关岛型帕金森综合征-痴呆-肌萎缩侧索硬化复合征
【概述】
关岛型帕金森综合征-痴呆-肌萎缩侧索硬化复合征（Guamanian parkinsonism-dementia-amyotrophic lateral sclerosis complex，Guam-ALS/PDC）是一种仅见于西太平洋沿岸地区，如：关岛、新几内亚和西太平洋沿岸地区一些岛屿的地方性神经变性疾病。通常将其分成关岛型肌萎缩侧索硬化（Guam-ALS，Chamorros ALS）和关岛型帕金森症-痴呆综合征（Guam-PDC，Hirano’disease）两种亚型。
【病因与发病机制】
确切病因不明，该病的流行病学调查发现环境和遗传因素起重要作用。 1．无机盐代谢异常学说Guam-ALS/PDC高发地区的土壤及饮用水中钙、镁含量较低，居民产生慢性钙镁缺失性营养不良，但铝在肠道吸收增加，铝含量相对较高，出现体内无机盐代谢紊乱。在中枢神经系统，尤其是苍白球血管壁及神经元内铝、铁、磷、钙等异常沉积，形成羟磷灰石，可阻断神经元轴索传递。导致神经纤丝在神经元内堆积并形成神经原纤维缠结（NFT）。
2．中毒学说关岛和新几内亚等一些岛屿的居民有食用苏铁树种子的习惯，种子中苏铁苷（cycasin）可通过葡萄糖转运机制进入脑组织，中枢神经系统的β糖苷酶可水解苏铁苷，形成一种毒性糖苷基methylazoxymethanol （MAM）。MAM在神经细胞内可释放出一氧化氮（NO）或使核酸、氨基酸、蛋白质烷基化，NO和烷基化DNA可激活细胞内腺苷酸聚合酶，使DNA双螺旋解聚。
3．病毒学说Guam-ALS/PDC无论在临床表现和病理特征上都酷似脑炎后帕金森综合征，故认为本病可能是昏睡性脑炎的迟发性并发症。
4．遗传学说Guam-ALS/PDC具有明显的家族发病倾向，但遗传学研究未找到缺陷基因或特殊表型标志物。
5．自由基学说近年来研究发现Guam ALS/PDC的脑内有铁代谢异常及铁在基底节、某些皮质区的异常积聚。在神经元内，铁离子通过触发氧化还原反应，使氧分子转变成超氧离子（O2－）、过氧化氢（H2O2）、氢氧自由基（OH－）等自由基。
6．细胞凋亡学说Gobe（1994）用含15%～30%苏铁苷的饲料喂养小鼠，出现神经症状后处死进行病理学检查发现小鼠脑组织中有大量细胞凋亡。
【病理】
1．Guam-ALS 自从二战后在关岛Chamorros族人发现高发病率的ALS以后，就有人认为Guam-ALS（Chamorros ALS）不同于经典的ALS。但Oyanagi等对尸检研究发现Guam-ALS仍显示有经典的ALS的病理特征：如Betz细胞丢失，皮质脊髓束变性，前角细胞和舌下神经核神经元丢失，存在Bunina小体和簇状（skein-like）包涵体，Onuf核相对正常。超微结构显示Bunina小体由无定形或颗粒状高电子密度物质组成，伴有囊性结构和神经丝。大多数患者可见较多数量的NFT，部分患者同时有PDC和ALS的病理表现。Oyanagi认为Guam-ALS作为一种亚型并不存在，Guam-ALS 和Guam-PDC不是同一疾病的不同类型。
2．Guam-PDC Guam-PDC患者皮质变薄，特别在海马和海马旁回较显著。侧脑室和第三脑室轻度扩大，黑质细胞色素脱失明显。镜下可见皮质神经元丢失和NFT。tau蛋白和ApoE染色呈免疫阳性。超微结构示NFT
主要由双股螺旋神经丝（paired helical filament，PHF），部分由直神经丝（straight neurofilament，SF）组成。老年斑（senile plaque，SP）、Pick小体少见。
【诊断要点】
诊断要点概述
典型者诊断并不困难，但本病常常首先表现为Guam-ALS或
Guam-PDC，部分患者经1~6年后才表现为完整的Guam-ALS/PDC，故后者的早期诊断颇为困难。以Guam-ALS起病者须与臂丛神经病变、脊髓空洞症和多发性硬化相鉴别。以Guam-PDC起病者须与PD、AD和Pick病、Creutzfeldt-Jakob病相鉴别。
临床表现
