第三章内分泌生理
第一节概述
内分泌系统（endocrine system）是由内分泌腺和分散于某些器官组织中的内分泌细胞组成的一个重要的信息传递系统。人体内主要的内分泌腺包括垂体、甲状腺、肾上腺、胰岛、甲状旁腺、性腺和松果体等；散在的内分泌细胞分布比较广泛，在胃肠道、下丘脑、心脏、血管、肺、肾、胎盘等器官组织中均存在各种不同的内分泌细胞。内分泌系统和神经系统一起，对机体的基本生命活动，如新陈代谢、生长发育，以及各种功能活动发挥调节作用。它们能对体内外各种环境变化作出反应，并对机体的各种功能活动进行整合。近年的研究证实，内分泌系统与神经系统的活动之间存在着密切的联系和相互作用，内分泌细胞和神经细胞之间以及激素和神经递质之间有许多共同的特征，它们相互配合，共同维持体内各器官、系统功能活动的正常进行。此外，内分泌系统和免疫系统之间也存在密切的关系。免疫系统分泌的细胞因子，不仅作用机制与激素的作用机制很相似，而且也能作用于内分泌细胞，使内分泌功能和免疫反应协调一致。
一、激素的概念
激素（hormone）是由内分泌腺或散在内分泌细胞所分泌的高效能生物活性物质，是细胞与细胞之间信息传递的化学媒介。随着内分泌学研究的进展，激素这一经典概念已发生很大的改变。人们发现了越来越多的非内分泌细胞所分泌的化学信使物质，如神经细胞释放的肤类、组织细胞产生的前列腺素和生长因子以及免疫活性细胞分泌的细胞因子等，均在细胞与细胞之间传递着特定的信息。因此，从机体功能调节中传递信息的化学物质角度来看，激素与神经递质、调质和细胞因子之间的界限已不像过去那样绝对了。
二、激素作用的一般特性
尽管激素种类繁多，作用复杂，但在对其靶细胞发挥调节作用的机制方面具有以下共同特性。
（一）激素的信息传递作用
内分泌系统以激素这种化学形式在细胞与细胞之间进行信息传递，这与神经系统以电一化学一电信号传递信息的形式不同。不论何种激素，只能对靶细胞的生理生化过程起加强或减弱的作用，如甲状腺激素的产热作用，生长激素促进生长发育等。在这些作用中，激素既不能添加成分，也不能提供能量，仅仅起将生物信息传递给靶细胞的“信使”（messenger）作用，从而调节靶细胞固有的生理生化反应。
（二）激素的高效能生物放大作用
各种激素的血中浓度都很低，一般在nmol/L,甚至pmol/L数量级。尽管激素含量甚微，但其作用显著，其原因在于激素与受体结合后，在细胞内发生一系列酶促反应，逐级放大，形成一个效能极高的生物放大系统。例如，一个分子的胰高血糖素与受体结合后，使一个分子腺昔酸环化酶激活，经cAMP一蛋白激酶途径，可激活1万个磷酸化酶分子；一个分子的促甲状腺激素释放激素，可使腺垂体释放10万个分子的促甲状腺激素0.1ug此促肾上腺皮质激素释放激素可引起腺垂体释放1ug促肾上腺皮质激素，后者能引起肾上腺皮质分泌40μg糖皮质激素，从而增加约6000ug的糖原贮存。因此体液中激素浓度的变化会对机体生理功能产生巨大的影响。
（三）激素作用的相对特异性
激素被释放入血后，可到达全身各个部位，与各种组织细胞广泛接触，但它对组织和细胞是有选择性地发挥调节作用的，如促甲状腺激素只作用于甲状腺，而促肾上腺皮质激素只作用于肾上腺皮质，这种选择性称为激素作用的特异性。有些激素的作用比较广泛，没有特定的靶腺，如生长激素、甲状腺激素等，可作用于几乎全身各部位的细胞。激素作用的特异性是与靶细胞上存在能与该激素发生特异性结合的受体（receptor）有关的。
激素受体是指靶细胞上能识别并专一性地与某种激素结合，继而引起各种生物效应的功能蛋白质，换句话说，受体是细胞接受激素信息的装置。受体与激素的结合具有高亲和力、可逆性和饱和性的特征。激素受体可按其在细胞中的位置分为细胞膜受体和细胞内受体两类，前者存在于细胞膜上，主要与含氮激素（甲状腺激素除外）结合，然后经G蛋白介导，调节细胞内效应器酶的活性，引起生物效应；后者可分为
胞质受体与核受体，可与类固醇激素结合，进而调节基因转录过程。受体也与其他蛋白质一样，处于不断合成与降解的动态平衡之中，受体的数量及其与激素结合的亲和力均可受生理和病理因素的影响。通过激素受体调节，可使受体的数量及亲和力与激素的分泌量相适应，以调节靶细胞对激素的敏感性和反应强度。有关受体调节的机制非常复杂，至今尚未完全阐明，可能与受体内化、受体磷酸化、受体构象变化及膜的流动性等因素有关。
（四）激素间的相互作用
对某一生理功能的调节可有多种激素共同参与，此时在激素与激素之间往往存在着相互影响，表现为竞争作用、协同作用、拮抗作用和允许作用，以维持机体功能活动的稳态。例如生长激素、肾上腺素、胰高血糖素及糖皮质激素均可升高血糖，通过作用于不同环节，在升糖效应上有协同作用；而胰岛素则降低血糖，与上述激素的升糖效应相拮抗。甲状旁腺激素与1，25一二羟维生素D 3对血钙的调节有协同作用，而降钙素则产生拮抗作用。此协同或拮抗作用可发生在受体水平，也可发生于受体后信号转导过程或细胞内酶促反应的某一环节，如甲状腺激素可使心、脑等组织的β一肾上腺素能受体数量增加，提高对儿茶酚胺的敏感性，增强其效应，在受体水平起协同作用；前列环素（PG12）可使血小板内cAMP 增多，抑制血小板聚集，而血栓烷A 2却相反，使血小板内 cCAMP 减少，
促进血小板聚集，此为受体后信息传递途径上的相互作
用。
另外，有的激素本身并不能直接对某些器官组织或
细胞产生生物效应，但在它存在的条件下，却可使另一
种激素的作用明显增强，这种现象称为允许作用
（permissive action ）。如糖皮质激素本身对心肌和血
管平滑肌并无收缩作用，但是，只有在它存在时，儿茶
酚胺才能充分发挥对心血管的调节作用。允许作用的机
制尚不十分清楚，新近的研究表明，糖皮质激素不但可
调节细胞表面肾上腺素能受体的数量，而且也可以调节
受体介导的细胞内信号转导过程，如影响腺昔酸环化酶
的活性及cAMP 的生成等。
第二节 下丘脑和垂体的内分泌
在结构与功能上，下丘脑与垂体的联系非常密切，
可将它们看成是一个下丘脑一垂体功能单位
（hypothalamus -hypophysis unit ）（图3一1）。
下丘脑一垂体功能单位包括下丘脑一腺垂体系统
（hypothalamo-adenohypophysis system)和下丘脑一神经垂体系统（hypo-thalamo-neurohypophysis system ）两部分。位于下丘脑内侧基底部促垂体区（hypophysiotrophic area)的小细胞肽能神经元分泌下丘脑调节肽，由垂体门脉系统( hypophysial portal system ）运送到腺垂体，调节腺垂体激素的合成与释放，构成下丘脑一腺垂体系统；而位于下丘脑视上核和室旁核的大细胞肽能神经元合成血管升压素（vasopressin, VP ）和催产素（oxytocin, OXT ），经下丘脑垂体束（hypothalamohypophysial tract ）的轴浆运输到达并贮存于神经垂体，构成下丘脑－神经垂体系统。这样，下丘脑的一些神经元既保留了典型的神经细胞的功能，又能分泌激素，具有内分泌细胞的功能。它们可将从大脑皮层或中枢神经系统其他部位传来的神经信息转变为激素信息，以下丘脑为枢纽，把神经调节与体液调节联系起来。
一、下丘脑调节肽
下丘脑促垂体区的神经核团主要分布于下丘脑的内侧基底部，包括正中隆起，弓状核、腹内侧核、视交叉上核及室周核等，这些部位的神经元胞体比较小，可分泌肽类激素，属于小细胞肽能神经元，主要产生调节腺垂体激素释放的激素。由下丘脑促垂体区肽能神经元分泌的，能调节腺垂体活动的肽类激素，统称为下丘脑调节肽（hypothalamic regulatory peptides, HRP ）。1968年，Guillemin 实验室首次从30图3－1 下丘脑－垂体功能单位模式图 1.单胺能神经元 2、3、4、5.下丘脑各类肽能神经元
万头羊的下丘脑中成功地分离出几毫克促甲状腺激素释放激素(TRH)，并于一年后确定其结构为三肽。1971年Schally实验室从16万头猪的下丘脑中提纯了GnRH，并鉴定其为十肽。尔后，生长激素释放抑制激素（GHRIH）、促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）及生长激素释放激素（GHRH）被相继分离成功。另外还有四种对腺垂体催乳素和促黑激素的分泌起促进或抑制作用的物质，因其化学结构尚未被确定，故暂称为因子。因此，迄今为止共发现九种下丘脑调节肽，其化学性质及主要作用见表3-1。
表3－1下丘脑调节肽的化学性质和主要作用
各种下丘脑调节肽的作用机制略有不同。下丘脑调节肽与腺垂体靶细胞膜受体结合后，有些调节肽以cAMP、IP3 / DG或Ca2＋作为第二信使，如CRH,GHRH,GHRIH,有的仅以IP3/ DG和Ca2＋为第二信使，如TRH, GnRH。通过这些机制，下丘脑调节肽对腺垂体相应激素的释放进行调节。由于TRH、GnRH及CRH均呈现脉冲式释放，因此血液中相应的腺垂体激素也出现脉冲式的波动。例如，每间隔一定时间从恒河猴的垂体门脉血管采集一次血样，可看到血中GnRH的含量呈现脉冲式的波动，即每1一2h出现一个脉冲。大鼠GnRH 的分泌每隔20一30min出现一个脉冲，血中LH和FSH浓度也随之发生相应的波动。给大鼠注射抗GnRH 血清后，则血中LH与FSH浓度的脉冲式波动消失，证明血中LH与FSH的脉冲式波动是由下丘脑脉冲式释放GnRH引起的。
值得注意的是，下丘脑调节肽除在下丘脑促垂体区产生外，还可以在中枢神经系统其他部位以及身体的许多组织中生成。它们除调节腺垂体活动外，还有许多其他调节功能。
下丘脑肽能神经元的活动受高位中枢及外周传入信息的影响。影响肽能神经元活动的神经递质的种类及分布也较为复杂，大体可分为两大类，一类是肽类物质，如脑啡肽、β一内啡肽、血管活性肠肽、P物质、神经降压素及缩胆囊素等；另一类递质是单胺类物质，主要有多巴胺（DA）、去甲肾上腺素(NE)和5-经色胺（5-HT)。各种神经递质对下丘脑调节肽分泌的调节作用也很复杂，例如单胺能神经元可直接或间接地调节下丘脑肽能神经元的活动，三种单胺类递质对下丘脑调节肽分泌的作用也有明显的区别（表3一2）。
