一份医生专为骨肉瘤患者写的诊断治疗生存指南和注意点
作者：沈宇辉，鲍其远
上海交通大学医学院附属瑞金医院骨科
骨肉瘤，是恶性的，最常见发生在青少年。一个年轻的生命和一个家庭，需要救治。
作为医生，我知道骨肉瘤患者或家属希望深入了解关于骨肉瘤的诊断、正确治疗、密切观察疾病发展、出现哪些现象需要如何正确处理或求助、不同的类型的骨肉瘤的生存率、骨肉路有哪些治疗方法、最合适自己的治疗方法如何选择、局部复发或肺部转移后如何做可以获得最佳救治、最新的临床研究进展。希望本文可以为广大骨肉瘤患者和家属带来一些帮助，减少恐惧和无助感。
1、骨肉瘤分为哪些不同病理类型？哪些预后好？哪些预后不好？治疗有区别吗？
骨肉瘤病理学类型分为普通型骨肉瘤（具体再分为三种亚型：成骨性、成软骨性、成纤维性骨肉瘤）、高级别的变异性骨肉瘤（包括：毛细血管扩张性骨肉瘤、小细胞型骨肉瘤、上皮样骨肉瘤、巨细胞瘤型骨肉瘤）、分化良好的髓内骨肉瘤、骨旁骨肉瘤、骨膜骨肉瘤、高级别骨表面骨肉瘤、继发性骨肉瘤。这些不同的病理亚型骨肉瘤预后完全不同，有些必须进行化疗，有些化疗方案不同，有些不需要化疗。
普通型骨肉瘤（成骨性骨肉瘤、成软骨性骨肉瘤、成纤维性骨肉瘤）5年生存率65%-70%，必须化疗。高级别的变异性骨肉瘤（包括：毛细血管扩张性骨肉瘤、小细胞型骨肉瘤、上皮样骨肉瘤、巨细胞瘤型骨肉瘤）预后总体较差，主要原因是除了毛细血管扩张性骨肉瘤对传统骨肉瘤化疗方案敏感以外，这些变异性骨肉瘤亚型（小细胞型骨肉瘤、上皮样骨肉瘤、巨细胞瘤型骨肉瘤）对传统骨肉瘤化疗方案不敏感。其中小细胞型骨肉瘤对传统的骨肉瘤化疗方案几乎无效，但可能采取尤文肉瘤的化疗方案更好。分化良好的髓内骨肉瘤、骨旁骨肉瘤预后很好5年生存率达到95%左右，而且不用化疗，主要的治疗手段是手术扩大切除。对于骨膜骨肉瘤治疗方案除了手术扩大切除以外，化疗与否存在争议。但是从数据来看，骨膜骨肉瘤化疗结合手术治疗的5年生存率达到89%左右，也是预后非常好的骨肉瘤。但是在骨旁骨肉中只要有一丁点的去分化细胞成分，预后就不好。继发性骨肉瘤的预后相对不好，而且一般是高龄患者多见。5年生存率机内10-20%左右。
2、骨肉瘤手术治疗的方法有哪些？
骨肉瘤一般采取新辅助化疗，然后手术。新辅助化疗的意思就是手术前就化疗一段时间，化疗3-4次后再手术切除肿瘤。骨肉瘤新辅助化疗基础上进行保肢手术是过去30多年最大的临床治疗进展，但并不是所有的骨肉瘤患者都适合保肢手术的，也有一些骨肉瘤患者必须采取截肢治疗。有些骨肉瘤患者不了解实际具体情况，一味要求保肢手术，也有一些医生因为临床水平不够，在可以保肢手条件下却采取了不合理的截肢手术。这两种情况都是需要避免的。那么哪些情况可以采取保肢，哪些情况必须采取截肢术呢？这个实际临床问题的学术表达方式就是：骨肉瘤治疗——保肢还是截肢？
一般而言，骨肉瘤新辅助化疗之后，肿瘤缩小，肿瘤离开主要血管神经具有一定的间隙和距离的话，一般而言0.5cm距离就差不多足够了。血管和神经没有进入肿瘤，则保肢手术一般都是可以的。如果肿瘤侵犯血管或神经，则一般需要截肢。
如果肿瘤非常大，而且肿瘤中央有血肿坏死很大，而且估计手术切除后，留下的软组织很受很难覆盖假体，则建议进行截肢手术。为何这样？原因是如果骨肉瘤内部中央很大血肿，术中容易污染导致术后复发，同时往往这类骨肉瘤在分离血管和神经时候较为困难，导致手术切除不干净。而如果软组织覆盖假体困难，则术后并发症很多，最后肢体手术也保不住，而且复发转移，问题比较大。
如果肺转移灶出现了，肺部局部可以切除或化疗药物可以控制的，则尽量保肢，原因在于截肢和保肢在这种时候对全身的治疗和预后差别不大，除非可以控制肺部转移，否则保肢和截肢也差别不大，但是有一个肢体的生活和没有肢体的生活完全不同。如果肺部转移病灶太多，那保肢和截肢手术可能都需要等待药物治疗，评估药物治疗效果后再决定是否肢体手术。所以骨肉瘤肺部有转移的，首先先化疗和结合靶向药物治疗，控制之后，再决定是否手术，然后再决定保肢还是截肢手术。
如果骨肉瘤发生病理性骨折后，经过化疗后成骨为主的并且骨折愈合过程中，肿瘤边界逐步清晰，则可以保肢手术，这种保肢手术的疗效和没有骨折的骨肉瘤差不多。如果化疗后还是破骨表现为主的，骨折没有愈合，而且血肿很大，肿块不缩小或变大，建议不要保肢手术，还是截肢手术靠谱一些。所以，骨肉瘤发生病理性骨折并不是都可以保肢手术的，也不是都要截肢的，这个与成骨和化疗的疗效效果很有关系。
此外，一个重要的保肢或截肢的因素是医生的手术技术水平问题，有些医生的手术技术非常高，一些骨肉瘤患者局部早期看似无法保肢的，在经过化疗后肿瘤边界清晰一些形成肿瘤假膜边界，这种时候就可以进行有效的保肢手术治疗。但患者不能为了保肢而保肢，这是一种错误的方式。这种错误的治疗选择会严重的后果和付出昂贵的代价。
图1 骨肉瘤的典型影像学表现、病理学、保肢手术及术后随访。
3、骨肉瘤化疗最经典最有效用哪些药物？化疗过程中有哪些需要注意的？
骨肉瘤化疗中最经典的化疗药物是四个，目前也没有任何其他化疗药物的疗效超过这四个药物的联用的化疗方案。这四个药物分别是：MTX，阿霉素、顺铂、IFO。在使用MTX中需要四氢叶酸的解毒，顺铂使用中需要水化保护肾功能，阿霉素要当心心脏毒性作用。
在化疗中并发症和危及生命的情况有哪需要注意的地方？骨肉瘤患者术后，一般需要化疗，在化疗中，首先要注意的是早期发现可能的复发或转移，其次是注意避免化疗的毒副作用和严密监测各类指标，患者和家属是必须知道了解的一些常规事项。
如何化疗过程中早期发现骨肉瘤术后局部复发和肺部转移或骨转移？答案是必须严格定期检查。首先，需要每三个月做一次肺部CT，因为影响骨肉瘤生存率最大的影响因素是肺部转移，所以必须时刻了解是否存在肺部转移。薄层肺部CT是最佳的方法。由于骨肉瘤90%的复发和转移发生在两年以内，所以在骨肉瘤术后两年以内严格的进行这些检查和定期检查，是非常必要的。对于骨转移的筛筛选性检查是骨扫描，一般而言骨扫描不需要三个月做一次，一般而言6或12个月做一次骨扫描就足够了。肺部CT和放射剂量和骨扫描的危害性客观存在，但总体危害性不大，所以做这些检查的性价比还是不错的。
除了肺部CT和骨扫描检查以外，还有MRI检查很重要。MRI对于软组织的敏感性很高，所以一般用于骨肉瘤切除部位的检查，如果有假体存在，在可以做假体周围的MRI检查，
这类假体周围的MRI不同于普通MRI，由于MRI在假体金属周围会产生伪影，而采用特殊序列的假体周围MRI，则可以避免这些伪影，从而早期发现局部复发可能。发现局部复发可以再次切除，如果极早期检查发现局部复发，完全可以切除。
对于肺部转移的骨肉瘤如何处理呢？主要是3~5个以下的寡转移灶，如果在化疗或靶向治疗下，不发展新的转移灶出来，原来的病灶无明显进展，则可以考虑胸腔镜下或开胸手术切除，胸腔镜是微创手术，如果能够胸腔镜切除肿瘤的同时利用操作孔行术中全肺手法触诊探查的话，既可以实现“无瘤”，又可以达到“微创”，术后恢复很好。如果肺部转移灶很多，则手术治疗较差，目前从我们的临床经验来看，靶向治疗具有一定的效果。特别是爆发性肺部转移灶和迅速长大的肺部骨肉瘤转移灶，靶向治疗可以有效控制其病灶发展。目前我们经验这些患者患者使用靶向治疗，大多数还活着，有部分患者肺部转移灶变小了，数量不在增加，维持着与瘤共存的情况，患者可以生存着，但具体这些靶向药物治疗下骨肉瘤具体能够延长多久的生命，目前我们还缺乏长期随访时间和最终的结论。此外，我们近期采用靶向+化疗强化治疗联合肺微创手术及围手术期超短程（共6~7天）停药，早期效果还不错。甚至是对于较多较大的肺转移瘤，也可能实现“降期”的效果（即本来需要1/3或1/2肺切除的患者，通过强化治疗缩小肿瘤后变成了肺段切除和局部切除，即实现了“保肺”的效果），但还需要长期随访，但至少这存在突破的可能性，这可以挽救很多患者。
