小儿厌食中药临床试验设计与评价技术指南
1范围
本指南提出了中药治疗小儿厌食临床随机对照试验的设计与评价的主要方法。
本指南适用于中药新药及上市后再评价的临床随机对照试验设计，供申办者/合同研究组织、研究者借鉴与参考。
2 概述
厌食，作为中医学病名，指小儿较长时期见食不贪、食欲不振、厌恶进食的独立的脾系疾病，而非指其他急、慢性疾病过程中出现的食欲不振症状。较长时期一般指1～2个月以上[1,2]。
西医学认为，厌食症首先是一种摄食行为异常的表现，临床可伴或不伴胃肠道功能的异常[3]。《疾病和有关健康问题的国际统计分类?第十次修订本》（ICD-10）的“婴儿和儿童期/婴幼儿喂养障碍”[4]、《精神障碍诊断与统计手册(第五版)》（DSM-5）的“回避性/限制性摄食障碍”（AFRID）[5]，以及Chatoor《婴儿和儿童早期喂养障碍的诊断与治疗》中的“婴儿厌食症”等[6,7]，作为疾病，均以缺乏进食兴趣/甚至拒食、食物摄入不足为主要临床特征，且伴有生长不足或营养缺乏，涵盖或相当于中医学的“小儿厌食”。
厌食多见于1～6岁的儿童，城市发病率高于农村。有研究表明，约10～25%的健康婴幼儿存在喂养问题，但出现生长迟缓仅占1～5%；约有32%的早产儿符合ICD-10诊断的喂养障碍；进食障碍专科门诊中，有13.8%的患儿符合DSM-5的AFRID诊断标准。长期厌食，对儿童的营养状况、生长发育和心理社交功能的发展均有一定影响，可并发贫血、营养不良、免疫功能低下引起的反复感染等[3,8-12]。
厌食的病位在脾胃，病机关键是脾失健运，临床常见证候包括脾胃湿热证、脾失健运证、脾胃气虚证、脾胃阴虚证、肝旺脾虚证等，治疗以运脾开胃为基本法则，采用中药口服，以及捏脊、刺四缝、穴位敷贴等外治疗法[1]。西医学的治疗手段，主要包括健康教育、饮食指导、运动指导、心理指导，以及增进食欲的药物疗法（如赛庚啶、胃动力药、锌制剂、助消化剂、肠道微生态制剂）等[3]。
3 术语和定义
3.1 神经性厌食（Anorexia Nervosa，AN）
一种病人自己造成和维持的、以有意减肥为特征的障碍，常有不同程度的营养不足伴有继发性内分泌和代谢改变及机体功能紊乱，症状可包括饮食过于挑剔、运动过度、自行导致的呕吐和催泻以及食欲抑制剂和利尿剂的使用[5]。
3.2 婴儿和儿童期喂养障碍（Feeding disorder of infancy and childhood）
通常特发于婴幼儿和童年早期、具有不同表现的喂食障碍，在食物供应充分、养育者能够胜任、患儿又不存在器质性疾病的情况下，通常存在拒食和极端追求新奇，可伴有或不伴有反刍（无恶心或肠胃疾病而重复反胃）[4]。
3.3 回避性/限制性摄食障碍（Avoidant Restrictive Food Intake Disorder，ARFID）
DSM-5的诊断术语。其替代并扩展了DSM-Ⅳ中“婴儿或儿童早期的喂食障碍”，以明显缺乏对饮食或食物的兴趣、基于食物的感官特征来回避食物或担心进食的不良后果（如窒息）和持续地未能满足恰当的营养和/或能量需求为临床特点的一类进食或喂养障碍性疾病[5]。
3.4 消化不良（Dyspepsia）
定位于上腹部的疼痛或不适的感觉[13]。
3.5 营养不良（Malnutrition）
病名，即蛋白质-能量营养不良，中医称“疳证”，指由于膳食中的蛋白质和能量摄入不足、吸收不良或消耗增加而导致的机体生长发育和功能障碍，往往伴随着其他营养素的缺
乏，临床表现出低体重、生长迟缓、消瘦等不同形式的营养低下，全身各系统功能紊乱、免疫力低下等[3]。
3.6 积滞
中医病名，近似于西医学的消化不良，指因乳食内积、脾胃受损而致病，以腹胀腹痛、泄泻或便秘、呕吐等为主要临床特征[14]。
4 设计与评价技术要点
4.1 临床定位
用于小儿厌食的中药临床试验的目标，均以改善食欲症状为主，增加食量，改善营养状况，保证小儿正常的生长发育。
4.2 试验总体设计
一般应采用随机、双盲、安慰剂平行对照、优效性检验、多中心临床试验的设计方法。
（1）随机：建议采用区组随机法。
（2）对照：因小儿厌食延迟治疗一般不会产生严重后果，推荐采用安慰剂对照。考虑临床可操作性，也可以选择5～10%剂量的试验药或已上市中药品种作对照。必要时，还可考虑选择阳性药对照（如有具备条件的阳性药）。
（3）盲法：为解决偏倚，原则上应采用双盲法。如试验药与对照药在规格与使用方法等不同，可以考虑采用双模拟技术。未设计盲法者，应说明理由或拟采取的补救措施。
（4）多中心：至少3家中心同期进行，具备地域代表性。
（5）样本量估算：确证性试验需要估算有效性评价所需的样本量。样本量的估算，除了设定一、二类错误的允许范围外，还需要确定优效界值，以及试验药和/或对照药品的前期临床研究数据的支持。对于新药，其样本量应符合相关法规基于安全性规定的最小例数。4.3 诊断标准与辨证标准
小儿厌食的中医诊断与辨证，建议分别参照《小儿厌食症的诊疗标准》（1999年）[2]和《中医儿科常见病诊疗指南》（2012）[1]制定。见附录A。婴儿和儿童早期喂养障碍的分类和诊断，建议参照Chatoor《婴儿和儿童早期喂养障碍的诊断与治疗》[6,7]。见附录B。
4.4 受试者的选择与退出
4.4.1 受试人群与入选标准
应以同时符合中、西医诊断标准和中医辨证标准的患儿，作为受试人群。入选患儿年龄范围，至少应包含1～6岁的厌食高发年龄段。入选病程，不得短于1～2个月。知情同意过程应符合伦理学要求，监护人、或监护人与满8岁的受试患儿共同签署知情同意书。
4.4.2 排除标准
应注意排除以下疾病或原因所致的厌食：①躯体疾病，如系统性疾病（如炎症、肿瘤），消化系统疾病（如急慢性胃肠炎、消化性溃疡），心肺疾病，急、慢性肝炎，口腔运动障碍（唇腭裂、额面部畸形、额面部手术史），以及功能性胃肠病等；②精神疾病，如神经性厌食、孤独症（自闭症）谱系障碍，以及抑郁障碍、焦虑障碍等；③单纯感觉性因素（如基于食物感官特征），状态调节因素（如过于瞌睡、激惹或悲伤），急性创伤因素（如严重的恶心、呕吐、插胃管及强行喂养），精神刺激因素（如惊吓、环境改变），以及某些医源性-药物治疗因素引起者。
厌食可以合并营养不良、贫血和生长发育迟滞，应考虑对这些并发症的病情是否给予限制。①合并中、重度营养不良的患儿，如需合并治疗，为避免干扰有效性评价，应考虑排除；
②合并中、重度营养性贫血的患儿，贫血的纠正会使食欲随之改善，应考虑排除或进行亚组分析；③严重生长发育迟滞者，尤其自婴儿期即存在显著线性生长落后（身长低于参考值第5百分位）者，应注意对生长激素缺乏或遗传因素影响所致者的排除，或直接排除生长激素缺乏症患儿及单纯矮身材者。
4.4.3 受试儿童退出（脱落）标准
（1）研究者决定退出：①出现过敏反应或严重不良事件，根据医生判断应停止试验者。
②试验过程中，患者罹患其他疾病，影响疗效和安全性判断者。③受试儿童依从性差，或自动中途换药或加用本方案禁止使用的中西药物者。④各种原因的中途破盲病例。⑤随机化后，发现严重违反纳入标准或排除标准者。⑥试验中，确诊为全身或消化系统器质性疾病者。
（2）受试儿童自行退出：①无论何种原因，患者不愿意或不可能继续进行临床试验，向主管医生提出退出试验要求而退出试验者。②受试儿童虽未明确提出退出试验，但不再接受用药及检测而失访者。
4.5 给药方案
4.5.1 用法用量
儿童中药临床试验，应根据试验药物特点、既往临床经验及前期研究结果，结合研究目的，确定各年龄段给药的剂量和次数。一般情况下，建议以《诸福棠实用儿科学》[11]中的年龄分期为基础，划分用药年龄段。
4.5.2 疗程
小儿厌食为慢性病程，建议疗程在4～8周及以上[15,16]。
4.5.3 基础治疗和合并治疗的规定
小儿厌食的发病，与不良饮食习惯和抚育者不当的喂养行为有关，应在试验期间（包括导入期和治疗期）给予有针对性的指导[16]。
应禁用赛庚啶、激素等可以增进食欲的药物，助胃动力药、补锌剂、助消化剂、调节肠道微生态制剂，以及具有理气、健脾、消食、导滞等功效的中药。中医临床常用的针刺四缝、推拿捏脊、针灸及耳穴贴压等疗法，也应考虑是否限制使用。
4.6 有效性评价
4.6.1 有效性评价指标
中药治疗厌食临床试验的目标，均是改善食欲症状。一般以食欲不振症状应答，或主要症状（食欲不振、食量减少）的综合应答，作为主要评价终点。根据不同适应症及试验设计，酌情选用儿童喂养/摄食行为评估量表评分、中医证候量表积分，以及小儿生长和营养状况指标，如体重、身长/高（3岁以内测身长）、BMI(kg/m2)、皮肤皱褶厚度等，一般以其治疗前后实测值变化及其年龄别、身高别等的Z评分变化[17-19]，作为次要终点。一般在基线、中间访视点和治疗结束记录，治疗或随访结束评价。
