降血糖多糖及寡糖的研究进展
王雪松,郑 芸,方积年
3
(中国科学院上海药物研究所,上海201203)
关键词:降血糖活性;多糖;寡糖
中图分类号:Q53 文献标识码:A 文章编号:0513-4870(2004)12-1028-06
Recent advances i n the study on poly 2and oli go 2s acchari des with hypoglyce m i c acti vity
WANG Xue 2s ong,ZHENG Yun,F ANG J i 2nian
3
(Shanghai Institute of M ateria M edica,Shanghai Institutes for B iological Sciences,
Chinese A cade m y of Sciences,Shanghai 201203,China )
Key words:hypoglyce m ic activity;polysaccharide;oligosaccharide
收稿日期:2004201207.
3
通讯作者 Tel:86-21-50806600-3202,
Fax:86-21-50807088,E 2mail:jnfang@mail .shcnc .ac .cn
糖尿病是由于糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱引起的慢性病。目前全球患者已逾一亿,其中国内患者约3000万,仅次于美国,位居世界第二。一般认为,糖尿病与遗传、环境、病毒感染、肥胖、种族、营养物质代谢失衡以及内分泌失调等因素有关。糖尿病主要分为两大类,1型和2型。1型主要表现为胰岛β2细胞受到破坏,血中胰岛素缺乏,但对胰岛素仍然敏感,需长期应用胰岛素治疗。2型称为非胰岛素依赖型糖尿病。
目前已知降血糖药物成分中有萜类、肽、黄酮、糖类、胍类、硫醚、生物碱、香豆精和不饱和脂肪酸等化合物类型。多糖作为高等植物、动物细胞膜、微生物的细胞壁中的一类具有广泛生物活性的天然生物大分子,是生命有机体的重要构成成分,是维持生命必不可少的结构材料,某些特定结构的多糖有显著的降血糖作用。本文将总结近年来糖类化学在降血糖方面的研究进展。1 天然产物来源的降血糖多糖和寡糖等物质
1.1 植物降血糖纤维 纤维是植物体内重要的结
构组成成分,主要成分有纤维素、果胶、半纤维素等
物质。许多研究发现,部分植物纤维具有降血糖功效。如西番莲果(Passiflora edulis )种子中不溶性食用纤维经体内药理实验表明,对葡萄糖吸收和延迟淀粉酶活性有显著作用(P <0105),因此可用来控制饭后血清中的葡萄糖含量(post p r ondial serum
glucose )[1]。近来对杨桃(A verrhoa ca ram bola )[2]
及
胡萝卜[3]
研究发现它们中的不溶性食用纤维均具有上述活性,并且活性均优于纤维素。来自葫芦巴(Trigonella foenum graecum )[4]中水溶性食用纤维(S DF )有降低2型糖尿病小鼠饭后血糖的功效。一
些水提物如苦瓜(M o m ordica charan tia )[5]
、咖喱叶(M urraya koenigii )[6]、榄仁果(Ter m inalia
pallida )[7]、A porosa lind leyana [8]
、Psacalium
deco m positum [9]、盐肤木(R hus chinensis )[10]
等研究
发现均具降血糖功效。1.2 天然产物降血糖多糖组分 迄今已分离出上百种植物的多糖,在已报道的降血糖多糖植物中,国内工作者主要对茶叶、丹皮、枸杞、南瓜、海带以及人工虫草等植物进行了研究。现将部分国内外研究的含降血糖多糖的植物列表如下。
表1 含降血糖多糖的植物及其多糖类型
3
多糖类型 来源植物
葡聚糖
乌头(Aconitum car m ichaeli )杨树菇(Agrocybe cylindracea )黄芪(A stragalus m ongolicus bunges )[11]关苍术(A tractylodes japonica )
大麦(B arley )薏苡仁(Coix lacchrym a 2jobi )灵芝(Ganoder m a lucidum )海带(L am inaria japonica /ochroleuca )稻(O ryza sativa )人参(Panax ginseng )甘蔗(Saccharum officinarum )
葡萄甘露聚糖甘蔗(Saccharum officinarum )
