国内外急性早幼粒细胞白血病指南解读（全文）
急性早幼粒细胞白血病(APL)年龄调整后的年发病率为0.23/10万，中位年龄为44岁，比其他类型的白血病中位发病年龄早[1]。与其他类型白血病不同的是，APL可以在各个年龄组中发病[2]，年轻患者的治愈率高于年长患者[3]。APL主要表现为以血小板数降低和凝血紊乱为主的出血，典型体征为皮肤黏膜出血。早在1949年，法国血液病学家首先描述了某些类型白血病会有严重的出血综合征。1957年，Hillstad从临床和形态学角度命名了该病。由法、美、英协作组(FAB)分型的M3转变为目前世界卫生组织(WHO)分类的APL。在没有应用全反式维甲酸(ATRA)和三氧化二砷(ATO)治疗前，APL是最凶险的急性髓系白血病。我国最早将ATRA和ATO用于APL的治疗，但目前国际上与国内的治疗方案不统一，关于哪种治疗方案长期生存率更高、治疗相关死亡率更低、患者长期生存质量更好、是否长时间应用ATO会有砷剂重金属残留，目前国内外APL的治疗指南仍有一定差异，涉及APL的指南主要有中华医学会2014年版[4]、欧洲临床肿瘤学会(ESMO)2013年版[5]及美国国立综合癌症网络(NCCN)的指南[4]。我们主要以我国APL指南为基础，对国内外指南进行分析解读，以探讨APL的规范诊疗。
1 APL的实验室检查
1.1 血常规
诱导治疗时NCCN指南推荐血小板数维持在50×109/L，但临床很难达到；ESMO指南推荐诱导治疗时血小板数维持在(30~ 50)×109/L。对
于血常规的检测频率，NCCN指南推荐诱导化疗期间每天检测，除非白细胞数恢复至0.5×109/L以上后可隔天查1次。缓解后化疗期间血常规检测2次／周。诱导治疗时不推荐使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，以免增加诱导分化综合征的风险。巩固治疗过程中，G-CSF对于长期生存率是否有影响目前尚鲜见循证医学证据。
1.2 血生化指标检测
NCCN指南推荐诱导缓解治疗时肝肾功能的检测频率为1~ 2次／周，电解质检测为1次/d。化疗后出院患者检测(包括血常规)2~ 3次/周，直至恢复正常。
1.3 出凝血功能检查
NCCN指南建议诱导治疗时凝血常规应尽量调整至正常水平，ESMO 指南建议诱导治疗时纤维蛋白原含量应维持在1.0~ 1.5 mg/L。在出凝血问题纠正前，不建议行中心静脉导管(PICC)置入。
1.4 砷含量测定
我国指南首次提出对血液、指(趾)甲和(或)毛发砷含量进行测定(非必需项目)。
1.5 细胞形态学检查
在FAB分型中M3v值得关注，约占APL的20%。M3v包含颗粒很少，在光学显微镜下很难被发现，过氧化物酶染色呈强阳性。另有少部分病例包含嗜酸或嗜碱颗粒，有t(15; 17)表达，对ATRA仍然有效，尽管有嗜碱性变异可能会有致命风险。化疗缓解后，如果外周血象不正常，或者5周未恢复正常，NCCN指南才推荐行骨髓检测。
1.6 细胞遗传学检测
包括常规染色体和荧光原位杂交(FISH)检测。两种技术可检测典型的t(15; 17)和不典型易位，如t(11；17)、t(5; 17)、15q24异常和17q21等。APL几乎都有第17号染色体和其他染色体的易位，其中t(15; 17)出现的频率最高，大于95 %。5％的APL患者核型正常。常规染色体检测还可发现除t(15；17)以外的染色体异常[4]。FISH可快速报告，有助于尽早进行靶向治疗[4]。
