为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请的有
化学试剂存放知识总结 化学试剂存放要依据物质自身的物理性质和化学性质，降低或杜绝物质变性、自然损耗，方便试剂取用是我们的总原则。因此我们要考虑试剂瓶瓶质、瓶口、瓶塞、瓶体颜色、防护性试剂与环境措施等诸多方面的问题。 一、试剂瓶对化学试剂的使用要求 1．对试剂瓶瓶质要求 HF溶液因腐蚀玻璃不能用玻璃瓶乘放，可用塑料瓶或铅皿。其他试剂一般用玻璃瓶保存。 2．对试剂瓶瓶口的要求 一般性固体试剂存放在广口瓶中，一般性液体试剂存放在细口瓶中。 3．对试剂瓶瓶塞的要求 盛放碱性物质（如NaOH,Na2CO3,Na2S等溶液）或水玻璃的试剂瓶必须要用橡胶塞、软木塞。因为碱性物质或水玻璃均能与玻璃中的二氧化硅发生反应，导致瓶与塞的粘结。 不做特殊说明以玻璃塞为宜。 4．对试剂瓶瓶体颜色的要求 见光易分解的试剂应存放在棕色广口瓶、细口瓶中。如AgNO3,氯水，双氧水，溴水及不稳定有机物等，其余一般存放在无色试剂瓶中。 5．滴瓶的使用 滴瓶不能存放易于蒸发、挥发且对胶头有腐蚀作用的液体试剂。滴瓶一般不用做长期保存试剂。见光易分解的试剂应存放在棕色瓶中。 二、不稳定试剂的保存 1．常用不稳定试剂的分类及要求 （1）易挥发、低燃点的试剂要密封，放于阴凉、通风、远离火源处保存。 （2）易挥发或自身分解的试剂要密封，放于阴凉通风处保存。如浓硝酸，浓盐酸，浓氨水，AgNO3，液溴（水封）等。 （3）易与氧气作用的试剂，如亚硫酸盐，苯酚，亚铁盐，碘化物，硫化物等应将其固体或晶体密封包村，不宜长期存放其水溶液；亚硫酸，氢硫酸溶液要密封存放；钾，钠，白磷更要采用液封形式。 （4）与二氧化碳反应的物质要密封包村。如碱类，NaOH,Ca(OH)2,Ba(OH)2,等；如弱酸盐类，水玻璃，漂白粉，偏铝酸钠，苯酚钠，Na2O,Na2O2等。由于其相应的溶液较固体更易反应，所以更要注意密封保存。 （5）与水蒸气，水发生反应的物质要密封，并远离水源保存。如电石（CaC2）,生石灰（CaO），浓硫酸，无水硫酸铜（CuSO4），各种干燥剂（硅胶，碱石灰，P2O5，CaCl2等），K, Na, Mg, Na2O2, 更要同时具备所有要求。 2．需要借助其他物质密封保存的一类试剂 （1）需要借助液体物质保存的有：钾、钠保存在煤油或液体石蜡之中；白磷保存在水中；液溴要用水封。 （2）需要借助固体物质保存，如锂保存在石蜡中。 1、易燃物品 白磷放置在空气中易被氧化而自燃，应保存在冷水中，放置在阴凉避光处，冬天还要防止贮存它的玻璃瓶因结冰而胀破。 活动性强的金属，如钾、钠等，与水接触会产生易燃气体，所以金属钾、钠应保存在煤油里。 石油产品都易燃。如汽油、乙醚、甲醇、乙醇、煤油，这些液体要盛放在密闭容器中，远离火源，放在阴凉处保存，注意通风换气，并准备充足的灭火器械。 2、易爆物品 氯酸盐、高锰酸盐都具有极强的氧化能力，在受热、撞击或混有还原性物质时常易引起爆炸，所以应存放在阴凉处且必须跟还原剂（如硫粉、镁粉、铝粉、锌粉、碳粉等）物质或可燃性物质分开，更不能撞
一、实验室药品取用规则 1.三不原则：（1）、不能用手接触药品。 （2）、不要把鼻孔凑到容器口去闻药品的气味。 （3）、不得尝任何药品的味道。 2.注意节约药品。应该严格按照实验规定的用量取用药品。如果没有说明用量，一般应该 按最少量（1~2mL）取用液体。固体只需盖满试管底部。 3.实验剩余的药品既不能放回原瓶，也不要随意丢弃，更不要拿出实验室，要放入指定的 容器内。 二、固体药品的取用 1.固体药品通常保存在广口瓶里。 2.固体粉末一般用药匙或纸槽取用。操作时先使试管倾斜，把药匙小心地送至试管底部， 然后使试管直立。（一倾、二送、三直立） 3.块状药品一般用镊子夹取。操作时先横放容器，把药品或金属颗粒放入容器口以后，再 把容器慢慢竖立起来，使药品或金属颗粒缓缓地滑到容器的底部，以免打破容器。（一横、二放、三慢竖） 4.用过的药匙或镊子要立刻用干净的纸擦拭干净。 三、液体药品的取用 1. 液体药品通常盛放在细口瓶中。广口瓶、细口瓶等都经过磨砂处理，目的是增大容器的 气密性。 2. 取用不定量（较多）液体——直接倾倒 3. 使用时的注意事项（括号内为操作的目的）： a）细口瓶的瓶塞必须倒放在桌面上【防止药品腐蚀实验台或污染试剂】 b）瓶口必须紧挨试管口，并且缓缓地倒【防止药液损失】 c）细口瓶贴标签的一面必须朝向手心处【防止药液洒出腐蚀标签】 d）倒完液体后，要立即盖紧瓶塞，并把瓶子放回原处，标签朝向外面【防止药品潮解、变质】 4. 取用不定量（较少）液体——使用胶头滴管 6. 取用一定量的液体——使用量筒 使用时的注意事项： a）当向量筒中倾倒液体接近所需刻度时，停止倾倒，余下部分用胶头滴管滴加药液至所需刻度线。 b）读数时量筒必须放平，视线要与量筒内液体的凹液面的最低处保持水平，再读出液体的体积【仰视偏小，俯视偏大】 四、物质的加热 1.使用酒精灯时的注意事项（括号内为操作的目的） 2.a）绝对禁止向燃着的酒精灯里添加酒精【防止失火】 3.b）绝对禁止用酒精灯引燃另一只酒精灯，应该用火柴点燃【防止失火】 4.c）用完酒精灯后，必须用灯帽盖灭，不可用嘴去吹【以免引起灯内酒精燃烧，发生危