4.6.2 指标观测方法、终点指标定义和疗效评价标准
（1）相关症状应答的定义：食欲不振应答，建议采用5点Likert量表，将症状明显改善或症状改善，定义为有应答。5点Likert量表的使用方法：监护人对“在过去一周内，食欲不振症状与治疗前相比的改善程度如何？”作出答复；答复的范围是“症状明显改善；症状改善；无改变；症状加重；症状明显加重”。主要症状应答，建议采用小儿厌食中医证候评价量表[20-22]（见附录C）中的食欲不振、食量减少等主要症状的分级量化评分及其权重系数，将治疗后各症状积分和减少≥1/3，定义为有应答。
（2）儿童喂养/摄食行为评估量表：建议选择属于5点Likert量表的儿科喂养行为评估量表（BPFAS）。BPFAS普适于7个月～13岁儿童，包含口腔运动/吞咽困难、基于食物类型选择、基于食物质地选择和拒食4个维度，具有良好的信度、效度、反应度和初步确立的异常人群（需要营养干预）的切点值[23-25]。见附录D。
（3）小儿生长和营养状况的评价：建议参照2006年WHO发布的儿童生长参考标准，或中国7岁以下儿童生长发育参照标准[26,27]。
4.7 安全性观察
治疗小儿厌食的中药制剂，多由药食两用药味组成，一般只需选用常规安全性指标，包括临床不良事件（症状、体征、疾病/综合征），实验室理化检查（血、尿常规，肝肾功能，心电图），生命体征（体温、心率、呼吸、脉搏）等。根据处方特点、毒性试验和前期临床研究结果等，可以选择有针对性的安全性指标。疗程较长的试验，还可以选择小儿生长发育指标。
4.8 试验流程
小儿厌食，可以考虑设计1～2周的导入期。根据适应症、试验目的、指标观测的需要，合理设定疗程，一般设计4～8周[15,16]。若需评价小儿的生长及营养状况，可在用药开始后的3个月、6个月设计随访时点。
4.9 试验的质量控制
厌食的有效性评价，经常需要研究者指导监护人填写Likert量表和儿童喂养行为评估量表，应加强对研究者的试验前培训。鉴于小儿食量的准确测量存在困难，体重作为重要的客观指标，建议制定“体重测量的SOP”。
5 说明
小儿厌食及其相关西医疾病的诊断与分类，迄今业界尚未取得一致的认识。对于小儿厌食中医学定义及诊断条件的不同认识，主要在病程，有定义为“较长时期”或“长期”，也有直接规定“1个月以上”或“两个月以上”[1,2]。参考相关喂养障碍诊断标准对病程的要求，本《指南》建议采用全国中医药高等教育学会儿科教学研究会标准[2]，规定病程在“1个月以上”。考虑本病属于摄食行为异常的慢性疾病，也可以在试验方案中规定入选病程必须达到“两个月以上”。
鉴于DSM-5的“回避性/限制性摄食障碍”[5]涉及的儿童年龄范围广泛，更加趋近于一种精神障碍性疾病，本《指南》主要推荐采用Chatoor《婴儿和儿童早期喂养障碍的诊断与治疗》中的“喂养障碍分类诊断标准”。其中，婴幼儿厌食症可以考虑纳入，而状态调节障碍导致的喂养障碍、忽视导致的喂养障碍、单纯的感觉性拒食（不合并其他喂养障碍）、创伤后喂养障碍、由躯体疾病导致的喂养障碍，则应考虑排除。此外，DSM-5的回避性/限制性摄食障碍诊断标准，婴幼儿喂养障碍的Wolfson诊断标准（见附录B）[28]，也均可以酌情选用。
中医学认为，小儿厌食和疳证是两种独立的脾胃疾病。厌食日久不愈，可以导致疳证。除非病情严重、需要合并治疗，临床试验设计中并非必须将营养不良患儿排除。厌食与积滞也是两种独立的脾胃疾病。厌食病程较长，除厌恶进食、食量减少外，一般不伴有其他症状。积滞因脾胃受损，胃不受纳，常见不思乳食。临床上应明确鉴别厌食和积滞，且在试验设计时将积滞患儿列为排除对象。
（资料性附录）
小儿厌食的诊断标准及辨证标准
A.1 诊断标准
全国中医药高等教育学会儿科教学研究会制订的《小儿厌食症的诊疗标准》[2]。
（1）病位：主要在脾胃。
（2）病机：脾胃受纳运化失调。
（3）诊断依据：①以纳呆、甚则拒食为主症；②面色少华，形体偏瘦，但精神尚好，活动如常；③病程在1个月以上；④有喂养不当，饮食失节，或病后失调史；⑤排除因各种疾病、药物引起的食欲低下等。
A.2 辨证标准
本《指南》项目组制定。
A.2.1 脾胃湿热证
主症：不思进食，厌恶进食，甚至拒食。
次症：①口渴不欲饮；②肢体倦怠；③口臭；④时有恶心，甚则呕吐；⑤大便干结或臭秽；⑥小便黄少。
舌脉指纹：舌红，苔薄黄腻，脉滑数，指纹紫滞。
具备主症+次症至少3项，参考舌脉指纹，即可辨证。
A.2.2 脾失健运证
主症：食欲不振，厌恶进食，甚至拒食。
次症：①面色少华；②精神尚可；③口淡乏味；④时有流涎；⑤嗳气；⑥呃逆；⑦恶心；
⑧大便软溏。
舌脉指纹：舌淡红，苔薄白或腻，脉濡，指纹淡红。
具备主症+次症至少4项，参考舌脉指纹，即可辨证。
A.2.3 脾胃气虚证
主症：不思饮食，厌恶进食，甚至拒食。
次症：①面色少华；②神疲倦怠；③少气懒言；④形体偏瘦；⑤唇色淡；⑥口淡乏味；
⑦脘腹胀；⑧大便稀溏。
舌脉指纹：舌淡胖边有齿印，色淡红，脉细软，指纹淡红。
具备主症+次症至少4项，参考舌脉指纹，即可辨证。
A.2.4 脾胃阴虚证
主症：不思进食，厌恶进食。
次症：①面色少华；②口渴喜冷饮；③唇红；④手足心热；⑤汗多浸衣；⑥形体偏瘦；
⑦大便燥结；⑧小便黄少。
舌脉指纹：舌红，苔花剥，脉细数，指纹紫或红。
具备主症+次症至少4项，参考舌脉指纹，即可辨证。
A.2.5 肝旺脾虚证
主症：食欲不振，厌恶进食。
次症：①形体偏瘦；②两肋胀满；③平素烦躁易怒；④夜寐欠安；⑤兴奋躁动；⑥口苦泛酸；⑦嗳气呃逆；⑧大便失调。
舌脉指纹：舌红，苔薄黄，脉细小弦，指纹紫滞。
具备主症、次症至少4项，参考舌脉指纹，即可辨证。
（资料性附录）
厌食相关的西医诊断标准
B.1 婴儿和儿童早期喂养障碍的分类诊断标准
摘译自Irene Chatoor《婴儿和儿童早期喂养障碍诊断与治疗》[6]。
B.1.1 状态调节障碍导致的喂养障碍
（1）婴儿在出生后的最初几个月出现喂养困难，并至少持续2周。
（2）婴儿在喂养时难以达到并维持一个警觉的平静状态，或者太瞌睡，或者太激惹和/或悲伤以致无法进食。
（3）婴儿体重增长未达同龄正常水平，或体重下降。
（4）婴儿的喂养障碍不能用躯体疾病来解释。
B.1.2 忽视导致的喂养障碍
（1）这种喂养障碍通常出现在婴儿出生后的第一年被发现，当婴儿出现某些急性医疗事件（通常是感染）时，医生发现婴儿存在营养不良。
（2）喂养时，婴儿表现出缺乏与主要养护者之间、与发育相适应的社会互动信号（如视觉接触、微笑或咿呀学语）。
（3）婴儿明显生长不足。
（4）主要养护人通常不知道或否认婴儿存在喂养和生长问题。
（5）生长不良和缺乏亲子互动信号不能单纯用躯体疾病或广泛性发育障碍来解释。
B.1.3 婴幼儿厌食症
（1）这种喂养障碍的特点是婴儿或幼儿拒绝摄入足够的食物至少持续1个月。
（2）拒食通常发生在开始使用勺子喂食或自己进食期间，一般在6个月至3岁之间。
（3）婴幼儿几乎从不表示饥饿，对食物和进食不感兴趣，与进食相比更愿意玩耍、四处走动或说话。
（4）婴幼儿有明显的生长不足 (急性和/或慢性营养不良，或在2～6个月内儿童的体重偏离两个主要百分位)。
（5）拒食并不是因为口咽或胃肠道创伤引起。
（6）拒食不是由于潜在的躯体疾病所导致。
B.1.4 感觉性拒食
（1）这种喂养障碍的特征是婴儿或儿童持续拒绝吃有特定味道、性状、气味和/或外观的食物持续至少1个月。
（2）当孩子对一种新的或不同种类的食物产生反感时，就会出现拒食（例如，孩子可以喝一种牛奶，但拒绝喝另一种味道的牛奶；可以吃泥状食物，但拒绝咀嚼块状婴儿食物或固体食物；可以吃松脆的食物，但拒绝吃糊状食物）。
（3）孩子对厌恶食物的反应，可以表现为表情痛苦、吐出食物、作呕和呕吐。出现厌恶反应后，孩子会拒绝继续吃食物，而且识别并拒绝全部具有相似颜色、外观或气味的其他食物，从而可能拒绝进食所有相似类别的食物。
（4）孩子不愿意尝试不熟悉的新食物，但当提供给他们喜欢的食物时，则会毫不费力地吃下去。
（5）若不特意补充，则可以有特定的营养素缺乏（例如，维生素、铁、锌或蛋白质），但通常不表现出任何生长不足，甚至可能超重。
①和/或出现口腔运动和语言发育延迟；
②和/或学龄前期儿童出现进食焦虑，回避有进食行为的社交活动。
（6）拒食不是在口咽部创伤性事件后发生的。
（7）拒食特定食物与食物过敏或任何其他疾病无关。
B.1.5 创伤后喂养障碍
（1）这种喂养障碍的特征是急性起病的持续严重拒食。
（2）从婴儿期到成人期的任何年龄阶段都有可能出现。
（3）拒食发生在导致儿童强烈的痛苦的创伤事件或反复口咽部或胃肠道创伤之后（例如，噎食、呕吐、胃食管反流、插入鼻胃管或气管内管、吸痰、强行喂食）。