1.7 免疫分型
有助于微小残留病(MRD)的检测。
1.8 分子生物学
(1)PML-RAR α融合基因：荧光定量聚合酶链反应(RQ-PCR)可检出99 %APL患者的PML-RARα融合基因，但仍有1％的APL患者可出现假阴性。非典型APL显示为少见的PLZF-RARα、NuMA-RARα、NPM-RAR α、Stat5b、RARα、F1P1L1-RARα、PRKAR1A-RARα、BCOR-RARα等分子改变。但对于非典型APL的治疗指南描述不多，主要是其目前发病率非常低，缺乏循证医学证据，对于ATRA的疗效各报道不统一[6]。目前的初步证据是NPM-RARα融合基因对于ATRA治疗有效，t(11; 17)含PLZF-RARα融合基因对于ATRA的疗效报道不统一。(2)基因突变：APL 有高频率的FLT3基因突变，FLT3-ITD发生率约12 %～38 %，FLT3-TKD 发生率约2%～20%。目前认为FLT3-ITD与高白细胞、低血小板有关[7]。是否FLT3基因的出现提示预后不良，目前的报道不一致[7,8,9]。
2 APL的治疗
2.1 化疗后粒细胞缺乏期感染的预防
NCCN指南对于化疗后粒细胞缺乏期感染的防治有明确规定，如果粒细胞缺乏持续时间小于7 d，则感染风险低，不需预防用药，除非单纯疱疹病毒感染，可用阿昔洛韦、法昔洛韦或伐昔洛韦单纯抗病毒治疗；如果粒细胞缺乏持续时间为7～10 d，为感染风险中等，需用氟喹诺酮类药物预防性抗细菌治疗，同时考虑应用氟康唑治疗黏膜炎，用阿昔洛韦、法昔洛韦或伐昔洛韦单纯抗病毒治疗至粒细胞缺乏恢复；如果粒细胞缺乏持续时间大于10 d，与氟康唑(2B级)和伊曲康唑相比较，伏立康唑(2B级)、泊沙康唑(1级)、卡泊芬净、两性霉素B类产品(2B级)可以显著减少急性白血病粒细胞缺乏期的真菌感染，预防用药直至粒细胞缺乏恢复。另外，复方氯已定和制霉菌素碳酸氢钠含漱、定期紫外线消毒、不食用不洁饮食、定期更换口罩、注意医护人员及陪护人员手卫生等对于粒细胞缺乏患者感染的防治也至关重要。化疗后粒细胞缺乏患者常存在重度贫血和严重血小板低下，对于高锰酸钾坐浴依从性不高，应注意防治便秘，避免肛裂、痔疮等发生。
2.2 中枢白血病的防治
患者如有高风险的因素，在进行巩固治疗前应该腰椎穿刺鞘内注入化疗药物[10]。推荐在巩固治疗时至少鞘内注药2次。在巩固治疗期间，中高危患者应该鞘内注药4~ 6次。
2.3 APL的支持治疗
初治APL最凶险的并发症是分化综合征，又称维甲酸综合征。对于白细胞计数>10×109/L的APL患者，NCCN指南建议常规使用激素来预防
分化综合征。早期识别并停用ATRA、应用糖皮质激素是治疗分化综合征的关键。约15%～25％患者在接受含ATRA方案治疗时出现分化综合征，主要表现是发热、白细胞数迅速增高、气短、低氧血症、胸腔积液、心包积液等。如应用ATRA联合ATO治疗，诱导分化综合征出现的时间会提前。其他高危因素有体表面积大和年龄40岁以上。如诱导治疗包括ATRA 和ATO，国外指南推荐从第1天起就服用泼尼松0.5 mg/kg，直至完成诱导治疗。有的方案推荐泼尼松1 mg/kg，至少用10 d。分化综合征消失后可继续应用ATRA治疗。分化综合征的推荐治疗方案为地塞米松10 mg, 2次/d，3~ 5 d，以后逐渐减量。ATRA可能需要暂时性停药，一旦症状控制，仍需再次服用[11,12]。并不是所有患有都需要应用糖皮质激素预防诱导分化综合征。
