第七章抗肿瘤药
1.单项选择题
1)下列药物中不具酸性的是
A.维生素C
B.氨苄西林
C.磺胺甲基嘧啶
D.盐酸氮芥
E.阿斯匹林
D
2)环磷酰胺主要用于
A.解热镇痛
B.心绞痛的缓解和预防
C.淋巴肉瘤,何杰金氏病
D.治疗胃溃疡
E.抗寄生虫
C
3)环磷酰胺的商品名为
A.乐疾宁
B.癌得星
C.氮甲
D.白血宁
E.争光霉素
B
4)环磷酰胺为白色结晶粉末,2%的水溶液pH为
A.1-2
B.3-4
C.4-6
D.10-12
E.12-14
C
5)下列哪一个药物是烷化剂
A.氟尿嘧啶
B.巯嘌呤
C.甲氨蝶呤
D.噻替哌
E.喜树碱
D
6)环磷酰胺作为烷化剂的结构特征是
A.N,N-(β-氯乙基)
B.氧氮磷六环
C.胺
D.环上的磷氧代
E.N,N-(β-氯乙基)胺
E
7)白消安属哪一类抗癌药
A.抗生素
B.烷化剂
C.生物碱
D.抗代谢类
E.金属络合物
B
8)环磷酰胺做成一水合物的原因是
A.易于溶解
B.不易分解
C.可成白色结晶
D.成油状物
E.提高生物利用度
C
9)烷化剂的临床作用是
A.解热镇痛
B.抗癫痫
C.降血脂
D.抗肿瘤
E.抗病毒
D
10)氟脲嘧啶的特征定性反应是
A.异羟肟酸铁盐反应
B.使溴褪色
C.紫脲酸胺反应
D.成苦味酸盐
E.硝酸银反应
B
11)氟脲嘧啶是
A.喹啉衍生物
B.吲哚衍生物
C.烟酸衍生物
D.嘧啶衍生物
E.吡啶衍生物
D
12)抗肿瘤药氟脲嘧啶属于
A.氮芥类抗肿瘤药物
B.烷化剂
C.抗代谢抗肿瘤药物
D.抗生素类抗肿瘤药物
E.金属络合类抗肿瘤药物
C
13)属于抗代谢类药物的是
A.盐酸氧化氮芥
B.呋氟尿嘧啶
C.表阿霉素
D.顺铂
E.长春新碱
B
14)属于抗代谢药物的是
A巯嘌呤 B.喜树碱
C.奎宁
D.盐酸可乐定
E.米托蒽醌
A
15)氟脲嘧啶是
A.甲基肼衍生物
B.嘧啶衍生物
C.烟酸衍生物
D.吲哚衍生物
E.吡嗪衍生物
B
16)阿霉素的化学结构特征为
A.含氮芥
B.含有机金属络合物
C.蒽醌
D.多肽
E.羟基脲
C
2.配比选择题
1)
A.环磷酰胺
B.维生素K3
C.氟脲嘧啶
D.巯嘌呤
E.顺铂
1.1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧-2-萘磺酸钠盐
2.顺式二氯二氨合铂
3.N,N,双(β-氯乙基)-四氢-2H-1,3,2-氧氮磷六环-2-胺-2-氧化物水合物
4.5-氟脲嘧啶
5.6-嘌呤硫醇-水合物
1.B
2.E
3.A
4.C
5.D
2)
A.顺铂
B.环磷酰胺
C.已烯雌酚
D.磺胺甲基异恶唑
E.氯霉素
1.具芳伯氨结构
2.β-氯乙基取代
3.具苯酚结构
4.金属络合物
5.化学命名时,母体是丙二醇
1.D
2.B
3.C
4.A
5.E
3.比较选择题
1)
A.氟脲嘧啶
B.顺铂
C.A和B都是
D.A和B都不是
1.抗代谢药物
2.其作用类似烷化剂
3.可作抗菌药使用
4.有酸性、易溶于碱
5.有光学异构体
1.A
2.B
3.D
4.A
5.D
2)
A.环磷酰胺
B.氟脲嘧啶
C.A和B都是
D.A和B都不是
1.烷化剂
2.抗代谢药
3.抗病毒药
4.体内转化成乙烯亚铵离子