Guam-ALS/PDC多于中年以后发病，起病隐匿，缓慢进展。临床表现由ALS、帕金森综合征、进行性痴呆三部分组成。 1．Guam-ALS 与典型的ALS相同，临床上很难鉴别。与典型的ALS相比，Guam-ALS具有发病年龄较小，病程较长，早期即出现锥体束征，延髓麻痹症状持续时间较长等特点。65%的Guam-ALS患者以延髓肌受累为首发症状；13%的患者以单纯性痉挛性步态为首发症状。36%的患者以痉挛步态合并肌萎缩为首发症状。
2．帕金森综合征主要表现为运动迟缓、肌强直。约85%的患者出现运动迟缓，早期表现为始动缓慢和（或）困难，伴运动明显减少，步态缓慢，联带运动减少。约75%的患者可出现肌强直。早期多表现为面部表情减少，瞬目减少等。部分患者肌强直可首先影响手部肌肉，而在病程早
期即出现手部精细动作障碍，以后逐渐出现面具脸，并累及颈部、躯干肌和四肢肌肉，与PD相似。Guam-PDC时震颤轻微或缺如，常仅局限于手部和手指，为细小、规律的静止性震颤，情绪激动、活动或维持姿势时出现或加重，休息或睡眠时消失。
3．痴呆所有Guam-ALS/PDC的患者都有严重的进行性痴呆，酷似AD或Pick病。1/3的患者以生活懒散、记忆力减退（远近记忆同时受累）、过度思睡及定向力障碍起病；1/3的患者以痴呆为首发症状，有时患者可长时间只表现为痴呆；另外1/3的患者多以人格和行为改变起病，表现为淡漠、抑郁、敏感、易激动、幼稚、无自知力、尿失禁或攻击行为等。
4．其他Guam-ALS/PDC患者可出现眼球运动障碍，最常见有眼球水平运动异常，其次是前庭眼反射异常，再次是双眼会聚不能和会聚不良。部分患者可有眼底损害，多表现为双侧视网膜色素上皮线条状色素缺失。
实验室检查
肌电图呈典型的神经源性肌萎缩。脑电图ɑ节律几乎完全消失，代之以节律8~9Hz的弥漫性中幅慢波，可有间歇性5~7Hz中幅慢波频繁出现。
【治疗概述】
本病目前无特效治疗，可试用左旋多巴、神经营养药及各种维生素等，但疗效甚微。适当的物理治疗、功能锻炼等可能有助于延缓病情发展。
肌萎缩侧索硬化症的发病机制 一、病因及发病机制 1．ALS动物模型是研究ALS病因、发病机制和治疗的基础。选择大鼠的原因是其与人类基因DNA序列相似。动物模型系统分为基因型和表现型动物模型。前者如SOD1基因突变(G93A)模型，用于研究发病机制和临床前的治疗；后者基因尚不清楚但表现为ALS，用于神经元变性机制的研究。 2．细胞死亡机制的研究 二、临床常见类型 1．肌萎缩侧索硬化症 2．原发性侧索硬化症 3．进行性脊肌萎缩症 4. 进行性延髓麻痹 分遗传性与获得性两类。 遗传性： 1、Ⅰ型：急性婴儿型脊肌萎缩症（Werdnig-Hoffmann病） 2、Ⅱ型：儿童型脊肌萎缩症(Kugelberg-Welander 综合征) 3、Ⅲ型：成人型脊肌萎缩症 4．进行性延髓麻痹 5．慢性近端脊肌萎缩症AD遗传，2/3有阳性家族史，男性稍多见，且病情较女性为重。偶有散发病例和X-性连隐性遗传。病程长，多数患者存活30年以上。 婴儿型2岁前起病，占36％， 青少年型3－18岁起病，占48.8％， 成人型18岁后起病，最大年龄达63岁。占15.25％。 6．婴儿型脊肌萎缩症 7．X-性连延髓脊髓运动神经元病 8．远端型脊肌萎缩症 9．肩腓型脊肌萎缩症 ●Ⅰ型： ●Ⅱ型：
●肩腓型脊肌萎缩症伴感觉神经病变 ●肩腓型脊肌萎缩症伴心肌病 10.其他类型脊肌萎缩症 慢性不对称性脊肌萎缩症病变仅累及一个肢体，出现无力和下运动神经元性肌萎缩，数年或10年后才完全累及这一肢体的全部肌群，也可在某一时间内停止发展而不累及这一肢体的其他部分。腱反射减退或消失，感觉正常。不累及延髓和身体其他部分。肌电图检查受累肌肉呈失神经改变。神经传导速度正常。 面肩肱型脊肌萎缩症AD遗传，面、肩带、肱肌的下运动神经元损害的肌无力和肌萎缩，肌电图呈失神经改变。 单上肢脊肌萎缩症见于日本和亚洲报告，多发于10－20岁青年人，一侧上肢肌无力、肌萎缩、肌电图呈失神经改变。病情在1－2年内缓慢发展，以后即停止发展。 节段性脊肌萎缩症Segmental spinal muscular atrophy 1978年Sobue报告运动障碍仅限于C8-T1神经节段支配的肌肉，肌电图呈失神经改变。 