同样，肽类递质对下丘脑调节肽分泌的调节作用也十分复杂。例如β一内啡肽和脑啡肽可抑制CRH和GnRH的释放，但可促进TRH和GHRH的释放。近年来，从绵羊的下丘脑提取到一种能激活腺垂体细胞腺苷酸环化酶的肽，称为垂体腺苷酸环化酶激活肽（pituitary adenylyl cyclase activating polypeptide, PACAP)。PACAP是一种新发现的下丘脑促垂体激素，它和其他已知的下丘脑调节肽一样，可通过垂体门脉系统到达腺垂体，与滤泡星形细胞上的I型受体结合，激活腺昔酸环化酶，使细胞内cAMP的水平升高，表3-2 三种单胺类递质对下丘脑调节肽和相关激素分泌的影响
从而促进某些生长因子或细胞因子的生成，这些因子再以旁分泌的方式调节腺垂体细胞的生长发育及分泌功能。
二、腺垂体激素
垂体（hypophysis，或pituitary)分为腺垂体（adenohypophysis）和神经垂体（neurohypophysis )两个部分。腺垂体是体内最重要的内分泌腺，包括远侧部、中间部和结节部。远侧部是腺垂体的主要部分。在人，远侧部约占垂体总重量的75%，其细胞组成包括有内分泌功能的颗粒细胞和无内分泌功能的无颗粒细胞两大类。前者至少包括生长激素细胞、催乳素细胞、促甲状腺激素细胞、促肾上腺皮质激素细胞及促性腺激素细胞；后者主要是滤泡星形细胞和未分化的细胞。
腺垂体主要分泌7种激素，其中促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone, TSH）、促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）、促卵泡激素（follicle stimulating hormone，FSH）和黄体生成素(luteinizing hormone, LH)均有各自的靶腺，分别构成下丘脑一腺垂体一甲状腺轴（hypo-thalamus-adenohypophysis-thyroid axis）、下丘脑一腺垂体一肾上腺皮质轴（hypothalamus-adenohypophy-sis-adrenocortical axis )和下丘脑一腺垂体一性腺轴( hypothalamus-adenohypophysis-gonadal axis）。TSH,ACTH,FSH和LH均可直接作用于各自的靶腺而发挥调节作用，故常将这些激素称为促激素（tropic hormones）。而生长激素（growth hormone，GH)、催乳素（prolactin，PRL)和促黑（素细胞）激素（melanophore stimulating hormone，MSH）则无作用靶腺，而是直接作用于靶组织或靶细胞，对物质代谢、个体生长、乳腺发育与泌乳及黑色素代谢等生理过程发挥调节作用。可见，腺垂体激素的作用广泛而复杂。
（一）生长激素
生长激素（GH)是腺垂体中含量较多的一种激素。人生长激素（human growth hormone,hGH）由191个氨基酸残基组成，分子量为22000，其化学结构与人催乳素十分相似，故二者除具有特定作用外，相互间还有一定的交叉作用，即生长激素有较弱的泌乳始动作用，催乳素也有较弱的促生长作用等。
在安静、空腹的情况下，成人血浆中hGH的浓度，男性不超过5μɡ/L(一般为2ug/L），女性高于男性（不超过10ug/L)。儿童血浆hGH浓度高于成人。血浆hGH浓度还受睡眠、锻炼、血糖及性激素水平等多种因素影响。GH在血中的半衰期为6～20min。GH的基础分泌呈节律性脉冲式释放，每隔1～4h出现一个脉冲。入睡后GH分泌明显增加，约60min左右达到高峰，以后逐渐减少。在人的一生中，青年时（21～31岁）GH的分泌量最大。随着年龄增长，分泌量逐渐减少。50岁后睡眠时的GH峰逐渐消失，至60岁时，GH的生成速率仅为青年时的一半左右。
GH具有种属的特异性。不同种属动物的GH在化学结构和免疫特性方面有很大的差异。除猴的GH外，从其它动物垂体提取的GH对人类不能产生生物效应。
1.生长激素的生理作用 GH可促进物质代谢和生长发育，对机体各器官组织均有影响，尤其对骨骼、肌肉及内脏器官的作用更为显著，故GH也称为躯体刺激素（somatotropin）。此外，GH还参与机体的应激反应，是机体重要的应激激素之一。
（1)促进生长：机体的生长发育受多种激素的调节，而GH是起关键性作用的调节因素。实验证明，幼年动物在摘除垂体后，生长即停滞；但如及时给予补充GH，则可使之恢复生长发育。临床观察可见，若幼年时期GH分泌不足，则患儿生长停滞，身材矮小，称为侏儒症（dwarfism）；如果幼年时期GH分泌过多，则引起巨人症（gigantism）。成年人如果发生GH分泌过多的情况，由于骨髓已经闭合，长骨不会再生长，但肢端的短骨、颅骨及软组织可出现异常的生长，表现为手足粗大、鼻大唇厚，下领突出及内脏器官增大等现象，称为肢端肥大症（acromegaly）。GH促生长的作用主要是由于它能促进骨、软骨、肌肉及其他组织细胞的分裂增殖和蛋白质合成，从而使骨骼和肌肉的生长发育加快。
(2）促进代谢：GH对代谢过程有广泛的影响，具有促进蛋白质合成、促进脂肪分解和升高血糖的作用。同时，它使机体的能量来源由糖代谢向脂肪代谢转移，促进生长发育和组织修复。GH可促进氨基酸进人细胞，加强DNA、RNA的合成，使尿氮减少，呈氮的正平衡；可激活对激素敏感的脂肪酶，促进脂肪分解，增强脂肪酸的氧化，提供能量，并使组织特别是肢体的脂肪量减少；还可抑制外周组织摄取和利用葡萄糖，减少葡萄糖的消耗，升高血糖水平。 GH分泌过多时，可因血糖升高而引起糖尿，称为垂体性糖尿。
2.生长激素的作用机制 血中的GH 以结合型和游离型两种形式存在。结合型占GH 总量的40% -45%，与GH 结合的蛋白质具有高度的特异性，称为生长激素结合蛋白（GH-binding protein, GHBP)。GHBP 分为高亲和力的GHBPI 和低亲和力的GHBP2两种，前者与GH 的结合量占结合型的85%，血浆中的浓度约1 mmol/L ，是GH 在血浆中的主要存在形式。
GH 首先与靶细胞膜上的GH 受体（GHR ）结合，GHR 是一个由620个氨基酸残基组成的跨膜糖蛋白，分子量为130000。从梭基端第1一246个氨基酸为GHR 的细胞内成分，第247一272个氨基酸位于细胞膜中，第273一620个氨基酸为GHR 的膜外成分。该部分的氨基酸序列及生物活性与血浆GHBP1相同，因此推测血浆中的GHBP1可能是GHR 的膜外部分经剪切脱落而进人血液循环的。GHR 的分布十分广泛，肝、脑、骨骼肌、心、肾、肺、脾、胃、肠、软骨、胰腺、肇丸、前列腺、卵巢、子宫、骨骼等组织及脂肪细胞、成纤维细胞、淋巴细胞等组织细胞都有GHR 分布。
GH 与GHR 结合后发生变构，形成二聚体，并激活细胞内的多种成分和激酶，经多条途径产生靶细胞效应。GH 与受体结合后，主要使JAK2蛋白的酪氨酸发生磷酸化，随后使细胞内的蛋白质分子发生磷酸化，最后使转录因子STAT 磷酸化而活化，并转人细胞核内，加速 DNA 转录过程，促进蛋白质的合成。上述JAK-STAT 途径又称为Janus 酪氨酸激酶途径。此外，GHR 还可激活蛋白激酶C （PKC ），经PLC-DG 系统等跨膜信号转导途径介导，引起靶细胞的生物效应。
实验证明，GH 能诱导靶细胞（如肝细胞等）产生一种具有促生长作用的肤类物质，称为生长激素介质（somatomedin ，SM ），因其化学结构及功能与胰岛素相似，故又称为胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor, IGF)。目前已分离出两种生长激素介质，即IGF- I 和IGF- II 。GH 的促生长作用主要由IGF- I 介导。IGF- I 与其受体结合后，可激活酪氨酸蛋白激酶（PTK ），导致受体的β亚单位酪氨酸残基的磷酸化。这是受体活化后跨膜信号转导的关键性步骤。IGF- II 主要在胚胎期产生，对胎儿的生长发育起重要的作用。IGF 的主要作用是促进软骨生长。它除了促进钙、磷、钠、钾、硫等多种元素进人软骨组织外，还能促进氨基酸进入软骨细胞，增强DNA 、RNA 和蛋白质的合成，促进软骨组织增殖和骨化，使长骨加长。IGF 也能刺激多种组织细胞的有丝分裂。现已证明，IGF 还可以在肝脏以外的大多数组织中产生，以远距分泌、旁分泌或自分泌的方式发挥作用。关于GH 和IGF 受体活化后的信号转导过程，目前尚不十分清楚。
综上所述，GH 的作用机制十分复杂。GH 与其受体结合后，可直接促进生长发育；也可通过靶细胞生成生长激素介质，间接促进生长发育（图3一2）。
3.生长激素分泌的调节
（1)下丘脑对GH 分泌的调节：腺垂体GH 的分泌受下丘脑GHRH 与GHRIH 的双重调节，前者促进GH
分图3-2 生长激素作用机制示意图
图3－3 生长激素分泌的调节
泌，后者则抑制其分泌。分泌GHRH的神经元主要位于下丘脑弓状核和腹内侧核；产生GHRIH的神经元主要分布于下丘脑室周核及弓状核等处。这些核团之间有广泛的突触联系，形成复杂的神经环路，通过多种神经肽或递质相互促进与制约，共同调节GH的分泌。实验中如将大鼠的垂体柄切断，以消除下丘脑GHRH 和GHRIH对腺垂体GH分泌的调节作用，或将腺垂体进行离体培养，则垂体对GH的分泌量迅速减少。这个实验结果说明在整体条件下GHRH的作用占优势。一般认为，GHRH对GH的分泌起经常性的调节作用，而GHRIH则主要在应激等刺激引起GH分泌过多时才对GH分泌起抑制作用。GHRH和GHRIH二者相互配合，共同调节腺垂体GH的分泌（图3-3）。
（2）反馈调节：GH与其他垂体激素一样，也可对下丘脑和腺垂体发挥负反馈调节作用。摘除大鼠垂体后，血中GH浓度降低，而下丘脑内GHRH的含量却有所增加。在大鼠侧脑室内注射GHRH，会引起下丘脑内GHRH的含量减少，GH分泌减少及GH脉冲性释放的抑制。这些观察结果说明，不仅GH能反馈抑制下丘脑GHRH的释放，而且GHRH对其自身释放也有负反馈调节作用。此外，IGF-I对GH的分泌也有负反馈调节作用。在体外培养的垂体细胞，IGF-I可直接抑制GH的基础分泌和GHRH刺激引起的分泌。在整体动物中，IGF-I能刺激下丘脑释放GHRIH，从而抑制垂体分泌GH。可见，IGF-I可通过下丘脑和垂体两个水平对GH 的分泌进行负反馈调节（图3-3）。