附件2-2 已上市化学药品变更事项及申报资料 要求起草说明 一、起草背景 《药品管理法》第七十九条规定对药品生产过程中的变更，按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理。新修订的《药品注册管理办法》规定：按照变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理，分为审批类变更、备案类变更和报告类变更。本文件为新修订的《药品注册管理办法》配套文件。已上市药品变更是持有人对药品实施全生命周期管理的重要组成部分。 二、起草思路 考虑到新修订办法不再保留原办法中附件4药品补充申请注册事项及申报资料要求的相关内容，《已上市化学药品变更事项及申报资料要求》应对《药品注册管理办法》有关化学药品上市后变更的类型、申报资料要求进行明确，同时与已上市化学药品药学、临床变更等技术指导原则以及上市后变更受理审查指南进行有序衔接。围绕《药品注册管理办法》对上市后变更的规定形成有效的文件体系，指导持有人开展药品上市后变更研究申报。 在申报资料要求方面，原办法附件4的申报资料要求经多年
实践证明能够较好满足补充申请申报审评需要，因此仍延续其框架结构和主要内容。 三、主要内容 （一）关于变更分类。根据《药品注册管理办法》分为国家药品监管部门审批的补充申请事项、国家或省级药品监管部门备案事项及年报事项三类。根据药学和临床变更技术指导原则将相应级别变更纳入对应分类，同时增加了无需技术审评，未纳入技术指导原则的事项，如使用药品商品名、改变不涉及技术审评的药品注册证载明信息等。 （二）关于申报资料要求。共有6项：药品注册证书及其附件的复印件、证明性文件、检查相关信息、药学研究资料、药理毒理研究资料、临床研究资料。
附件 指导原则编号: Array已上市化学药品变更研 究得技术指导原则(一) 二OＯ八年四月
目录 一、概述 (1) 二、已上市化学药品变更研究工作得基本原则 (2) 三、变更原料药生产工艺 (6) 四、变更药品制剂处方中已有药用要求得辅料 (14) 五、变更药品制剂得生产工艺 (23) 六、变更药品规格与包装规格………………………………………３0 七、变更药品注册标准 (36) 八、变更药品有效期与／或贮藏条件………………………………４0 九、变更药品得包装材料与容器 (43) 十、改变进口药品制剂得产地 (50) 十一、变更进口药品制剂所用原料药得产地以及单独改变 进口得原料药得产地 (54) 十二、变更国内生产药品制剂得原料药产地………………………5７附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法……………………６２ 附录二、免除人体生物等效性研究得一般考虑 (71) 附录三、属于治疗窗窄得部分药物目录…………………………7４参考文献………………………………………………………………7６名词解释………………………………………………………………7９著者…………………………………………………………………８０
一、概述 本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品得变更研究。变更就是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出得涉及来源、方法、控制条件等方面得变化。这些变化可能影响到药品得安全性、有效性与质量可控性。变更研究就是针对拟进行得变化所开展得研究验证工作。 目前本指导原则涵盖得变更及变更研究包括以下项目:原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求得辅料与制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期与贮藏条件变更、药品得包装材料与容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地与进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂得原料药产地等研究。 本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时,应进行得相关研究验证工作。