获得性 1、灰质炎后综合征 2、CJ 病 3、淋巴瘤伴前角细胞病变 三、诊断方面 (一)运动神经元疾病的诊断标准（1998年Ross等提出的新标准） 肌萎缩侧索硬化(ALS)的诊断标准 诊断ALS需以下条件 1、至少有两个肢体的LMN体征 2、至少有一个部位（延髓、颈或腰骶）的UMN受损体征 3、症状进行性加重，包括旧病灶及新部位受损的症状和体征 诊断ALS必须确定无下列表现 1、感觉受损征（老年性改变除外） 2、神经原性括约肌功能障碍 3、进展性中枢神经疾病（如PD、痴呆）除ALS外 4、ALS样综合征 5、结构性脊髓病包括脊椎病性脊髓病 6、MMN 7、甲状腺和甲旁腺功能亢进 8、单克隆丙种球蛋白病伴恶性血液病（淋巴瘤、骨髓瘤等） 9、铅中毒 10、脑或脊髓放射病 11、氨基己糖苷酯酶－A缺乏病（<30岁的患者） （二）ALS的电生理诊断技术 （三）影像学进展
肌萎缩侧索硬化症（ALS）的临床评估及诊断 临床评估 临床表现 主要的临床表现为骨骼肌萎缩、无力，直至呼吸麻痹而死亡。 肢体首发型：约占所有ALS患者的3/4，症状常始于一侧肢体远端，逐步蔓延到对侧和其他四肢，然后累积颈部、躯干、面肌等其他部位。 延髓首发型：约占所有ALS患者的1/4，起病时即出现构音不清、吞咽困难、咀嚼无力等延髓症状，部分患者表现为情绪控制不良。 体检 常见神经系统体征：肌肉萎缩、肌束震颤（可在多个肢体及舌部发生），腱反射亢进。 1、无感觉障碍的体征，但患者常主观感觉麻木、发凉等症状。 2、上肢：多见远端为主的肌肉萎缩，以手部大小鱼际肌、骨间肌为著，同时伴有肌束震颤，肌张力不高。 3、下肢：呈痉挛性瘫痪，肌张力增高。 下运动神经元损害综合征：主要是肢体远端肌萎缩，也可出现肌肉震颤和肌肉痛性痉挛。上运动神经元损害综合征：发生于下运动神经元损害同时或以后，多表现为下肢痉挛性瘫痪、剪刀步态、肌张力增高，腱反射亢进、病理征阳性。 1、无明显肌力减退，但运动缓慢、协调性差、易疲劳、不能完成精细动作。 2、当下运动神经元损害程度远重于上运动神经元损害时，可能会掩盖增高的肌张力，牵张反射也可以减退。 3、病理征阳性：如在手部可引出Hoffmann及Rossolimo等病理征；在下肢可出现Babinski 征及Chaddock征阳性。 4、颅神经：除球麻痹外，可有舌肌萎缩，舌肌纤颤。 5、精神检查：评估患者是否有认知功能或情感障碍，有些患者可有强哭、强笑，情绪控制不良等。 6、呼吸肌受累：出现呼吸困难的体征。 辅助检查 血液检查：以除外其他疾病，并不能为确诊ALS提供依据。 1、血清磷酸肌酸激酶多正常，个别患者可增高。 2、血中免疫球蛋白及补体正常，少数患者有血清球蛋白增高。 脑脊液检查：以除外其他疾病，不能为确诊ALS提供依据。大多正常，少数患者有脑脊液蛋白、氨基酸含量轻度升高。 神经电生理检查 1、肌电图（EMG）：可见四肢、躯干肌肉广泛的失神经电位，出现纤颤电位、束颤电位，正锐波（PSW），波幅增高、时相延长的巨大动作电位。可用于确定受累部位，例如延髓肌、上肢带、躯干肌及下肢带是否受累，明确临床未受累部位是否出现下运动神经元功能障碍。 2、神经传导速度（神经电图）：包括运动和感觉神经传导速度和阻滞测定。可排除周围神经病变。ALS感觉传导速度（SCV）正常，而远端运动传导速度（MCV）可能减慢。 3、运动诱发电位（MEP）检查：检查锥体束功能状态。 神经影像学检查：以排除其他疾病。 1、脊髓和脑干MRI：可见与临床受损肌肉相应部位的脊髓萎缩变性。 病理学检查：对于不典型病例，或怀疑其他疾病（如包涵体肌炎）时，可考虑进行肌肉和周围神经活检。 诊断
肌萎缩侧索硬化分为几个临床类型 我国一般将肌萎缩侧索硬化和运动神经元病混用，通常分肌萎缩侧索硬化（ALS），进行性球麻痹（PBP），进行性性肌萎缩（PMA）和原发性侧索硬化（PLP）等四类临床亚型。但研究证明有些患者的表现符合ALS的临床诊断标准，但用这四个亚型难以概括。近年研究按世界神经病学联合会埃斯科里亚尔（El Escorial）诊断ALS，主要将ALS分八个临床表型，这些类型在发病年龄，延迟诊断的时间，合并额颞叶痴呆的比率，生存期，3、5、10年存活率等均有差异。这8个分型建立诊断时的临床表现基础上，但在随访中要收集患者所有可用的资料，不断修订。 1、经典（夏科）型ALS（C-ALS）：在上肢或下肢出现特征性症状或体征，锥体束征明确，但不突出。 