2.4 应用ATO时的监测
ATO可延长心电图QT间期，引起室性心律失常。在ATO治疗期间，要定期复查心电图，尤其是对于年长或QT间期大于500 ms的患者，推荐每周查一次心电图[13]。血清电解质在ATO治疗过程中也应维持在正常水平的上限。尽量避免使用可能使QT间期延长的药物。
2.5 化疗方案
目前对于APL的预后评估仍然是以治疗前白细胞计数为基础[14]。低中危和高危的区别主要是治疗前是否白细胞计数>10×109/L。研究显示白细胞计数>10×109/L、年龄60岁以上、肌酐大于正常值的1.4倍及男性患者治疗相关死亡率更高[15,16]。ATRA的最主要作用是预防APL的出血，为了降低出血相关死亡率，一旦怀疑APL，应尽早应用ATRA，待确
诊不是APL后，可以停用ATRA，标准的急性髓系白血病治疗方案仍然继续应用。NCCN指南不同于国内指南的是ATRA和阿糖胞苷等药物的用量大，如国外推荐的ATRA剂量为45 mg/m2，也有研究认为低剂量的ATRA(25 mg/m2)可能对于儿童和青少年有效。国内指南ATRA推荐剂量为20 mg/m2。到底哪种剂量更好？是否国外患者能耐受化疗剂量更大？是否亚裔患者在欧美治疗时需采用小剂量的化疗方案？另外，国内关于诱导、巩固和维持治疗方案并没有固定的搭配，哪几种方案联合效果更好？国外指南明确指出，有几个研究组展示了良好的治疗效果，但是，为了达到良好的治疗效果一定要严格按照各组的治疗方案，不能交叉使用。国内高危组巩固治疗中ATO的用药时间书写不详细，所有治疗方案指南中缺乏循证医学证据，建议采用循证医学进行统一。
2.5.1 APL的诱导缓解治疗
低中危APL患者宜选用较温和的治疗[14,17]，高危患者要加阿糖胞苷和蒽环类药物以降低复发率[18,19]。ATRA联合蒽环类药物加或不加阿糖胞苷均可以使完全缓解率超过90 %[14]。使用ATRA为基础的诱导治疗，随后应用ATRA和蒽环类药物或联合阿糖胞苷，可使80％以上的患者达到治愈[20]。更进一步研究发现，2年随访后，ATRA联合ATO治疗的中低危APL患者无病生存率更高[11]。ATRA联合蒽环类药物和阿糖胞苷治疗患者的复发率要低于ATRA诱导缓解后再用蒽环类药物和阿糖胞苷者[21]。去甲氧柔红霉素联合ATRA诱导缓解治疗可使治愈率达到89 %～95 %[21,22]，故许多专家考虑是否还有联合阿糖胞苷诱导缓解治疗的必要。临床治疗中发现，诱导缓解后51 %～61％的患者可达到PML-RAR α
的分子生物学缓解，93 %～98％的患者在巩固治疗后PCR检测PML-RAR α阴性[23]。
加用ATO的诱导缓解治疗APL可以提高完全缓解率和无病生存率[24,25]。研究证实ATRA和ATO对于低中危APL治疗效果较好[11,26]。ATRA联合去甲氧柔红霉素和ATO的疗效可不受FLT3突变的影响[12]。联合ATO最常见的3~ 4级非血液学不良反应主要有感染(76 %)、肝脏毒性(44%)、胃肠道不良反应(28%)、代谢异常(16 %)、QT间期延长(14%)，约14%的患者出现了诱导分化综合征。但是ATO含重金属砷，多次应用是否会在人体内蓄积，造成类似于继发性血色病的脏器损害，目前尚无定论。目前北美地区仍然推荐不能耐受蒽环类药物或复发难治的APL应用ATO治疗，而我国指南已经推荐ATO可用于APL的诱导缓解和高危患者的巩固治疗。目前尚鲜见可信的循证医学报道，这方面的研究结果值得期待。