药品生产企业需按照本指导原则得相关技术要求,开展变更研究验证工作,在完成相关工作后,应根据《药品注册管理办法》中得有关要求,向各级食品药品监管部门提出补充申请、 为便于把握变更可能对产品安全性、有效性与质量可控性产生得影响,本指导原则对所述及得变更划分为三类:I类变更属于微小变更,对产品安全性、有效性与质量可控性基本不产生影响;II类变更属于中度变更,需要通过相应得研究工作证明变更对产品安全性、有效性与质量可控性不产生影响;III类变更属于较大变更,需要通过系列得研究工作证明变更对产品安全性、有效性与质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请得有关规定,
指导原则编号： 【H】G P H4-1化学药物制剂研究基本技术指导原则 （第二稿） 二ΟΟ四年三月十八日
目录 一、概述 (3) 二、制剂研究的基本内容 (3) 三、剂型的选择 (5) 四、处方研究 (7) （一）、原料药 (7) （二）、辅料 (7) （三）、处方设计 (10) （四）、处方筛选和优化 (11) （五）、处方的确定 (13) 五、制备工艺研究 (14) （一）、工艺设计 (14) （二）、工艺研究 (14) （三）、工艺放大 (16) 六、药品包装材料的选择 (17) 七、质量研究和稳定性研究 (19) 【附录】 (20) 【参考文献】 (22) 【起草说明】 (23) 【著者】 (28)
一、概述 药物必须制成适宜的剂型才能用于临床。制剂研发的目的就是要保证药物的药效，降低毒副作用，提高临床使用的顺应性。如果剂型选择不当，处方、工艺设计不合理，对产品质量会产生一定的影响，甚至影响到产品疗效及安全性。因此，制剂研究在药物研究与开发中占有十分重要的地位。 本指导原则是在参考国内外有关制剂研究的技术指导原则的基础上，根据药品研究开发的自身规律，结合国内药物研发实际状况，并考虑到目前制剂研究中容易被忽视的影响制剂质量、有效性、安全性的重点问题进行制订的。 由于制剂的剂型及生产工艺纷繁复杂，且各种新剂型和新工艺也在不断出现，制剂研究中具体情况差异很大。本指导原则主要阐述制剂研究的基本思路和方法，为制剂研究提供基本的技术指导和帮助。关于各种剂型研究的详细技术要求，不在本指导原则中详述，药物研发者可参照本指导原则阐述的制剂研究的基本思路开展相应的研究工作。 二、制剂研究的基本内容 制剂的剂型种类繁多，生产工艺也有着各自的特点，研究中会面临许多具体情况和特殊问题。但制剂研究的总体目标是一致的，即通过一系列研究工作，保证制剂剂型选择依据充分，处方合理，工艺稳定，生产过程得到有效控制，适合工业化生产。制剂研究的基本内容是相同的，一般包括以下方面：
第1课时化学实验常用仪器及药品的取用 教学目标 知识要点课标要求 1.化学实验常用仪器（重点）认识常见的化学仪器，了解使用方法与注意事项 2.实验室药品取用规则及药品的取用知道实验室药品取用原则，学会药品取用方法 教学过程 情景导入 学习化学的一个重要途径是科学探究。实验是科学探究的重要手 段，学习化学就必然要走进化学实验室，因为这里是进行科学探究的 重要场所，有很多仪器和药品正等待着我们用来探究物质及其变化的 奥秘。 合作探究 探究点一化学药品的取用原则 提出问题实验室中的化学药品在取用时应注意什么？ 讨论交流阅读教材讨论相关原因。了解化学药品取用规则及药品的取用方法。 归纳总结 药品取用的基本原则 （1）“三不”原则：不能用手接触药品；不能把鼻孔凑到容器口去闻药品（特别是气体）的气味；不得品尝任何药品的味道，即“不触、不闻、不尝”。 （2）节约原则：要严格按实验规定的用量取药品；如果没有说明用量时，应按最少量取用：液体取1～2mL，固体只需盖满试管底部。 （3）处理原则：实验用剩的药品应放入指定容器内，既不能放回原瓶，也不能随意丢弃，更不能拿出实验室。 知识拓展⑴闻药品气味的方法：把瓶塞打开，用手在瓶口轻轻扇动，让 少量气体飘入鼻孔。 ⑵药品取用原则总结为：“操作要求有规定，不触不尝不闻味；未说 用量取最少，液取一二固盖底；用剩药品会处理，放入指定三不能”。 探究点二化学药品的取用 提出问题 1. 取用固体药品时应注意什么？ 2. 取用液体药品时应注意什么？ 讨论交流阅读教材讨论相关原因。了解化学药品取用规则及药品的取用方法。 归纳总结 固体状态所 需 仪 器 操作要点规范操作的原因
附件5 药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要 作用。在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的 基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血