除了上述的肺部转移和骨转移或局部复发的严密检查以外，还有化疗的毒副作用的严密监测和即使处理。主要常见的毒副作用包括，白细胞和血小板下降，前者容易产生感染或败血症，后者容易产生自发性出血。这两种情况都是导致患者死亡可能的，所以必须密切注意。一般而言在化疗后10天左右是毒副作用最强烈的时候，这个时间点必须检查血常规、电解质和肝功能和肾功能，如果发现危险值，必须马上处理。比如白细胞低到危险值，需要立即注射升白细胞药物，肝功能异常需要使用保肝药物，肾功能异常则要注意化疗中水化治疗和用药注意进一步肾功能损害表现。
4、骨肉瘤肺转移如何正确治疗？有哪些最新进展？
骨肉瘤发生肺转移是导致患者死亡的主要原因，所以对骨肉瘤肺转移后治疗选择非常关键和重要。目前常规对于骨肉瘤肺转移患者，采取再次增加化疗，化疗中有采取原来一线化疗药物再次使用方案的，也有二线化疗药物使用方案的，从临床预后来看，效果很一般，并不是很满意。发生肺转移的骨肉瘤5年生存率大致在20%-30%左右，最近一些年靶向治疗的出现，一定程度的提高了骨肉瘤肺转移的生存率。
从我们临床经验来看，对于骨肉瘤肺部发生转移的患者，采用靶向药物阿帕替尼治疗效
果非常显著，此外靶向药物帕唑帕尼也有较好的效果。但是不是每个骨肉瘤患者都对帕唑帕尼敏感。阿帕替尼疗效相对较好，阿帕替尼2片，每片250mg，每天使用，效果还不错。主要的副作用包括气胸、胃肠道反应，皮肤血管炎等，患者的总体耐受较好。肺转移的骨肉瘤患者采用阿帕替尼或帕唑帕尼，总体疗效比传统的再次补充化疗效果更好。肺部CT发现很多患者的肺部转移灶出现完全消失或坏死囊性变化，对于较小的肺部转移灶，存在完全消失的病例。这说明阿帕替尼对于骨肉瘤肺转移的效果确实。但长期随访的结果尚缺乏，需要进一步观察长期疗效。但我们认为，靶向药物治疗骨肉瘤肺转移的疗效是惊人的，是当前的临床治疗的重要进展之一。但是靶向药物作用有存在时间性，所以靶向药物控制肺部转移和肢体骨肉瘤的同时结合手术治疗，可能是未来重要治疗进展。我们的经验表明这种治疗策略将有可能改变骨肉瘤的治疗指南和策略。其他靶向药，比如安罗替尼、乐伐替尼、卡博替尼等等各有各的特点，从覆盖的靶点角度看，靶点不是越多越好，而是越针对越好。这方面是目前国内外研究的热点，我们也在进行积极的进行相关研究。
最后还要谈一下很多患者和家属对于“靶向药物治疗”的误区。我们临床上最常见的误区主要有2个：一种是“靶向药是晚期没药可治才能吃，吃了就一直吃到人临终”；另一种是“靶向药副作用大好多人吃了烂手烂脚”。前者存在一定的偏激性，因为往往一、二线化疗耐药者继续一味的更换化疗方案往往收效甚微，靶向药如果应用于超晚期的患者，只能带来4-5个月的无进展生存期延长，意义有限；相反如果在早期相对使用靶向药物能够使得肿瘤降期，实现转移灶完全切除，则可能带来长远生存获益。将来是否能够停药要根据肿瘤是否实现根治而决定，就晚期带瘤生存而言，无论是靶向药也好，化疗也好，其治疗原则都是使用直至无法耐受或疾病进展，由此可见所谓“不能停药”的问题化疗也同样存在。第二种关于“烂手烂脚”的畏惧心态，也需要客观对待。一般来说，靶向药物副作用可粗分为两类：一类是药物“脱靶（off-target）”有关，即不希望出现的副作用；另一种是“中靶（on-target）”相关，也称作（mechanism-based toxicity, MBT）。“中靶（on-target）”副作用/ MBT副中药指的是肿瘤和一些正常组织带有相同的作用靶点，一旦正常组织起了反应，肿瘤也很可能起反应，也可能敏感。最好到例子就是肺癌中具有划时代意义的EGFR靶向药易瑞沙，现在肺癌患者吃之前都要检测靶点，但是最早当人们还没有研究清楚这个药靶点是啥的时候，医生往往通过“起皮疹”这一MBT副作用来判断患者是否对易瑞沙敏感，这时候一旦出现副作用，反倒不一定是坏事, 甚至有学者尝试鼓励患者药物加量，直至吃到MBT出现为止。其他肿瘤中发现过的MBT还包括高血压，甲状腺功能减退，手足反应，皮肤反应等。目前骨肉瘤的MBT 还不是很清楚，我们早期经验上看，至少气胸、手足反应是比较明确的“好”的MBT副作用
（高血压，甲状腺功能减退也有一定可能），这种副作用更应该关注如何调理，而不是一位躲避，拿气胸来说，目前发生气胸后，我们靶向药既不停药更不减量；对于手足反应，我们主张有计划性的3-4天短程减量+积极调理。目前看下来这些患者预后大多良好。我们碰到好几例肺转移灶使用靶向药接近完全坏死甚至几乎消失的病例，往往都是MBT的“幸运儿”。
图2 骨肉瘤肺转移灶靶向药物后切除无复发（红色箭头是肺部转移灶，蓝色部分是术后无复发）。
5、骨肉瘤手术前使用靶向药物阿帕替尼疗效如何？手术是否需要停药？
阿帕替尼是一种小分子血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂，不少临床医生运用于骨肉瘤肺转移中，发现对肺转移灶效果良好。但是对原发灶疗效不确定。有部分患者可以获得痊愈。不少靶向药物（特别是VGEF抑制剂）会影响手术。所以不少靶向药物需要术前停药，但靶向药物停药中可能会出现肿瘤复燃很快和反弹很大。这样对手术结合靶向药物就很困难。
在骨肉瘤肺转移中使用阿帕替尼过程中，手术前是否必须停药，如果停药需要停多久？术后何时可以再继续使用？这个问题需要首先了解影响手术出血或伤口愈合的的关键因素中靶向药物的半衰期和血药浓度。阿帕替尼单次空腹口服250，500和750 mg后，在体内吸收较快，原形药血浆浓度平均达峰时间约为1.7 - 2.3 hr；消除较慢，平均消除半衰期为7.9 - 9.4 hr。通过两个以上半衰期的时间，大多数药物可以获得较低的血药浓度。所以理论
上，阿帕替尼在停药3天左右就可以获得降低血药浓度到较低水平，术后3天就可以服用，从我们临床经验来看这个停药时间是安全且可靠的，而且骨肉瘤肺转移无复发或局部复燃的表现。如果超过一周以上的停药，肿瘤反弹可能会比较大，这是一个靶向药物的重要的特征。
阿帕替尼并发症中有出血症状包括消化道出血、呕血、咯血、大便潜血、尿潜血、皮肤出血点、肝转移灶破裂大出血等。试验组与对照组出血的发生率分别为19.89%、24.18%，中重度出血发生率分别为3.41%、7.69%。发生大便潜血的患者一般在服药后第1周期内发生。这些出血风险的高危因素的患者需要非常注意术前评估。如果有这些潜在危险因素的情况下，我们认为停药时间可能需要延长。
6、骨肉瘤复发后如何处理？
一般认为骨肉瘤复发如果较小可以切除的话，则尽早切除是临床上可行且可以接受的。国外多项要研究表明，发生原位复发后，肿瘤治愈率将至仅15%左右，某种意义上讲其危险性不亚于转移。然而好消息是，对于能够完整切除感觉的复发灶来说，肿瘤治愈率可接近30%，这就需要临床上非常早期发现骨肉瘤复发的征象。临床上经常见到一些患者和家属，由于一味追求保肢，延误了复发的早期手术切除的时机，比较可惜。我们自2015年开始建立了肿瘤假体周围的去伪影的MRI，可以比CT和X片或临床表现更早期的发现骨肉瘤或其他恶性肿瘤的复发，所以有部分患者受益于这项技术，在骨肉瘤复发后再次切除肿瘤，并辅助化疗和靶向治疗后可长期生存。但并不是所有患者复发后都可以继续局部切除的，不少患者不得不接受截肢手术。总体而言，如果外科技术可以达到切除标准的部位和技术能力可以的话，复发是可以考虑切除的。复发骨肉瘤还是要进行补充化疗的，如果存在肺部转换灶，我们认为可以在靶向药物的使用辅助下，控制稳定情况下，进行肺部转移灶切除。最新，我们在骨肉瘤血液外泌体研究中发现肺转移患者与无转移患者之间差异很大，具有独特的特征谱，这可能为未来通过验血来早期发现骨肉瘤肺转移，从而早期治疗带来希望，如果再结合靶向药物精准运用和手术联合治疗，或许不久的将来骨肉瘤可以被绝大部分治愈，我们期待这一天的到来！