2、延髓型ALS（B-ALS）：这些患者为延髓发病，有构音障碍和/或吞咽困难，舌萎缩，肌束震颤。在发病后的前6个月内没有周围脊髓损害症状。在前6个月锥体束征可以不明显，但之后要显而易见。 3、连枷臂综合征（FA-ALS）：本类型患者的特点是逐渐发展，主要是上肢近端无力和萎缩。此类型包括病程中某一阶段患者上肢的病理性深部腱反射或霍夫曼征，但无肌张力增高或阵挛。在发生症状后局限于上肢的受累功能至少有12个月。 4、连枷腿综合征（FL-ALS）：患者特点是逐渐进展，下肢远端出现的无力和萎缩。此类型包括病程中某一阶段患者下肢的病理性深部腱反射或巴彬斯基征，但无肌张力增高或阵挛。患者下肢近端起病的萎缩和无力，在无远端受累时列为经典型ALS。 5、锥体束征型ALS（P-ALS）：这些患者的临床表现主要是锥体束征，主要表现为严重的痉挛性截瘫/四肢瘫，有一个或多个体征：巴宾斯基或Hoffmann征，腱反射亢进，下颌阵挛性抽动，构音障碍和假性球麻痹。痉挛性麻痹可以存在于发病初期或疾病晚期。这些患者在发病时可以至少在两个不同区域同时表现有明显的下运动神经元损害的体征如肌肉无力和萎缩，肌电图检查存在慢性和活动性的失神经损害。 6、呼吸型ALS（R-ALS）：这些患者发病时表现为弥漫性呼吸功能损害，为休息或在劳累时端坐呼吸或呼吸困难，在发病第6个月后只有轻微的脊髓或延髓体征。这些患者可以表现出上运动神经元受累的表现。 7、纯下运动神经元综合征（PLMND）：这些患者有逐渐进展的LMN受累的临床和电生理证据。这个类型中排除了： （1）以标准化神经节段传导研究存在运动传导阻滞者； （2）临床上有UMN体征者； （3）类运动神经元病综合征疾病史者； （4）有家族病史的脊髓性肌萎缩症； （5）SMN1基因的缺失者； （6）CAG患者雄激素受体基因重复异常扩展的遗传性延髓脊髓性肌萎缩症； （7）神经影像学研究除外结构损害。 8、纯上运动神经元综合征（PUMN）：这些患者上运动神经元损害的临床症状包括严重的痉挛性截瘫/四肢瘫，巴宾斯基征或Hoffmann征，反射极度活跃，下颌阵挛性抽动，
肌萎缩侧索硬化症 一、病因及发病机制 1．ALS动物模型是研究ALS病因、发病机制和治疗的基础。选择大鼠的原因是其与人类基因DNA序列相似。动物模型系统分为基因型和表现型动物模型。前者如SOD1基因突变(G93A)模型，用于研究发病机制和临床前的治疗；后者基因尚不清楚但表现为ALS，用于神经元变性机制的研究。 2．细胞死亡机制的研究 二、临床常见类型 1．肌萎缩侧索硬化症 2．原发性侧索硬化症 3．进行性脊肌萎缩症 4. 进行性延髓麻痹 分遗传性与获得性两类。 遗传性： 1、Ⅰ型：急性婴儿型脊肌萎缩症（Werdnig-Hoffmann病） 2、Ⅱ型：儿童型脊肌萎缩症(Kugelberg-Welander 综合征) 3、Ⅲ型：成人型脊肌萎缩症 4．进行性延髓麻痹 5．慢性近端脊肌萎缩症AD遗传，2/3有阳性家族史，男性稍多见，且病情较女性为重。偶有散发病例和X-性连隐性遗传。病程长，多数患者存活30年以上。 婴儿型2岁前起病，占36％， 青少年型3－18岁起病，占48.8％， 成人型18岁后起病，最大年龄达63岁。占15.25％。 6．婴儿型脊肌萎缩症 7．X-性连延髓脊髓运动神经元病 8．远端型脊肌萎缩症 9．肩腓型脊肌萎缩症 ●Ⅰ型： ●Ⅱ型：
●肩腓型脊肌萎缩症伴感觉神经病变 ●肩腓型脊肌萎缩症伴心肌病 10.其他类型脊肌萎缩症 慢性不对称性脊肌萎缩症病变仅累及一个肢体，出现无力和下运动神经元性肌萎缩，数年或10年后才完全累及这一肢体的全部肌群，也可在某一时间内停止发展而不累及这一肢体的其他部分。腱反射减退或消失，感觉正常。不累及延髓和身体其他部分。肌电图检查受累肌肉呈失神经改变。神经传导速度正常。 面肩肱型脊肌萎缩症AD遗传，面、肩带、肱肌的下运动神经元损害的肌无力和肌萎缩，肌电图呈失神经改变。 单上肢脊肌萎缩症见于日本和亚洲报告，多发于10－20岁青年人，一侧上肢肌无力、肌萎缩、肌电图呈失神经改变。病情在1－2年内缓慢发展，以后即停止发展。 节段性脊肌萎缩症Segmental spinal muscular atrophy 1978年Sobue报告运动障碍仅限于C8-T1神经节段支配的肌肉，肌电图呈失神经改变。 