药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。 二、基本原则 进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： （一）试验目的明确； （二）试验设计合理； （三）分析方法可靠； （四）所得参数全面，满足评价要求； （五）对试验结果进行综合分析与评价； （六）具体问题具体分析。 三、试验设计 （一）总体要求 1. 受试物 中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较
化学药品管理制度 一、一般化学药品管理制度 1、存放原则：所有化学药品都不能露天存放。存放仓库应干燥、阴凉、通风。 2、化学药品仓库和试验室均须配备化学泡沫、二氧化碳、四氯化碳等灭火器）。 3、所需各种药品，根据生产需要，均保存最小贮存量，统一分类存放于药品柜内。 4、易燃易爆试剂必须随用随领，必须两人共同取用，并登记。 5、所需药品应按计划采购，根据需用量决定购买和库存量，避免造成积压和损失。 二、危险化学品的保管使用制度 实验室的化学药品，从对环境影响的程度来看，可分为非危险品和危险品。本制度主要针对危险品而制定。 1、危险药品分类： ①、剧毒品： a）、氰化物：氰化钾（KCN）、氰化钠（NaCN）、氰化亚铜。 b）、砷化物：三氧化二砷（砒霜）、五氧化二砷（As2O5）、砷酸（HAsO）、亚砷酸钾（KAsO）。 c）、汞盐：氯化汞（HgCl）、氧化汞（HgO）、溴化汞（HgBr2）、碘化汞（HgI2）、汞（Hg）
②、易燃品： 乙醇、丙醇、石油醚、汽油、煤油、二硫化碳、甲酸乙酯、苯、无水乙醇、甲苯等有机液体试剂、氢、乙炔、氧等气体。 ③、腐蚀物品： . 盐酸、硝酸、硫酸、高氯酸、氢氟酸、氢溴酸、磷酸、过氧化氢、溴水、碘、冰乙酸、氢碘酸、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠。 2、上述三类药品必须分类分区存放。 3、试验室禁止大批存放上述三类药品。剧毒品随用随领，用多少领多少，多余的当即归还。 三、化验室试剂溶液使用管理制度 目的：为确保化验质量，规范试剂溶液的使用，特制定本规定。 1、保证试剂溶液的质量 （1）、试液的贮存期：稳定性较好的试剂配成试液后，其稳定性可能变差。因而，试液都应标明配制日期，并根据需要定期检查。（3）、容器的密闭性：试剂瓶的磨口塞必须能与瓶口密合，以防杂质侵入和溶剂或溶质挥发逸出。 2、试液的使用与保存 （1）、溶液受日光照射易引起变质，如硝酸银溶液等，应该保存于深色玻璃瓶中。 （2）、试剂瓶附近勿放置发热设备，如电炉等，以免促使试液变质。
附件2-1 已上市化学药品变更事项及申报资料要求 （征求意见稿） 一、国家药品监管部门审批的补充申请事项 （一）国家药品监管部门发布的已上市化学药品药学变更研究相关技术指导原则中属于重大变更的事项及指导原则中注明需审批的其他变更事项。 （二）国家药品监管部门发布的已上市化学药品临床变更技术指导原则中属于重大变更及中等变更事项。 （三）使用药品商品名。 （四）国家药品监管部门规定需要审批的其他事项。 二、国家或省级药品监管部门备案事项（境内生产药品报持有人所在地省级药品监管部门备案，境外生产药品报国家药品监督管理局药品审评中心备案） （一）国家药品监管部门发布的已上市化学药品药学变更研究相关技术指导原则中属于中等变更的事项。 （二）国家药品监管部门发布的已上市化学药品临床变更技术指导原则中属于微小变更的事项。 （三）改变不涉及技术审评的药品注册证书载明信息。 （四）药品分包装的申请及其变更。 （五）国家药品监管部门规定需要备案的其他事项。
三、年报事项 （一）按照国家药品监管部门已上市化学药品药学变更研究的相关指导原则中属于微小变更的事项 （二）国家药品监管部门规定的需要年报的其他事项。 四、申报资料要求 药品上市许可持有人应按以下编号及顺序提交申报资料，不适用的项目应注明不适用并说明理由。年报事项按照国家药品监管部门公布的有关年报的相关规定执行。 1. 药品注册证书及其附件的复印件包括申报药品历次获得的批准文件，应能够清晰了解该品种完整的历史演变过程和目前状况。如药品注册证书、补充申请批件、药品标准制修订件等。附件包括上述批件的附件，如药品的质量标准、生产工艺、说明书、标签及其他附件。 2. 证明性文件 （ 1 ）境内持有人及境内生产企业的《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照。 境外持有人指定中国境内的企业法人办理相关药品注册事项的，应当提供委托文书以及境外生产药品注册代理机构的营业执照复印件。 对于境外生产药品，应当提交其生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品变更的证明文件、公证认证文书及其中文译本。具体格式要求参见化学药品相关受理审查指南。生产国家或