2.5.2 APL的巩固治疗
将ATRA加入APL的巩固治疗中，可使完全缓解率达90 %[14,20]，但加入阿糖胞苷能提高无病生存率和降低复发率[19]。对于年长及肾功能不全患者，包含阿糖胞苷的化疗应该调整剂量[24]。而对于低危患者，有、无ATRA的巩固治疗对于复发率和无病生存率影响不大。对于中高危患者，联合ATRA的巩固治疗可降低复发率[14]。对于低中危的APL患者，ATO 较常规化疗不能提高疗效，但能提高高危患者的长期无病生存率[27]。2.5.3 巩固后的维持治疗
关于APL巩固后是否需要维持治疗目前尚无定论。临床经验认为低危患者如达到分子生物学缓解，进行巩固治疗受益不大，除非有循证医学的支持。国内指南可能因诱导缓解和巩固治疗的剂量较小，均推荐进行维持治疗，但尚缺乏多中心大数据的支持。中高危患者目前暂推荐按以前的临床试验进行维持治疗[21,28,29]。日本的APL97临床试验和AIDA0493临床研究发现，维持治疗不提高长期生存率，只使化疗死亡率上升[30,31]。目前的巩固治疗方案含ATRA或ATO，是否需要维持治疗变得扑朔迷离，尤其是对于巩固治疗后达到分子生物学完全缓解的低危患者。SWOG 0521的三期临床试验对低中危APL患者采用ATRA联合柔红霉素和阿糖胞苷诱导缓解，随后采用ATO、ATRA和柔红霉素巩固治疗，然后接受或不接受维持治疗，结果发现维持治疗并无益处[32]。
2.5.4 APL的复发治疗
ATO被普遍用于复发APL的治疗[33]。ATRA和ATO有协同作用，如果复发前未使用过ATRA，应首选这两种药物联合应用[25]。但是，有小样本临床试验发现，接受过含ATRA化疗者，再单用ATO和联合ATRA 疗效差异无统计学意义[34]。对于复发前应用含ATO的诱导缓解或者巩固治疗，复发后再应用ATO是否仍有效尚鲜见大宗数据证实，本中心小样本研究证实有效。有髓外复发者推荐行腰椎穿刺鞘内注药。如果采用二线治疗达到分子生物学缓解，能耐受较高剂量化疗者，应考虑行自体干细胞移植[35]，且自体干细胞移植的总体生存率高于异体移植[36,37]。ATO巩固治疗的5年总体生存率低于自体干细胞移植，但若患者不能耐受自体干
细胞移植，并且没有更好的临床试验，连续进行6个周期的ATO治疗仍然是不错的选择。
3 随访
PML-RAR α融合基因监测可采用外周血，尽管骨髓监测更敏感，并且对于早期复发更准确。外周血白细胞计数正常的患者可抽取2~ 4 ml骨髓或5~ 8 ml外周血[38]。国内指南建议完成维持治疗后第1年每3 ～6个月进行1次PML-RAR α融合基因检测，第2年后每6~ 12个月检测1次。国外指南建议至少超过2年每3个月用PCR检测PML-RAR α融合基因。PCR阳性者需在2 ～4周内复查。如复查后证实复发，需按复发治疗。如果患者出现外周血血象减少，即使PCR阴性，亦考虑行骨髓穿刺，以除外治疗后继发性骨髓增生异常综合征(MDS)或者其他类型的急性髓系白血病。长期生存患者的随访中应关注药物(包括蒽环类和砷剂)的长期毒性，包括心脏毒性和继发性第二肿瘤等。
4 结语
如果我国的治疗方案比国外的差，就应该与国外同步。如果我国的治疗方案更好，有循证医学的证据，则应该被纳入NCCN指南，造福于全球APL患者。我国对于APL的治疗做出了举世瞩目的贡献，但国外重要的治疗指南中仍无我国的治疗方案，主要是由于国内方案缺少循证医学的证据，建议我国尽早完善临床大数据，以规范诊疗。