沈宇辉博士副主任医师硕士生导师
专家门诊时间：每周二全天
上海交通大学医学院附属瑞金医院骨科
上海市中西医结合重点实验室副主任
上海瑞金医院临床医学院医学人文教研室副主任中华医学会骨科分会青年委员
中华医学会骨科骨肿瘤青年委员会副主委
中华医学会上海分会骨科青年委员
中国抗癌协会骨转移肿瘤协会副主委
中国医师协会住院医生规范化培训骨肿瘤副组长骨科在线骨肿瘤专业副主编
2012年11月第9卷第32期 ·综述· CHINA MEDICAL HERALD 中国医药导报骨肉瘤是青少年最常见的一种骨源性恶性肿瘤，在原发性骨恶性肿瘤中发病率最高。单纯手术治疗其治愈率仅有15%～20%，伴随着新辅助化疗其5年生存率提高到70%左右[1]。然而对化疗药物的多药耐药（multidrug resistance ，MDR ）严重影响了其临床疗效和长期生存率。有数据显示复发患者生存率不足30%[2-3]。因此，研究骨肉瘤MDR 发生机制，寻找有效地预防或逆转耐药的方法已成为目前骨肉瘤研究的热点和难点，也是临床亟待解决的问题。现对近年来国内外对骨肉瘤耐药机制及逆转研究现状予以简要概述。1骨肉瘤化疗的耐药机制 骨肉瘤化疗耐药的产生是多种耐药机制共同作用的结果，是多因素、多水平、多基因参与的复杂过程，主要与膜转运蛋白、细胞凋亡、细胞内解毒系统、肿瘤干细胞等有关。1.1细胞膜转运蛋白异常 1976年Juliano 等首次提出跨膜转运蛋白的药泵作用是导致肿瘤细胞耐药的重要机制，后来被称为“经典MDR ”。ABC 转运蛋白（ATP-binding cassette transportes ，ABC trans -porters ）超家族成员，包括P-糖蛋白（P-glycoprotein ，P-gp 、ABCB1）、多药耐药相关蛋白（multidrug resistance associated protein ，MRP1ABCC1and MRP2ABCC2）、乳腺癌多药耐药相关蛋白（breast resistance protein ，BCRP ABCG2）等，是目前公认的在骨肉瘤耐药中起重要作用的药泵蛋白[4]。这些蛋白与药物结合，通过三磷酸腺苷（ATP ）供能，改变蛋白构象，将细胞内的抗肿瘤药物排出细胞外，从而降低细胞内药物有效浓度，导致肿瘤细胞耐药[5]。黄纲等[6]研究发现骨肉瘤对化疗不敏感与MDR1、P-gp 表达有关。Celia 等[7]发现骨肉瘤细胞对化疗药物的敏感性与MDR1表达水平密切相关，MDR1水 平越高，则药物敏感性越低。而抑制ABCB1的表达可以抑制骨肉瘤耐药株中P-gp 的表达，增加细胞内阿霉素的浓度，从而可以有效地抑制其耐药性[8]。1.2细胞凋亡调控异常 众多化疗药物通过诱导细胞凋亡达到杀伤肿瘤细胞的作用。但同时也可能诱发凋亡调节因子发生变化而产生耐药。凋亡相关蛋白异常表达或功能缺陷都将引起细胞对化疗药的耐受。Bcl-2蛋白家族中的抗凋亡蛋白与凋亡前分子的比例决定细胞是否走向凋亡[9]。Bcl-2过表达将抑制大多数化疗药物所引起的靶细胞凋亡，吴小三等[10]利用RT-PCR 及Westernblot 技术对耐药前后的骨肉瘤细胞中的Bcl-2基因含量进行检测，结果发现Bcl-2基因及其表达蛋白在耐药细胞株MG63/R 中表达明显高于敏感细胞株MG63。Zhao 等[11]发现慢病毒介导的Bcl-2基因沉默后，可以使MG63耐药株的凋亡增加，同时对阿霉素的敏感性增加。 凋亡抑制蛋白（inhibitors of apoptosis protein ，IAPs ）家族是细胞内一类重要的凋亡抑制因子，包括XIAP 、Hiap-1、Hi -ap-2、NAIP 、Survivin 、Apollon 和Livin 等，主要通过抑制天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶（Caspase ）来抑制细胞凋亡。其中目前研究较多的是Survivin 蛋白与Livin 蛋白。聂涛等[12]研究骨肉瘤中Survivin 蛋白表达及其与P-gp 、Bcl-2蛋白表达的相关性中发现Survivin 在骨肉瘤中呈高表达，与P-gp 表达有明显的一致性，与临床耐药密切相关。傅培荣等[13]通过检测骨肉瘤标本（观察组）及骨软骨瘤标本（对照组）中Survivin 蛋白的表达，发现观察组Survivin 蛋白的表达率明显高于对照组，且与病理分级、肺转移密切相关。而王井伟等[14]观察Survivin-siRNA 转染MG63细胞后骨肉瘤MG63细胞对阿霉素、顺铂药物敏感性，发现Survivin-siRNA 抑制Survivin 的表达后，增强了骨肉瘤细胞对阿霉素、顺铂的敏感性。安贵峰等[15] 骨肉瘤化疗耐药机制及逆转治疗的研究进展 张燕张俐牛素生刘俊宁福建中医药大学骨伤学院，福建福州350108 [摘要]骨肉瘤是常见的骨源性恶性肿瘤，化疗是其重要的治疗手段，但肿瘤耐药性的存在，成为骨肉瘤复发和治疗 失败的重要原因。明确其耐药机制，有效预防或逆转骨肉瘤耐药是目前临床亟待解决的问题。本文将对骨肉瘤耐药机制及其逆转策略的研究进展作一综述。[关键词]骨肉瘤；耐药机制；逆转[中图分类号]R735.340.2[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2012）11（b ）-0023-03 Research progress of drug resistance mechanism on osteosarcoma chemother -apy and reverse treatment ZHANG Yan ZHANG Li NIU Susheng LIU Junning College of Orthopedics,Fujian University of Traditional Chinese Medicine,Fujian Province,Fuzhou 350108,China [Abstract]Osteosarcoma is a sort of malignant commonly-seen osteogenic sarcomas,a better treatment for it is chemother -apy.However,tumor drug resistance is a key factor causing recurrence of osteosarcoma and treatment failure.Therefore,clearly understand its drug resistance mechanism and further effectively prevent or reverse osteosarcoma's drug resistance are urgent problems needed to be solved in current clinic.The article is going to review on drug resistance mechanism of osteosarcoma and strategy for its reversal. [Key words]Osteosarcoma;Drug resistance mechanism;Reverse [基金项目]国家自然科学基金（青年项目）（项目名称：片仔癀对骨肉瘤多药耐药性影响的实验研究；批准号：30901916）。 23