已有国家标准化学药品研究技术指导原则（第二稿草稿） 二OO 五年三月 1 目录 一、前言 (2) 二、已有国家标准药品研究的基本原则 (2) （一）安全、有效和质量可控原则 (2) （二）等同性原则 (3) （三）仿品种而不是仿标准原则 (5) 三、质量控制研究 (7) （一）制备工艺研究 (8) （二）结构确证研究 (9) （三）制剂处方筛选及工艺研究 (10) （四）质量研究与质量标准 (13) （五）稳定性研究 (18) 四、安全性、有效性研究 (20) （一）口服给药制剂 (22) （二）注射给药制剂 (25) （三）局部给药制剂 (27)
五、参考文献 (29) 六、已有国家标准化学药品研究技术指导原则起草说明 (30) 七、著者 (35) 2 一、前言 根据《药品注册管理办法》（试行），已有国家标准药品的申请是指境内注册申请人提出的生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。 我国已经颁布的化学药物研究技术指导原则，涵盖了已有国家标准药品研究的一般性技术要求。本指导原则在此基础上，结合我国已有国 家标准药品研制的现状，针对其不同于新药的特点，较为系统地提出了 已有国家标准药品研究过程中有关安全性、有效性和质量控制研究的一 般性原则，并重点阐述了在已有国家标准药品研制中相关技术要求之间 的内在联系及其科学内涵，旨在指导注册申请人在研制已有国家标准药 品时，能够科学、合理地运用已有的化学药物研究技术指导原则，达到 研究的系统性、科学性要求。
本指导原则适用于已有国家标准药品申请中的化学药品。在已有国家标准药品研发和评价中，需要在本原则指导下，以科学性为根本，对 具体问题作具体分析。 二、已有国家标准药品研究的基本原则 在已有国家标准药品的研究中应注意遵循如下原则，以保证研究的科学性。 （一）安全、有效和质量可控原则 无论创新药还是已有国家标准药品，对其安全性、有效性和质量可3 控性的要求是一致的，研发的根本原则都是要围绕安全、有效和质量可 控进行充分的研究。而已有国家标准药品的研究有别于创新药之处在于， 可以利用已上市产品的可获得资料，因此有可能减少相应部分的研究工 作。 如果研制的已有国家标准药品与已上市产品的药学基础相同，即原料药的合成路线、工艺条件以及所用原材料、试剂和溶剂的来源、规格 等均一致；制剂的处方工艺相同，包括其中所用原料药、辅料的来源、规格等一致；并经验证研制产品与已上市产品质量一致、生物等效，
化学品存放要求https://www.doczj.com/doc/5218797508.html,work Information Technology Company.2020YEAR
印染厂化学品分类存储原则 1.固液分开： 也就是固体或粉末化学品（染料或助剂）需要与液体化学品染料或助剂）分开存储。比如固体粉末类染料要与液体助剂分开存储，目的是预防助剂中水分挥发而导致染料受潮，同时也是预防液体助剂泄露而污染染料。 2. 酸碱分开：酸性化学品与碱性化学品要分开存储。比如醋酸和火碱。 3. 氧化与还原分开：氧化性化学品与还原性化学品要分开存储，比如次氯酸钠和保险粉。 4. 普通化学品与危险化学品分开： 这里重点是对危险化学品要单独存储和管理。印染厂常用的固体类化学品一类是染料（包括增白剂），另一类是无机盐类（如元明粉、纯碱等)，在印染中，纯碱常用作活性染料的固色碱剂使用，从化学角度讲，纯碱不是碱，而是一种强碱弱酸盐.。 5. 固体类的化学品存储，需要存放在干燥的储存场所，避免受潮；同时，化学品不能直接放入地面上，需要存储在高于地面5-10cm的平台上，目的是便于固体化学品泄漏后可收集处理。 在此，平台一般用水泥材质即可印染厂用到的普通液体类化学品主要是各种助剂，包括精炼剂、去油剂、液体皂洗剂、柔软剂等等，这类助剂一般是没有危险性的，存储时需要注意的是，需要存放在第二容器内。 那么何为第二容器呢？化学品第二容器。对于液体化学品或易泄露化学品除产品除产品基本包装容外，应放置在第二容器内存放，以防止泄露化学品扩散。目前没有专用化学品第二容器，但是可以用其它无缝敞口容器代替，但是替代容器的材料选择需谨慎。替代的第二容器，可用塑料、金属、水泥等材料的容器，但必须要保证容器不能被泄露化学品所腐蚀。4.第二容器的容积，一般要求第二容器的体积不能低于所存储液体体积的110%-150%。 综上所述，第二容器的目的就是防止液体化学品泄漏后的扩散，便于泄漏后的收集。如果存量大的化学品，建议用水泥材质的池子，如果是量小的液体化学品，可以用塑料材质的敞口容器。 6. 危险化学品的入库与发放原则上要有详细的入库和发放记录。 7. 所有的化学品存储处必须张贴化学品标识和标签和MSDS也就是所有存储化学品的地方，必须有化学品的名称标识和MSDS。 MSDS (Material Safety Data Sheet)即化学品安全技术说明书，亦可译为化学品安全说明书或化学品安全数据说明书。是化学品生产商和进口商用来阐明化学品的理化特性（如PH值，闪点，易燃度，反应活性等）以及对使用者的健康（如致癌，致畸等）可能产生的危害的一份文件。在欧洲国家，材料安全技术/数据说明书MSDS也被称为安全技术/数据说明书SDS(Safety Data sheet）。