（4）持续拒食表现为以下几种形式之一，具体取决于儿童经历的、与创伤事件相关的喂养方式（奶瓶喂养或固体食物喂养）：
①拒绝使用奶瓶，但可以接受勺子提供的食物（虽然醒时拒绝，但瞌睡时或入睡后可以使用奶瓶）；
②拒绝固体食物，但可以接受奶瓶提供的食物，或液体，或泥状食物；
③拒绝所有的口服喂养。
（5）对创伤事件的提醒会引起下列一项或多项痛苦：
①当准备喂食时，表现出预期的痛苦；
②当接触奶瓶或食物时表现出强烈的抗拒；
③拒绝咽下放入口中的食物。
（6）拒食会对这类儿童的健康、营养和生长构成严重的或长期的威胁，并会影响儿童在适应年龄出现相应的进食行为。
B.1.6 由躯体疾病导致的喂养障碍
（1）这种喂养障碍的特征是拒绝进食和摄入不足至少2周。
（2）拒食可以发生在任何年龄儿童，程度可轻可重。
（3）婴幼儿容易喂食，但是喂食过程中表现出痛苦和拒绝继续进食。
（4）婴幼儿同时患有一种被认为是造成这种痛苦的疾病（例如胃食管反流，或心脏或呼吸系统疾病)。
（5）婴幼儿体重增加不足，甚至体重下降。
（6）医疗干预可以改善但不能完全缓解由躯体疾病导致的喂养问题。
B.2 回避性/限制性摄食障碍诊断标准
录自美国精神医学学会《精神障碍诊断与统计手册(第五版) 》（DSM-5）[5]。
同时符合以下4项，即可诊断。
（1）进食或喂养障碍（例如，明显缺乏对饮食或食物的兴趣，基于食物的感官特征来回避食物，担心进食的不良后果），表现为持续地未能满足恰当的营养和/或能量需求，与下列一项（或更多）有关：①体重明显减轻（或未能达到预期的体重增加，或儿童期增长缓慢）。
②显著的营养缺乏。③依赖胃肠道喂养或口服营养补充剂。④显著地干扰了心理社交功能。
（2）该障碍不能用缺乏可获得的食物，或有关的文化认可的实践来更好地解释。
（3）这种进食障碍不能仅仅出现在神经性厌食、神经性贪食的病程中，也没有证据表明个体存在对自己体重或体型的体验障碍。
（4）这种进食障碍不能归因于并发的躯体疾病或用其它精神障碍来更好地解释。当此进食障碍出现在其他疾病或障碍的背景下，则进食障碍的严重程度超过了有关疾病或障碍的常规进食表现，需要额外的临床关注。
诊断特征说明：
（1）确定体重减轻（诊断标准A①）要基于临床判断；尚未完全发育的儿童和青少年不是体重减轻而可能是无法维持沿发育轨迹的体重或身高增长。
（2）确定显著的营养缺乏（诊断标准A②）也是基于临床评估（例如，评估饮食摄取、体格检查和实验室检查），且对躯体健康的相关影响可能类似于神经性厌食中所见（例如低体温、心动过缓、贫血）的严重程度。
（3）依赖胃肠道喂养或口服营养补充剂（诊断标准A③）意味着需要补充的喂养以维持足够的摄入量。个体需要补充喂养的例子包括婴儿不能茁壮成长需要鼻胃管喂养、有神经发育障碍的婴儿依赖营养上的全套补充剂，以及没有基础的躯体疾病的个体依靠胃造瘘管喂养或全套的口服营养补充剂。个体不能参与正常的社交活动，例如，与他人一起进食，或作为该障碍的结果不能维持关系，均表明显著干扰了心理社交功能（诊断标准A④）。
（4）回避性/限制性摄食障碍不包括回避或限制于缺乏食物或文化实践（例如，宗教上的进食或正常的节食）有关的食物摄取（诊断标准B），也不包括发育上的正常行为（例如，学步儿童的挑食、老年人的摄食量减少）。该障碍不能更好的对体重或体型的过分担心（诊断标准C）或并发的躯体因素或精神障碍（诊断标准D）来解释。
（5）在一些个体中，对食物的回避或限制可能基于食物质量的感官特征，例如，对外观、颜色、气味、口感、温度或味道的极度敏感。该行为可描述为“限制性进食”、“选择性进食”、“挑食”、“硬着头皮进食”、“慢性食物拒绝”及“新食物恐怖症”并且许多表现
为拒绝进食特定品牌的食物或不愿忍受他人所吃食物的气味。与孤独症（自闭症）有关的感官敏感性增加的个体可能表现出类似的行为。
（6）对食物的回避和限制可能还代表一种所在经历或预期发生某种负性体验之后摄入食物有关的负性条件反射，此类体验例如噎得透不过气；有创伤性医疗检查，通常涉及胃肠道（例如，食管镜检查）；或反复呕吐。
B.3 婴幼儿喂养障碍诊断标准
以色列Edith Wolfson医疗中心制定[28]。
（1）持续性拒食＞１个月；
（2）拒食不是由明显的器质性病变或器质性病变缺乏治疗导致的；
（3）病程＜２年，发病年龄＜６岁；
（4）至少符合以下一项：喂养不当或见食呕吐。
附件1 中药新药临床研究一般原则 一、概述 依据《药品注册管理办法》,为体现中医药特色,遵循中医药研究规律,继承传统,鼓励创新,进一步提高中药新药临床试验的水平与质量,推动中药新药的研究与发展,特制定本指导原则。 本指导原则就是为中药新药临床试验的设计、实施与评价提供一般性方法学指导。 本指导原则就是在2002年《中药新药临床研究指导原则(试行)》的基础上,基于中药新药临床试验现状,结合近年来中医药学、现代医学、临床流行病学、医学统计学等的新进展,参考国内外相关指导原则而制定。 本指导原则强调中药新药的临床试验需符合伦理学原则,充分保护受试者的安全;强调中药新药临床试验就是以研究药物的临床价值为目标;强调在启动临床试验时,根据药物的潜在临床作用制定整体临床试验计划的重要性;强调临床试验过程应具有逻辑性,应重视早期探索性研究,不同阶段的各项临床试验应具有明确、具体的试验目的;强调临床试验过程中应重视获取的阶段性研究数据,不断地进行风险/受益评估,及时调整下一步研究计划,
以降低研发风险。 本指导原则强调客观地评价中药新药的临床疗效及其特点,确证性临床试验有效性应以临床结局指标或公认的替代指标进行评价。强调重视中药新药的安全性研究,修订了心、肝、肾重要脏器安全性评价的具体要求,对于长期治疗不危及生命疾病的药物需延长疗程进行安全性研究。明确了中药新药开展风险/受益评估的要求、风险/受益评估的原则以及临床价值在风险/受益评估中的重要性。 本指导原则强调临床试验设计与实施过程中的质量控制,列出了需要关注的影响临床试验质量的常见因素,提出了中药新药临床试验用安慰剂研制的要求。 需要说明的就是,本指导原则旨在提供一般性方法学指导,不排斥其她科学方法的合理应用。申请人如果能够以充分的证据说明本指导原则以外的方法具备科学性与合理性,同样可以获得认可。申请人还应关注疾病诊断、治疗方法的不断进步,药品注册相关法规的修订完善,在临床试验设计与实施过程中作出相应的调整。 二、伦理学及受试者的保护 尊重、保护受试者的权益、安全与健康就是临床试验伦理学的基本原则。 中药新药临床试验的设计与实施应符合《赫尔辛基宣言》等
附件1 证候类中药新药临床研究技术指导原则 证候（简称证）是对疾病（泛指非健康）发展到一定阶段的病因、病性、病位及病势等的高度概括，具体表现为一组有内在联系的症状和体征，是中医临床诊断和治疗的依据。为了更好地传承和发扬中医药特色和优势，国家药品监督管理局根据药品注册相关法规，特制定《证候类中药新药临床研究技术指导原则》（以下简称《指导原则》）。 证候类中药新药是指主治为证候的中药复方制剂新药。《指导原则》旨在为证候类中药新药临床试验的开展和有效性、安全性评价提供基础性指导，其正文内容中的每一个原则性要求都可以随着后续研究的不断深入，进一步丰富和发展为更详实具体的技术标准。 一、证候类中药新药的处方来源及基本要求 证候类中药新药的处方应来源于临床实践，符合中医药理论，体现理、法、方、药相一致的原则。证候类中药新药申请临床试验应有充分的人用历史证明性文献材料，包括处方来源、组方合理性、临床应用情况（包括提供临床实践完善处方的演变过程）、功能主治、用法用量等相关内容。如拟开发的证候类中药新药是来源于中医临床经验的积累，针对临床常见基本证候的，应提供相关证明；如是源于医案中对比分析研究所发现的相对成
熟有效的处方，应提供典型医案和系列医案；如具有一定临床研究基础且有相应数据证明的成熟有效的处方，应提供相关临床研究总结报告，该总结报告应明确具体中医证候、疗效特点和安全性信息；如是源于国家科技立项的临床研究成果，应提供临床研究部分的总结资料及相关的成果鉴定材料。 证候类中药新药立项开发时，应注意评估与已上市同类药品的临床价值差异，以明确其是否具备临床开发价值。 二、证候类中药新药的临床定位 证候类中药新药临床应定位于消除、改善或控制具有内在关联性的一组疾病的主要临床症状、体征等，也可定位于通过证候改善达到疾病治疗等目的。 三、证候类中药新药的证候诊断 拟开发新药的中医证候确定应有与之相关的临床实践基础，并应遵循中医药理论。 中医证候诊断标准可以参照有关国家标准、行业标准或团体标准等进行制定，如无适用的诊断标准，可自行制定并经专家论证达成共识。证候诊断构成要素可采用定性或半定量方式，或主次症的方法，鼓励制定具有中医特色的证候诊断量表，并可根据具体研究内容辅以客观诊断指标。 四、证候类中药新药的基本研究思路及试验设计 （一）基本研究思路 证候类中药新药临床研究可有多种模式，如单纯中医证候研究模式、中医病证结合研究模式或中医证统西医病的研究模式，