骨肉瘤也叫成骨肉瘤，是较常见的发生在20岁以下的青少年或儿童的一种恶性骨肿瘤，在小儿骨恶性肿瘤中多见，约为小儿肿瘤的5%。易复发转移是恶性肿瘤的特性，临床上很多患者经过一系列的治疗后仍然出现了复发的情况，一旦复发意味着治疗失败，也是造成患者死亡的重要原因之一，因此不少患者在治疗后都非常担心复发的情况出现，如化疗后，那骨肉瘤化疗结束后会不会复发呢？ 对于骨肉瘤的治疗，化疗应用是比较广泛的，既能用于术后巩固治疗中，降低复发转移率，也能单独作用于中晚期患者，控制病情，缓解病症，延长生存时间。但化疗只是按比例杀死癌细胞，并不能全部杀死癌细胞，而且对于休眠期的癌细胞无能为力，在治疗结束后患者体内仍有残癌，会面临复发转移的问题。另外化疗缺乏选择性，不只是杀死癌细胞，也会损伤正常细胞和组织，产生一系列的副作用，导致患者机体受损，免疫力也有所下降，而免疫力降低是造成残存癌细胞死灰复燃的主要原因之一。骨肉瘤患者化疗后也不能麻痹大意，一定要重视提高自身的免疫力，还要进行疗效的巩固，做好预防复发转移的工作。 大量的临床实践表明，骨肉瘤患者在化疗的同时配合中医药的治疗，有助于发挥增效减毒的功效。骨肉瘤患者在化疗期间给予补气益血、健脾和胃、滋肝补肾的中药，有助于扶正元气，调节机体，减轻化疗引起的毒副作用，改善患者脾胃功能，缓解消化道反应，提高患者的食欲，促进骨髓的造血功能，提升白细胞和红细胞的数量，增强患者的免疫功能，提高患者的耐受能力，使化疗能够安全、顺利的完成。在化疗后给予扶正祛邪的中药，有助于修复患者因化疗受损的机体，本身具有的抗癌功效，还能抑制肿瘤细胞，稳定病情，巩固化疗的疗效，降低复发转移的风险，进一步延长生存时间。 中医在治疗骨肉瘤上优势独特，整体观念较强，能够从患者的全身着手，辨证施治，作为一家集预防、医疗、科研、康复为一体的现代化特色中医肿瘤专科医院，郑州希福中医肿瘤医院自成立以来一直专注于中医，以院长袁希福提出的三联平衡理论为指导，从整体出发，针对不同的情况进行辨证施治，祛邪与扶正并重，着眼于调整全身阴阳平衡。主要优势表现在有助于控制癌前病变，预防肿瘤复发；配合手术、放化疗有助于起到增效减毒的功效；中晚期肿瘤患者有助于恢复元气，延长生命。同时还有利于减轻各种治疗的不良反应，调节和增强机体免疫功能，促进身体康复，从而提高病人抗病能力，预防肿瘤复发、转移。 为了更好的弘扬国粹中医，让中医造福更多的肿瘤患者，在袁希福的号召下，郑州希福中医肿瘤医院先后组织召开五届百位抗癌明星中医康复经验交流大会，每次大会的召开无论是对肿瘤患者的康复、对传承弘扬中医文化，亦或是对中医事业发展，都是一件好事，促使人们对中医由不了解到了解、由误解到理解、由曲解到通解。 目前没有任何一种方法能够完全抑制肿瘤的复发转移，患者在化疗后仍有复发的可能性，一定要引起足够的重视，及时将中医纳入治疗方案中，巩固化疗的疗效，预防复发转移。提示：骨肉瘤如今仍属医学难题，目前中医治疗也主要以“减轻痛苦、延长生命”为主。由于患者病情、体质差异，疗效会因人而异，患者及家属需理性看待，切勿盲目选择就医。 为便利国内外肿瘤患者的就医，郑州希福中医肿瘤医院开设了袁希福远程医疗中心。通过微信与患者进行快速、有效沟通，结合患者的舌苔、面色照片，病史资料及影像资料等，袁希福抗癌专家团制定“三联平衡”抗癌方案，并通过邮寄药物及时用药，使其足不出户亦可享受到专业中医的诊治，有效缓解了看病难
中医药治疗肉瘤效果显著 了解最全癌症治疗方式、查看癌症护理饮食内容、学会掌握癌症病人心理特性就在抗癌卫士软件！懂你的病友都在这！！肉瘤与癌同属恶性肿瘤，肉瘤来源于间叶组织，可发生于任何组织器官，多发生于年轻人，恶性程度高，预后差。目前治疗肉瘤的现代医学方法有手术、化疗、放疗、射频、靶向治疗等，手术是主要治疗方法，仅横纹肌肉瘤、尤文氏瘤、部分骨肉瘤等极少数肉瘤有较好疗效外，其余肉瘤疗效均不理想。近年来报道伊马替尼治疗胃肠间质瘤、Alimta治疗胸膜间皮瘤有一定疗效，但由于其价格过高、须长期用药经济方面鲜有能承受者。我采用中医药以辨证为主，配合斑蝥治疗在以下几方面均取得较为满意疗效。一、预防肉瘤术后复发转移效果显著肉瘤术后极易复发，晚期多出现肺、骨、肝转移，部分肉瘤可出现淋巴结转移，因放化疗效果欠佳目前在肉瘤术后较少应用。中医药在辨证的基础上加斑蝥，坚持服用2-3年可显著减少肉瘤术后复发与转移，中医药在预防肉瘤术后复发转移方面发挥极为重要作用。易肺转移者加益气养阴补肺之品；易肝转移者加养阴补血舒肝之药；易骨转移者加补肾强骨之类，易淋巴结转移者加壁虎、蟾皮等。如治北京市大兴县一15岁少女，患左侧肱骨平滑肌肉瘤，始在当地医院按良性肿瘤切除，术后病理为平滑肌肉瘤，未
予任何治疗，2月后复发，予电化疗治疗，之后服补肾强骨类中药加斑蟊，至今已5年，检查未见异常。又如江西省丰城一少妇，患左耻骨联合滑膜肉瘤，在当地医院手术后经手术医生介绍找我诊病，予补脾肾强骨类中药加斑蝥，至今3年未见复发。再如河北省赵县一13岁少女，患左侧肱骨成骨肉瘤，在河北省某医院行肿物切除术，术后立即行化疗，术后7月在化疗过程中即出现骨转移，遂将左上肢切除术，经人介绍找余诊治，服用补肾强骨类中药加斑蝥，至今近2年复查未见复发转移。二、控制消灭肉瘤疗效满意由于未能及时治疗或治疗不当，肉瘤出现复发转移。出现复发与转移，并不预示患者不能救治，若采取积极措施，部分肉瘤消失，多数肉瘤稳定。此时单纯补益化痰软坚难以奏效，应在辨证基础上重视“温阳”“活血”“以毒攻毒”“通利二便”等治法。治疗肉瘤的主药为斑蝥，斑蝥对肉瘤有较强的杀伤作用。辨证以脏腑辨证为主，位在胸膜者宜益气养阴化痰利水，位于肝者宜养阴血补肝气，位于子宫卵巢者宜养血调冲任温阳化湿，位于躯干四肢骨骼者宜补肾健脾强骨，位于胃肠者宜健脾和胃化痰。但有些肉瘤并不在脏腑，如位于腹膜后、纵隔、盆腔等，此时无脏腑可辩，宜采用三焦辨证，个人补充三焦治法为上焦宜益气温阳化痰降逆、中焦宜和胃补脾化痰、下焦宜温阳利湿。当然，辩证时宜脏腑辩证与三焦辩证并举，如子宫内膜肉瘤，即应养血调冲任又当温阳利湿，四
Hans Journal of Biomedicine 生物医学, 2019, 9(3), 114-120 Published Online July 2019 in Hans. https://www.doczj.com/doc/505146003.html,/journal/hjbm https://https://www.doczj.com/doc/505146003.html,/10.12677/hjbm.2019.93017 Diagnosis and Progress in Biological Treatment of Osteosarcoma Xinrong Xie, Tianchang Lin, Zhiping Liu, Haoyu Tang, Qingkai Zhong, Lijia Cheng* Medical College, Chengdu University, Chengdu Sichuan Received: Jun. 13th, 2019; accepted: Jun. 26th, 2019; published: Jul. 3rd, 2019 Abstract Osteosarcoma is a primary malignant tumor that seriously threatens the health and life of patients. With the development of medical science and technology, treatment methods are becoming more and more diverse. In recent years, more comprehensive treatment schemes combining surgical treatment and chemotherapy are advocated, which can improve the five-year survival rate of