【 Z H 】 G P T 1 - 1 指导原则编号： 药物生殖毒性研究技术指导原则 (第二稿) 二○○六年一月 目录 一、概述 (3) 二、基本原则 (3) （一）实验管理 (3) （二）具体问题具体分析 (4) （三）随机、对照、重复 (4) 三、基本内容 (4) （一）总体考虑 (4) 1、受试物 (4) 2、受试物药代动力学研究 (5) 3、试验系统 (5) 3.1 试验动物 (5) 3.2 其他试验系统 (6) 4、给药 (6) 4.1 剂量选择 (6) 4.2 给药途径 (7) 4.3 给药频率 (7) 4.4对照组 (7)
（二）试验方案 (7) 1、试验方案选择的一般考虑 (7) 2、常用的试验方案 (8) 2.1生育力与早期胚胎发育毒性试验（I段） (8) 2.1.1试验目的 (8) 2.1.2动物选择 (9) 2.1.3 给药期 (9) 2.1.4 动物处理 (9) 2.1.5 观察指标 (9) 2.2胚胎-胎仔发育毒性试验（II段） (10) 2.2.1试验目的 (10) 2.2.2动物选择 (10) 2.2.3 给药期 (10) 2.2.4 动物处理 (11) 2.2.5 观察指标 (11) 2.3 围产期毒性试验（III段） (12) 2.3.1试验目的 (12) 2.3.2动物选择 (12) 2.3.3 给药期 (12) 2.3.4 动物处理 (12) 2.3.5 观察指标 (12) 3、其他试验方案 (13) 3.1 单一（全程）试验设计（啮齿类动物） (14) 3.2 两段试验设计（啮齿类动物） (14) （三）毒代动力学 (14) 四、结果分析与评价 (15) （一）统计分析 (15) （二）数据报告 (16) （三）结果分析 (16) 1、生殖毒性 (16) 2、发育毒性 (17) 3、其他 (17)
指引原则编号：Array已上市化学药物变更研究技术指引原则 （一）
二OO八年一月 目录 一、概述 (2) 二、已上市化学药物变更研究工作基本原则 (3) 三、变更原料药生产工艺 (7) 四、变更药物制剂处方中已有药用规定辅料 (15) 五、变更药物制剂生产工艺 (24) 六、变更药物规格和包装规格 (31) 七、变更药物注册原则 (37) 八、变更药物有效期和／或贮藏条件 (41) 九、变更药物包装材料和容器 (44)
十、变化进口药物制剂产地 (50) 十一、变更进口药物制剂所用原料药产地以及单独变化 进口原料药产地 (54) 十二、变更国内生产药物制剂原料药产地 (58) 附录一、药物溶出/释放比较研究基本办法 (63) 附录二、免除人体生物等效性研究普通考虑 (72) 附录三、属于治疗窗窄某些药物目录 (75) 参照文献 (77) 名词解释 (80) 著者 (81)
一、概述 本指引原则重要用于指引药物生产公司开展已上市化学药物变更研究。变更是指对已获准上市化学药物在生产、质控、使用条件等诸多方面提出涉及来源、办法、控制条件等方面变化。这些变化也许影响到药物安全性、有效性和质量可控性。变更研究是针对拟进行变化所开展研究验证工作。 当前本指引原则涵盖变更及变更研究涉及如下项目：原料药生产工艺变更、药物制剂处方中已有药用规定辅料和制备工艺变更、注册原则变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药物包装材料和容器变更、进口药物产地变更、进口原料药产地和进口药物所用原料药产地变更、变更国内生产药物制剂原料药产地等研究。 本指引原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行有关研究验证工作。药物生产公司需按照本指引原则有关技术规定，开展变更研究验证工作，在完毕有关工作后，应依照《药物注册管理办法》中关于规定，向各级食品药物监管部门提出补充申请。 为便于把握变更也许对产品安全性、有效性和质量可控性产生影响，本指引原则对所述及变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑了当前药物注册管理对补充申请关于规定，并