附件 中药新药治疗流行性感冒临床研究 技术指导原则 一、概述 流行性感冒（Influenza）简称流感，是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，发病率高，传染性强，容易引起暴发流行或大流行。临床特点是起病急，表现为发热、乏力、全身肌肉酸痛，可有鼻塞、流涕和喷嚏等症状。 流感病毒可分为甲（A）、乙（B）、丙（C）三型，其中甲型流感病毒容易发生变异，为人类流感的主要病原，常引起大流行和中小流行。乙型流感病毒变异较少，可引起暴发或小流行。丙型流感病毒较稳定，常引起散发病例。流感具有一定的季节性，我国北方地区流行高峰一般发生在冬春季；而南方地区可全年流行，以冬春季和夏季为流行高发季节。本指导原则主要针对季节性甲型流感、乙型流感为主的药物研发和试验设计，对丙型流感也可参照实施。 根据流行性感冒的发病特点和临床表现，与中医学医籍中记载的“时行感冒”“风温”“时疫”等近似，病因以时邪疫毒为主，常挟有时令六淫之邪“合邪”为患；病机为邪袭卫表，肺失宣降。临 —1—
床上常见的证候类型有风热犯卫证、风寒束表证、表寒里热证、湿热壅滞证等。 本指导原则是用于指导中药新药治疗流感的临床试验设计、实施和总结中的一般性原则，不能代替研究者的临床实践。由于不同年份或地域流行的流感病毒类型可能不同，流感病毒也可能出现变异，临床表现、证候类型、治则治法等各有不同。因此，临床试验应根据法规与技术要求，结合研究药物的临床背景情况、处方来源、立题依据、组方特点、临床定位以及非临床研究结果，确定临床试验目的，并在非临床研究结果基础上，结合学科进展以及临床实际，遵照药物临床试验质量管理规范要求，以科学的精神、严谨的态度，合理制定临床试验方案，以确保能够评价试验药物的安全性、有效性。 需要特别说明的是，本指导原则中所指流感仅包括自然情况下发生的，病因未明确者不列入本指导原则范围。同时，研究者要提供证明研究期间属地发生流感流行的依据，如辖区地（市）级以上疾病预防控制中心（CDC）提供的能证实本地发生流感流行的证明性材料，材料应载明研究期间属地流感流行的强度与流感毒株类型构成，以说明受试者属地流感流行的真实性。 本指导原则所提出的要求，只是药品监管部门目前较为一致的看法和认识，具有阶段性的特点；除了药品监管法规和技术要求中所规定的，不要求必须强制执行。采用本指导原则以外的方 —2—
附件1： 中药、天然药物注册分类及申报资料要求 本附件中的中药是指在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂。 本附件中的天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。 一、注册分类及说明 （一）注册分类 1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。 2.新发现的药材及其制剂。 3.新的中药材代用品。 4.药材新的药用部位及其制剂。 5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。 6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。 7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。 8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。 9.仿制药。 （二）说明 注册分类1～6的品种为新药，注册分类7、8按新药申请程序申报。 1.“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。 2.“新发现的药材及其制剂”是指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准”）收载的药材及其制剂。 3.“新的中药材代用品”是指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。 4.“药材新的药用部位及其制剂”是指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。 5.“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50％以上。 6.“未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂”包括： 6.1中药复方制剂； 6.2天然药物复方制剂； 6.3中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。 中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方。主要包括：来源于古代经典名方的中药复方制剂、主治为证候的中药复方制剂、主治为病证结合的中药复方制剂等。 天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表述。 中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂包括中药和化学药品，天然药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。 7.“改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂”是指不同给药途径或吸收部位之间相互改变的制剂。
中药新药临床研究的技术要求 来源:SFDA 中药新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验，临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，临床研究须符合我国《药品临床试验管理规范》（GCP）的有关规定。 中药新药临床研究的技术要求 中药新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验，临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，临床研究须符合我国《药品临床试验管理规范》（GCP）的有关规定。 一、临床试验 （一）I期临床试验 1．目的初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度，在具有技术可行性时需进行药物代谢动力学研究，为制定给药方案提供依据。 2．适应范围对于一、二类及《新药审批办法》规定的某些三、四、五类新药，应进行Ⅰ期临床试验。 3．试验设计试验方案由申办者和研究者共同商定。必须由有经验的合格的医师及相关学科的专业技术人员根据中医药理论，结合临床实际进行设计。 （1）临床研究单位国家药品监督管理局确定的具有Ⅰ期临床试验条件的药品临床研究基地。 （2）受试对象选择健康志愿者，特殊病证可选择志愿轻型患者。 年龄：一般以18-50岁为宜。性别：一般男女例数最好相等。健康状况：必须经过健康检查，除一般体格检查外，并经血、尿、粪便常规化验和心、肝、肾功能检查，均属正常者。并注意排除有药物、食物过敏史者。妊娠期、哺乳期、月经期，及嗜烟、嗜酒者亦应除外。注意排除可能影响试验结果和试验对象健康的隐性传染病等。受试例数：20-30例。 （3）给药方案剂量确定应当慎重，以保证受试者安全为原则。应当充分考虑中医药特点将临床常用剂量或习惯用量作为主要依据。亦可参考动物试验剂量，制定出预测剂量。然后用其1/5量作为初试剂量；对动物有毒性反应的药物或注射剂的剂量，可取预测量的1/10～1/5量作为初试剂量。试验应事先规定最大剂量，可参照临床应用该类药物单次最大剂量设定。从初试起始量至最大量之间视药物的安全范围大小，应根据需要确定几个剂量级别，试验从低剂量至高剂量逐个剂量依次进行。如在剂量递增过程中出现了不良反应，虽未达到规定的最大剂量，亦应终止试验。在达到最大剂量时，虽无不良反应亦应终止试验。一个受试者只能接受一个剂量的试验。首先进行单次给药安全性考察，是否需要多次给药及给 药次数应依据该药特性和疗程等因素确定。 4．不良反应的判断与处理确定不良事件与药物是否存在因果关系，可从以下几方面