半乳甘露聚糖知母(Ane m arrhena asphodeloides )大蝉草(Cordyceps cicadae )青钱柳(Cyclocarya paliurus )[12]Pestalotiopsis 人参(Panax ginseng )甘露聚糖山药(D ioscrea batatas /j aponica )
硫酸化岩藻糖海带(Lam inaria j aponica /ochroleuca )[13]杂多糖乌头(Aconitum car m ichaeli )杨树菇(A grocybe cylindracea )沉香木(A loe araorescens )知母(Ane m arrhena asphodeloides )黄芪
(Astragalus m ongolicus bunges )[11]关苍术(A tractylodes j aponica )木耳(Auricularia auricular )积雪草(Centella asiatica )莼菜(Chuncai )[14]红瓜(Coccinia indica )薏苡仁(Coix lacchrym a 2jobi )虫草丝(Cordyceps sinensis )[15]山药(D ioscrea batatas /j aponica )柿(D iospyros kaki )麻黄(Ephedra diatachya )刺五加(Eleutherococcus senticocus )葫芦巴(Fenugreek )[16]墨角藻(Fucus vesiculosus )灵芝(Ganoder m a lucidum )舞菇(Grifola frondosa )[17]武靴叶(Gym ne m a sylvestre )猴头(Hericium erinacaus )黄葵(H ibiscus m oscheutos )白桦茸(Inonotus obliques )[18]香菇(L entinus edodes )[19]紫草(L ithosper m um erythrorhizon )枸杞(Lycium barbarcum )桑树(M orus alba )芭蕉(M usa sapientum )稻(O ryza sativa )人参(Panax ginseng )丹皮/牡丹(Paeonia suffruicosa )[20]桑黄(Phellinus linteus )[21]紫菜(Porphyra tenera )Psacalium deco m positum [22]番石榴(Psidium guajava )[23]南瓜(Pum pkin,Cucurbit m oschata )麦冬(R adix ophiopogonis )大黄(Rheum kotaonse )黄精(R hizo m a polygonati )高山红景天(R hodiola sachlinensis )甘蔗(Saccharum officinarum )羊栖菜(Sargassum fusifor m a )[24]海藻(Seaw eeds )狼果(Solanum lycocarum )[25]大豆(Soy )螺旋藻(Spirulina platensis )黄酸枣(Spondias lutea )[26]茶(Tea )椴(Tilia cordata )银耳(Tre m ella aurantia /fucifor m is )瓜蒌(Trichosanthes kirilo w ii )[27]
粘多糖秋葵(Abel m oschus esculentus )刚毛黄蜀葵(A bel m oschus m anihot )药蜀葵(A lthaea officinalis )山药(D ioscrea batatas /japonica )
Glossoste m on bruguieri 圆锥绣球花(Hydrangea paniculate )冬葵(M alva verticillata )车前草(P lantago asiatica )
3
部分多糖含少量肽
1.3 降血糖寡糖组分 寡糖在细胞间的识别和粘
接、激素2细胞的识别以及病毒或细菌对主体细胞的粘接等许多生物过程中是重要的协调物质。寡糖为药物分子的介入提供了重要的靶分子,多种疾病的形态和感染都可能通过施用内源寡糖的类似物分子而得到控制,或能够阻断识别或粘接过程,因而对寡糖的降血糖作用也在不断的研究中。比如从牛肝中
分离出的胰岛素拟似物(insulin m i m etic )I N S 22,1[28]