（3）其他调节机制
1)性别：性别主要影响GH的分泌模式。在实验中发现，雄鼠的GH表现为明显的脉冲式分泌，而雌鼠为持续性分泌。在人类，青年女性GH的连续分泌比青年男性明显，其机制可能与性激素的水平有关。
2)睡眠：如前所述，人在进入慢波睡眠时，GH分泌增加；转入快波睡眠后，GH分泌减少。慢波睡眠时GH的分泌增多，有利于机体的生长发育和体力的恢复。
3)代谢因素：在能量供应缺乏或耗能增加时，如饥饿、运动、低血糖及应激反应等，均可引起GH分泌增多。低血糖是刺激GH分泌最有效的因素，相反，血糖升高则可抑制GH的分泌。有人认为，血糖降低时，下丘脑GHRH神经元兴奋性增高，GHRH分泌增多，进而引起腺垂体GH的分泌增多。血中氨基酸增多时，也可引起GH分泌增加，而游离脂肪酸增多时则使GH的分泌减少。
4）激素的作用：甲状腺激素、雌激素、睾酮及应激刺激均能促进GH分泌。在青春期，血中雌激素或睾酮浓度增高，可使GH分泌明显增加而引起青春期突长（见生殖章）。
（二）催乳素
催乳素（prolactin,PRL )是由199个氨基酸残基和三个二硫键构成的蛋白质，分子量为22000，其分子结构与hGH十分相似。成人血浆中PRL的浓度低于20μg/L，半衰期约为20 min。在血中还存在较大分子的PRL，可能是PRL的前体或几个PRL分子的聚合体。
1.催乳素的生理作用催乳素的作用广泛，对乳腺、性腺发育及分泌均起重要作用。另外，PRL还参与对应激反应和免疫的调节。
（1)对乳腺的作用：PRL可促进乳腺发育，引起并维持泌乳，故称为催乳素。但在女性一生的不同时期，其作用有所不同。在女性青春期乳腺的发育中，雌激素、孕激素、生长素、糖皮质激素、甲状腺激素及PRL 均起重要作用。在妊娠期，随着PRL、雌激素及孕激素分泌增多，使乳腺组织进一步发育，但因为此时血中雌激素和孕激素水平很高，可抑制PRL的泌乳作用，故此时乳腺虽已具备泌乳能力却不泌乳。在分娩后，血中雌激素和孕激素水平明显降低，PRL才发挥其始动和维持泌乳的作用。
(2）对性腺的作用;PRL对性腺的作用比较复杂。在女性，随着卵泡的发育成熟，卵泡内的PRL含量增加，与颗粒细胞上的PRL受体结合后，可刺激LH受体的形成，使LH能发挥其促进排卵、黄体生成及雌激素、孕激素分泌的作用。可见，PRL对卵巢黄体功能的影响主要是刺激LH受体的生成，调控卵巢内LH受体的数量，同时还可以为孕酮的生成提供底物，促进孕酮生成，减少孕酮分解。实验表明，小剂量PRL对卵巢雌激素和孕激素的合成有促进作用，但大剂量PRL则有抑制作用。患闭经溢乳综合征的妇女，表现为闭经、溢乳与不孕。这些患者血中PRL的浓度异常增高，因此出现溢乳现象，而高浓度的PRL可通过负反馈抑制下丘脑GnRH的分泌，使腺垂体FSH和LH的分泌减少，致使患者出现无排卵及雌激素水平低下的情况。
在男性，PRL可促进前列腺及精囊的生长，还可增强LH对间质细胞的作用，使睾酮的合成增加。
(3)在应激反应中的作用：在应激状态下，血中PRL浓度升高，并常与ACTH和GH浓度的升高同时出
现，于刺激停止后数小时才恢复正常，是应激反应中腺垂体分泌的三种主要激素之一。
(4）对免疫的调节作用：PRL可协同一些细胞因子共同促进淋巴细胞的增殖，直接或间接地促进β淋巴细胞分泌IgM和IgG,增加抗体产量。同时，某些免疫细胞，如T淋巴细胞和胸腺淋巴细胞，又可以产生PRL，以自分泌或旁分泌的方式发挥作用。
2.催乳素分泌的调节
（1)下丘脑调节肽的调节：PRL的分泌受下丘脑PRF与PIF的双重控制，前者促进PRL分泌，而后者抑制其分泌。平时以PIF的抑制作用为主，切断垂体柄可使循环血液中PRL的水平增高。现在认为PIF就是多巴胺。哺乳期，婴儿吸吮乳头的刺激经传人神经传至下丘脑，使PRF神经元兴奋并释放PRF，反射性地引起垂体PRL分泌增多。此外，TRH对PRL的分泌也有一定的促进作用。
(2）负反馈调节：血中PRL水平升高可易化下丘脑正中隆起多巴胺能神经元的分泌，多巴胺又可直接抑制下丘脑GnRH和腺垂体PRL的分泌，使血中PRL水平降低，发挥负反馈调节作用。
（三）促黑（素细胞）激素
在低等脊椎动物，促黑（素细胞）激素（melanophore stimulating hormone，MSH）由垂体中间叶分泌。在人类，垂体中间叶已退化，产生MSH的细胞分散在腺垂体中。在下丘脑、腺垂体或中间叶存在由阿黑皮素原(proopiomelanocortin, POMC )水解生成的一些肽类激素，包括三种促黑（素细胞）激素，即α-MSH、β-MSH和γ－MSH，分别为十三、十八和十二肽。在人的腺垂体中，主要是β-MSH，其血中浓度为20一110ng/L，半衰期为l0min左右。
MSH的主要生理作用是刺激黑色素细胞（melanophore,或melanocyte )，使细胞内的酪氨酸转化为黑色素（melanin)，同时使黑色素颗粒在细胞内散开，导致皮肤和毛发颜色加深。在因病切除垂体的黑人，其皮肤颜色并不发生改变。可见，MSH对于正常人皮肤的色素沉着并不是必需的。此外，MSH还可能参与生长激素、醛固酮,CRH、胰岛素及LH等激素分泌的调节，并有抑制摄食的作用。
MSH的分泌主要受下丘脑MIF和MRF的调控，平时MIF的抑制作用占优势。血中MSH的浓度升高时也可以通过负反馈抑制腺垂体MSH的分泌。
腺垂体分泌的四种促激素，即TSH、ACTH、FSH及LH，将在本章后文和生殖章叙述。
三、神经垂体激素
神经垂体中不含腺细胞，因此不能合成激素。神经垂体激素实际上是指由下丘脑视上核（supraoptic nucleus，SON)和室旁核（paraventricular nucleus）的大神经内分泌细胞合成，以轴浆运输的方式经下丘脑垂体束到达神经垂体，并在神经垂体贮存的血管升压素（vasopressin, VP)和催产素（oxytocin，OXT)。在适宜刺激的作用下，神经垂体将这两种激素释放入血液循环。
血管升压素和催产素都是九肽。二者的区别只是第3位与第8位的氨基酸残基不同。人血管升压素的第8位氨基酸为精氨酸，故称为精氨酸血管升压素（arginine vasopressin，AVP）。
神经垂体激素合成时，首先在视上核与室旁核神经元的核蛋白体上形成激素的前身物质（激素原），再裂解成神经垂体激素，并与同时合成的神经垂体激素运载蛋白（neurophysin )形成复合物，包装于囊泡中，以轴浆运输的方式和每天2一3mm的速度运送至神经垂体。当受到适宜刺激时，视上核和室旁核神经元兴奋，神经冲动传至神经垂体中的神经末梢，并使其去极化，引起Ca2＋内流，囊泡以出胞方式将其中的神经垂体激素与运载蛋白一并释放入血。现已证实，神经垂体的轴突末梢上有两种类型的Ca2＋通道，即L型和N型Ca2＋通道，均属于高阈值电压门控性Ca2＋通道，与囊泡的释放有关。
（一）血管升压素
血管升压素也称抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）。在正常饮水的情况下，血浆中血管升压素的浓度很低，仅1 -4ng/L。生理剂量的VP可促进肾脏远端小管和集合管对水的重吸收，发挥抗利尿作用。在机体脱水和失血等情况下，VP的释放量明显增加，能发挥其升高和维持血压以及保持体液的作用。VP是通过受体一G蛋白一第二信使的途径发挥作用的。VP靶细胞上的受体分为V1受体和V2受体两型，V1受体主要分布在血管平滑肌的细胞膜上，其第二信使为IP3和Ca2＋，被激动后可使血管平滑肌收缩，血压升高；V2受体主要分布在肾远端小管和集合管，经cAMP介导使水孔蛋白（aquaporin)插入上皮细胞的顶端膜，形成水通道，促进水的重吸收，发挥抗利尿效应。
（二）催产素
催产素的化学结构与血管升压素相似，它们的生理作用也有一定的交叉。如催产素对犬的抗利尿作用相当于VP的1/200，而VP对大鼠离体子宫肌的收缩作用为催产素的1/15左右。催产素的主要生理作用是在分娩时刺激子宫收缩和在哺乳期促进乳汁排出。
1.催产素的生理作用
（1)对乳腺的作用：催产素是促进乳汁排出的关键激素。哺乳期乳腺可不断分泌乳汁，贮存于腺泡中。当婴儿吸吮乳头时，可引起典型的神经内分泌反射，称为射乳反射（milk ejection reflex)。其过程是吸吮乳头的感觉信息经传入神经到达下丘脑，兴奋催产素神经元，神经冲动沿下丘脑垂体束至神经垂体，使催产素释放入血；催产素使乳腺腺泡周围的肌上皮细胞收缩，腺泡内压力增高，乳汁经输乳管从乳头射出。同时，催产素也有营养乳腺的作用，使哺乳期的乳腺保持丰满。
（2）对子宫的作用：催产素可促进子宫收缩，但其作用与子宫的功能状态有关。催产素对非孕子宫的作用较弱，而对妊娠子宫的作用则比较强。孕激素能降低子宫肌对催产素的敏感性，而雌激素则可促进催产素与其受体结合，增加子宫对催产素的敏感性，发挥允许作用。催产素促进子宫收缩的机制是使细胞外的Ca2＋进入子宫平滑肌内，提高胞质中的Ca2＋浓度，经钙调蛋白与蛋白激酶的参与，引起肌细胞收缩。低剂量催产素可引起子宫肌发生节律性收缩，大剂量催产素则可导致子宫出现强直性收缩。但是催产素并不是分娩时发动子宫收缩的决定因素。在分娩过程中，胎儿刺激子宫颈可反射性地引起催产素释放，形成正反馈调节机制，使子宫收缩进一步增强，起“催产”的作用。
此外，催产素对机体的神经内分泌、学习与记忆、痛觉调制、体温调节等生理功能也有一定的影响。
2.催产素分泌的调节催产素分泌的调节属于神经内分泌调节。下丘脑GnRH神经元的活动受多巴胺及β一内啡肽影响。吸吮乳头的刺激除可使下丘脑室旁核催产素神经元兴奋并引起射乳反射外，还可引起下丘脑多巴胺能神经元兴奋，使β一内啡肽释放增多。多巴胺与β一内啡肽均可抑制下丘脑GnRH的释放，使腺垂体促性腺激素分泌减少，导致哺乳期月经周期暂停。由于哺乳活动可反射性地引起催乳素和催产素释放，因此可促进乳汁分泌与排出，加速产后子宫收缩复原。此外，在性交过程中，阴道及子宫颈受到的机械性刺激也可通过神经反射途径引起催产素分泌和子宫肌收缩，有利于精子在女性生殖道内的运行。