获得性 1、灰质炎后综合征 2、CJ 病 3、淋巴瘤伴前角细胞病变 三、诊断方面 (一)运动神经元疾病的诊断标准（1998年Ross等提出的新标准） 肌萎缩侧索硬化(ALS)的诊断标准 诊断ALS需以下条件 1、至少有两个肢体的LMN体征 2、至少有一个部位（延髓、颈或腰骶）的UMN受损体征 3、症状进行性加重，包括旧病灶及新部位受损的症状和体征 诊断ALS必须确定无下列表现 1、感觉受损征（老年性改变除外） 2、神经原性括约肌功能障碍 3、进展性中枢神经疾病（如PD、痴呆）除ALS外 4、ALS样综合征 5、结构性脊髓病包括脊椎病性脊髓病 6、MMN 7、甲状腺和甲旁腺功能亢进 8、单克隆丙种球蛋白病伴恶性血液病（淋巴瘤、骨髓瘤等） 9、铅中毒 10、脑或脊髓放射病 11、氨基己糖苷酯酶－A缺乏病（<30岁的患者） （二）ALS的电生理诊断技术 （三）影像学进展
中国肌萎缩侧索硬化诊断和治疗指南（2012） 运动神经元病是一种病因未明、主要累及大脑皮质、腩干和脊髓运动神经元的神经系统变性疾病，包括肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、进行性肌萎缩、进行性延髓麻痹和原发性侧索硬化4种临床类型。ALS是运动神经元病中最常见的类型，一般中老年发病多见，以进行性加重的骨骼肌无力、萎缩、肌束颤动、延髓麻痹和锥体束征为主要临床表现，生存期通常3～5年。 ALS的早期临床表现多样，缺乏特异的生物学确诊指标。详细的病史、细致的体检和规范的神经电生理检查对于早期诊断具有关键性的作用，影像学等其他辅助检查在鉴别诊断中具有一定价值。临床诊断过程中，确定上、下运动神经元受累范围是诊断的关键步骤，根据患者所出现症状、体征的解剖部位，通常将受累范围分为脑干、颈段、胸段和腰骶段4个区域。 一、临床检查 通过详细询问病史和体格检查，在脑干、颈段、胸段、腰骶段4个区域中寻找上、下运动神经元共同受累的汪据，是诊断ALS的基础。根据情况可选择适当的辅助检查以排除其他疾病，如神经电生理、影像学以及实验室检查等。对于在发病早期诊断的ALS，特别是当临床表现不典型或进展过程不明确时，应定期（3个月）进行随诊，重新评估诊断。 1.病史：是证实疾病进行性发展的主要依据，应从首发无力的部位开始，追问症状发展、加重以及由一个区域扩展至另一个区域的时间过程。注意询问吞咽情况、呼吸功能以及有无感觉障碍、尿便障碍等。 2.体格检查：在同一区域，同时存在上、下运动神经元受累的体征，是诊断ALS的要点。（1）下运动神经元受累体征主要包括肌肉无力、萎缩和肌束颤动。通常检查舌肌、面肌、咽喉肌、颈肌、四肢不同肌群、背肌和胸腹肌。（2）上运动神经元受累体征主要包括肌张力增高、腱反射亢进、阵挛、病理征阳性等。通常检查吸吮反射、咽反射、下颏反射、掌颏反射，四肢腱反射、肌张力，Hoffmann征、下肢病理征、腹壁反射，以及有无强哭强笑等假性延髓麻痹表现。（3）临床体检是发现上运动神经元受累的主要方法。在出现明显肌肉萎缩无力的区域，如果腱反射不低或活跃，即使没有病理征，也可以提示锥体束受损。（4）对患者进行随诊，动态观察体征的变化，也可以反映出疾病的进行性发展过程。 3.当病史、体检中发现某些不能用ALS解释的表现时，如病程中出现稳定或好转、有肢体麻木疼痛等，诊断ALS需慎重，并注意是否合并有其他疾病。 二、神经电生理检查 当临床考虑为ALS时，需要进行神经电生理检查，以确认临床受累区域为下运动神经元病变，并发现在临床未受累区域也存在下运动神经元病变，同时排除其他疾病。神经电生理检查可以看作是临床体检的延伸，应该由专业肌电图医生和技师完成，并依据明确标准进行判断。