pa-tients to 60% - 70%. In order to improve the quality of life and prolong the survival time of pa-tients, the key to the treatment of osteosarcoma lies in the early detection and treatment of osteo-sarcoma. This article reviews the current diagnostic methods of osteosarcoma and recent ad-vances in immune signaling pathways, vascular targeting, modified T cells and other aspects of osteosarcoma. Keywords Osteosarcoma, Diagnosis, Immunotherapy, PD-1, CAR-T 骨肉瘤的诊断及生物学治疗进展 谢欣蓉，林天昌，刘志萍，唐昊宇，钟清凯，程丽佳* 成都大学医学院，四川成都 收稿日期：2019年6月13日；录用日期：2019年6月26日；发布日期：2019年7月3日 摘要 骨肉瘤是严重威胁患者健康和生命的一种原发性恶性肿瘤。随着医疗科学技术的发展，治疗方法日益多*通讯作者。
骨肉瘤治疗的研究进展述评 发表时间：2019-07-15T11:35:47.077Z 来源：《医师在线（学术版）》2019年第09期作者：岑利民1，王剑2△ [导读] 化疗的作用是消灭患者体内微小病灶，使手术治疗更加彻底，避免出现复发，改善患者的生活质量，目前新的治疗方法也取得了显著成果，促进了骨肉瘤患者的康复。 1.内蒙古医科大学，内蒙古呼和浩特 010059 2.内蒙古自治区人民医院骨创伤科，内蒙古呼和浩特 010017 [摘要]本文总结了骨肉瘤主要的治疗方法，对其研究进展进行了分析。目前，骨肉瘤临床普遍选择手术配合辅助化疗，随着医疗技术的进步，出现了很多新的治疗方法，包括基因治疗、分子靶向治疗以及免疫治疗等。化疗的作用是消灭患者体内微小病灶，使手术治疗更加彻底，避免出现复发，改善患者的生活质量，目前新的治疗方法也取得了显著成果，促进了骨肉瘤患者的康复。 [关键词]骨肉瘤；基因治疗；分子靶向治疗；手术治疗 骨肉瘤一种恶性骨肿瘤，早期治疗主要选择进行截肢，患者生存率非常低，而且截肢影响患者身体功能，降低了患者生活质量[1]。随着医疗技术的发展，骨肉瘤逐渐采取保留肢体治疗，5年生存率获得显著提升，而且出现了很多新型的治疗方法，包括化疗、生物治疗等，为骨肉瘤患者的康复带来了希望[2]。本文总结了治疗骨肉瘤的各种方法，希望起到参考作用。 1 化疗治疗 1.1 骨肉瘤化疗的发展 化疗用于骨肉瘤开始在上世纪60年代，有报道指出骨肉瘤使用苯丙氨酸氮芥治疗具有一定效果，到了1972年临床中使用阿霉素联合甲氨蝶呤治疗骨肉瘤，是骨肉瘤化疗的开始阶段。 1.2骨肉瘤化疗现状 1.2.1 化疗药物选择 从20世纪70年代开始，临床中广泛应用新辅助化疗，根据药物不同剂量、配伍方案等，出现了不同的化疗方案。主要方案包括：（1）T方案，主要为T4/T5、T7、T10、T12、T19。化疗方案可以根据患者手术前化疗敏感度和化疗后各项指标变化进行调整；（2）Bacci方案，手术前静脉滴注甲氨蝶呤，48小时后滴注阿霉素，联合动静脉用药能够使病人5年生存率提高[3]；（3）COSS方案，静脉滴注顺铂，对肿瘤局部用药，提升患者的生存率；（4）TIOS方案，手术前静脉滴注顺铂，手术后静脉滴注大剂量甲氨蝶呤，可以提升患者的治疗效果。 1.2.2 化疗药物的毒副反应 化疗药物具有严重的毒副作用，会导致肝肾功能损害，抑制骨髓，出现胃肠道反应等。当使用大剂量化疗药物导致骨髓抑制后，可以选择自体骨髓移植，但仍然会对肝肾造成很大的毒性。 2放疗分析 骨肉瘤细胞对放疗具有一定耐受性，临床中如果患者不能采取手术切除，可以选择高剂量放射治疗，手术前后进行辅助放疗，才能取得一定治疗效果。放疗主要适合不能手术治疗的患者[4]。 3基因治疗 在个体细胞中插入具有某种目的的基因，起到治疗和预防的方法，就是基因治疗。基因治疗具有广泛的前景，但仍在研究阶段，在临床中应用比较少。目前，基因治疗方法主要有：（1）反义基因治疗：采用反义核酸技术阻断骨肉瘤基因，抑制肿瘤生长，包括反义DNA和RNA。反义基因既可以对癌症基因表达进行抑制，还能控制癌细胞转移；（2）抑癌基因治疗：在肿瘤细胞中导入抑制癌细胞的基因，从而抑制癌细胞繁殖，时期凋亡起到治疗效果[5]。（3）自杀基因治疗：在肿瘤细胞中插入自杀基因，这样可以选择性杀死肿瘤细胞，从而起到治疗效果。（4）联合基因治疗：使用不同目的基因，对恶性肿瘤不同基因靶位采取攻击，是一种非常有效的治疗肿瘤方法[6]。目前广泛使用自杀基因配合细胞因子治疗，可以提高治疗效果。 4免疫治疗 骨肉瘤免疫治疗方法主要有非特异免疫治疗、特异性免疫治疗、导向治疗等，主要原理为：提高免疫系统对肿瘤识别能力以及增强身体的免疫能力。只要增强了身体对肿瘤免疫能力，就可以控制肿瘤继续增长、转移和复发，还能提高免疫系统功能[7]。通过提高自然杀伤细胞以及T细胞活性，可以有效杀灭肿瘤细胞，避免手术后的复发。 5 分子靶向治疗 分子靶向治疗指的是使用高选择和亲和性的小分子药物，对骨肉瘤细胞实施特异性治疗，对肿瘤细胞生长所需分子进行干扰，达到抑制肿瘤细胞生长的目的，不是对全部快速分裂细胞进行干扰，是一种精准治疗。当前，靶向治疗集中在HER2研究上，研究发现提高HER2表达可以明显降低骨肉瘤生存率。国外报道指出，使用放射免疫进行动物靶点治疗，取得了显著效果，因此靶向治疗的前景非常好[8]。 6 手术治疗 目前，化疗、免疫疗法等治疗效果日益显著，手术治疗和影像学技术也取得了巨大进步，因此骨肉瘤治疗方法不断成熟，主要手术方法为骨肉瘤保肢手术。选择保肢手术的条件是：患者全身和软组织情况良好，手术可以进行根治；能够重建，肢体重建后功能恢复比较好，没有转移病灶；患者要求保留肢体，治疗依从性比较好[9]。手术的效果为，在治疗患者的同时，还要对患者肢体进行保留，需要配合熟练的外科团队，并做好重症监护。 6.1 原发病灶的切除 将骨肉瘤原发病灶彻底切除，能够避免肿瘤细胞发生转移。手术过程中，要把肿瘤骨和病变组织完全切除，手术前要通过X线、MRI等确定手术切除范围。骨肉瘤手术治疗重点是选择手术切除边界，是保肢手术的重点，如果不能彻底清除病灶，患者的复发率非常高。 6.2肢体重建技术 当手术切除骨肉瘤病灶后，还会有骨和软组织缺损残留，因此要做好修复重建，主要方法包括：（1）关节融合术：作用是环节手术部位疼痛，稳定肢体关节，但关节功能丧失，影响到患者生活质量，因此很少选择这种方法；（2）骨移植方法：包括自体骨和异体骨两种移植方法。自体骨移植包括自体腓骨和锁骨等，还可以使用血管和其他组织修复缺损部位；异体骨移植要选择同种异体结构骨移植。临床