生命科学与工程学院 实验室化学试剂存放管理指南 一、存放原则 试剂存放要做到分类存放、取用方便、注意安全，保证质量。注意不得将化学性质互相抵触的化学物品，如酸、碱；氧化物与还原物贮存在同一柜内强氧化剂和易燃品必须严格分开。挥发性酸或碱不能跟其他试剂混放，以免试剂变质。 实验室内只存放少量短期内需要的药品,易燃易爆试剂应放在铁柜中, 严禁在实验室里放置总量超过5升的易燃液体。 二、试剂的分类和排列 存放在橱里或试剂架上的试剂要按一定的规律分类，有次序地放在固定的位置上，为查找和取用提供方便。 一般按液体、固体分类，每一类又按有机、无机、危险品、生化试剂等，根据它们的组成和性质分类存放。 ①无机试剂先按单质、氧化物、酸、碱和盐分类。单质，如金属可依照金属活动性顺序排列。盐类先根据它的阴离子所属元素族（如碳族、氮族、氧族、卤族等）分类，然后依照金属活动性顺序（盐的阳离子）排列存放。 ②有机试剂则按烷类、烯烃、胺类、酚类、醇类、苯系物、酯类、指示剂等进行分类。 ③危险品按毒、麻醉、易燃、易爆、易挥发、强腐蚀品分类。 ④生化试剂可以按培养基、染色剂、糖、蛋白质、氨基酸、核酸等分类。 三、建立动态台帐 各实验室建立化学品动态台帐（见附表1），可先用电子版建账，每年年终对
对本实验室存放的化学品盘查一次，看有无过期药品，标签是否脱落，清晰，打印纸质版台账表格上交实验中心存档。 四、存放 1、液体与固体分开存放，如在同一试剂柜中，固体试剂放在柜子的上层，液体试剂放在柜子的下层，化学品不能重叠堆放。 2、一般试剂分类存放于阴凉通风处,温度低于30℃柜内即可。这类试剂包括不易变质的无机酸碱盐、不易挥发燃点低的有机物。如硅酸、硅酸盐、没有还原性的硫酸盐、碳酸盐、盐酸盐、碱性比较弱的碱。 3、易潮解吸湿、易失水风化、易挥发、易吸收二氧化碳、易吸水变质的化学试剂，需密塞或蜡封保存。 4、见光易变色、分解、氧化、沸点低的化学试剂需避光保存； 5、易燃品、易爆品、易腐蚀品等尽可能做到现用现买，如有少量剩余应单独存放于柜中，易腐蚀液体需配有托盘类的二次泄露防护容器。 6、易制毒、易制爆品按程序购买，分类存放专人保管。 7、各实验室不能存放麻醉药品、精神类药品、剧毒品，如需用到，按程序购买后，交实验中心存放于保险柜中保管。 8、列入危险化学品目录的药品，领用、使用、废液须填写《危险化学品领用、回收及保存记录表》、《危险化学品使用记录表》、《危险废物产生环节记录表》见附表2,3,4)。 9、使用完毕的化学药品、试剂贮存在贮存柜中，不能在实验台随意摆放，冰箱中严禁存放挥发性易燃溶剂及其溶液。 10、所用化学品、配制试剂、合成产品、浸泡用液体均不能无盖放置。
附件3-1 已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）
二〇二〇年四月
一、概述 本指导原则主要用于指导药品批准文号/登记号持有人（药品上市许可持有人、药品生产企业，以下简称持有人）开展已上市化学药品的药学变更研究。本指导原则适用于已上市化学原料药和化学制剂。 根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为重大的变更属于重大变更；对药品安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为中等的变更属于中等变更；对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为微小的变更属于微小变更。 药品上市后变更管理属于药品全生命周期管理的一部分。变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。 持有人可以参考本指导原则对变更进行研究和分类。持有人也可以在对药品及其工艺、质量控制等不断深入理解的基础上，采用ICH 指导原则（如ICH Q12等）中的各种变更管理工具，对变更进行研究和分类，这将更有利于持有人主动对已上市药品进行持续改进和创新。
本指导原则涵盖的变更情形包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药的供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格，并列举了每种变更情形下的重大变更、中等变更、微小变更，以及需进行的研究验证工作。本指导原则列出的上述内容为一般性技术要求。持有人在进行变更研究时，宜结合品种特点和变更情况开展研究，并不局限于本指导原则列举内容。同时，本指导原则不能涵盖已上市化学药品的所有变更情形，对于未列举的变更情形，持有人可参考本指导原则、根据变更具体情形开展研究。 本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参考颁布的相关技术指导原则。 二、已上市化学药品药学变更研究工作的基本原则 （一）持有人是变更研究的主体 持有人应对药品的研发和生产、质量控制、产品的性质等有着全面和准确的了解。当考虑进行变更时，持有人应当清楚变更的原因、变更的程度及对药品的影响，针对变更开展相应的研究工作，并对研究结果进行充分分析，全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。 本指导原则按照重大变更、中等变更、微小变更列出研究验证工作要求，考虑到每种变更类型包括多种变更情形，每种变更情形需要