第2次入院记录 甄桂香，女，46岁，汉族，内蒙古自治区人，工作单位：内蒙集宁铁路多经公司，工人，已婚。于2008年11月06日入院，当日采集病史，患者本人陈述病史，可靠。 主诉：双下肢进行性无力16年。 现病史：患者于1992年7月出现无明显诱因出现双侧大腿无力，以右侧为著，右腿抬高费力，上楼梯时需先迈左腿，下蹲后站起困难，需双手用力支撑双腿方可站起，夜间双下肢阵发性抽动，活动后缓解，双腿有肉跳，无麻木、疼痛及大小便障碍，当时平地行走自如。1993年2月先后就诊于积水潭医院及天坛医院，经检查肌电图示神经源性损害，腰胝部MRI未见异常。考虑为“股四头肌萎缩原因待查”，给予营养神经治疗未见好转。2000年3月自服河北以岭医院生产的中成药3个月，肉跳减轻，但出现双下肢无力明显加重，出现下蹲及蹲位站起均困难，需扶物相助，上楼梯费力，平地行走500米即感双腿无力，易摔跤。2000年6月就诊于宣武医院，查体：颅神经及双下肢正常，股四头肌欠丰满，双下肢腱反射减低，双下肢肌力近端肌力3级，远端肌力5级。肌电图示神经源性损害；化验CPK309Iu/L；颈胸椎MRI未见异常改变。为进一步诊治2000年7月曾于我院住院经查脑脊液：压力120mmH2O，外观无色清亮，细胞数10×106/L，白细胞数0×106/L，蛋白0.58g/L，糖氯化物正常。肌活检及肌电图均提示神经源性损害。诊断为近端脊肌萎缩症。给予应用激素治疗自感稍有好转。出院后8年来坚持维生素B1及维生素B12药物治疗效果欠佳，双下肢无力进行性加重，2008年初出现行走约20米时即感行走困难，蹲下站起需扶物相助，用力活动后出现双手痉挛，无疼痛，无饮水呛咳，无视物不清，为进一步诊治来我院门诊，诊为脊髓性肌萎缩。患者目前精神状态一般，体力情况较差，食欲食量一般，睡眠情况一般，体重无明显变化，大便正常，小便正常。为进一步检查及治疗入院。 既往史：否认肝炎、结核、疟疾病史，否认高血压、心脏病史，否认糖尿病、脑血管疾病、精神疾病史，约1993年4月行阑尾炎手术，否认食物、药物过敏史，预防接种史不详。 个人史：生于内蒙古自治区，久居本地，无疫区、疫情、疫水接触史，无牧区、矿山、高氟区、低碘区居住史，无化学性物质、放射性物质、有毒物质接触史，无吸毒史，无吸烟、饮酒史，结婚25年，配偶体健，剖腹产，育有1子体健。月经初潮14岁5-6/28-30天/天。月经周期规则,月经量中等，颜色正常。无痛经。 家族史：父母健在，4兄妹健在，否认家族性遗传病史及类似病患者。 体格检查 体温：36.3℃，脉搏：78次/分，呼吸：18次/分，血压：110/80mmHg，身高：173cm，体重：67kg。发育正常，营养良好，正常面容，表情自如，自主体位，神志清楚，查体合作。全身皮肤粘膜无黄染，无皮疹、皮下出血、皮下结节、瘢痕，毛发分布正常，皮下无水肿，无肝掌、蜘蛛痣。全身浅表淋巴结无肿大。头颅无畸形、压痛、包块、无眼睑水肿，结膜正常，眼球正常，巩膜无黄染，外耳道无异常分泌物，乳突无压痛。口唇无发绀，口腔粘膜正常。舌苔正常，齿龈正常，咽部粘膜正常，扁桃体无肿大。颈动脉搏动正常，颈静脉正常，气管居中，肝颈静脉回流征阴性，甲状腺正常，无压痛、震颤、血管杂音。胸廓正常，胸骨无叩痛，乳房正常对称。呼吸运动正常，肋间隙正常，语颤正常。叩诊清音，呼吸规整，双肺呼吸音清晰，双侧肺未闻及干、湿性啰音，无胸膜摩擦音。心前区无隆起，心尖搏动正常，心浊音界正常，心率78次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，无心包摩擦音。腹平坦，无腹壁静脉曲张，腹部柔软，无压痛、反跳痛，腹部无包块。肝脏未触及，脾脏未触及，Murphy 氏征阴性，肾脏无叩击痛，无移动性浊音。肠鸣音正常。肛门生殖器未查。脊柱正常生理弯曲，无畸形、下肢静脉曲张、杵状指（趾），关节正常，双下肢无浮肿。 神经系统专科检查 意识清楚，查体配合，言语流利，远近记忆力正常，计算力正常，时间定向力正常，地点定
关岛型帕金森综合征-痴呆-肌萎缩侧索硬化复合征 【概述】 关岛型帕金森综合征-痴呆-肌萎缩侧索硬化复合征（Guamanian parkinsonism-dementia-amyotrophic lateral sclerosis complex，Guam-ALS/PDC）是一种仅见于西太平洋沿岸地区，如：关岛、新几内亚和西太平洋沿岸地区一些岛屿的地方性神经变性疾病。通常将其分成关岛型肌萎缩侧索硬化（Guam-ALS，Chamorros ALS）和关岛型帕金森症-痴呆综合征（Guam-PDC，Hirano’disease）两种亚型。 【病因与发病机制】 确切病因不明，该病的流行病学调查发现环境和遗传因素起重要作用。 1．