第三节甲状腺的内分泌
甲状腺是人体内最大的内分泌腺，其重量为20～25g。甲状腺由许多大小不等的由单层上皮细胞围成的腺泡组成。腺泡上皮细胞是甲状腺激素合成与释放的部位。腺泡腔内充满腺泡上皮细胞的分泌物—胶质，其主要成分是含有甲状腺激素的甲状腺球蛋白。因此，胶质是甲状腺激素的贮存库，而甲状腺激素也是体内唯一在细胞外贮存的内分泌激素。腺泡上皮细胞的形态及胶质的含量随着甲状腺功能状态的不同而发生相应变化。腺泡上皮细胞在静止期为扁方形，当甲状腺受到TSH刺激而进入分泌期时，细胞呈高柱状，胶质减少；相反，在缺少TSH刺激的情况下，细胞呈扁平状，胶质增多，腺泡增大。
此外，在甲状腺腺泡之间和腺泡上皮之间有滤泡旁细胞（parafollicular cell），也称C细胞，可分泌降钙素（见第四节）。
一、甲状腺激素的合成与代谢
甲状腺激素（thyroid hormone）是酪氨酸的碘化物，主要有两种，即甲状腺素，也称四碘甲腺原氨酸（thyroxin, 3，5，3'，5'-tetraiodothyronine, T4）和三碘甲腺原氨酸（3，5，3'-triiodothyronine，T3）两种。另外，甲状腺也可合成极少量的逆－三碘甲腺原氨酸（3，3'，5'-triiodothyronine,或reverse T3，rT3）,rT3不具有甲状腺激素的生物活性。
合成甲状腺激素的主要原料是碘和甲状腺球蛋白（thyroglobulin，TG)。碘主要来源于食物，人每天从食物中摄取碘100-200μg，其中约1/3进入甲状腺。甲状腺的含碘量为8000ug约占全身总碘量的90%。甲状腺球蛋白由腺泡上皮细胞分泌，其酪氨酸残基碘化后合成甲状腺激素。甲状腺激素的合成有聚碘、活化、碘化和祸联等步骤。
（一）甲状腺腺泡的聚碘
碘的转运是甲状腺激素合成的第一个重要环节。由肠道吸收的碘以I-的形式存在于血浆中，浓度约
250ug/L 。甲状腺内I -
的浓度比血液中高20～25倍。由于甲状腺上皮细胞的静息电位为－50mV ，因此聚碘
过程是逆电化学梯度的主动转运过程。甲状腺上皮细胞先逆电化学梯度将血浆中的I -浓集于细胞内，然后，
I -再顺电化学梯度经细胞顶端膜进入腺泡腔。实验证明，用哇巴因抑制Na ＋-K 十-ATP 酶后，可使聚碘作用
发生障碍。有些离子，如C104－和SCN －－等，能与I －竞争转运机制，从而抑制甲状腺的聚碘作用。甲状腺
腺泡上皮细胞的聚碘，可能是由位于腺泡上皮细胞基底面的钠一碘转运体介导的继发性主动转运过程。该
转运体依赖Na 十一K ＋泵的活动提供能量，在Na 十顺电一化学梯度内流时，碘与钠藕联，以1个I －和2个
Na ＋协同运输的形式完成I －的继发性主动转运。临床上常用放射性碘示踪法检查和判断甲状腺的聚碘能力及其功能状态。
（二）碘的活化
碘的活化是碘取代酪氨酸残基上的氢原子的先决条件。摄入腺泡上皮的I －在过氧化酶
（thyroperoxidase ，TPO)的催化下，被活化成I o （碘原子），Iz ，或与酶的结合物。若过氧化酶先天不足，
I －的活化就发生障碍，可导致甲状腺肿大。这一活化过程是在腺泡上皮细胞顶端膜的微绒毛与腺泡腔的交界处进行的。
（三）酪氨酸的碘化与甲状腺激素的合成
碘化过程发生在甲状腺球蛋白（TG ）结构中的酪氨酸残基上，由活化的碘取代酪氨酸残基苯环上的氢，生成一碘酪氨酸（monoiodotyrosine ，MIT ）和二碘酪氨酸（diiodotyrosine ，DIT )。然后一个分子MIT 与一个分子DIT 藕联，生成T3；两个分子DIT 耦联，生成T 4。此外，还能生成极少量的rT 3，见图3-4。 在甲状腺激素合成的过程中，甲状腺过氧化酶（TPO ）直接参与碘的活化、酪氨酸的碘化及稠联等多个环节，并起催化作用。TPO 由甲状腺腺泡上皮细胞合成，是一种含铁卟啉的蛋白质，分子量为60000～100000。TPO 在腺泡上皮细胞顶端膜的微绒毛处分布最多，其合成与活性受TSH 调节。实验中摘除大鼠垂体48 h 后，TPO 的活性消失；注人TSH 后TPO 活性恢复。硫氧喀陡与硫脉类药物可抑制TPO 的活性，使甲状腺激素合成减少，在临床上可用于治疗甲状腺功能亢进。
（四）甲状腺激素的贮存、释放、转运与代谢
1.贮存 在甲状腺球蛋白上形成的甲状腺激素在腺泡腔内以胶质的形式贮存。其特点有二：一是贮存于细胞外（腺泡腔内）；二是贮存量大，可供机体利用50～120天，在体内各种激素的贮存量上居首位。甲状腺球蛋白是上述酪氨酸碘化和耦联的场所。在甲
状腺球蛋白分子上，既含有酪氨酸,MIT 及DIT,也含有
T 3和T 4。在一个甲状腺球蛋白分子中，T 4与T 3之比为
20:1。此比值常受碘含量变化的影响，当甲状腺内碘
化活动增强时，由于DIT 含量增加，T 4含量也相应增
加；反之，碘缺乏时，MIT 的含量增加，故T 3的含量
增多。
2.释放 在TSH 的作用下，甲状腺上皮细胞顶端
膜的微绒毛伸出伪足，将腺泡中含有T 3 ,T 4的TG 胶质
小滴吞饮人上皮细胞内，形成吞饮小体。后者与溶酶
体融合，TG 被水解，释放T 3、T 4进入血液。而水解下
来的MIT 和DIT 在甲状腺上皮细胞胞质中碘化酪氨酸
脱碘酶的作用下迅速脱碘，供重新利用。该酶对T 3、
T 4无作用，T 3和T 4可迅速进入血液循环。已经脱去T 3、
T 4、MIT 和DIT 的甲状腺球蛋白，则被溶酶体中的蛋白
水解酶水解。从甲状腺释放T 3与T 4的数量来看，T 4远
远超过T 3，约占甲状腺激素总量的90%以上，但T 3的生物活性约比T 4大5倍。 3.运输 T 3、T 4释放入血后,99%以上与血浆中的
甲状腺素结合球蛋白、甲状腺素结合前白蛋白及白蛋白结合；以游离形式存在的T 4为0.04%，T 3为0.4%。只有游离型甲状腺激素才能进入靶组织细胞，发挥其生物学作用，而结合型的甲状腺激素没有生物活性作图3－4甲状腺激素合成及代谢示意图 TPO:甲状腺过氧化酶 TG ：甲状腺球蛋
用。游离型和结合型的甲状腺激素可相互转化，二者间维持动态平衡。结合型的甲状腺激素既可成为T4的储备库，缓冲甲状腺分泌功能的急剧变化，又可在结合型与游离型激素之间起缓冲作用，还可以防止T4和T3被肾小球滤过而从尿中丢失。
4.代谢血浆中T4的半衰期约为7天,T3的半衰期为1.5天。肝、肾、垂体、骨骼肌是甲状腺激素降解的主要部位。脱碘是T4和T3降解的主要方式。80%的T4在外周组织脱碘酶的作用下生成T3和rT3，成为血液中T3的主要来源。脱下的碘可由甲状腺再摄取或由肾排出。其余15％～20％的T4和T3在肝脏内降解，形成葡萄糖醛酸或硫酸盐的代谢产物，随胆汁排入消化道，经粪便排出体外。近年的研究证明，硒对脱碘酶的活性有重要影响，当硒缺乏时，脱碘酶的活性降低，T4脱碘转为T3的过程受阻，外周组织中T3的含量减少。
二、甲状腺激素的生物学作用
甲状腺激素的生物学作用十分广泛，其主要的作用是促进物质与能量代谢，促进生长及发育过程。甲状腺激素的作用机制十分复杂，除与核受体结合影响转录过程外，对转录后的过程、线粒体的生物氧化及物质跨膜转运功能等都有影响。
（一）对代谢的影响
1．产热效应甲状腺激素具有显著的产热效应，可提高机体绝大多数组织的耗氧量和产热量，尤以心、肝、骨骼肌和肾脏最为显著。研究表明，lmg T4可使机体增加产热量约4200kJ，基础代谢率提高28%。T3的产热作用比T4强3 -S倍，但作用的持续时间较短。甲状腺激素的产热效应与Na+-K十一ATP酶的活性升高有关，如用哇巴因抑制Na+-K十一ATP酶的活性，则甲状腺激素的产热效应可被消除。此外，甲状腺激素也能促进脂肪酸氧化，产生大量热能。
患甲状腺功能亢进的病人，产热量增加，基础代谢率可升高60%～80%，体温偏高，怕热，容易出汗。由于代谢率增高，体内的脂肪和蛋白质分解都增加，如果进食量没有相应增加，病人就会消瘦，体重降低。反之，甲状腺功能低下的患者，产热量减少，基础代谢率可降低30%～50%，体温偏低，喜热怕冷。这两种状态均不能很好地适应环境温度的变化。
2.对物质代谢的影响
（1)蛋白质代谢：在生理情况下，T3 ,T4均可作用于靶细胞的核受体，激活DNA转录过程，加速蛋白质的合成。但是，甲状腺激素对蛋白质代谢的影响是双向的，T3和T4增多时又可加强蛋白质的分解代谢，使尿氮排出增多。在缺乏甲状腺激素的儿童，给予小剂量甲状腺激素可增加蛋白质的合成，使尿氮排出减少，出现氮的正平衡；但给予大剂量甲状腺激素时则可使蛋白质分解代谢加强。甲状腺功能低下的病人，蛋白质合成减少，肌肉乏力，组织间隙中粘蛋白增多，并结合大量离子和水分子，形成水肿，称为粘液性水肿（myxedema )。
(2）糖代谢：甲状腺激素可促进小肠粘膜对糖的吸收，增强糖原分解，使血糖升高；同时又增强外周组织对糖的利用，使血糖降低。甲状腺激素还能促进小肠对糖的吸收。甲状腺功能亢进患者在进食后血糖迅速升高，甚至出现糖尿，但随后又快速降低。此外，甲状腺激素还可加强肾上腺素、胰高血糖素、皮质醇和生长激素升高血糖的作用。
(3）脂肪代谢：甲状腺激素可促进脂肪酸氧化，加速胆固醇降解，并增强儿茶酚胺与胰高血糖素对脂肪的分解作用。甲状腺激素也可促进胆固醇的合成，但分解的速度超过合成，因此，甲状腺功能亢进时，患者血中胆固醇的含量常低于正常。
（二）对生长发育的影响
甲状腺激素是维持机体正常生长、发育不可缺少的激素，特别是对骨和脑的发育尤为重要。早期的研究表明，切除甲状腺的蝌蚪，生长发育停滞，不能变成蛙；若及时补充甲状腺激素，又可恢复生长发育，包括长出肢体，尾巴脱落，躯体长大、发育成蛙。可见，甲状腺激素具有促进组织分化、生长与发育成熟的作用。胚胎时期缺碘而导致甲状腺激素合成不足或出生后甲状腺功能低下的婴幼儿，脑的发育有明显障碍，智力低下，且身材矮小，称为呆小症（即克汀病，cretinism）。患儿脑各个部位的神经细胞变小，神经髓鞘生长延迟，中枢神经系统某些酶的合成发生障碍，蛋白质、磷脂和递质的含量减少，以致智力低下；同时，骨化中心发育不全，骨髓愈合延迟，长骨生长停滞，导致身材矮小。但在胚胎期胎儿骨的生长并不