在体内降低STZ (strep t oz ot ozin )小鼠血糖(图1)。魔芋(Am orphophallus Konjac )根中存在3个寡糖成分,对STZ 小鼠降血糖有效。实验发现其中有效的K OS 2A 组分与NO 自由基作用有关。K OS 2A 为分子
量666还原端为α21,62甘露糖的四糖[29]
。地黄(R ehm annia glutinosa )中的寡糖成分ROS 含60%的stachyose 和30%的甘露三糖,试验表明可降低ALX (all oxan )小鼠和正常鼠的血糖,而对ADX (adrenalect om ized )小鼠作用消失[30]。寡糖palatinose
(图2中I )以及trehal ose (图2中II
)经发现与降血糖活性有关
[31,32]
。
图1 I N S 22,(1)结构
图2 Palatinose (I )和Trehal ose (II )结构2 合成和衍生化的多糖
多糖的电荷性质、立体结构等性质发生改变可使多糖生物活性也发生变化。改变多糖电荷性质、立体结构可通过多糖的降解、衍生化来实现。多糖的衍生化包括硫酸化、羧甲基化、磷酸化、羟乙基化等。如Dextran,Heparin 进行硫酸化得到的硫酸化衍生物具有降血糖活性。天然壳多糖(chitin )经过脱乙酰化得chit osan,其中低分子量(25000-50000u )的chit osan 具有降血糖活性[33]
。以上是多糖引入或脱去基团来改变多糖电荷性质以实现多糖生物活性的转变。
多糖进行部分降解得到新的多糖,有的也具有
活性,如银耳多糖T AP 是具有1,32α2D 2甘露糖主链
结构的多糖,其部分水解产物T AP 2H 也具有降血糖
活性[34,35]
。
脂质体可作为药物的有效载体,改变药物在体内的分布,减低毒性,防止药物过早降解、灭活、排泄及发生人体免疫反应等,能够直达靶器官,选择作用于病变细胞。多糖和脂质体结合,可靶向给药,提高
生物利用度。如人参多糖脂质体影响免疫功能和具有抗癌作用。不过多糖脂质体对血糖的影响尚有待研究。降血糖多糖还可与其他降糖药联用,而得到更好的降糖作用,如枸杞多糖D(LBP2D)与降糖药(优降糖和二甲双胍)的联合降血糖作用[36]。
3 降血糖机制
3.1 降血糖机制 1型糖尿病发病机制包括辅助性T细胞(CD
4
Th)活性增强和抑制性T细胞(CD8 Ts细胞)缺陷两方面,造成免疫失控和细胞因子不平衡。分泌I L22,I F N2γ等因子的Th1细胞占优势,使免疫反应扩大而产生1型糖尿病。2型糖尿病主要表现为胰岛β细胞功能缺陷,胰岛功能失调等。
药理研究表明各种多糖的降血糖机理有所不同。如人参多糖可引起血糖肝糖元降低,肾上腺的切除对其无影响,并且人参多糖可使丙酮酸含量增加以及抑制乳酸脱氢酶活性,增加琥珀酸脱氢酶和细胞色素氧化酶的活性,对胰岛素释放有促进作用。其中灵芝多糖B可增加HG(hepatic glucokinase)、PFK(phos phofruct okinase)、G6P DH(glucose262 phos phate dehydr ogenase)等酶的活性,抑制HG6P (hepatic glucose262phos phatase),GS(glucogen synthetase)酶的活性。百合多糖[37]可促进小白鼠受损细胞DNA,RNA合成,促进胰腺中残留的β2胰岛细胞代偿增生以及胰岛外分泌部分的管上皮细胞形成新的β2胰岛细胞,增加血浆中胰岛素、降低血糖浓度。百合多糖还能修复β2胰岛细胞,增强分泌胰岛素的功能和降低肾上腺皮质激素分泌,以促进肝脏中血糖转化为糖元的联合作用。茶多糖[38]也有相似机理。螺旋藻多糖(PSP)降血糖作用机制与其增强糖尿病鼠抗氧化能力有关,通过促进机体S OD,GSH2PX与GSH等抗氧化酶类抗氧化剂的生物合成,从而增强抗体清除自由基的能力,减轻自由基对胰岛β细胞的损伤[39]。黄芪多糖对血糖及肝糖元有双向调节作用,既可保护低血糖,又可抗实验性高血糖[40]。南瓜多糖以糖蛋白形式存在,在胃肠吸收过程中,有抑制糖苷酶的活性,减缓葡萄糖吸收的作用,与降糖药拜糖平(假性四糖)的降血糖作用相类似[41]。
3.2 多糖在生物体内对糖尿病的影响 肾病是糖尿病的一个显著表现,发病时肾小球基膜增厚,硫酸化乙酰肝素(heparan sulfate,HS)含量降低。HS分布于细胞基膜、细胞表面和胞外侧,为蛋白聚糖侧链。在生物细胞膜上存在的糖蛋白(glycop r otein)复合物受体是分子间的识别、精子与卵子的结合、共生固氮、病原体的侵染,抗原与抗体、激素与受体结合的关键。HS对肾小球基膜的选择通透性有着重要作用。HS的破坏或功能丧失可引起糖尿病在内的一系列疾病。有关研究显示糖尿病患者的肾组织有所改变,如肾小球基膜的生化结构发生变化,其中包括HS糖蛋白复合物的减少和硫酸化程度降低。对于HS的损坏和功能丧失的机理存在4个假设:(1)免疫复合物覆盖结合HS;(2)自由基导致HS解聚;(3)酶裂解HS;(4)HS蛋白聚糖的合成异常(图3)