骨肉瘤由肿瘤性成骨细胞、骨样组织所组成，为起源于成骨组织的恶性肿瘤。骨肉瘤发病率在原发性恶性肿瘤中占据首位。当骨肉瘤到了晚期时，很容易出现其他脏器组织的扩散转移，手术切除的可能性很小，因此药物治疗成了重要的治疗方法，如靶向药，那骨肉瘤晚期病人吃靶向药有用吗? 对于一些晚期病人来说，吃靶向药是有一定作用的，有助于减轻患者痛苦，抑制肿瘤生长，控制病情发展。需要提醒大家的是，靶向药虽然对骨肉瘤治疗有效，但靶向药至今仍无法摆脱耐药难题，且随着靶向治疗次数的增加，患者往往会产生耐药性。另外，靶向药也有其特定使用人群，使用靶向药前需要进行基因检测，有相应的“驱动基因”突变才能使用相应的靶向药，不可盲目使用。 袁希福老中医曾用过一个形象的比喻：“靶向药物的原理不同于传统化疗药好坏细胞都杀，而是找到致癌突变基因后进行‘精确攻击’，这就像打鸟一样，你想打鸟，首先得知道鸟的位置，瞄准鸟。假如你连树上有没有鸟都不知道，想着先凭运气盲打两枪试试，真把鸟打下来的概率自然是非常低的!”“不做基因检测，不知道有没有基因突变就吃靶向药说白了也就是盲吃!用药的时候药物副作用、耐药性，都是应该考虑到的问题，没有经过基因检测就吃靶向药，万一没有靶点，药在身体内怎么可能不影响病人身体呢?” 当然，对于那些不能进行靶向药治疗的患者来说，可以选择其他方式的治疗，比如中医治疗。中医治疗骨肉瘤已经有几千年的历史，积累了不少成功经验和宝贵案例。在中医看来，骨肉瘤是一种全身性的疾病，需从整体观念出发，实施辨证论治。中医治疗骨肉瘤讲究辩证论治，注重整体治疗，一方面有助于抑杀癌细胞，控制病情发展，另一方面有助于调理患者机体，增强患者免疫力。除此之外，还有助于提高整体治疗疗效，改善患者生存质量，延长患者生存期。 袁希福出身于中医世家，祖上从清朝乾隆年间开始行医，到嘉庆年间已经远近闻名。同治十年、光绪元年，皇帝先后颁发圣旨，诏封袁希福祖上名医袁积德为“奉直大夫”。而袁希福12岁时就在祖父指导下开始熟读《药性总论》、《本草备要》、《汤头歌诀》、《医宗金鉴》等中医名著。为进一步提高医学水平，曾先后到北京中医药大学及中国中医研究院深造，并师从多位名家。后提出专业治疗各种恶性肿瘤的中医药新思路、新理论-三联平衡理论，已帮助众多患者减轻痛苦，延长生命，甚至部分患者实现临床康复或长期带瘤生存。 骨肉瘤治疗是一个长期的、艰巨的、复杂的系统工程，患者要做好打持久战的准备。即使不适合进行靶向药治疗，也要积极寻求适合自己的治疗方式。提示：骨肉瘤如今仍属医学难题，目前中医治疗也主要以“减轻痛苦、延长生命”为主。由于患者病情、体质差异，疗效会因人而异，患者及家属需理性看待，切勿盲目选择就医。 Tag：骨肉瘤靶向治疗|骨肉瘤靶向药有哪些|骨肉瘤现在有靶向药吗|骨肉瘤肺转移靶向药|治疗骨肉瘤的靶向药|骨肉瘤批准靶向药|骨肿瘤靶向药有哪些|印度骨肉瘤靶向药|骨肉瘤治愈率
一份医生专为骨肉瘤患者写的诊断治疗生存指南和注意点 作者：沈宇辉，鲍其远 上海交通大学医学院附属瑞金医院骨科 骨肉瘤，是恶性的，最常见发生在青少年。一个年轻的生命和一个家庭，需要救治。 作为医生，我知道骨肉瘤患者或家属希望深入了解关于骨肉瘤的诊断、正确治疗、密切观察疾病发展、出现哪些现象需要如何正确处理或求助、不同的类型的骨肉瘤的生存率、骨肉路有哪些治疗方法、最合适自己的治疗方法如何选择、局部复发或肺部转移后如何做可以获得最佳救治、最新的临床研究进展。希望本文可以为广大骨肉瘤患者和家属带来一些帮助，减少恐惧和无助感。 1、骨肉瘤分为哪些不同病理类型？哪些预后好？哪些预后不好？治疗有区别吗？ 骨肉瘤病理学类型分为普通型骨肉瘤（具体再分为三种亚型：成骨性、成软骨性、成纤维性骨肉瘤）、高级别的变异性骨肉瘤（包括：毛细血管扩张性骨肉瘤、小细胞型骨肉瘤、上皮样骨肉瘤、巨细胞瘤型骨肉瘤）、分化良好的髓内骨肉瘤、骨旁骨肉瘤、骨膜骨肉瘤、高级别骨表面骨肉瘤、继发性骨肉瘤。这些不同的病理亚型骨肉瘤预后完全不同，有些必须进行化疗，有些化疗方案不同，有些不需要化疗。 普通型骨肉瘤（成骨性骨肉瘤、成软骨性骨肉瘤、成纤维性骨肉瘤）5年生存率65%-70%，必须化疗。高级别的变异性骨肉瘤（包括：毛细血管扩张性骨肉瘤、小细胞型骨肉瘤、上皮样骨肉瘤、巨细胞瘤型骨肉瘤）预后总体较差，主要原因是除了毛细血管扩张性骨肉瘤对传统骨肉瘤化疗方案敏感以外，这些变异性骨肉瘤亚型（小细胞型骨肉瘤、上皮样骨肉瘤、巨细胞瘤型骨肉瘤）对传统骨肉瘤化疗方案不敏感。其中小细胞型骨肉瘤对传统的骨肉瘤化疗方案几乎无效，但可能采取尤文肉瘤的化疗方案更好。分化良好的髓内骨肉瘤、骨旁骨肉瘤预后很好5年生存率达到95%左右，而且不用化疗，主要的治疗手段是手术扩大切除。对于骨膜骨肉瘤治疗方案除了手术扩大切除以外，化疗与否存在争议。但是从数据来看，骨膜骨肉瘤化疗结合手术治疗的5年生存率达到89%左右，也是预后非常好的骨肉瘤。但是在骨旁骨肉中只要有一丁点的去分化细胞成分，预后就不好。继发性骨肉瘤的预后相对不好，而且一般是高龄患者多见。5年生存率机内10-20%左右。 2、骨肉瘤手术治疗的方法有哪些？
骨肉瘤 AP方案---21天为一周期 阿霉素25MG/M2 IV 第1-3天 顺铂100MG/M2 IV（静滴24小时）第2天 MAID方案------21天重复----骨髓抑制严重要加用G-CSF 美司那1500MG/M2 CIV 第1-4天 阿霉素20MG/M2 CIV 第1-3天 异环磷酰胺2500MG/M2 CIV 第1-3天 氮烯咪胺300MG/M2 CIV 第1-3天 HDMAP方案 甲氨喋呤8G/M2 CIV6H 第1天 阿霉素60MG/M2 CIV8H 第9天 顺铂120MG/M2 CIV96H 第7-9天 28天重复一次-----手术后辅助HDMAP方案 甲氨喋呤8G/M2 CIV（6H）第21天 阿霉素45MG/M2 CIV（4H）第1-2天 顺铂120MG/M2 IV 第27天 术后如果瘤坏死组织大于90%，则采用上述方案，每6周重复*3，小于90%则下述化疗
阿霉素45MG/M2 CIV（4H）第1-2天 异环磷酰胺2G/M2 IV（1.5H）第21-25天 甲氨喋呤8G/M2 CIV（6H）第42天 顺铂120MG/M2 IV 第48天 足叶乙甙120MG/M2 IV 第48天-50天 术后坏死小于90%，上述方案，每9周重复*3 IEM方案---复发及预后不良的骨肉瘤 异环磷酰胺 2.5G/M2 CIV（24小时持续）第1-3天 美思达 2.5G/M2 CIV（24小时持续）第1-3天 足叶乙甙150MG/M2 IV （4小时点滴）第1-3天 甲氨喋呤8G/M2 CIV（24小时持续）第10-14天 醛氢叶酸5-15MG PO MTX给药后6小时开始Q6H IE方案----对阿霉素/环磷酰胺耐药的肉瘤---28天重复 异环磷酰胺2G/M2 CIV 第1-5天 美思达2G/M2 CIV 第1-5天
龙源期刊网 https://www.doczj.com/doc/505146003.html, 骨肉瘤治疗进展 作者：杨英年 来源：《中国医药科学》2014年第06期 [摘要] 骨肉瘤是临床最常见的骨恶性肿瘤。骨肉瘤病理确诊后需要即刻进行放化治疗，截肢手术则作为传统切除肿瘤组织的重要方法，该方式对病情起到了较好的控制效果，但对患者的身心伤害较大，严重影响术后生存质量。随着骨肉瘤发病机制的深入研究，针对该病的治疗也取得了较大的进展，保肢治疗成为当前主要治疗方式，具体方法包括手术联合化疗、分子靶向治疗、免疫治疗和基因治疗等，上述方案改善了部分骨肉瘤的治疗效果，减少术后痛苦，提高术后生存率，具有广泛的应用前景。本文对近10年有关该病的治疗进展进行了总结，现将其综述如下。 [关键词] 骨肉瘤；截肢手术；保肢治疗；临床进展 [中图分类号] R738.1 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2014）06-49-04 骨肉瘤属于常见的恶性骨肿瘤之一，多发于青少年，其发病率在原发性骨肿瘤中居首位[1]。截肢手术是20世纪70年代前治疗骨肉瘤的标准方法，但该种手术对患者的肢体功能影响大，带来的心理伤害也不可估量，因此其5年内生存率较低[2]。随着医疗技术的迅猛发展，外科手术、化疗药物、放化疗辅助治疗等手段均取得了长足的进步，保肢治疗逐渐成为骨肉瘤的主要治疗方法，尤其是新辅助化疗联合保肢手术在临床治疗骨肉瘤中取得了极大的成功，免除了患者截肢的痛苦，将5年内生存率提高到80%以上[3]。在这之后分子靶向治疗、免疫治疗 和基因治疗逐渐成为研究热点，为骨肉瘤治疗谱写了新的篇章。研究指出干细胞和肿瘤细胞的转移、发展存在密切关联，因此干细胞技术成为科学家争相研究的重点[4]，本文主要对骨肉 瘤的治疗方法进行了总结。 1 治疗方法 1.1 外科治疗 外科治疗建立于影像、外科、肿瘤、放疗、化疗等多学科基础上协同完成的方法，其目的是在挽救生命的同时尽可能保留患肢功能。截肢手术是早期治疗骨肉瘤的不得已的临床手段，尤其适合辅助治疗效果不佳的恶性骨肿瘤。截肢手术的截骨平面需要考虑无瘤边界，多数外科医师认为肿瘤平面外5cm 是截骨的安全平面，术前必须结合明确的诊断资料作为参考标准， 术前磁共振成像为截肢手术能够提供有效的参考[5]。随着新辅助化疗的引入，截肢手术在骨 肉瘤中的应用逐渐减少。新辅助化疗联合保肢综合治疗已经在临床上得到普及，取代了截肢手术成为该病的临床新方法。选择手术最佳外科切除边界是切除骨肉瘤的重点，也是保肢手术的关键[6]。保肢手术的目的是彻底清除骨内病灶，避免后期出现复发和转移，相关报道指出手 术如果未将病灶彻底清除，局部复发率可以达到25%，因此切除平面时需要远离骨肉瘤两端，