5.熔融后显氟化物反应
1.A
2.B
3.D
4.A
5.B
3)
A.环磷酰胺
B.氟脲嘧啶
C.两者皆是
D.两者皆不是
1.抗肿瘤药
2.烷化剂
3.抗菌药
4.抗代谢药物
5.抗寄生虫药物
1.C
2.A
3.D
4.B
5.D
4.多项选择题
1)烷化剂是一类可形成碳正离子或其它亲电性活性基团的化合物,通常具有下列结构特征之一
A.双β-氯乙胺
B.乙烯亚胺
C.磺酸酯
D.亚硝基脲
E.多肽
A、B、C、D
2)按作用机理分类的抗肿瘤药物有
A.烷化剂
B.抗代谢物
C.抗肿瘤抗生素
D.生物碱抗肿瘤药
E.金属络合物
A、B
3)属于烷化剂的抗肿瘤药物有
A.环磷酰胺
B.噻替派
C.巯嘌呤
D.甲氨蝶呤
E.三尖杉酯碱
A、B
4)关于氟脲嘧啶的下列叙述,哪些是正确的
A.遇溴试液,溴的红色消失
B.可被硝酸氧化成亚磺酸
C.易水解脱氟
D.遇强氧化剂重铬酸溶液,微热后生成氢氟酸
E.水解后显α-氨基酸的反应
A、C、D
5)常用的抗肿瘤抗生素有
A.多肽抗生素
B.醌类抗生素
C.青霉素类抗生素
D.氯霉素类抗生素
E.氨基糖苷类抗生素
A、B
5.名词解释
1)烷化剂
能形成碳正离子或其它活性的亲电性基团的抗肿瘤药物，以共价键与DNA相联, 或与DNA双螺旋交联后,干扰DNA的复制或转录。是对DNA、RNA和某些酶起作用的活性化合物,又称为生物烷化剂。
2)氮芥类
是双-β-氯乙胺类抗肿瘤药物的总称。
3)脂肪氮芥
指载体为烷基的氮芥。
4)氨基酸氮芥
指载体为氨基酸的氮芥。
5)芳香氮芥
指载体为芳香核的氮芥。
6)杂环氮芥
指载体为杂环衍生物的氮芥。
7)甾体氮芥
指载体含甾体化合物结构的氮芥。
8)乙烯亚胺类抗肿瘤药物
是乙烯亚胺的衍生物,属于烷化剂类，具有抗肿瘤作用的一类药物。
9)磺酸酯类抗肿瘤药物
是磺酸酯的衍生物,属烷化剂并具有抗肿瘤作用的一类药物。
10)卤代多元醇类抗癌药物
是卤代多元醇的衍生物。属烷化剂抗癌药物。
11)亚硝基脲类抗肿瘤药物
是亚硝基脲的衍生物,属烷化剂类并具有抗肿瘤作用的一类药物。
12)生物碱
是指一类来源于生物界(以植物界为主),分子结构复杂,氮原子在环状结构内,大多数呈碱性,一般具有强烈的生理活性的含氮有机化合物。
13)抗代谢物
是能干扰细胞DNA合成所需的叶酸、嘌呤、嘧啶和嘧啶核苷酸代谢途径的物质。
14)抗肿瘤药
是指可选择性杀死恶性肿瘤细胞的药物,又称抗癌药。
6.问答题
1)不同的氮芥类药物的异同何在?
氮芥类是双-β-氯乙胺类的总称,具有共同的结构特征,结构式中都有β-氯乙胺基作为烷化基团(氮芥基),都有一定的抗肿瘤活性。在体内形成乙烯亚胺正离子而发挥
烷化作用。不同的氮芥类药物带有不同结构的载体。由于载体结构的不同，可分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸或多肽氮芥、甾体氮芥、糖类氮芥和杂环氮芥等；也有用激素
或其他有效药物的结构作载体的。带有不同载体的氮芥在体内的分布、吸收以及溶解度
和稳定性都有所不同，因而这些氮芥的抗肿瘤作用和副作用也不相同。选用不同载体的
目的，是为了提高氮芥的选择性和疗效，并降低其毒性。
2)欲提高氮芥的选择性和疗效,降低毒性,可采取哪些途径?