。
A:含免疫复合物的核小体中带有正电荷的四核组蛋白N端氨基酸与HS键合;B:氧或氮自由基引起HS解聚,导致HS损失;C:通过正电荷作用,弹性蛋白酶键合到HS上并在HS与HSPG核心结合处切断HSPG;D:高血糖引起HS的合成和硫酸化降低
图3 4种导致HS功能减弱的机制[42]
对纤维的研究发现,长期服用食用纤维有助于降低血糖[43,44],显著改善和增强糖或糖复合物合成所参与的酶如GF AT(L2gluta m ine2fruct ose262 phos phate a m inotransferase)等[45]。
4 降血糖与多糖的构效关系
多糖的活性,一般认为与其单糖组成、摩尔比、分子量、溶解度、粘度和溶液中构象等因素有关。首先多糖的水溶性对其活性有重要的影响,例如,水溶性β2葡聚糖具有较高的抗炎与抗癌活性。而不溶于水的β2(1→3)2D2葡聚糖则活性很低,但若使其部分羧甲基化后,水溶性提高,抗癌活性明显上升。几丁质(chitin)本无降血糖活性,当脱去乙酰基后(chit osan)便显示降血糖活性[33]。多糖在溶液中所带电荷的性质对其活性也有很重要的影响作用。研究发现,硫酸酯化匀多糖如卡拉胶、岩藻糖(fucoidan)等具有很强的免疫活性,具有抗病毒作用,但消除硫酸根后其活性也消失[46]。金属离子在降血糖中也扮演重要角色。对南瓜多糖的结构研究发现,Cu在其中处于稳定的螯合状态。Cu是机体内氧化还原过程中极为有效的催化剂。铜盐可促进酶的利用,有利降低血糖[41]。
当多糖与受体作用时只有分子中几个低聚糖片段与受体结合,可能多糖象蛋白质和酶一样,在多糖分子中存在一个或几个寡糖片段活性中心。因而根据活性多糖的结构比较可以得出多糖与降血糖活性的一些构效关系。
4.1 α2葡聚糖 从植物可分离出大量具有降血糖活性的α2葡聚糖,如乌头多糖A、薏苡仁多糖C、米糠多糖A和B、人参多糖A-E和J以及甘蔗多糖A。这些葡聚糖均为α构型,对α2葡聚糖结构与糖尿病活性研究发现,在以1,6连接的α2葡萄糖为主链的α2葡聚糖中,当在O23位含有支链时,多糖表现出降血糖功效,如人参多糖活性最高的人参多糖A;在(1,6)2α2葡聚糖的侧链含有α或β葡萄糖支链时,多糖也具有降血糖活性。但是仅为线性1,6连接的α2葡聚糖(dextran)本身或者携带的分支较多时,降血糖活性消失。当dextran进行硫酸化后得到硫酸化葡聚糖,试验证明其对糖尿病有效,但是,对2型糖尿病作用甚微。
4.2 β2葡聚糖 在众多已知具有降血糖活性的β2葡聚糖中,普遍存在主要以1,3连接残基构成主链的β2葡聚糖结构[47]。如灵芝多糖B是以1,32β2葡萄糖为主链,1,62β2葡萄糖为支链的结构。药理试验发现,线性的1,32β2葡聚糖(curdlan)以及O26连有末端β2葡萄糖(letinan,schiz ophyllan)并不具备降血糖活性或者降血糖效果较低,而具有显著降血糖活性的杨树菇多糖AG2HN1除了主链上的1,62β2葡萄糖支链外,主链主要由1,32β2葡萄糖残基以及掺杂有少量1,4和1,6葡萄糖残基构成。当1,3葡萄糖主链中掺杂其他1,6连接的残基时仍有降血糖活性,如灵芝多糖C是以1,62β2葡萄糖为支链,1,32β为主链并杂有少量1,62α2半乳糖残基。大麦中发现,1,3/1,42β2葡聚糖为其胚乳细胞壁的主要成分,经分析表明其中含有20%-25%(w/w)的蛋白质和阿拉伯半乳聚糖,大麦的β2葡聚糖为线性多糖,含有70%的1,42β2葡萄糖残基,30%的1,32β2葡萄糖残基。以成年人为试验对象的试验中发现,随1, 3/1,42β2葡聚糖含量的增加,血糖指数呈线性降低[48,49]。
4.3 杂多糖 大部分含杂多糖的降血糖多糖都含有少量肽链或乙酰基。具有药理活性的果胶类多糖通常包含半乳糖醛酸聚糖区(光滑区)和带中性糖侧链的鼠李半乳糖醛酸区(发形区),其活性中心在阿拉伯半乳聚糖侧链和光滑区上[50]。由于杂多糖的结构相当复杂,其构效关系仍需继续研究。5 展望
糖类化合物作为药物一般无副作用,并且生物活性多样,因而深受化学家和药学家的重视。不过由于糖本身的结构复杂,其生物活性的机制仍需深入研究。
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