骨肉瘤的各类化疗药物及疗效 已有的研究及临床实践证实正规的化疗成为骨肉瘤治疗中不可缺少的组成部分。随着各种化疗方案临床应用及相关基础理论研究的不断深入, 发现许多因素均影响骨肉瘤的化疗疗效,如化疗药物的选择、给药途径、剂量强度、肿瘤细胞的恶性程度及其多药耐药性等。其中,药物的剂量强度(dose intensity,DI)是指不论给药途径、用药方案如何, 疗程中单位时间内所给药物的剂量, 通常以“mg/(m2·w) ”表示, DI 对化疗疗效至关重要。目前多数学者认为氨甲喋呤(MTX) 、顺铂、阿霉素(ADM) 和异环磷酞胺( IFO) 是骨肉瘤化疗中最常用的药物。以下将这几种药物分别论述： 氨甲喋呤(MTX) 氨甲喋呤(MTX) 是细胞周期的特异性药物, 主要作用于S 期, 通过与叶酸竞争结合还原酶来影响DNA 和RNA 的合成。自1972 年Jaffe 等将大剂量MTX(HDMTX) 用于骨肉瘤的治疗以来, MTX 一直是骨肉瘤化疗中最常用、最有效的药物。关于氨甲喋呤剂量与疗效关系一直存在争议。过去一般认为其疗效与剂量有密切关系, 且大剂量 优于中等剂量, 取得最佳疗效的血清浓度峰值被认为在1 000mol/L; 血清峰浓度大于1 00 0mol/L 时, 肿瘤组织坏死率提高, 当然毒性也有所增加。但目前许多研究结果显示氨甲喋呤血清峰浓度与肿瘤坏死率无明显关联, 增加氨甲喋呤剂量, 虽然能增加其血清峰浓度值, 但是并不能提高肿瘤坏死率, 所以现在建议氨甲喋呤的用药剂量为8g/m2。 阿霉素(ADM) 阿霉素(ADM)是一种细胞毒性抗肿瘤抗生素,对多种肉瘤均有缓解作用, 它是细胞周期非特 异性药物, 对G1 及S 期最不敏感, 对S 早期和M期最敏感, 能插入DNA 双螺旋中, 阻止双链分离, 影响DNA 复制和RNA 合成。一般主张间断给药, 40～60mg/m2, 每3 周一次，目前方案建议阿霉素的用药剂量为60mg/m2,总的给药剂量不宜超过550㎎, 以免发生心脏毒性, 出现难治性心衰。由于阿霉素在骨肉瘤化疗中的作用不可替代, 故减少其并发症很有意义。 顺铂(DDP) 顺铂(DDP) 是无机铂化合物, 能阻止细胞的丝状分裂, 被认为是一种新的治疗骨肉瘤有效 药物, 顺铂的主要不良反应为消化道反应、骨髓抑制、肾脏及神经损害, 其与应用剂量和总量有关。建议顺铂的用药剂量为120mg/m2,此外顺铂为浓度依赖型药物, 其动脉内灌注总剂量、动脉灌注次数、时间与肿瘤局部浓度、肿瘤坏死程度直接相关, 因此, 动脉灌注给药可以增加局部肿瘤组织的血药浓度, 提高肿瘤坏死率, 减少全身的药物毒性反应, 其疗效高于静脉给药, 但是并不能减少肿瘤转移, 对生存率影响不大。 异环磷酞胺( IFO)
doi:10.3969/j.issn.1671-1971.2010.04.023 骨肉瘤是源于间叶组织以能产生骨样组织的梭形基质细胞为特征的恶性肿瘤，占原发性骨的恶性肿瘤的首位。随着手术、放疗以及化疗水平的提高，骨肉瘤患者的５年生存率已明显提高，但仍有大部分患者死于肺转移。骨肉瘤的肺转移涉及一系列过程，包括肿瘤细胞从原发瘤成功地进入循环系统、在循环系统的存活、定居转移灶、浸润周围的组织、转移灶肿瘤血管的生成、肿瘤的生长等[1]。因此，成功转移的肿瘤细胞必然有别于非转移的肿瘤细胞。近年来随着肿瘤转移基因调控下的多阶段、多因素、多步骤理论的不断完善，人们对于肿瘤转移这一极为复杂的病理过程有了更进一步的认识。发现并证实与肿瘤转移过程高度相关的基因已成为肿瘤转移机制研究领域的热点，因为基因研究不但使我们可以更深入了解肿瘤转移机制，更重要的是，这些基因及其产物有可能成为抗肿瘤转移的靶点或观察肿瘤患者预后、转移的指标。 治疗现状和面临难题 骨肉瘤是儿童和青少年最常见的原发恶性骨肿瘤。按照加拿大每年50～75例和美国1000例新发病例计算，中国每年有6000～7000例新病例。骨肉瘤好发于骨增长时期，起病时无典型临床症状，极易与外伤或生长痛混淆，恶性程度高，早期极有可能发生肺转移，死亡率高，是家庭的灾难，同时也给社会带来极大的负担。 在20世纪70年代化疗出现之前，肢体骨肉瘤虽然以截肢为主，但80%的患者仍不可避免的死于肺转移。1979年美国纽约纪念医院癌症中心的Rosen提出了新辅助化疗概念，成为骨肉瘤治疗史上的重要里程碑。新辅助化疗强调大剂量术前化疗消灭潜在的全身微小转移灶，根据术后病理化疗后组织坏死率指导术后化疗，因此保肢代替了大部分截肢，就诊时无肺转移患者五年生存率也由20%升高到50%～60%。 但近30年来，骨肉瘤的治疗没有大的突破，就诊早期出现肺转移的患者，５年生存率仍低于20%；就诊早期无肺转移的患者，５年生存率没有明显提高，且25%～50%的患者在化疗过程中出现了肺转移。即使改变化疗方案，对肺转移灶的消除或控制也是效果甚微。单一肺转移灶可以考虑手术切除，但对于多发转移灶仍没有好的方法，因此骨肉瘤肺转移仍然是当前进一步提高生存率的瓶颈。目前，发现对骨肉瘤的肺转移起决定作用的基因和基因组已成为研究热点，因为这些基因既可作为早期鉴定可能发生肺转移的预测指标，也可作为治疗肺转移的新的靶点，对骨肉瘤生存率的提高具有重大的临床意义。现就近年来与骨肉瘤肺转移的相关基因研究进行综述。 相关基因研究现状 一、基因组的研究 作为上世纪八十年代后起的一种基因研究技术，机理是用计算机将几千种基因打印在玻璃片上，一次杂交即可获得所有基因的表达情况，通过统计分析，获得上调和下调的基因组，通过筛选，建立具有潜在预后价值的分子指标——多基因组合。随着基因芯片技术的不断完善和发展，基因组在骨肉瘤中的研究也越来越广泛。2001
骨肉瘤健康教育 一、入院宣教患者入院时，护士热情接待患者及家属，根据性别、年龄、职务有礼貌地称呼患者，并做自我介绍，告知患者主管医师、责任护士的姓名，介绍病区环境、规章制度及同室病友，减少陌生感，使其尽快适应角色的转变，并感到医护人员在尊重、关心他，从而对医护人员产生亲切感，有利于建立良好的护患关系，愿意配合治疗及接受健康知识宣教。 二、指导疾病知识骨肉瘤是指瘤细胞能直接产生肿瘤骨及骨样组织的一种恶性结缔组织肿瘤，是最常见的原发性恶性骨肿瘤，发病年龄以10-20岁青少年多见。有放射引起的，还有化学物质、病毒均可诱发。该肿瘤好发于股骨下端和胫骨上端干骺端，疼痛和肿块发展迅速，易转移到肺。 三、三、心理准备患者入院后在确诊前，存有疑心和恐惧心理，医护人员言行应谨慎，并告诉患者家属不要在患者面前谈论病情，勿将悲观失望的情绪流露给患者，以免加重患者思想负担;诊断和病情是否告诉患者本人、何时告诉，应根据患者的社会角色、文化背景、 性特点、自我意识和医学知识水平等情况决定，一般不宜过早告诉患者;截肢术一旦确诊后，逐渐向患者暴露病情，反复说明积极治疗的重要性，多鼓励、安慰、开导患者，稳定患者情绪，增强其治疗信心。如有脱发者，可佩置发套。 四、症状护理 1、痛疼： 1）向病人解释痛疼的原因，是因为肿瘤侵润压迫周围组织，是骨肉瘤的主要症状。 2）指导病人如何避免或诱发加重疼痛，如局部制动。 3）护理人员在进行护理操作时尽量避免触碰肿瘤部位。 4)与病人讨论缓解疼痛的有效措施，如缓慢翻身和改变体位，转移注意力等。 5)必要时遵医嘱使用镇静止疼药物包括采用WTO推荐的癌性疼痛三步治疗法。 2、局部肿块、肿胀：局部肿胀不能挤压按摩，不能热敷和热敷，不能涂油和刺激性药膏，不能随便使用中药热敷以免刺激肿瘤过度生长或导致破溃。 五、项目检查指导 1、向患者讲述各种检查的内容、目的及意义。常规生化检查者需禁食水12小时。