中药新药临床试验存在的几个问题 关键词：中药新药临床试验存在问题点击次数：发表于：2008-10-22 00:00 来源：中国临床试验与研究网 中药新药临床试验存在的几个问题 孙学东(中国中医研究院广安门医院) ―、临床试验的分期与中药的特点 分期的依据 ICH―E8：合理的药物开发的要素在于提出重要的问题并用恰当的研究来回答这些问题。 ICH―E8：药物开发是一个逻辑性较强的循序渐进的过程，在这一过程中，早期小规模研究的信息用于支持规模更大、目的性更强的后续研究。 中药临床试验分期： 99．11．《中药新药研究的技术要求》以前按三期执行。现行的《药品注册管理办法》规定如下： I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为指定给药方案提供依据。 Ⅱ期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验设计和给药方案的确定提供依据。此阶段的设计可以根据研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照试验。 Ⅲ期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。 Ⅳ期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。。其目的是考察在广泛应用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。 分期的意义： ICH―E8：应该指出的是研究分期并不能为临床试验的分类提供足够的依据，因为同一类试验可能发生在几个不同的分期中。应明确的是分期的概念仅是一种描述，而不是必须的模式。同样应明确的是，按时间顺序分期的概念并不意味着研究按固定的顺序进行。 单个临床试验： 有明确目的经过科学设计的独立试验。
中药新药临床研究有效性的评价 关键词：中药新药临床研究有效评价点击次数：发表于：2008-12-03 00:00 来源：中国临床试验与研究网 中药新药临床研究有效性的评价 安红梅季光(上海中医药大学附属龙华医院) 摘要：中药新药临床研究的复杂性要求有一个客观的评价过程，以确认整个研究方案设计与实施过程的规范与质量，从而判断研究结果的科学性。在此过程中要重视中医药特色，体现中医药各学科差异，同时结合临床流行病学、循证医学及相关交叉学科的方法来进一步提高现有的研究、评价水平。 关键词：中药新药临床研究有效性评价 1．中药新药临床研究的特点 中药新药的临床研究与中医药学自身发展和特点是分不开的，中医临床实践经历了临床个案总结、经验总结、临床回顾总结、临床对照试验、临床随机对照试验等发展过程，但由于中医临床研究起步较晚，中医基础理论研究迟滞不前，其临床研究整体水平是不高的。虽然近年研究促进了中医辨证论治的客观化、标准化、规范化的发展，但涉及中医证侯疗效的客观评价方法没有全面建立，以及辨证论治、中药组方的灵活性及其组方内在组分相互作用的复杂性以及因制剂工艺不同而发生的作用变化等，使中医药临床研究的复杂性增加。加之中药新药临床研究要求相对稳定，其一个固定不变的方药，很难切中临床多种多样、千变万化的病证。中药治疗疾病不仅有量效关系，更注重证效关系，根据不同的兼证而加减，从某种程度上来讲，这些都增大了中药临床试验有效性研究、评价的难度。 但临床疗效总归是衡量新药的金指标。根据中药新药临床研究内容，其有效性的评价主要包括两个方面：药物临床试验结果是否真实可靠，是否确有疗效，其疗效的特色之处；产生此疗效临床试验方案、试验过程的各个方面是否科学、规范，以及此疗效评价的方法是否科学合理，此试验对某一学科临床试验的规范和发展是否起到借鉴作用等。因而其研究和评价是相互关联的，贯穿在新药临床研究的每一个步骤中。 2．临床试验设计前的综合评价 中药新药研究选题来源一般是经验方、医院中药制剂或长期的科学实验方。其治疗所起左右因处方不同而异，对新药处方进行评价，以传统的理论及用药原则为标准，强调突出中医药特色，以发展创新为标准，抑制“同类方”及低水平重复，在理论标准(理法方药、君臣佐使、传统理论的发展等)的基础上结合既往的科学实验及临床研究等大量实践(如组方治则
第13章临床试验设计 思考与练习参考答案 一、最佳选择题 1. 赫尔辛基宣言问世的年份是（ D ）。 A. 1961年 B. 1962年 C. 1963年 D. 1964年 E. 1965年 2. 以下未参加ICH的国家是（ E ）。 A. 美国 B. 日本 C. 加拿大 D. 欧盟 E. 澳大利亚 3. 我国《药品注册管理办法》规定，新药Ⅱ期临床试验,试验组病例数不得少于（ B ）。 A. 60 B. 100 C. 200 D. 300 E. 400 4. 在一般临床试验中，通常受试者的服药量在（ C ）以下，认为依从性比较差。 A. 60% B. 70% C. 80% D. 90% E. 95% 5. 在注册药品的临床试验中，盲底可以保存在（A）处。 A.申办者 B.研究者 C.监察员 D.统计人员 E.稽查员 二、思考题 1.临床试验通常分为哪四期，各期的主要目的分别是什么？ 答：Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。 Ⅱ期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。 Ⅲ期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。 Ⅳ期临床试验：新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。 2.在临床试验开始之前，应做哪些必要的准备工作？
儿科常见疾病分级诊疗指南 社区获得性肺炎 社区获得性肺炎(communityacquiredpneumonia，CAP)是指原本健康的儿童在医院外获得的感染性肺炎。 根据上述定义，按照如下分级诊疗指南实施救治： 一级医院 轻度CAP，患儿精神反应好，无明显呼吸困难、低热3天以内、胸片仅提示斑片状阴影患儿，可以在一级医院治疗。治疗48h无效，持续高热3天以上、胸片出现单叶病灶融合病变患儿及短期内病变进展患儿必须及时转二级医院治疗。 二级医院 接受及诊治一级医院转诊患儿，如果出现持续高热7d不退或明显呼吸困难表现，以及胸片等影像学证实双侧或多叶受累或肺实变并肺不张、胸腔积液或病情迅速恶化，患儿出现休克、意识障碍、呼吸窘迫或衰竭征象者需转三级医院治疗。有先天性心脏病、先天性支气管肺发育不良、先天性呼吸道畸形、重度贫血、重度营养不良等基础疾病者需在二级及以上医院治疗。 三级医院 三级医院根据《儿童社区获得性肺炎管理指南》对患儿进行诊治。需具备内外科综合实力，有经验丰富的小儿呼吸专科、完善的实验室及影像学检查条件，具备纤支镜等特殊检查治疗手段，有呼吸机等重症抢救设备。病情缓解可转二级医院治疗。 支气管哮喘 支气管哮喘是由多种细胞，包括炎性细胞、气道结构细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。这种慢性炎症导致易感个体气道高反应性，当接触物理、化学、生物等刺激因素时，发生广泛多变的可逆性气流受限，从而引起反复发作的喘息、咳嗽、气促、胸闷等症状，常在夜间和(或)清晨发作或加剧，多数患儿可经治疗或自行缓解。 哮喘可分为三期：急性发作期、慢性持续期和临床缓解期。哮喘急性发作常表现为进行性加重的过程，以呼气流量降低为其特征，常因接触变应原、刺激物或呼吸道感染诱发。其起病缓急和病情轻重不一，可在数小时或数天内出现，偶尔可在数分钟内即危及生命，故应对病情作出正确评估，以便给予及时有效的紧急治疗。
临床实验设计原则 设立对照，研究对象随机分组和盲法是临床实验设计三项原则。 一、设立对照 有比较才干鉴别。某种治疗办法只有与其她治疗办法比较，才干理解其优劣。因而，设立对照是科学地评价一项治疗办法必不可少。 （一）设立对照意义 1.科学地评估药物疗效临床医学虽较前有了长足进展，当前依然有不少疾病（特别是慢性病）自然史不能预测，而判断某一患者预后尤为困难。临床医生正是运用疾病自然史和预日后评价疗效。如在某些急性自限性疾病，像上呼吸道感染或胃肠炎等，患者虽然不治疗也可因其自然转归，症状可消失而自愈。在慢性非自限性疾病时，其自然史也会浮现缓和、复发、缓和和活动交替过程，如系统性红斑狼疮，在用药物治疗该病时，若未设对照组，则极易将疾病缓和误以为是药物疗效。 2.排除非研究因素对疗效影响临床实验中，除研究因素外，研究对象所具备其她因素如年龄、性别、疾病类型、病程、严重限度和治疗经历等均可影响疗效。研究人员欲排除上述各种非研究因素对疗效影响，进而拟定研究因素真实疗效，只有设立对照才干做到。 3.拟定治疗毒副反映可靠办法药物临床实验中，某些患者浮现不同限度异常反映是常用。临床医师应能对的地判断上述反映是疾病自身体现，还是药物毒副作用，这只有与对照组比较才干做到。国外学者曾开展一项研究以观测安妥明、烟酰胺等降脂药对冠心病患者长期疗效。服药过程中一某些患者浮现心律失常。可是研究人员仅依照上述资料无法判断异常症状是疾病自然现象，还是药物副作用，因未同步设立对照。设立后则发现服上述两种降脂药组与对照药组心律失常发生率分别为33.3%、32.7%和28.2%。经记录学解决显示前两种药心律失常发生率与对照药差别无记录学意义。显然，只有设立对照组才干拟定降脂药副作用。因而，未设对照临床实验报告毒副作用，我胶有理由对其待怀疑态度。 （二）对照类型 临床上惯用对照类型如下：