途径之一: 将氮芥引入芳香核、氨基酸、甾体和核苷酸的碱基分子中，使之带有不同的载体，从而具有不同的选择性和疗效、降低了毒性。例如将氮芥甲基上的一个氢原子
用苯丙氨酸取代，再在苯环上引入吸电子基团硝基，得到消瘤芥，对肺癌、绒癌和乳腺
癌等疗效显著，但毒性降低了。途径之二：运用前药概念来设计新化合物。将具有生物
活性而毒性较大的化合物，利用化学方法把结构作适当的改造，变为在体外活性小或无
活性的化合物，当进入体内后，通过特殊酶的作用恢复其活性。所得到的药物称为前体
药物。基于这种设想，合成了环状双-(β-氯乙基)-磷酰胺脂类,发现当n=3时,疗
效最好,称为环磷酰胺,已广泛用于临床。环磷酰胺主要在肝脏内,经酶转化成4-羟
基环磷酰胺后,才显示抗肿瘤作用。4-羟基环磷酰胺虽有很好的抗肿瘤作用，但性
质极不稳定，不能供临床应用。近年来研究了稳定的4-羟基环磷酰胺的衍生物,其中
4-磺酸乙基硫代环磷酰胺环己胺盐性质稳定,水溶性大,在生理条件下,不需要酶的
转化,分解成4-羟基环酰胺,抗癌效果优于环磷酰胺,是一种有希望的抗肿瘤药。
3)研究氮芥类药物作用机理时,发现产生其抗癌作用的机理是什么?该机理的研究对抗癌药物的研究产生了什么作用?
在研究氮芥类药物作用机理的过程中,发现这些药物先转变为乙烯亚胺正离子,而后发挥其烷化作用。由此导致人们合成了一系列乙烯亚胺的衍生物，这类化合物具有抗肿瘤作用，应用于临床的有三乙烯三聚氰胺和它的类似物六甲嘧胺。为了提高三乙烯三聚氰胺的疗效和减小毒性，又合成了乙烯亚胺的磷酰胺衍生物（磷酰亚胺类），其中应用于临床的主要有替哌和噻替哌，噻替哌是治疗膀胱癌的首选药，直接注入膀胱，效果较好。由此可见研究新药的作用机理往往会产生极其重要的作用。
4)氮芥类药物和迭氮化合物的构效关系是否相同?
氮芥类和迭氮化合物是不同类型的烷化剂,类型不同,构效关系也不相同。氮芥类形成乙烯亚胺正离子而发挥烷化作用，凡有利于乙烯亚胺正离子的形成，均使活性增加。定量构效关系研究表明电性效应与脂水分布系数产生重要作用。氮原子上给电子基团的引入，使活性增加。亲水性强，生物活性增加。迭氮化合物在机体及肿瘤中代谢为烷基正
离子及其前体偶氮烷基正离子，产生烷基化作用。
5)各类抗癌药物的作用机理是什么?
大多数抗癌药物都能直接损伤癌细胞,阻止其分裂繁殖。烷化剂能将烷基与DNA分子的双螺旋交叉联结，特别是与其分子中的鸟嘌呤７位氮发生烷基化，引起DNA链的脱
嘌呤作用与断裂，由此影响DNA的功能。抗代谢药的结构与核酸的组成成分（嘌呤碱
、嘧啶碱）或形成这些成分时所需要的辅酶构造相似，能竞争有关酶，阻断核酸的合
成。长春花碱类及秋水碱可抑制有丝分裂中的纺锤线收缩，使有丝分裂停止于中期。
亦能影响RNA从而抑制纺锤线有关蛋白质的合成。大部分抗癌抗生素可干扰DNA到
RNA直至蛋白质合成过程的不同环节。L-门冬酰胺酶可使血浆中门冬酰胺分解使肿
瘤细胞无足够的门冬酰胺来合成蛋白质。
6)为什么氟尿嘧啶的抗肿瘤作用与其它卤代尿嘧啶衍生物相比较好?