必需甲状腺激素，因此胎儿出生时的身高可以基本正常，而在出生后数周出现生长停滞。对呆小症的治疗必须抓紧时机，应在出生后三个月内补充甲状腺激素，过迟则难以奏效。在儿童生长发育的过程中，甲状腺激素和生长激素有协同作用，如缺乏甲状腺激素，则可影响生长激素发挥正常作用。这可能与甲状腺激素能增强生长激素介质的活性及增加骨更新率的作用有关。
（三）对神经系统的影响
甲状腺激素不仅影响胚胎期脑的发育，对已分化成熟的神经系统的活动也有作用。甲状腺激素可易化儿茶酚胺的效应（允许作用），使交感神经系统兴奋。甲状腺功能亢进的患者，中枢神经系统兴奋性明显增高，表现为多愁善感、喜怒无常、失眠多梦、注意力不易集中及肌肉颤动等；相反，甲状腺功能低下的患者，中枢神经系统兴奋性降低，出现记忆力减退、行动迟缓、淡漠无清及终日嗜睡等症状。
（四）对心血管活动的影响
甲状腺激素对心血管系统活动也有明显的影响。T3和T4能增加心肌细胞膜上β一受体的数量和与儿茶酚胺的亲和力，促进心肌细胞肌质网的Ca2＋释放，可使心率加快，心肌收缩力增强，增加心输出量及心脏做功，故甲状腺功能亢进的患者常出现心动过速、心肌肥大，甚至因心肌过度劳累而导致心力衰竭。此外，甲状腺激素还可以直接或间接地引起血管平滑肌舒张，外周阻力降低，因此甲状腺功能亢进患者的脉压常增大。
（五）其他作用
除上述作用外，甲状腺激素还可影响生殖功能，对胰岛、甲状旁腺及肾上腺皮质等内分泌腺的分泌也有不同程度的影响。
三、甲状腺激素分泌的调节
甲状腺激素的合成和分泌主要受下丘脑一腺垂体一甲状腺轴调节，包括下丘脑一腺垂体对甲状腺的调节及甲状腺激素对下丘脑和腺垂体的反馈调节。此外，甲状腺还存在一定程度的自身调节和受自主神经活动的影响。
（一）下丘脑一腺垂体对甲状腺功能的调节
下丘脑中间基底部存在与TRH释放有关的“促甲状腺区”，该区TRH神经元释放的TRH可促进腺垂体TSH的合成和释放。TSH是调节甲状腺功能活动的主要激素，其作用包括两个方面，一是促进甲状腺激素的合成与释放，包括增强摄碘、碘的活化、耦联及释放过程，使血中T3、T4的浓度增高；另一方面是促进甲状腺细胞增生、腺体肥大。
实验证明，损伤大鼠的促甲状腺区后，TRH减少；切断动物的垂体柄或损伤下丘脑后核后，垂体TSH 的分泌减少。说明下丘脑与腺垂体之间存在着密切的结构和功能的联系。下丘脑释放的TRH可通过两条途径运送到腺垂体：一条是经垂体门脉系统到达腺垂体，TRH可直接作用于腺垂体的促甲状腺素细胞，与细胞膜上的相应受体结合，经Ca 2+介导而引起TSH释放；另一条途径是下丘脑释放的TRH直接进人第三脑室的脑脊液中，经过室管膜细胞转运到垂体门脉系统，进而刺激腺垂体TSH的合成与释放。
下丘脑TRH神经元还接受神经系统其他部位传来的信息，如寒冷刺激的信息在到达下丘脑体温中枢的同时，还能通过去甲肾上腺素增强下丘脑TRH神经元的活动，引起TRH的释放。另外，当机体受到应激刺激时，下丘脑可释放较多的生长抑素，抑制TRH的合成和释放，进而使TSH释放减少。
甲状腺腺泡上皮的细胞膜上存在TSH受体。一般认为，TSH与其受体结合后，经兴奋性G蛋白激活腺苷酸环化酶，使cAMP增加，继而激活PKA，产生生物效应。TSH还可通过磷脂X酰肌醇一IP3/DG一钙调蛋白途径，激活钙调蛋白依赖性蛋白激酶和PKC,促进甲状腺激素的合成和释放。
在某些甲状腺功能亢进患者的血液中可出现一些免疫球蛋白，其中之一是人类刺激甲状腺免疫球蛋白（human thyroid-stimulating immunoglobulin，HTSI )，其化学结构和功能均与TSH相似，并可与TSH 竞争甲状腺腺泡细胞膜上的受体，从而刺激甲状腺分泌，使T3、T4释放增加，甲状腺的腺体增生肥大。目前认为这可能是引起甲状腺功能亢进的原因之一。
（二）甲状腺激素对腺垂体和下丘脑的反馈性调节
血中游离T 3、T 4浓度的改变，可对腺垂体TSH 的分泌起反馈性的调节作用。当血中T 3、T 4浓度增高时，可刺激腺垂体促甲状腺素细胞产生一种抑制性蛋白，使
TSH 的合成与释放减少，同时还可降低垂体对TRH 的反
应性，细胞膜上TRH 受体的数量减少，故TSH 的分泌减
少，最终使血中T 3、T 4的浓度降至正常水平，反之亦然。
这种抑制作用由于需要合成抑制性蛋白，其效果可能需
几个小时后方能出现。这一作用可被放线菌D 和放线菌
酮阻断。此外，T 3和T 4除对腺垂体有负反馈调节作用外，
对下丘脑TRH 神经元的活动也有负反馈调节作用（图
3-5）。
地方性甲状腺肿是缺乏碘引起的一种疾病。由
于水和食物中碘含量不足，体内T 3、T 4合成减少，因
而引起代偿性甲状腺肿大。其发病机制是由于血中
T 3、T 4长期降低，对腺垂体的反馈性抑制作用减弱，引
起TSH 分泌增加，从而导致甲状腺组织的代偿性增
生和肥大。
（三）甲状腺的自身调节
在没有神经和体液因素影响的情况下，甲状腺还
可根据血碘水平调节其自身对摄取碘及合成甲状腺
激素的能力，称为甲状腺的自身调节（autoregula- tion ）。这是一种有一定限度的缓慢的调节机制。当
外源性碘量增加时，最初T3 I T4的合成增加，但碘量
超过一定限度后，T 3、T 4的合成速度不但不继续增加，
反而明显下降。若血碘浓度达到l0mmol/L 时，甲状腺的聚碘作用完全消失。这种过量的碘所产生的抗 甲状腺聚碘作用，称为Wolff-Chaikoff 效应。如再继续加大碘量，则抑制聚碘的作用又会消失，使激素合成再次增加，出现对高碘的适应。相反，当血碘含量不足时，甲状腺的聚碘作用增强，甲状腺激素的合成也加强。临床上常利用过量碘产生的抗甲状腺效应来处理甲状腺危象和用于甲状腺手术的术前准备。
（四）自主神经对甲状腺功能的作用
甲状腺受交感神经和副交感神经支配。用荧光组织化学技术及电镜观察证明，甲状腺腺泡细胞膜上有α和β肾上腺素能受体及M 胆碱能受体存在。电刺激交感神经和副交感神经可分别促进和抑制甲状腺激素的合成与释放。目前认为，下丘脑一腺垂体一甲状腺轴主要调节甲状腺激素水平的稳态；而自主神经主要是在内外环境变化引起机体应急反应时对甲状腺的功能起调节作用。
此外，有些激素也可以影响垂体TSH 的分泌。例如雌激素能增加腺垂体细胞上TRH 受体的数量，使TSH 分泌增多；糖皮质激素和生长激素则能抑制腺垂体分泌TSH 。
第四节 甲状旁腺的内分泌与调节钙、磷代谢的激素
血浆中的钙离子水平与机体许多重要的生理功能有密切的关系。血钙浓度的高低直接关系到可兴
奋组织的兴奋性、腺体的分泌及骨代谢的平衡。机体中直接参与钙、磷代谢调节的激素主要有三种，即甲状旁腺激素、降钙素及1,25一二羟维生素D 3。此外，糖皮质激素、生长激素、雌激素及胰岛素等均在不同程度上参与骨和钙代谢活动的调节，这些内容分别在相关章节中述及。
一、甲状旁腺激素
甲状旁腺激素（parathyroid hormone, PTH )是由甲状旁腺主细胞合成和分泌的激素。PTH 是含有84个氨基酸残基的直链多肽，分子量为9500。正常人血浆中PTH 的浓度呈昼夜节律波动，清晨6时最高，以后逐渐降低，至下午4时达最低，以后又逐渐升高，其血浆浓度波动范围为10～50ng/L 。PTH 的半衰期为20～30min ，主要在肝内水解灭活，其代谢产物经肾脏排出体外。 图3－5 甲状腺激素分泌的调节示意图 ＋表示促进或刺激 －表示抑制
（一）甲状旁腺激素的生物学作用
甲状旁腺激素的作用主要是升高血钙和降低血磷，是调节血钙和血磷水平的最重要的激素。实验中将
动物的甲状旁腺切除后，其血钙水平逐渐下降，出现低钙抽搐，并可导致死亡；而血磷则逐渐升高。临床
上进行甲状腺手术时，如误将甲状旁腺摘除，可造成病人严重的低血钙，发生手足抽搐；如不及时治疗，
可因喉部肌肉痉挛而窒息死亡。可见，PTH对生命活动是十分重要的。
1. PTH对肾脏的作用 PTH与肾远端小管细胞膜上特异性受体结合后，通过G蛋白介导，激活腺昔酸
环化酶，生成cAMP，再激活蛋白激酶A，进而催化蛋白质与酶的磷酸化，促进对钙的重吸收，使尿钙减少，
血钙升高。同时，PTH可抑制近端小管对磷的重吸收，促进磷的排出，使血磷降低。
2. PTH对骨的作用 PTH可促进骨钙人血，其作用包括快速效应与延迟效应两个时相。快速效应在PTH 作用后数分钟即可出现，使骨细胞膜对Ca2＋的通透性迅速增高，骨液中的Ca2＋进入细胞，然后钙泵活动增强，将Ca2＋转运至细胞外液中，引起血钙升高。延迟效应在PTH作用后12～14h出现，一般需几天或几周后才达高峰，其效应是刺激破骨细胞的活动，加速骨组织的
溶解，使钙、磷进人血液。
3. PTH对小肠吸收钙的作用 PTH可激活肾内的l
α-羟化酶，后者可促使25-OH-D3转变为有高度活性的
1,25-（OH）2-D3。1,25-（OH）2-D3进入小肠粘膜，可
促进对钙和磷的吸收。
（二）甲状旁腺激素分泌的调节
1.血钙水平对甲状旁腺分泌的调节甲状旁
腺主细胞对低血钙极为敏感，血钙浓度的轻微下降，
在1 min内即可引起PTH分泌增加，从而促进骨钙
图3－6 甲状旁腺激素分泌的调节
释放和肾小管对钙的重吸收，使血钙浓度迅速回升。
这是一个负反馈调节方式。如果发生长时间的低血钙，可使甲状旁腺增生；相反，长时间的高血钙则可使
甲状旁腺发生萎缩。因此血钙水平是调节甲状旁腺分泌的最主要的因素（图3-6）。
2.其他因素对甲状旁腺分泌的调节血磷浓度升高可使血钙降低，从而刺激PTH的分泌。血镁浓度
降至较低时，可使PTH分泌减少。儿茶酚胺与主细胞膜上的β肾上腺素能受体结合后，通过cAMP介导，
可促进PTH的分泌。PGE2也可促进PTH的分泌，而PGF2α则使PTH分泌减少。
二、降钙素
降钙素（calcitonin，CT）是由甲状腺C细胞分泌的肽类激素。C细胞位于滤泡之间和滤泡上皮细胞
之间，因此又称为滤泡旁细胞。降钙素是含有一个二硫键的三十二肽，分子量为3400。正常人血清降钙素
浓度为10～20ng/L。血中降钙素的半衰期小于1h，主要在肾脏降解后排出。
此外，在甲状腺C细胞以外的一些组织中也发现有CT存在。在人的血液中还存在一种与降钙素来自