常见儿科疾病 第一节消化系统疾病 消化性溃疡 【病史采集】 1. 入院24 小时内完成病历。 2. 有关消化性溃疡的症状包括厌食、消瘦、恶心、呕吐、上腹部不适、反酸、反复上腹部疼痛、呕血及便血史。 3. 有关上消化道疾病包括溃疡的家族史。 4. 以前的检查、治疗经过及疗效情况。 【检查】 1. 全身体检，重点检查腹部情况。 2. 上消化道钡餐检查。 3. 有条件可作上消化道纤维内窥镜检查。 4. 有条件可进行抗幽门螺旋杆菌（Helicobactor Pylori,HP）IgG检测，快速尿素酶试验，13-C素呼吸试验等。 【诊断】 1. 具有上消化道疾病的症状，钡餐及纤维内窥镜检查的结果即可诊断。 2. 注意与应激性溃疡、胃泌素瘤所致Zollinger-Ellison综合征相鉴别。 【治疗原则】 1. 饮食治疗。 2. 并发症治疗，如溃疡出血等。 3. 抗酸治疗，包括H2受体阻滞剂及质子泵抑制剂。 4. 保护胃粘膜，如胶体铋。 5. 根除HP治疗。 6. 病情复杂，医疗条件欠佳者，需请专科医师或转上级医院医治。 【疗效标准】 1. 治愈：临床症状消失，钡餐或纤维内窥镜检查溃疡愈合。 2. 好转：临床症状明显好转，钡餐或纤维内窥镜检查溃疡缩小。 3. 未愈：未达到上述水准者。 【出院标准】 病情好转、并发症控制后可出院门诊治疗。 小儿腹泻病 【病史采集】 1. 入院24 小时内完成病历。 2. 大便性状、次数及病程。 3. 有无脱水、电解质和酸碱平衡紊乱表现。 4. 有无中毒症状。 5. 有无明显病因及诱因。 【检查】 1. 全身体检，注意生命体征及脱水情况。 2. 血常规、大便常规，电解质及肾功能检查。
中药新药药学研究技术要求 第一部分中药新药分类及申报资料项目 本文中的中药是指在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂。 本文中的天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。 一、注册分类及说明 （一）注册分类 1、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。 2、新发现的药材及其制剂。 3、新的中药材代用品。 4、药材新的药用部位及其制剂。 5、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。 6、未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。 7、改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。 8、改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。 9、已有国家标准的中药、天然药物。 （二）说明 注册分类1～8的品种为新药，注册分类9的品种为已有国家标准的药品。 1、“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。 2、“新发现的药材及其制剂”是指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准”）收载的药材及其制剂。 3、“新的中药材代用品”是指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。 4、“药材新的药用部位及其制剂”是指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。 5、“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50％以上。 6、“未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂”包括： 6.1 传统中药复方制剂； 6.2 现代中药复方制剂； 6.3 天然药物复方制剂；
郑州大学本科毕业论文 专业 姓名 准考证号 论文题目 20 年月日 注：准考证号、姓名要规范填写并准确无误
目录 一、中药发展现状 (2) 二、中药学发展的趋势 (2) 三、未来中药学的基本特征 (3) 四、面向21世纪中药新药研究、开发的思考 (4) 五、中药的不良反应多有几种原因引起 (5) 六、提高中药质量及管理减少不良反应的发生 (7) 七、测试分析方法的现代化是提高中药新药研制水平的保证 (8) 八、小结 (9) 九、参考文献 (10)
中药新药研究与开发的现状及思考 【论文摘要】理性看待中药毒性，合理应用中药。凡是药品都具有利害两重性，毒性多是不合理用药引起的，临床上不合理用药主要是药物的滥用、乱用和误用，而合理用药就是有效、安全、经济的使用药物。总结追求安全有效目标的措施。【论文关键词】中药新药；研究开发；现状；方法 现今社会是个科学技术发展突飞猛进的时代，科学发展的综合化，技术发展的高新化以及高新科技的产业化是21世纪科学技术发展的主要特征，这一趋势将在新药研究开发中得到充分的体现。本文试论世纪之交中药新药研究开发现状及思考，以期加快中药新药创新的步伐。 中药是天然品，很多人认为是安全的，有些慢性病人喜欢多用中药，甚至常吃中成药。似乎认为有病治病，无病保安康，实际上并非如此。凡是药品都具有利害两重性，中药也不能滥用。 一、中药发展现状 中药研究开发是国际热门课题，国际市场每年药用植物及制品(包括保健品等)的交易额超过300亿美元；日本是较重视中药研究开发的国家，年销售额达1500亿日元美国国会1994年批准了把草药列为《饮食补充剂》的法案之后，1997年又制定了“植物药在美批准法”(草案)，不再要求草药产品是已知结构的单体纯品，而可以是成分固定、疗效稳定、安全可靠的复方混合制剂。德国在欧洲是传统药年销售额最大国家，达22亿美元。 我国的中药新药研究开发已走上科学化、规范化、标准化和法制化的轨道。至今已有1 141种中药新药通过注册，其中一类新药占11．5%，二类占6．5%，三、四类各占40%，五类占2%。反映新药研制水平的一二类新药的数量明显偏少；对于三类新药的研制也多相重复，忽视了发展创新、基础研究及科研水平的提高；研制的整体水平不高，低水平重复现象严重。尽管如此，新药仍取得了很高的经济效益，占整个药品销售额10%以上，利润大约在20%以上。 中药的发展前景十分广阔，已受到世界的瞩目。中国已向美国FDA进行了首次的复方中药注册申请，并分别于1997年12月和1998年3月通过了“复方丹参滴丸”和“银杏灵”新药临床研究(IND)预审，实现了中药的历史性突破，随之而来将会有更多成熟的中药品种进入世界。 二、中药学发展的趋势 1、中药理论研究系统化没有理论，中医药学不可能存在到今天；没有理论，中医药科研教学等学术机构就没有存在的必要。中药理论除了中医的阴阳、脏象
. 国家食品药品监督管理总局关于发布中药新药临床研究一般原则等4个技术指导原则 的通告（2015年第83号） 为进一步指导、规范中药新药的临床研究，国家食品药品监督管理总局组织制定了《中药新药临床研究一般原则》《中药新药治疗原发性骨质疏松症临床研究技术指导原则》《中药新药治疗中风临床研究技术指导原则》《中药新药治疗恶性肿瘤临床研究技术指导原则》，现予发布。特此通告。 附件：1.中药新药临床研究一般原则 2.中药新药治疗原发性骨质疏松症临床研究技术指导原则 3.中药新药治疗中风临床研究技术指导原则 4.中药新药治疗恶性肿瘤临床研究技术指导原则 食品药品监管总局 2015年11月3日附件1 中药新药临床研究一般原则 (2015年11月3日-CFDA发布) 一、概述 (5) 二、伦理学及受试者的保护 (6) .