由于氟的原子半径与氢的原子半径相近,氟化物体积与原化合物几乎相等,加之C-F
键的稳定性,特别是在代谢过程中不易分解,故氟原子不干扰含氟药物与相应细胞受体
间相互作用，能在分子水平代替正常代谢,因而是胸腺嘧啶合成酶抑制剂,干扰脱氧胸
腺嘧啶核苷酸的形成,所以以卤原子代替氢原子合成的卤代尿嘧啶衍生物中,以氟尿嘧
啶的抗肿瘤作用较好。
7)硫鸟嘌呤、巯嘌呤和溶癌呤的抗肿瘤作用机理是否相同？
巯嘌呤和溶癌呤抗肿瘤作用机理相同,两者在体内首先转变成6-硫代肌苷酸,干扰许多代谢途径,最主要的干扰嘌呤生物合成的第一步,即抑制次黄嘌呤核苷酸
(肌苷酸)转变为腺嘌呤核苷酸,并阻止氧化成为黄嘌呤核苷酸,从而抑制DNA和
RNA的合成。硫鸟嘌呤的作用机理与巯嘌呤、溶癌呤不同。硫鸟嘌呤则是渗入到
正常细胞和肿瘤细胞的DNA中去干扰DNA合成所需的嘌呤的代谢途径。
新型铂类抗肿瘤药物发展概况 作者：韩学亮 201100260102 摘要 奈达铂、奥沙利铂等新型铂类抗肿瘤药物在临床上广泛应用,其具有抗癌谱广、活性强、不良反应低、与顺铂无交叉耐药性等特点。此外,尚处于临床研究中的亲脂性铂配合物、多核铂配合物等新型铂类化合物,也显示出提高疗效、降低不良反应的优势。该文对铂类抗肿瘤药物的发展历程、作用机制和一些具体药物进行了综述。 关键字 铂类抗肿瘤药物、卡铂、顺铂、奥沙利铂、作用机制 引言 铂族金属包括铂、铑、铱、锇、钌6个元素，它们具有许多独特和卓越的理化性质，一直在高新技术方面发挥着重要的作用。铂配合物，在肿瘤的治疗方面以其显著的疗效，被广泛应用于临床，并成为许多肿瘤联合用药方案中的重要组成部分。 铂类药物的研究最早兴起于40年前，1967年美国密执安州立大学教授Roserlberg和Camp首次发现顺铂具有抗癌症活性。这一发现迅速引起了肿瘤界的广泛兴趣，之后铂类抗肿瘤药物的研究成为热点，随着一个个有历史意义的试验结果的公布，肿瘤化疗疗效有了大幅的飞跃。1995年WHO对上百种抗肿瘤药物进行排名，顺铂在疗效及市场等方面的综合评价位于第二位。有统计数据表明，我国所有的化疗方案中的有70％～80％以铂为主或有铂类药物参加配伍。同时，铂类金属药物也是当前抗肿瘤药物最为活跃的研究开发领域之一，新的铂类抗肿瘤药奥沙利铂、乐铂等已相继推出。铂类药物的抗肿瘤作用机制也有了进一步了解。目前第三代铂类抗肿瘤药沙铂和4-NDDP等已进入临床试验［1］。 自 20世纪 60年代发现顺铂具有抗肿瘤活性以来 ,铂类金属抗肿瘤药物的应用和研究得到了迅速的发展。迄今为止 ,人们大约已合成了数千种铂类化合物 ,但作为抗肿瘤药物投入临床的仅 30种左右 ,其中 20 多种因抗肿瘤活性弱或毒
.抗肿瘤药物大全 15.1.烷化剂 苯丙氨酸氮芥L~Phenylalanine Mustard (D) 【别名】美法仑，爱克兰。Melphalan，Alkeran。【医保】乙 【应用】能进入肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞和一切增生迅速的组织如骨髓、淋巴组织的细胞核分裂，适用于多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴细胞和粒细胞白血病、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、软组织肉瘤、骨肉瘤等。 【用法用量】口服：每日8~10mg/m2，每日1次，连用4~6日，每隔6周重复1次。 【副作用】消化道反应和骨髓抑制。 【规格】片剂：2mgx25片/瓶，￥￥￥。 环磷酰胺Cyclophosphamide (D) 【别名】环磷氮芥。ENDOxAN，CTx。【医保】甲 【应用】在体内被活化，释放出氮芥基，从而抑制肿瘤生长。