由于各种因素的影响，骨肉瘤近年来的发病率有了大幅度的提高，一旦发病会影响患者的正常生活，工作，还会危及生命，因此发现骨肉瘤一定要及时治疗。治疗骨肉瘤靶向治疗是常见的一种治疗方法，那么靶向治疗骨肉瘤的生存期有多久呢？ 靶向治疗骨肉瘤的生存期有多久？靶向治疗是近些年比较流行的一种治疗方案，不少靶向药物在癌症的治疗上确有一定的作用，至于生存期是多久，这个很难断定，因为每个人的病情，心态，护理，体质，对药物的敏感度等都是不一样的，治疗效果肯定有所差距，且靶向治疗容易耐药，会产生副作用，建议患者在使用靶向治疗的时候及时结合中医药，能起到减轻副作用，提高治疗效果的作用。 对于骨肉瘤患者来说，使用靶向治疗多是病情发展到了中晚期，癌细胞已经扩散和转移，并发症较多，病情比较严重，手术和放疗属于局部治疗，对游离在外的癌细胞没有丝毫办法，而化疗又具有一定的副作用，此时此时除了靶向治疗，中医药也可单独作用于患者。 中医药采用整体的观念审视患者的病因病机，在进行严密分析的基础上实行辨证治疗，运用各种有效的手段提升患者的抗病能力，通过调整平衡、扶正祛邪等医学手段改变患者体内环境，消除恶性肿瘤的生存条件。大量的临床医学病例证明，中医治癌具有确切的疗效。 在临床上，出身于中医世家，袁氏中医家族的第八代传人的袁希福教授经过30余年的潜心研究，在祖辈“阴阳平衡疗法”的基础上，摸索出以“三联平衡疗法”为代表的新路子，针对不同癌症病人进行辩证施治，为很多癌症患者减轻了痛苦，延长了寿命，使相当一部分被判死刑的晚期患者仍获得了较长的生存期。 从以上介绍我们知道，靶向治疗骨肉瘤的生存期是多久，这与多种因素相关，建议在使用靶向治疗的时候最好是结合中医药一起使用，能起到增效减毒的作用，提高疗效。同时也要做好护理工作，保持良好的心态，帮助患者更好的治疗疾病。
骨肉瘤化疗方案最佳治疗方法 治疗疾病都需要一个方案，这样对疾病的改善才会有很好帮助，不同的疾病治疗方案都是不一样的，所以在对疾病治疗前，需要对疾病各方面进行认识，这样才能够有一个好的治疗方案，那骨肉瘤化疗方案是什么呢，这类疾病对身体威胁较大，而且发病率很高，患有后一定要积极配合治疗。 骨肉瘤化疗方案最佳治疗方法: 骨肉瘤治疗方法的选择很重要。手术是治疗首选方式，但是由于该瘤恶性程度甚高，予后极差，截肢后3～5年存活率仅为5～20%。加上，扩散转移的患者，身体虚弱，患者可能不能承受手术，并且手术已经不能进行根治性的切除。 自70年代开始，许多学者开展了多药联合的辅助化疗与外科手术的综合治疗下，骨肉瘤的治疗效果不断改善，五年无瘤生存率已由过去的15%～20%上升到60%～80%，保肢率也明显提高。尽管如此，晚期患者，身体虚弱，难以承受的化疗副反应，导致忠者不能完成整个化疗疗程。鉴于此种情况，可以手术、放化疗
联合生物免疫细胞治疗，治疗效果更好。 生物治疗骨肉瘤主要从人体的免疫系统入手，采用患者自己的免疫细胞直接杀伤肿瘤细胞，完全没有副作用。它能清除手术、放化疗不能清除的癌细胞，最大限度防止癌症复发转移，同时它还能降低放化疗的副作用，修复提高病人的免疫系统，增强患者免疫能力，极大地缓解患者的治疗痛苦，有效地延长患者的生存时间，提高患者生存质量。如今随着临床效果的日益明显，生物治疗在临床肿瘤治疗方法中越来越得到医生和患者的青睐。 以上就是对骨肉瘤化疗方案最佳治疗方法详细介绍，在治疗这类疾病上，选择以上的治疗方法是患者放心之选，不过对这样疾病治疗的时候，也是要注意，要长期的进行，否则对骨肉瘤控制也不会有太好的效果。
骨肉瘤对患者的危害十分大，而且这种疾病的发病人群比较年轻，因此很多人会因为得了这种疾病变得郁郁寡欢，其实骨肉瘤是可以治疗的，对于骨肉瘤的治疗，手术多为患者的首要选择，可以直接切除体内的肿瘤，快速控制病情，但手术并不能全部清除癌细胞，术后需联合其他方法进行巩固治疗，预防复发转移，而化疗就是常用的术后巩固治疗手段，那骨肉瘤病人一般术后多久开始化疗呢？ 化疗是一种全身性治疗手段，可以作用于全身的癌细胞，在术后通过化疗可以抑杀残癌，尽可能的降低复发转移的几率，延长患者生命，但化疗使用的药物有一定的毒性，不只是杀死癌细胞，还会损伤正常细胞和组织，产生一系列的副作用，损伤患者机体，导致患者身体也会变得虚弱。手术本身就是一种有创治疗，术后患者元气受损，免疫力也有所下降，需要一定的时间才能恢复，因此骨肉瘤患者术后多久化疗并不明确，跟患者的自身情况有关，一般在术后3-4周左右，如果患者术后恢复较好，可以尽早化疗，如果身体较差，一定要慎重选择化疗。 针对化疗的副作用，有的患者会联合中医药的治疗，通过补气益血、健脾和胃、滋肝补肾的中药，有助于扶正元气，调节患者机体，减轻化疗引起的消化道反应、骨髓抑制等副作用，增强患者体能，提高患者的免疫力，使治疗能够安全、顺利的完成，同时中医还能缓解患者耐药的程度，增强机体对化疗的敏感性，提高治疗效果，预防病情反复。另外对于不能或者不愿化疗的患者，可以进行中医药巩固治疗，通过扶正祛邪的中药，扶正患者元气，修复受损的机体，促进伤口愈合和组织修复，增强免疫功能，防治术后并发症，还能在一定程度上清除残癌，巩固手术的治疗效果，降低术后复发转移的风险，进一步延长生存时间。 中医治疗骨肉瘤副作用小，整体观念强，注重标本兼治，能够将扶正与祛邪并行，应及时配合治疗，作为一家以“救死扶伤，关爱生命”为宗旨，以“愿天下苍生无癌痛”为理想，以“厚德、有道、自助、自强”为院训，以“让中医抗癌造福全人类”为使命的中医肿瘤专科医院，郑州希福中医肿瘤医院自建院以来，始终专注于中医，坚持“专科专病专方”，充分发挥中医肿瘤科特色及优势，以院长袁希福提出的三联平衡理论为指导，部分患者能够在短期内看到一定的疗效，减轻痛苦，延长生命，甚至一些患者实现了临床康复或长期带瘤生存。 为了使广大患者及家属免去长途奔波之苦，解决偏远地区病人看病难的问题，满足各地方患者的不同需求，特别是对急症患者的需求，郑州希福中医肿瘤医院特成立袁希福远程医疗中心，主要由袁希福院长领衔郑州希福中医肿瘤医院核心专家组成，旨在通过便捷的通讯技术、先进的远程诊疗技术，对于国内外罹患肿瘤疾病的患者进行远程医疗服务，结合患者的体表征象，病史资料，影像资料（X光片、CT片等）并联合三联平衡理论制定并实施科学的中医抗癌康复方案。 骨肉瘤术后化疗时间需要根据患者的自身情况来决定，但患者一定要警惕化疗的副作用，做好防治工作，合理使用中医治疗，发挥增效减毒的功效。提示：骨肉瘤如今仍属医学难题，目前中医治疗也主要以“减轻痛苦、延长生命”为主。由于患者病情、体质差异，疗效会因人而异，患者及家属需理性看待，切勿盲目选择就医。 Tag：骨肉瘤手术后没化疗|骨肉瘤化疗多久复查一次|术前化疗一般几次见效|骨肉瘤术前化疗几次|骨肉瘤术后要化疗多久|骨肉瘤化疗后多久会死|骨肿瘤手术恢复期多久|手术后什么时候做化疗|术前新辅助化疗一般几天|骨肉瘤化疗效果怎么样|骨肉瘤手术化疗后存活|骨肉瘤化疗期间吃什么 ly