三、中药新药临床试验的特点 (7) 四、中药新药临床试验计划的制定及研发风险的控制 (8) （一）药物的临床定位 (8) （二）临床试验设计方法的科学性 (9) （三）早期探索性临床试验 (9) （四）临床试验质量控制 (9) 五、风险/受益评估 (10) （一）开展风险/受益评估的要求 (10) （二）风险/受益评估重点 (12) （三）风险/受益评估原则 (13) 六、中药新药Ⅰ期人体耐受性试验设计 (15) （一）I期人体耐受性试验设计要点 (15) （二）不良事件/不良反应的观察与判断 (22) （三）Ⅰ期耐受性试验的总结要点 (22) （四）Ⅰ期耐受性试验中应注意的问题 (23) 七、中药新药临床试验设计的一般考虑 (24) （一）试验目的 (24) （二）临床试验设计方法 (25) （三）受试者的选择与退出 (34) （四）对照的设置 (39) （五）样本量 (40) （六）给药方案 (41) （七）基线和均衡性 (43) （八）有效性指标观测与评价 (46) （九）安全性指标观测与评价 (53) （十）随访 (67) （十一）试验的中止 (69)
精品文档 附件1 中药新药临床研究一般原则 一、概述 依据《药品注册管理办法》，为体现中医药特色，遵循中医药研究规律，继承传统，鼓励创新，进一步提高中药新药临床试验的水平和质量，推动中药新药的研究与发展，特制定本指导原则。 本指导原则是为中药新药临床试验的设计、实施和评价提供一般性方法学指导。 本指导原则是在2002年《中药新药临床研究指导原则（试行）》的基础上，基于中药新药临床试验现状，结合近年来中医药学、现代医学、临床流行病学、医学统计学等的新进展，参考国内外相关指导原则而制定。 本指导原则强调中药新药的临床试验需符合伦理学原则，充分保护受试者的安全；强调中药新药临床试验是以研究药物的临床价值为目标；强调在启动临床试验时，根据药物的潜在临床作用制定整体临床试验计划的重要性；强调临床试验过程应具有逻辑性，应重视早期探索性研究，不同阶段的各项临床试验应具有明确、具体的试验目的；强调临床试验过程中应重视获取的阶段
性研究数据，不断地进行风险/受益评估，及时调整下一步研究计划，以降低研发风险。 本指导原则强调客观地评价中药新药的临床疗效及其特点，确证性临床试验有效性应以临床结局指标或公认的替代指标进行评价。强调重视中药新药的安全性研究，修订了心、肝、肾重要脏器安全性评价的具体要求，对于长期治疗不危及生命疾病的药物需延长疗程进行安全性研究。明确了中药新药开展风险/受益评估的要求、风险/受益评估的原则以及临床价值在风险/受益评估中的重要性。 本指导原则强调临床试验设计与实施过程中的质量控制，列出了需要关注的影响临床试验质量的常见因素，提出了中药新药临床试验用安慰剂研制的要求。 需要说明的是，本指导原则旨在提供一般性方法学指导，不排斥其他科学方法的合理应用。申请人如果能够以充分的证据说明本指导原则以外的方法具备科学性和合理性，同样可以获得认可。申请人还应关注疾病诊断、治疗方法的不断进步，药品注册相关法规的修订完善，在临床试验设计与实施过程中作出相应的调整。 二、伦理学及受试者的保护 尊重、保护受试者的权益、安全和健康是临床试验伦理学的基本原则。 —2 —
中药新药研发临床评价若干问题探讨 本文对我国中药新药研发临床评价相关问题进行了梳理和分析，如临床研究阶段的分期和动态性、疗效评价指标、上市后再评价等，认为中药新药研发必须重视临床疗效，科学合理进行临床评价。本文为中药新药研发提供了借鉴。 Abstract：This article summarized and analyzed problems about clinical evaluation of new traditional Chinese medicine，including the staging and dynamics in clinical research stage，indexes of therapeutic evaluation，and post-marketing revaluation. It also proposed that the research and development of new traditional Chinese medicine should attach importance to clinical efficacy and conduct clinical evaluation reasonably. The article provides references for research and development of new traditional Chinese medicine. Key words：traditional Chinese medicine；research and development of new medicine；clinical evaluation 在科技进步和学科发展带动下，目前中药新药研发的水平已有了较大提升，取得一定成就，但能在国际市场上长期广泛应用的中药新药品种与临床需求相较还不多。为此，笔者对我国目前中药新药研发临床评价存在的相关问题进行分析，探讨临床评价的关键点，以期对中药新药研发提供借鉴。 1 中药新药研发临床评价问题分析 1.1 临床疗效未体现分阶段的动态评价 目前，我国中药新药研发和审评过程与美国食品药品监督管理局（FDA）有所不同，FDA采取“宽进严出”政策，即申请新药Ⅰ期临床试验较易，申请新药证书很难，新药在各期临床试验过程中淘汰率很高，体现了“以疗效为中心”的新药研发宗旨，也体现了动态监管的机制。我国对新药临床前研究工作的要求较高，对临床研究过程监管较严，但对新药临床研究基础和处方成熟度的关注不够。在进入临床试验阶段后，Ⅰ～Ⅳ期临床试验按照评价化学药的要求进行，直到研究结束、申报全套资料，分期管理的理念未能充分体现；特别是在疗效评价中，根据中药新药功能主治选择受试者，对所评价的中药新药的最佳适应症方面探索不足。由于设计理念上未最大程度发挥中医药治疗特点，削足适履现象比较普遍。 中药新药研发能否打破现行阶段划分，不再以实验室药效学证据为前提，而是建立以临床疗效为导向的评估机制，加入0期的临床试验，解决安全无害的问题，在早期临床阶段将疗效、剂量和最佳疗效的人群确定好，之后再进行药效或机理探索，乃至临床疗效的确证性研究。 如果临床疗效和最佳人群无法确定，就无需进行药效机理探索及继续临床研究。
中药临床试验方案设计与中药临床试验的实施、监查 崔天红 一、中药新药临床研究的特点 1、与化学药品比较基于不同的理伦体系、研究内容与方法、效应评价。 2、西医：对症、局部治疗、外因的作用、单一活性化合物对单一靶点的作用，作用立竿见影。 3、中医：治本、标本兼治对整体的作用、多种成分对机体的多向调节作用，作、作用在于调节机体平衡、调动机体内因。 二、试验目的 1、制定试验方案的前提 试验方案是实验成功与否的标志。设计方案是临床试验总体规划的极其重要环节。试验方案是试验结束后进行资料分析的重要依据。设计不同的试验方案，直接影响试验结论，试验方案设计是创造性思维和劳动。 2、主要目的 2、次要目的 三、试验分期 1、Ⅰ期临床试验：临床药理学试验、人体耐受性试验、人体药物代谢动力学试验。 2、Ⅱ期临床试验：探索性试验 3、Ⅲ期临床试验：验证性试验 4、Ⅳ期临床试验：上市后监测 四、试验药品的管理 1、药品的包装 2、试验药品的运送、接收、使用、储藏、剩余药品的回收与销毁 3、监查员检查记录全过程 4、试验用药不得在市场上销售，保证所有试验用药品仅用于临床
试验的受试者 五、伦理学要求 1、赫尔辛基宣言 2、知情同意书 3、伦理委员会批准 六、诊断标准 1、西医疾病诊断标准 2、中医疾病诊断标准 3、中医证候诊断标准 4、相关症状的量化方法 七、疗效判定标准 1、疾病疗效判定标准 2、中医证候疗效判定标准 3、单项症状疗效判定标准 八、选择对照药 1、阳性对照药：注意功能主治、适应症 2、安慰剂 九、观察指标 1、人口学资料 2、一般体格检查 3、疗效性指标 4、安全性指标 十、给药方案 1、给药剂量 2、给药时间 3、给药途径 4、疗程 5、合并用药
儿科常见疾病诊治指南 导读：我根据大家的需要整理了一份关于《儿科常见疾病诊治指南》的内容，具体内容：妈咪应该多了解一些防病、治病的简单常识，现在就跟着我一起来了解一下吧。腹泻婴幼儿腹泻，又名婴幼儿消化不良，是婴幼儿期的一种急性胃肠道功能紊乱，以腹泻、呕吐为... 妈咪应该多了解一些防病、治病的简单常识，现在就跟着我一起来了解一下吧。 腹泻 婴幼儿腹泻，又名婴幼儿消化不良，是婴幼儿期的一种急性胃肠道功能紊乱，以腹泻、呕吐为主的综合征。以夏秋季节发病率最高。本病治疗得当，效果良好，但不及时治疗以至发生严重的水电解质紊乱时可危及小儿生命。 发病原因： 1、体质因素 ①婴儿胃肠道发育不够成熟，酶的活性较低，但营养需要相对地多，胃肠道负担重。 ②婴儿时期神经、内分泌、循环系统及肝、肾功能发育均未成熟，调节机能较差。 2、感染因素 (1)消化道内感染