亦通过杀伤多种免疫细胞而抑制抗体形成，排斥反应，移植物抗宿主反应和迟发性超敏反应。用于恶性淋巴瘤、急、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、乳腺癌、晚期肺癌、晚期鼻咽癌、神经母细胞瘤、骨肉瘤及睾丸肿瘤。 【用法用量】口服：50~100mg/次，2~3次/日，1疗程总量10~15g。静注：联盒用药1次500mg/m2，每周1次，连用2次，3~4周为1疗程。 【副作用】骨髓抑制、脱发、胃肠道反应、口腔炎、膀胱炎等。 【注意事项】(1)盒用巴比妥或皮质激素、别嘌醇等肝药酶诱导剂时需注意。(2)肾功能异常慎用。(3)本品代谢物对尿路有刺激，应用时应多喝茶水。 【规格】粉针剂：0.2g/瓶，￥。 异环磷酰胺Ifosfamide (D) 【别名】匹服平。Isofamide，Iphosphamide。【医保】乙 【应用】环磷酰胺同分异构体，对造血系统毒性较环磷酰胺低。用于骨及软组织肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈部癌、子宫癌、食管癌。 【用法用量】静滴：常用剂量每次1.2~2.0g/m2，每日1次，连续5日，每3~4周重复1次。 【副作用】同环磷酰胺。 【注意事项】(1)对本品过敏、严重骨髓抑制、肾功能不良、双侧输尿管阻塞者禁用。(2)注意骨髓、肝、肾功能改变情况。(3)本品应与泌尿系统保护剂美司那（见19.解毒药）盒用。 【规格】粉针剂：1.0g/瓶，￥￥￥￥。 甲环亚硝脲MeCCNU 【别名】司莫司丁。Semustine。【医保】甲 【应用】在体内其氯乙基部分使DNA链断裂，RNA及蛋白质受到烷化发挥抗肿瘤作用。用于恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤、脑瘤、肺癌。 【用法用量】口服：单用100~200mg/m2，每6~8周给药1次，亦可36mg/m2 ，1次/周，6周为1疗程。盒用其他药物可75~150mg/m2 ，1次/6周或30mg/m2，1次/周，连给6周。 【副作用】迟发性骨髓抑制，血小板、白细胞减少，亦有恶心、呕吐、食欲下降等胃肠道反应和口腔炎、脱发、肝损等。 【规格】胶囊剂：50mgx5粒/瓶，￥￥￥。 尼莫司汀NIMUSTINE 【别名】丁禾青。【医保】乙 【应用】脑肿瘤、消化道癌（胃癌、肝癌、结肠癌、直肠癌），肺癌、恶性淋巴瘤、慢性白血病等。 【用法用量】通常，本剂按每5mg溶于注射用水1ml的比例溶解下述剂量，供静脉或动脉给药。1.以盐酸尼莫司汀计，按体重给药，1次给2~3mg/kg，其后据血象停药4~6周，再次给药，如此反复，直到临床满意的效果。2. 以盐酸尼莫司汀计，将1次量2mg/kg，隔1周给药，2~3次后据血象停药4~6周，再次给药，如此反复，直到临床满意的效果。 【副作用】 1.重大不良反应：（1）骨髓抑制：出现白细胞减少、血小板减少、贫血，有时出现出血倾向、骨髓抑制、全血细胞减少等，因此每次给药后至少6周应每周进行周围血象检查，若发现异常应作适当处理。（2）间质性肺炎及肺纤维症：偶出现间质性肺炎及肺纤维症。2.其他不良反应：（1）过敏症：有时出现皮疹，若出现此类过敏症状，应停药。（2）肝脏：有时出现AST、ALT等上升。（3）肾脏：有时出现BUN上升、蛋白尿。（4）消化道：出现食欲不振、恶心、欲吐、呕吐，有时出现口内炎、腹泻等。（5）其他：有时出现全身乏力感、发热、头痛、眩晕、痉挛、脱发、低蛋白血症。禁忌：（1）骨髓功能患者禁用；（2）对本品有严重过敏症既往史患者。 【注意事项】 1.下列患者慎用：（1）肝功能损害患者。（2）合并感染患者。（3）水痘患者。2.会引起迟缓性骨髓功能抑制等严重不良反应，因此每次给药后至少6周应每周进行临床检验(血液检查\肝功能及肾功能检查等)，充分观察患者状态。