同一基因的肽，称为降钙素基因相关肽( calcitonin gene-related peptide, CGRP）。CGRP含有37个氨
基酸残基，主要分布于神经和心血管系统，具有强烈的舒血管和心脏变力效应。
（一）降钙素的生物学作用
降钙素的主要作用是降低血钙和血磷，其受体主要分布在骨和肾。CT与其受体结合后，经cAMP-PKA
途径及IP3/DG-PKC途径抑制破骨细胞的活动，前一途径反应出现较早，而后一途径则反应出现较迟。
1.对骨的作用降钙素能抑制破骨细胞的活动，使溶骨过程减弱，同时还能使成骨过程增强，骨组织
中钙、磷沉积增加，而血中钙、磷水平降低。CT抑制溶骨作用的反应出现较快，在应用大剂量CT后的15min 内，破骨细胞的活动便可减弱70%。在给CT后1h左右，成骨细胞的活动加强，骨组织释放的钙、磷减少。
这一反应可持续数天。此外，CT还可以提高碱性磷酸酶的活性，促进骨的形成和钙化过程。
在成人，降钙素对血钙浓度的调节作用较小。因为CT引起血钙浓度下降，在数小时内即可刺激甲状
旁腺激素的分泌，后者的作用可抵消CT的降血钙效应。另外，成人的破骨细胞向细胞外液释放钙的量也
十分有限，每天只能提供0.8g钙。因此，抑制成人破骨细胞的活动对血钙水平的影响不大。但在儿童，
由于骨的更新速度快，通过破骨细胞的活动每天可向细胞外液提供5g以上的钙，相当于细胞外液总钙量
的5～10倍。因此降钙素对儿童血钙的调节作用更为重要。
2.对肾的作用降钙素能减少肾小管对钙、磷、钠及氯等离子的重吸收，因此可增加这些离子在尿中的排出量。
（二）降钙素分泌的调节
降钙素、甲状旁腺激素及1,25一二羟维生素D3是直接参与调节钙、磷代谢的三种主要激素。降钙素的分泌受以下因素影响：
1.血钙水平 CT的分泌主要受血钙水平调节。血钙浓度增加时，CT分泌增多。当血钙浓度升高10％时，血中CT的浓度可增加一倍。CT与甲状旁腺激素对血钙的作用相反，两者共同调节血钙浓度，维持血钙的稳态。与甲状旁腺激素相比，CT对血钙的调节作用快速而短暂，启动较快，III内即可达到高峰；甲状旁腺激素分泌达到高峰则需几个小时，当其分泌增多时，可部分或全部地抵消CT的作用。由于CT的作用快速而短暂，故对高钙饮食引起血钙浓度升高后血钙水平的恢复起重要的作用。
2．其他调节机制进食可刺激CT分泌。这可能与一些胃肠激素如促胃液素、促胰液素、缩胆囊素及胰高血糖素的分泌有关。这些胃肠激素均可促进CT的分泌，其中以促胃液素的作用为最强。此外，血中
Mg2＋浓度升高也可以刺激CT分泌。
三、1,25一二羟维生素D
3
（一）1,25-二羟维生素D3的生成
维生素D3是胆固醇的衍生物，也称胆钙化醇（cholecalciferol），可由肝、乳、鱼肝油等含量丰富的食物中摄取，也可在体内由皮肤合成。在紫外线照射下，皮肤中的7一脱氢胆固醇迅速转化成维生素D3原（provitamin D3），然后再转化为维生素D3。维生素D3需要经过羟化酶的催化才具有生物活性。首先，维生素D3在肝内25-羟化酶的作用下形成25-羟维生素D3，然后又在肾近端小管1α-羟化酶的催化下成为活性更高的1,25一二羟维生素D3。血浆中1,25一二羟维生素D3的含量为100 pmol/ L，半衰期为12～15h，其灭活的主要方式是在靶细胞内发生侧链氧化或经化，形成钙化酸等代谢产物。维生素D3及其衍生物在肝脏与葡萄糖醛酸结合后，随胆汁排入小肠，其中一部分被吸收人血，形成维生素D3的肝肠循环，另一部分随粪便排出体外。此外，1,25一二羟维生素D3也可由胎盘和巨噬细胞等组织细胞合成。
（二）1,25—羟维生素D3的生物学作用
1，25一二羟维生素D3与靶细胞内的核受体结合后，通过基因调节方式发挥作用。受体的分布也十分广泛，除存在于小肠、肾脏和骨细胞外，在皮肤、骨骼肌、心肌、乳腺、淋巴细胞和单核细胞及垂体前叶等部位也有分布。
1.对小肠的作用 1,25一二羟维生素D3可促进小肠粘膜上皮细胞对钙的吸收。1,25一二羟维生素D3进入小肠粘膜细胞内后，与细胞核特异性受体结合，促进DNA的转录过程，生成与钙有很高亲和力的钙结合蛋白（calcium-binding protein, C a BP）。CaBP参与小肠吸收钙的转运过程。同时，1,25一二羟维生素D3也能促进小肠粘膜细胞对磷的吸收。因此，它既能升高血钙，也能增加血磷。
2.对骨的作用 1,25一二羟维生素D3对动员骨钙人血和钙在骨中的沉积都有作用。一方面，1,25一二羟维生素D3可通过增加破骨细胞的数量，增强骨的溶解，使骨钙、骨磷释放入血，从而升高血钙和血磷；另一方面，1,25一二羟维生素D3又能刺激成骨细胞的活动，促进骨钙沉积和骨的形成。但总的效应是血钙浓度升高。此外，1,25一二羟维生素D3还可增强甲状旁腺激素的作用，如缺乏1，25一二羟维生素D3，则甲状旁腺激素对骨的作用明显减弱。
近年的研究表明，在骨质中存在一种可与钙结合的由49个氨基酸组成的多肤，称为骨钙素（osteocalcin )。骨钙素由成骨细胞合成并分泌至骨基质中，是骨基质中含量最丰富的非胶原蛋白，占骨蛋白含量的1％～2％。骨钙素在调节和维持骨钙中起重要的作用。骨钙素的分泌受1，25一二羟维生素D3的调节。
3.对肾脏的作用 1,25一二羟维生素D3可促进肾小管对钙和磷的重吸收。缺乏维生素D3的患者或实验动物，在给予1,25一二羟维生素D3后，肾小管对钙、磷的重吸收增加，尿中钙、磷的排出量减少。
1，25一二羟维生素D3的生成受血钙、血磷水平，PTH，肾1α一轻化酶活性及雌激素等因素的影响。在体内，1, 25一二羟维生素D3与PTH和CT共同对钙、磷代谢进行调节。
第五节肾上腺的内分泌
肾上腺位于两侧肾脏的内上方，其结构包括皮质和髓质两个部分。肾上腺的皮质和髓质在发生、结构和功能上都不相同，实际上是两个独立的内分泌腺。肾上腺皮质分泌类固醇激素，其作用广泛，对维持机体的基本生命活动十分重要。肾上腺髓质分泌儿茶酚胺类激素，在机体应急反应中起重要的作用。
一、肾上腺皮质激素
肾上腺皮质由外向内可分为球状带、束状带和网状带，分别合成和分泌以醛固酮（aldosterone）为代表的盐皮质激素（mineralocorticoids）、以皮质醇（cortisol）为代表的糖皮质激素（glucocorticoids）和以脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone)为代表的性激素（sex hormone)。网状带也能合成和分泌少量的糖皮质激素和雌激素。由于这些激素都属于类固醇的衍生物，因此统称为类固醇激素（steroid hormones）。
胆固醇是合成肾上腺皮质激素的基本原料，主要来自血液。其中胆固醇酯占胆固醇的绝大部分，在肾上腺皮质细胞内胆固醇酯酶的催化下，生成游离的胆固醇，并随即被固醇转运蛋白转运入线粒体内。胆固醇在胆固醇侧链裂解酶的作用下，先转变成孕烯醇酮，后者再在线粒体和滑面内质网中其他酶系的作用下转化为各种皮质激素。由于肾上腺皮质各层细胞内存在的酶系不同，因此合成的皮质激素亦不相同。
皮质激素进人血液后，90%为结合型，游离型很少，但只有游离型激素才能够进入靶细胞发挥生物作用。结合型与游离型激素之间可相互转化，保持动态平衡。血中的皮质醇，75%～80%与皮质类固醇结合球蛋白（corticosteroid-binding globulin, CBG）即皮质激素运载蛋白（transcortin )结合,15%与血浆白蛋白结合，仅5%～10%呈游离型。CBG是由肝脏产生的α2－球蛋白，分子量为52000，血浆浓度为30～50mg/L。CBG与皮质醇的亲和力较强，每100M1血浆中的CBG大约可结合20ug皮质醇。血浆中的皮质醇与蛋白结合，对于其运输和贮存有重要的意义，同时也可以减少皮质醇从肾脏排出。醛固酮与CBG及血浆白蛋白的结合能力较弱，主要以游离状态存在和运输。
正常成人清晨血清皮质醇浓度为110～520nmo1/L,醛固酮浓度为220～430pmo1/Lo血浆中皮质醇的半衰期为70min，醛固酮半衰期为20min。皮质激素主要在肝内降解。皮质醇先被加氢还原，形成双氢皮质醇，随后产生无生物活性的四氢皮质醇，再与葡萄糖醛酸或硫酸结合，随尿排出体外。四氢皮质醇是皮质醇的主要代谢产物，占尿中排出的皮质醇代谢产物的45%～50％。四氢皮质醇及其代谢产物皮五醇的C17位上均有羟基，属于17-羟类固醇。因此尿中17-羟类固醇的含量可反映肾上腺皮质激素分泌的水平。
很久以来，人们就发现摘除动物的肾上腺后，动物很快就衰竭死亡；如能及时给予肾上腺皮质的提取物，则可以维持动物的生命。可见肾上腺皮质对于生命活动的维持极为重要。肾上腺皮质的作用主要表现在两方面，其一是通过释放盐皮质激素调节机体的水盐代谢，维持循环血量和动脉血压；其二是通过释放糖皮质激素调节糖、蛋白质、脂肪的代谢，提高机体对伤害性刺激的抵抗力。
（一）糖皮质激素
正常人血浆中的糖皮质激素主要为皮质醇，其次为皮质酮，后者仅为前者的1/20～1/l0。
1.糖皮质激素的生物学作用糖皮质激素的作用广泛而复杂，对多种器官、组织都有影响，主要有以下几个方面：
（1)对物质代谢的影响
1)糖代谢：糖皮质激素是体内调节糖代谢的重要激素之一。糖皮质激素可促进糖原异生，加强蛋白质的分解，减少外周组织对氨基酸的利用，使糖原异生的原料增多，并增强肝内与糖原异生有关的酶的活性。另一方面，糖皮质激素又可降低肌肉和脂肪等组织对胰岛素的反应性，使葡萄糖的利用减少，导致血糖升高。如果糖皮质激素分泌过多，会出现高血糖，甚至出现糖尿；相反，肾上腺皮质功能低下的病人（如艾迪生病）则可发生低血糖。
2）蛋白质代谢：糖皮质激素可促进肝外组织特别是肌肉的蛋白分解，并加速氨基酸进入肝脏，生成肝糖原。糖皮质激素分泌过多时，蛋白质分解增强，合成减少，可出现肌肉消瘦、骨质疏松、皮肤变薄、淋巴组织萎缩等现象。
3）脂肪代谢：糖皮质激素可促进脂肪分解，增强脂肪酸在肝内的氧化过程，有利于糖原异生。肾上
腺皮质功能亢进时，由于全身不同部位脂肪组织对糖皮质激素的敏感性不同，体内脂肪发生重新分布，出现面圆、背厚、躯干部发胖而四肢消瘦的向心性肥胖的特殊体形。