(2)消化道外感染 (3)滥用抗生素所致的肠道菌群紊乱 3、消化功能紊乱 (1)饮食因素 (2)不耐受碳水化物 (3)食物过敏 (4)药物影响 (5)其他因素：如不清洁的环境、户外活动过少，生活规律的突然改变、外界气候的突变(中医称为"风、寒、暑、湿泻")等，也易引起婴儿腹泻。治疗方案： 1、要调整好孩子的饮食，以减轻胃肠道的负担有些家长千方百计地喂孩子巧克力、牛奶、鸡蛋等高脂肪、高蛋白的食物，想以此来弥补患儿腹泻造成的损失，殊不知这样做反而会加重胃肠的负担，使腹泻长时间不愈。此时宜给孩子吃些易消化的食物，如米汤、糖盐开水，甚至暂禁进食，使胃肠功能得以恢复，以加快疾病的痊愈。 2、注意孩子的腹部保暖小儿腹部容易受寒，而患有腹泻的儿童，肠蠕动本已增快，如腹部再受凉则肠蠕动更快，从而加重病情。 3、要注意保护好病孩的臀部 由于排便次数增多，肛门周围的皮肤及粘膜必定有不同程度的损伤，家长在护理中要特别注意肛门部位。便后应用细软的卫生纸轻擦，或用细软的纱布蘸水轻洗，洗后可涂些油脂类的药膏，以防红臀，并要及时更换尿布，避免粪便尿液浸渍的尿布与皮肤摩擦而发生破溃。对于病孩用过的便
小儿反复呼吸道感染中药新药临床试验设计与评价技术指南 中华中医药学会儿科分会临床评价学组* 摘要：《儿科常见疾病中药新药临床试验设计与评价技术指南》是中华中医药学会儿科分会临床评价学组制定的、指导儿科中药Ⅱ、Ⅲ期临床试验和上市后有效性再评价方案设计的、具有病种特色的系列临床评价技术指南，旨在推动儿科中药临床试验设计与评价水平的提高，并为临床提供安全有效的儿童用药。采用世界卫生组织（WHO）推荐的“共识会议法”和美国国立卫生研究院（NIH）发展共识方案（GPP）有关原则，国内全部18个国家药物临床试验机构中医儿科专业的临床儿科专家以及国内相关临床评价专家参加了急性上呼吸道感染、急性支气管炎、支气管哮喘、反复呼吸道感染、厌食、轮状病毒性肠炎、注意缺陷–多动障碍、抽动障碍、遗尿症、手足口病、湿疹11个儿科常见病种指南的起草或多次提出修改建议，历经3年反复完善，最终形成共识，并由中华中医药学会儿科分会于2013年10月发布。本指南从研究背景、研究目标、总体设计、诊断标准、受试者的选择、给药方案、安全性评价、有效性评价、试验流程、数据管理与统计分析、质量保证、相关伦理学要求、试验结束后的医疗措施、资料保存等方面阐述了小儿反复呼吸道感染中药新药临床试验的设计与评价技术要点，期望能为申办者与研究者在临床试验方案设计中提供指导。 关键词：中药新药；小儿反复呼吸道感染；临床评价；技术指南 中图分类号：R985 文献标志码：A 文章编号：1674 - 6376 (2015) 03 - 0238 - 06 DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2015.03.002 Guideline on evaluation of new drug of Chinese materia medica for treatment of recurrent respiratory tract infections in children Clinical Evaluation Unit, Pediatric Branch of China Association for Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China Abstract: The series of Guideline on Evaluation of Chinese Materia Medica for Treatment of Common Disease in in Children were issued by Clinical Evaluation Unit, Pediatric Branch of China Association for Traditional Chinese Medicine. It is developed to assist applicants during the development and re-evaluation of pediatric medicine, in order to provide the safer and better medicines for children. The guidelines were developed by all 18 clinical trial institutions of traditional Chinese medicine (TCM), utilized the "consensus meeting method", which was recommended by WHO, and the consensus development program (GPP) principles of National Institutes of Health (NIH). It involved phases Ⅱ and Ⅲ to post marketing re-evaluation in 11 kinds of pediatric diseases, such as acute upper respiratory infection, acute bronchitis, bronchial asthma, recurrent respiratory tract infections (RRTI), anorexia, rotavirus gastroenteritis, attention-deficit/hyperactivity disorder, tic disorders, enuresis, hand-foot-and-mouth disease, and eczema. It spent three years form the first draft to the last version, after repeated revise, it was eventually released by CACM in October 2013. This RRTI Guideline intends to address the position in the main topics of clinical development of new Chinese medicinal products in the treatment of acute bronchitis in children. The elaboration included possible claims, clinical study design, patients’ selection, endpoints, safety observation, as well as other significant points. It aims at providing the possible guidance for sponsor and investigators of clinical trial. Key words: new drugs of Chinese materia medica; recurrent respiratory tract infections in children; clinical evaluation; guideline 1 制定依据 根据《药物临床试验质量管理规范》（2003）[1]、《药品注册管理办法》（2007）[2]、《中药注册管理补充规定》（2008）[3]、《ICH药品注册的国际技术要求》[4]、《反复呼吸道感染的临床概念和处理原则》（2008）[5]、《儿童咳嗽中西医结合诊治专家共识》（2010）[6]、《中医儿科常见病诊疗指南》（2012）[7]、《中药新药临床研究指导原则（试行）》（2002）[8]等制定本指南。 2范围 本指南制订了小儿反复呼吸道感染临床试验设计与评价技术要点，适用于小儿急性上呼吸道感染 收稿日期：2014-04-26 基金项目：国家重大新药创制项目—“儿科中药新药临床评价研究技术平台规范化建设”（2011ZX09302-006-03） *通信作者：马融，教授，主任医师，博士生导师，研究方向为儿科中药的临床研究。E-mail: yfyjdb@https://www.doczj.com/doc/5212998708.html,