无机盐代谢异常学说Guam-ALS/PDC高发地区的土壤及饮用水中钙、镁含量较低，居民产生慢性钙镁缺失性营养不良，但铝在肠道吸收增加，铝含量相对较高，出现体内无机盐代谢紊乱。在中枢神经系统，尤其是苍白球血管壁及神经元内铝、铁、磷、钙等异常沉积，形成羟磷灰石，可阻断神经元轴索传递。导致神经纤丝在神经元内堆积并形成神经原纤维缠结（NFT）。 2．中毒学说关岛和新几内亚等一些岛屿的居民有食用苏铁树种子的习惯，种子中苏铁苷（cycasin）可通过葡萄糖转运机制进入脑组织，中枢神经系统的β糖苷酶可水解苏铁苷，形成一种毒性糖苷基methylazoxymethanol （MAM）。MAM在神经细胞内可释放出一氧化氮（NO）或使核酸、氨基酸、蛋白质烷基化，NO和烷基化DNA可激活细胞内腺苷酸聚合酶，使DNA双螺旋解聚。 3．病毒学说Guam-ALS/PDC无论在临床表现和病理特征上都酷似脑炎后帕金森综合征，故认为本病可能是昏睡性脑炎的迟发性并发症。 4．遗传学说Guam-ALS/PDC具有明显的家族发病倾向，但遗传学研究未找到缺陷基因或特殊表型标志物。 5．自由基学说近年来研究发现Guam ALS/PDC的脑内有铁代谢异常及铁在基底节、某些皮质区的异常积聚。在神经元内，铁离子通过触发氧化还原反应，使氧分子转变成超氧离子（O2－）、过氧化氢（H2O2）、氢氧自由基（OH－）等自由基。 6．细胞凋亡学说Gobe（1994）用含15%～30%苏铁苷的饲料喂养小鼠，出现神经症状后处死进行病理学检查发现小鼠脑组织中有大量细胞凋亡。
肌萎缩侧索硬化诊疗指南 概述 肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一种病因未明、主要累及大脑皮质、脑干和脊髓运动神经元的神经系统变性疾病。其局限性分型包括进行性球麻痹（PBP），连枷臂、腿，进行性肌萎缩（PMA），原发性侧索硬化（PLS）。ALS以进行性发展的骨骼肌萎缩、无力、肌束颤动、延髓麻痹和锥体束征为主要临床表现。一般中老年发病，生存期通常3～5年。 病因和流行病学 大约90％的ALS发病机制目前尚不明确。国内外学者普遍认为，ALS的发病是基因与环境共同作用的结果。较为常见的ALS致病基因包括SOD1，TDP-43，研究显示，由FUS、SOD1及OPTN3种基因的突变造成的患者不超过2％，而25.6％～30.6％的家族性ALS患者有SOD1突变。其他可能的发病机制包括RNA 加工异常、谷氨酸兴奋性毒性、细胞骨架排列紊乱、线粒体功能障碍、病毒感染、细胞凋亡、生长因子异常、炎症反应等。 欧洲及美国年发病率是2/10万～3/10万，患病率为(3~5)/10万。发病的高峰年龄为50～75岁，不随着年龄增加而增高。约10％ALS患者为家族性，余90％为散发性。ALS中男女患病率比例为（1.2～1.5）:1。家族性ALS的平均发病年龄较散发性ALS发病年龄早。中国ALS的流行病学数据主要来自中国（中国香港地区），发病率约0.6/10万人，患病率约3.1/10万人。 临床表现 ALS是一种上、下运动神经元同时受累的神经系统变性疾病。临床主要表现为球部、四肢、胸腹部肌肉进行性无力和萎缩。而眼球运动神经和括约肌功能一般并不受累，但在有些患者晚期也可能会被累及。20％～50％的患者可以表现有认知功能障碍，5％～15％的患者甚至会发展为额颞叶痴呆。发病后平均3～5年因呼吸衰竭死亡，但5％～10％的患者可以存活10年以上。
肌萎缩侧索硬化的临床表现及治疗研究新进展 【摘要】肌萎缩侧索硬化(ALS)是一种进行性运动神经元变性疾病，主要累及大脑皮质、脑干和脊髓等处的运动神经元，导致神经元细胞变性死亡。临床上多表现为肌无力、肌萎缩及锥体束征等，感觉系统一般不受累。由于ALS的病因和发病机制还尚未弄清，所以目前西医尚无有效的针对性治疗手段及药物，还只能是对症治疗，且无法阻止病情的发展。但临床实践证实：采用纯中药方剂疗法治疗，功效卓著，疗效远远胜于中西医常规方法的治疗。近来治疗有了新进展：核酸及生物技术可以治疗ALS；肌酸治疗ALS日前也已获美国FDA批准；基因疗法则为治疗ALS提供了更加光明的前景。最近，比利时研究人员发现，直接在中枢神经系统（CNS）输入血管内皮生长因子（VEGF），可明显改善ALS 预后，从而为ALS治疗提供了一个新的发展方向。