指导原则编号： 【H】G P T 5-1 化学药物非临床药代动力学研究 技术指导原则 二○○五年三月
目 录 一、概述 (1) 二、基本原则 (2) 三、试验设计 (2) （一）总体要求 (2) （二）生物样本的药物测定方法 (3) （三）研究项目 (4) 四、数据处理与分析 (9) 五、结果与评价 (9) 六、常见问题与处理思路 (10) 七、参考文献 (13) 八、附录（生物样品的分析方法） (15) 九、著者 (21)
化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过动物体内、外和人体外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要作用。在药效学和毒理学评价中，药物或活性代谢物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据；在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据；在临床研究中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床研究给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供药物研究开发机构进行化学药品新药的非临床药代动力学研究的参考，而不是新药申报的条框要求。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行非临床药代动力学研究的基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的药物分析方法、研究项目（血药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中的一些常见问题及处理思路进行了分析。
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）
二O一九年十一月
目录 一、概述 (2) 二、已上市化学药品药学变更研究工作的基本原则 (3) 三、变更原料药生产工艺 (5) 四、变更制剂处方中的辅料 (9) 五、变更制剂生产工艺 (23) 六、变更原料药生产场地 (28) 七、变更制剂生产场地 (32) 八、变更制剂所用原料药的供应商 (37) 九、变更生产批量 (38) 十、变更注册标准 (42) 十一、变更包装材料和容器 (46) 十二、变更有效期和贮藏条件 (52) 十三、增加规格 (54) 附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (56) 附录二、属于治疗窗窄的部分药物目录 (65) 参考文献 (67) 名词解释 (69) 著者 (69)
一、概述 本指导原则主要用于指导药品批准文号/登记号持有人（药品上市许可持有人、药品生产企业，以下简称持有人）开展已上市化学药品的药学变更研究。 根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。重大变更是指对药品的安全性、有效性或质量可控性具有重大潜在不利影响的变更。中等变更是指对药品安全性、有效性或质量可控性具有中度潜在不利影响的变更。微小变更是指对药品的安全性、有效性或质量可控性具有微小潜在不利影响的变更。 药品上市后变更管理属于全生命周期管理的一部分。变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。 持有人可以参考本指导原则对变更进行分类，也可以在对产品及工艺不断深入理解的基础上，通过各种变更管理工具的运用，对变更进行分类和管理，这将更有利于持有人主动对已上市药品进行持续改进和创新。 本指导原则涵盖的变更情形包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药的供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格，并列举了每种变更情形下的重大变更、中