(2）对水盐代谢的影响：糖皮质激素可降低肾小球人球小动脉的阻力，增加肾血浆流量，使肾小球滤过率增加，有利于水的排出。肾上腺皮质功能不全的患者，肾脏排水能力降低，严重时可出现“水中毒”。此时，补充糖皮质激素可使病情缓解，而补充盐皮质激素则无效。此外，糖皮质激素还有较弱的保钠排钾
作用，即促进远端小管和集合管重吸收钠和排出钾。糖皮质激素还可以减少近球小管对PO 43－的重吸收，使
尿中排出的PO 43－增加。
（3)对血液系统的影响：糖皮质激素可刺激骨髓的造血功能，使血液中红细胞和血小板的数量增加；同时可动员附着在血管边缘的中性粒细胞进人血液循环，故血液中的中性粒细胞计数增加。糖皮质激素还能抑制胸腺和淋巴组织细胞的有丝分裂，使淋巴细胞减少；并能抑制T 淋巴细胞产生白细胞介素2（IL-2）。此外，糖皮质激素还可使嗜酸性粒细胞被收留在脾和肺内，故外周血液中的嗜酸性粒细胞计数减少。
(4）对循环系统的影响：糖皮质激素并不能直接引起血管收缩，但必须有少量糖皮质激素存在，儿茶酚胺的缩血管作用才能表现出来。糖皮质激素的这种作用称为允许作用（permissive action)。另外，糖皮质激素可降低毛细血管壁的通透性，减少血浆的滤过，有利于维持血容量。在离体实验中，糖皮质激素可增强心肌的收缩力；但在整体条件下糖皮质激素对心脏的作用并不明显。
(5）在应激反应中的作用：当机体受到多种有害刺激如感染、缺氧、饥饿、创伤、手术、疼痛、寒冷及精神紧张等刺激时，垂体释放ACTH 增加，导致血液中糖皮质激素增多，并产生一系列反应，称为应激（stress ）。在应激反应中，下丘脑一腺垂体一肾上腺皮质轴的活
动增强，可提高机体对应激刺激的耐受和生存能力；同时，交感
一肾上腺髓质系统的活动也加强，血液中儿茶酚胺的含量增加。
其他激素如生长激素、催乳素、胰高血糖素、血管升压素及醛固
酮的分泌也增加。所以应激反应是一种以ACTH 和糖皮质激素分泌
增加为主，多种激素共同参与的使机体抵抗力增强的非特异性反
应。
(6)其他作用：除上述作用外，糖皮质激素还可促进胎儿肺泡
的发育及肺泡表面活性物质的生成；使骨基质I 型胶原和小肠对
钙的吸收减少，抑制骨的生成；通过抑制纤维细胞增生和胶原合
成，使皮肤变薄，血管脆性增加；提高胃腺细胞对迷走神经及胃
泌素的反应性，增加胃酸及胃蛋白酶原的分泌。
2.糖皮质激素分泌的调节 糖皮质激素的分泌可分为基础
分泌和应激分泌两种形式。前者是指在正常生理状态下的分泌，
后者是指应激刺激时机体发生适应性反应时的分泌。但无论是基
础分泌还是应激分泌，均由下丘脑一垂体一肾上腺皮质轴进行调
控。
（1）下丘脑一腺垂体对肾上腺皮质功能的调节：
下丘脑室旁核及促垂体区的CRH 神经元可合成和释放CRH 。
CRH 通过垂体门脉系统被运送到腺垂体促肾上腺皮质激素细胞，通过cAMP-PKA 途径使ACTH 分泌增多，进而刺激肾上腺皮质对糖皮质激素的合成与释放。下丘脑CRH 的释放呈日周期节律和脉冲式释放，一般在清晨6～8时分泌达高峰，午夜分泌最少。
腺垂体中存在大分子的前阿黑皮素原（pro-opiomelanocortin ，POMC ）。在CRH 的作用下，POMC 酶解生成ACTH 、β一促脂解素（β-Lipotropin ,β-LPH ）和β一内啡肽。静脉注射CRH 后5～20min ，血中ACTH 和β一内啡肽的浓度可增加5～20倍。摘除腺垂体的动物，肾上腺皮质束状带和网状带萎缩，糖皮质激素的分泌显著减少，如及时补充ACTH ，可使已发生萎缩的束状带与网状带恢复，糖皮质激素的分泌水平回升。实验研究表明，肾上腺皮质束状带和网状带细胞膜上存在ACTH 受体，ACTH 与其受体结合后，通过cAMP-PKA 或IP 3/DG-PKC 信号转导途径，加速胆固醇进人线粒体，激活合成糖皮质激素的各种酶系统，使糖皮质激素的合成与分泌过程加强。
图3－7 糖皮质激素分泌的调节示意图 实线表示促进；点线表示抑制
（2）糖皮质激素对下丘脑和腺垂体的反馈调节：当血中糖皮质激素浓度升高时，可反馈性地抑制下丘脑CRH神经元和腺垂体ACTH神经元的活动，使CRH释放减少，ACTH合成及释放受到抑制。这种反馈称为长反馈。腺垂体分泌的ACTH也可反馈性地抑制CRH神经元的活动，称为短反馈（图3-7）。至于是否存在CRH对CRH神经元的超短反馈调节，目前尚未确定。糖皮质激素对CRH和 ACTH分泌的负反馈调节作用，是通过抑制下丘脑CRH及腺垂体ACTH的合成和降低腺垂体ACTH细胞对CRH的反应性等方式实现的。在应激时这种负反馈调节被抑制或甚至消失，血中ACTH和糖皮质激素的浓度升高。
由于存在这种复杂的反馈调节，长期大量应用糖皮质激素的病人，外源性糖皮质激素可通过长反馈抑制ACTH的合成与分泌，甚至造成肾上腺皮质萎缩，分泌功能停止。长期服用糖皮质激素的病人如果突然停药，由于ACTH水平很低和肾上腺皮质萎缩，血中糖皮质激素水平低下，可引起肾上腺皮质危象，甚至危及生命。因此必须采取逐渐减量的停药方法或间断给予ACTH，以防止肾上腺皮质萎缩。
（二）盐皮质激素
肾上腺皮质分泌的盐皮质激素主要包括醛固酮、11一去氧皮质酮和11一去氧皮质醇。醛固酮对水、盐代谢的作用最强，其次为去氧皮质酮。醛固酮保Na＋排K＋的作用是皮质醇的500倍，而对糖代谢的作用仅为皮质醇的1/5～1/4。
1.盐皮质激素的生物学作用醛固酮可促进肾远端小管和集合管对Na十和水的重吸收和排出K＋，即保Na＋、保水和排K＋作用，对维持细胞外液及循环血量的稳态起重要的作用（见泌尿章）。此外，醛固酮还可以促进汗腺和唾液腺导管对汗液和唾液中NaCl的重吸收，并排出K十和HC03－，促进大肠对Na＋的吸收，减少粪便中Na＋的排出量。
醛固酮的作用是促进靶细胞内醛固酮诱导蛋白（aldosterone-induced protein)的合成。该蛋白可增强钠泵的活性，提高肾小管上皮细胞对Na十的通透性，使Na＋的重吸收增加。Na十的重吸收使肾小管腔内形成负电位，故有利于K＋的排出，同时也有利于Na＋-H＋交换。因此，醛固酮在保Na＋排K十的同时，还可使H＋排出增加。当醛固酮分泌过多时，可导致机体Na＋和水的储留，引起高血钠、高血压、低血钾及碱中毒；相反，如醛固酮缺乏，则会导致Na＋和水排出过多，出现低血钠、低血压、高血钾及酸中毒。此外，醛固酮也可增强血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性，其作用强于糖皮质激素。
2.盐皮质激素分泌的调节醛固酮的分泌主要受肾素一血管紧张素一醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system)的调节。血K＋、血Na十浓度的改变也可以直接作用于球状带细胞，影响醛固酮的分泌（详见泌尿章）。一般情况下，腺垂体释放的ACTH对醛固酮的分泌并无调节作用，只有当机体受到应激刺激时，ACTH释放增加，才对醛固酮的分泌起一定的支持作用。
有关肾上腺皮质网状带合成与分泌的性激素及性激素的生物学作用，将在生殖章中述及。
二、肾上腺髓质激素
肾上腺髓质嗜铬细胞分泌肾上腺素（epinephrine, E或adrenaline)和去甲肾上腺素( norepinephrine，NE或noradrenaline，NA)。它们均属于儿
茶酚胺（catecholamine）类化合物。体内最重要的儿茶酚胺有
肾上腺素、去甲肾上腺素及多巴胺（dopamine, DA)三种。
（一）肾上腺髓质激素的合成与代谢
肾上腺髓质嗜铬细胞合成肾上腺素和去甲肾上腺素的过
程，与交感神经节后纤维合成去甲肾上腺素的过程是一致的。
它们都是以酪氨酸为原料，在一系列酶的作用下，主要经过酪
氨酸、多巴、多巴胺、去甲肾上腺素几个环节，最终生成肾上
腺素。与交感神经节后纤维合成去甲肾上腺素不同，嗜铬细胞
的胞质中存在大量苯乙醇胺氮位甲基移位酶
（phenylethanolamine N-methyltransferase, PNMT)，可使去
甲肾上腺素甲基化而生成肾上腺素（图3-8）。
肾上腺素与去甲肾上腺素一起贮存在肾上腺髓质嗜铬细胞的嗜铬颗粒中。图3－8 肾上腺髓质激素生物合成示意图PNMT: 苯乙醇胺氮位甲基移位酶
在血液循环中的去甲肾上腺素主要来自交感神经末梢的释放，其次是肾上腺髓质；而血中的肾上腺素则主要来自肾上腺髓质。体内的肾上腺素和去甲肾上腺素通过单胺氧化酶及儿茶酚一0一位甲基转换酶的作用降解，其降解产物香草扁桃酸可从尿中排出。
（二）肾上腺髓质激素的生物学作用
肾上腺素和去甲肾上腺素均可通过与细胞膜上不同的肾上腺素能受体结合，经第二信使激活PKA或PKC 而发挥作用。由于肾上腺素能受体在机体分布广泛，故肾上腺素和去甲肾上腺素对各器官、组织的作用也十分复杂，已在有关章节中讨论。
肾上腺素和去甲肾上腺素都能促进葡萄糖的生成，但因受体的差异，机制略有不同。例如，通过α受体可促进糖原异生（α1受体）、减少胰岛素分泌（α2受体）；通过β受体使糖原分解增强（β2受体）、脂肪分解（β1受体）、生热（β1受体）、胰岛素分泌增多（β2受体）及葡萄糖利用减少（β2受体）等。肾上腺素和去甲肾上腺素都能动员脂肪（β3受体），增加机体的耗氧量，使产热量增加，提高基础代谢率。
肾上腺髓质受交感神经节前纤维支配，二者关系密切，组成交感一肾上腺髓质系统（sympatho-adrenomedullary system)。当机体遭遇特殊紧急情况时，如畏惧、焦虑、剧痛、失血、缺氧、创伤及剧烈运动等，这一系统立即被调动起来，使肾上腺髓质激素分泌明显增多，可提高中枢神经系统的兴奋性，使机体反应灵敏；同时心率加快，心肌收缩力加强，心输出量增加，血压升高；呼吸频率和每分通气量增加；全身血液重新分布，保证重要器官的血液供应；血糖升高，脂肪分解加速，葡萄糖与脂肪酸氧化过程增强，以适应在应急情况下机体对能量的需要。上述变化都是在紧急情况下，交感一肾上腺髓质系统发生的适应性反应，故称之为应急反应（emergency reaction）。实际上，应急与前文述及的应激是两个不同但又相关的概念。引起应急反应的刺激，往往也可以引起应激反应，两者既有区别，又相辅相成，使机体的适应能力更加完善。