但是，科学家们今后还需要进行进一步的人体临床试验。 【关键词】肌萎缩侧索硬化；临床表现；治疗研究新进展 肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种进行性运动神经元变性疾病，1869年首次确诊。该病以成人为主，男性多于女性，青少年少见，有家族性倾向，发病缓慢，多在30～60岁发病，平均生存期约为3～5年，最终多因呼吸衰竭等而死亡。多数国家ALS的患病率为5／10万～7／10万，高的可达40／10万，太平洋关岛地区为该病的高发区，我国尚无较准确的统计资料。ALS约5％～10％为家族性，称为家族性肌萎缩侧索硬化症（FALS），约20%～50%呈常染色体显性遗传，由位于第21号染色体长臂(21q22．1～22．2 ) 的SOD1 基因突变引起。亦有少部分呈常染色体隐性遗传。近年有报道儿童期起病者，平均发病年龄约为8岁，最小者仅为9个月，儿童期起病者多为常染色体隐性遗传，但其寿命可较长[1]。 ALS病理特点是脊髓前角细胞和锥体束同时受累，出现广泛的肌萎缩、肌束震颤，同时存在锥体束征。目前，ALS这种致死性的疾病的病因和发病机制尚未弄清，病因有病毒感染、遗传因素、环境因素及免疫因素等多种学说，但任何一种学说都不能很好解释ALS的发病特点，多数学者认为是细胞内某些主要的酶系缺乏而导致运动神经元过早变性[2]。最近，日本的研究小组发现了ALS 发病新机制：ALS患者因为合成受遗传信息控制的蛋白质机能部分失效，无法形成构成神经细胞的物质，导致运动神经细胞死亡，从而才引起ALS病发。此项新成果将为根治肌萎缩性侧索硬化这一疑难病症带来福音[3]。 1 临床表现 ALS临床上多表现为肌无力、肌萎缩及锥体束征等，感觉系统一般不受累。通常以手肌无力、萎缩为首发症状，一般从一侧开始以后再波及对侧，随病程发展出现上、下运动神经元混合损害症状，一般上肢的下运动神经元损害较重，但肌张力可增高，腱反射可活跃，并有病理反射，当下运动神经元严重受损时，上肢的上运动神经元损害症状可被掩盖。下肢则以上运动神经元损害症状为突出。球麻痹时，舌肌萎缩，震颤明显，而下颌反射亢进，吸吮反射阳性，显示上下运
肌萎缩侧索硬化功能评分量表（ALS FRS）内容症状描述得分 (1)言语0=失去有效的言语表达能力；1=结合非言语的交流方式；2=重复后可理 解；3=可发觉的言语紊乱；4=言语正常 (2)流涎0=显著的流涎；长期需要手绢等物品；1=显著的唾液增多，伴有流涎；2=中等程度的唾液增多；可以有轻度流涎表现；3=轻度但明确的口中的唾液增多；可以有夜间流涎；4=正常 (3)吞咽0=专业的肠外营养或者肠道喂养；1=需要鼻饲补充；2=饮食浓度习惯改变；3=早期进食异常，经常噎住；4=正常的饮食习惯 (4)书写(患ALS之前的优势手) 0=不能握笔；1=可以握笔，但是不能书写；2=并不是所有字迹清晰；3=缓慢或者字间距大，但所有字迹清晰；4=正常 (5a)使用餐具（患者未行胃肠造瘘术）0=需要喂养；1=需要他人切割食品，但是仍可以自行缓慢进食；2=尽管缓慢和笨拙，但是可以切大多数食品；需要一些帮助；3=有些缓慢和笨拙，但是不需要帮助；4=正常 (5b)使用餐具（患者行胃肠造瘘术）0=不能执行任何操作；1=需要护理人员提供少量的帮助；2=闭管和固定需要一些帮助；3=笨拙，但是可以独立的进行操作；4=正常 (6)穿衣和洗漱0=完全依赖他人；1=个人卫生需要护理员；2=间断需要帮助或者其它替代方法；3=经过努力可以独立穿衣和搞个人卫生，或者效率降低；4=功能正常 (7)床上翻身和调整被褥0=无助的；1=可以启动，但是不能独立的翻身或者调整被褥；2=可以独立翻身或者调整被褥，但是很困难；3=有些缓慢和笨拙，但是不需要帮助；4=正常 (8)行走0=没有目的的腿部运动；1=仅能产生不能移动的运动；2=需要帮助行走（任何辅助器，包括AFOs）；3=早期行走困难；4=正常 (9)爬楼梯0=不能爬楼梯；1=需要帮助（包括扶手）；2=轻度蹒跚，或者疲劳；3=缓慢；4=正常 (10)呼吸0=依赖呼吸器；1=呼吸间断（例如，夜间呼吸暂停），需要通气帮助；2=休息时呼吸急促；3=呼吸急促，轻度用力（例如，行走时，交谈时）；4=正常 总计