（三）肾上腺髓质激素分泌的调节
1．交感神经的作用肾上腺髓质受交感神经胆碱能节前纤维支配。节前纤维的末梢释放ACh，作用于嗜铬细胞上的N受体，引起肾上腺素和去甲肾上腺素的释放。较长时间的交感神经兴奋，还可使合成儿茶酚胺所需的酶活性增强。
2. ACTH与糖皮质激素的作用摘除动物垂体后，肾上腺髓质的酪氨酸羟化酶、多巴胺β－羟化酶与PNMT的活性降低。补充ACTH可使这三种酶的活性恢复，但如给予糖皮质激素，则后两种酶的活性恢复，而对酪氨酸羟化酶则无明显影响。这些结果说明ACTH和糖皮质激素对合成儿茶酚胺的重要性。糖皮质激素可直接影响多巴胺β一羟化酶和PNMT的含量；ACTH除可通过糖皮质激素发挥作用外，还可能直接影响酪氨酸羟化酶的活性。
3.儿茶酚胺合成的反馈性调节当细胞内儿茶酚胺浓度增加到一定程度时，可抑制某些合成酶的活性，使儿茶酚胺的合成减少。反之，当胞质中儿茶酚胺减少时，则可解除上述的负反馈作用，使儿茶酚胺合成增多。
第六节胰岛的内分泌
胰腺具有外分泌和内分泌两种功能。外分泌腺腺泡分泌的消化液通过腺管进人十二指肠，参与消化过程；内分泌通过分散于胰腺腺泡之间的胰岛分泌多种激素。人胰腺中约有100万～200万个胰岛。胰岛细胞至少可分为五种功能不同的细胞类型：A细胞约占胰岛细胞的20%，分泌胰高血糖素（glucagon） ; B 细胞数量最多，约占75%，分泌胰岛素（insulin） ; D细胞占胰岛细胞的5%左右，分泌生长抑素（somatostatin，SS）；D1细胞可能分泌血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）；而PP 细胞数量很少，分泌胰多肽（pancreatic polypeptide，PP）。本节主要讨论胰岛素和胰高血糖素。
一、胰岛素
胰岛素是含有51个氨基酸残基的小分子蛋白质，分子量为5808。由含有21个氨基酸残基的A链和含有30个氨基酸残基的B链组成，两链之间借两个二硫键相连。B细胞内胰岛素生物合成的最早前体为前胰岛素原（preproinsulin )，含有110个氨基酸残基。前胰岛素原在粗面内质网中迅速被蛋白酶水解，形成86个氨基酸残基的人胰岛素原（proinsulin )，并包装在囊泡中运输至高尔基复合体，然后水解成为
分子数相等的胰岛素和连接肽（connecting peptide，也称C肤）。当胰岛释放时，胰岛素与C肽同时进入血液。同时也有少量胰岛素原进人血液，但其生物活性仅为胰岛素的3％～5％。由于C肽的数量与胰岛素的分泌量呈平行关系，因此测定血中C肽含量可反映B细胞的分泌功能。C肽一直被认为不具有生物活性，但近年发现在I型糖尿病患者中，C肽有减少肾小球滤过率、促进糖的利用和改善自主神经功能的作用。
正常人在空腹状态下，血清胰岛素浓度为35～145pmol/L, C肽含量为1000pmo1/L。血液中的胰岛素以与血浆蛋白结合及游离的两种形式存在，二者间保持动态平衡。只有游离形式的胰岛素才具有生物活性。胰岛素在血中的半衰期仅5～6min，主要在肝脏内灭活，肾与肌肉组织也能灭活一部分胰岛素。
（一）胰岛素的生物学作用
胰岛素是促进合成代谢，维持血糖浓度稳态的主要激素。
1.对糖代谢的影响胰岛素通过增加糖的去路与减少糖的来源，使血糖降低。胰岛素能促进全身组织，特别是肝脏、肌肉和脂肪组织摄取和利用葡萄糖，促进肝糖原和肌糖原的合成，抑制糖原异生，促进葡萄糖转变为脂肪酸，并贮存于脂肪组织中，从而降低血糖水平。当胰岛素缺乏时，血糖浓度升高。血糖水平如超过肾糖闽，尿中就可出现葡萄糖。
2.对脂肪代谢的影响胰岛素可促进肝脏合成脂肪酸，并转运到脂肪细胞贮存；促进葡萄糖进入脂肪细胞，合成甘油三酯和脂肪酸；还可抑制脂肪酶的活性，减少脂肪分解。胰岛素缺乏时，糖的利用受阻，脂肪分解增强，会产生大量脂肪酸，后者在肝内氧化成大量酮体，可引起酮血症和酸中毒。
3.对蛋白质代谢的影响胰岛素可促进蛋白质合成，并抑制蛋白质分解。胰岛素可在蛋白质合成的各个环节上发挥作用，如使氨基酸跨膜转运进人细胞的过程加速；加快细胞核的复制和转录过程，增加DNA 和RNA的生成；加速核糖体的翻译过程，使蛋白质合成增加。此外，胰岛素还可抑制蛋白质分解和肝糖异生。
胰岛素因能增强蛋白质的合成，故对机体的生长发育有促进作用。但胰岛素单独作用时，其促进生长的作用并不强，在与生长激素共同作用时，能发挥明显的协同效应。
4.对电解质代谢的作用胰岛素可促进K+,Mg2＋及磷酸根离子进人细胞，使血钾降低。
（二）胰岛素的作用机制
胰岛素对物质代谢的调节主要通过与各种组织细胞上的胰岛素受体结合而发挥作用。目前，对胰岛素作用机制的研究主要集中在胰岛素受体和受体后的水平上。
1．胰岛素受体胰岛素受体是一种跨膜糖蛋白，是由两个α亚单位和两个β亚单位构成的四聚体。两个含有719个氨基酸残基的α亚单位完全暴露在细胞膜外，是受体与胰岛素结合的部位。在α与α亚单位、α与β亚单位之间均有二硫键相连。β亚单位由620个氨基酸
残基组成，分为三个结构域：N一端196个氨基酸残基伸出膜外；中间为含23个氨基酸残基的跨膜结构域；C－端伸向膜内，为蛋白激酶结构域，含有多个酪氨酸残基，具有酪氨酸蛋白激酶的活性（图3-9）。在哺乳类，胰岛素受体几乎存在于所有的组织中，但各类细胞上受体数目的差异很大，如每个红细胞上仅有40多个受体，而在肝和脂肪组织中则每个细胞上可有20万个受体。
胰岛素与受体α亚单位结合后，受体构型发生改变，β亚单位细胞内的酪氨酸残基发生自身磷酸化，激活酪氨酸激酶，进而催化底物蛋白上的酪氨酸残基磷酸化。在这一过程中，胰岛素受体的结构完整性是实现胰岛素生物活性的关键之一，受体如有缺陷，将影响胰岛素的作用。
2.受体后机制胰岛素受体后的信号转导机制相当复杂，目前尚不十分清楚。研究发现，在胰岛素敏感组织细胞的胞质中存在胰岛素受体底物( insulin receptor substrate，IRS），可能是胰岛素各种生物作用的信号蛋白。IRS分为IRS-1和IRS－2两种。β亚单位的酪氨酸蛋白激酶被激活后，使β亚单位活化并与IRS-1结合，引起IRS-1多个酪氨酸残基磷酸化，并与细胞内某些靶蛋白结合，激活糖原合成酶、磷酸化酶激酶、多种蛋白激酶，以及与糖、脂肪和蛋白质代谢有关的酶系，从而调节细胞的代谢和生长。此外，IRS-1也是胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor I，IGF- I）受体的底物。临床研究证明，II型糖尿病患者的脂肪细胞中IRS-1 mRNA的含量降低，IRS-2成为主要的信号蛋白，但IRS－2的磷酸化与激活所需要的胰岛素量远较IRS-1为多，因此对胰岛素不敏感。
（三）胰岛素分泌的调节
1．血糖与氨基酸水平对胰岛素分泌的调节
（1）血糖水平：在刺激胰岛素分泌的多种因素中，血糖水平是调节胰岛素分泌的最重要的因素。B 细胞对血糖水平的变化十分敏感，血糖水平升高时，胰岛素分泌增加，使血糖水平降低；当血糖水平降至正常时，胰岛素分泌也迅速恢复到基础水平。在持续的高血糖刺激下，胰岛素的分泌可分为三个阶段：①血糖升高5 min 内，胰岛素的分泌可增加10倍，为第一阶段。其原因可能是在葡萄糖与β细胞膜上的受体
结合后，使细胞内cAMP 与Ca 2＋均增多，从而引发胰岛素的分泌。由于β细胞内贮存的激素量不大，因此
持续时间不长，一般5～l0min 后胰岛素的分泌即可下降50%。②血糖升高15 min 后，出现胰岛素分泌的第二次增多，在2～3h 达高峰并持续较长时间，分泌速率也远大于第一阶段。可能葡萄糖在β细胞内的代谢过程中产生某种信息物质，激活了胰岛素的合成酶系，后者进一步刺激β细胞合成与分泌胰岛素。③倘若高血糖持续一周左右，胰岛素的分泌可进一步增加，这是由于长时间的高血糖刺激使B 细胞增殖而引起的。
（2）血中氨基酸和脂肪酸的水平：许多氨基酸都有刺激胰岛素分泌的作用，以精氨酸和赖氨酸的作用为最强。血中脂肪酸和酮体明显增多时也可促进胰岛素的分泌。氨基酸和血糖对刺激胰岛素分泌有协同作用，两者同时升高时，可使胰岛素分泌量成倍增长。长时间的高血糖、高氨基酸和高脂血症可持续刺激胰岛素分泌，致使胰岛B 细胞衰竭，引起糖尿病。临床上常用口服氨基酸后血中胰岛素水平的改变作为判断胰岛B 细胞功能的检测手段。
2.激素对胰岛素分泌的调节
（1）胃肠激素：在胃肠激素中，促胃液素、促胰液素、缩胆囊素和抑胃肽均有促进胰岛素分泌的作用。但目前认为，只有抑胃肽才是葡萄糖依赖
的胰岛素分泌刺激因子，而促胃液素、促胰液
素及缩胆囊素则可能是通过升高血糖而间接
刺激胰岛素分泌的。实验证明，口服葡萄糖引
起的高血糖与抑胃肽的分泌增加是平行的，这
种平行关系的维持，导致胰岛素迅速而明显的
分泌，可超过由静脉注射葡萄糖所引起的胰岛
素分泌量。由此认为，在肠内吸收葡萄糖期间，
小肠粘膜分泌的抑胃肽是一种重要的肠促胰
岛素分泌因子。进食糖后，由于肠粘膜分泌抑
胃肽，因此可以在血糖水平升高前就刺激胰岛
B 细胞释放胰岛素，所以这是一种前馈
（feed-forward ）调节。除葡萄糖外，
小肠吸收的氨基酸、脂肪酸及盐酸等 也能刺激抑胃肽的释放，进而促进胰岛素分泌。
这些胃肠激素与胰岛素分泌之间的关系被称为
“肠一胰岛轴”（entero-insular axis ），该轴
的活动还受到支配胰岛的副交感神经的调节。
(2）生长激素、皮质醇及甲状腺激素：这三
种激素可通过升高血糖而间接刺激胰岛素分泌。
如长期大剂量应用这些激素，有可能使B 细胞衰
竭而导致糖尿病。
（3）胰高血糖素和生长抑素：胰岛A 细胞
分泌的胰高血糖素和D 细胞分泌的生长抑素，可
分别刺激和抑制B 细胞分泌胰岛素。胰高血糖素 引起的血糖升高又可进一步引起胰岛素的释放（图3-10）。
(4)神经肽和递质：除上述激素外，许多神经递质和调节肽均可影响胰岛素的分泌。
促进胰岛素分泌的有促甲状腺激素释放激素（TRH ）、生长激素释放激素（GHRH ）、促肾上腺皮质激素释放图3－9 胰岛素受体及其作用机制IRS-1: 胰岛素受体底物 图3－10 胰岛素分泌的调节