若发现异常应作减量或停药等适当处理。另外，长期用药会加重不良反应呈迁延性推移，因此应慎重给药。3.应充分注意感染症及出血倾向的出现及恶化。4.小儿用药应慎重，尤应注意不良反应的出现。5.小儿及育龄患者用药时，应考虑对性腺的影响。给药途径：不得用于皮下或肌肉注射。7.本品与其他药物配伍有时会发生变化，故应避免与其他药物混盒使用。8.本品溶解后应迅速使用，因遇光易分解，水溶液不稳定。9.静脉内给药时，若药液漏于管外，会引起注射部位硬结及坏死，故应慎重给药以免药液漏于管外。 【规格】粉针剂：25mg/瓶，￥￥￥￥￥。 15.2.抗代谢药 甲氨蝶呤Methotrexate (x)
新型铂类抗肿瘤药物发展概况 作者：韩学亮201100260102 摘要 奈达铂、奥沙利铂等新型铂类抗肿瘤药物在临床上广泛应用,其具有抗癌谱广、活性强、不良反应低、与顺铂无交叉耐药性等特点。此外,尚处于临床研究中的亲脂性铂配合物、多核铂配合物等新型铂类化合物,也显示出提高疗效、降低不良反应的优势。该文对铂类抗肿瘤药物的发展历程、作用机制和一些具体药物进行了综述。 关键字 铂类抗肿瘤药物、卡铂、顺铂、奥沙利铂、作用机制 引言 铂族金属包括铂、铑、铱、锇、钌6个元素，它们具有许多独特和卓越的理化性质，一直在高新技术方面发挥着重要的作用。铂配合物，在肿瘤的治疗方面以其显著的疗效，被广泛应用于临床，并成为许多肿瘤联合用药方案中的重要组成部分。 铂类药物的研究最早兴起于40年前，1967年美国密执安州立大学教授Roserlberg和Camp首次发现顺铂具有抗癌症活性。这一发现迅速引起了肿瘤界的广泛兴趣，之后铂类抗肿瘤药物的研究成为热点，随着一个个有历史意义的试验结果的公布，肿瘤化疗疗效有了大幅的飞跃。1995年WHO对上百种抗肿瘤药物进行排名，顺铂在疗效及市场等方面的综合评价位于第二位。有统计数据表明，我国所有的化疗方案中的有70％～80％以铂为主或有铂类药物参加配伍。同时，铂类金属药物也是当前抗肿瘤药物最为活跃的研究开发领域之一，新的铂
类抗肿瘤药奥沙利铂、乐铂等已相继推出。铂类药物的抗肿瘤作用机制也有了进一步了解。目前第三代铂类抗肿瘤药沙铂和4-NDDP等已进入临床试验［1］。 自20世纪60年代发现顺铂具有抗肿瘤活性以来,铂类金属抗肿瘤药物的应用和研究得到了迅速的发展。迄今为止,人们大约已合成了数千种铂类化合物,但作为抗肿瘤药物投入临床的仅30种左右,其中20 多种因抗肿瘤活性弱或毒性过强而被淘汰［2］。 1 铂类抗肿瘤药物发展历程 在过去的30余年里，人们对几千个新的铂类化合物进行了筛选，其中有几十个化合物进入了临床研究，目前已上市的铂类抗肿瘤药物有4个品种，其发展大致经历了3个阶段。 1.1 第1代铂类抗肿瘤药物 顺铂是顺二氯二氨合铂(Ⅱ)的简称，缩写为DDP或CDDP(Ⅱ）。1979年首次在美国上市，是第一个上市的铂类抗肿瘤药物，目前已被收录入中、美、英等国的药典。顺铂对睾丸癌和卵巢癌的疗效明显，也可以用来治疗膀胱、颈部、头部、食管的肿瘤以及小细胞肺癌，还可与博来霉素、阿霉素及5-氟尿嘧啶配伍进行联合用药。顺铂抗癌谱广、作用强、活性高，易与其他抗肿瘤药配伍，因其交叉耐药性少而有利于联合用药，但其严重的毒副反应（包括肾毒性、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性）及低溶解性、耐药性限制了临床的大剂量和长期使用。 1995年WHO对上百种治癌药物进行排名，顺铂的综合评价(疗效、市场等)名列前茅，列第2位。另据统计，在我国以顺铂为主或有顺铂参与配伍的化疗方案占所有化疗方案的70%～80%。顺铂仍是目前应用最广泛的药物之一，含铂类化疗方案是晚期非小细胞肺癌的首选方案，亦是小细胞肺癌的主要组方之一。顺铂是头颈癌单药有效率最高的药物之一；顺铂加五氟尿嘧啶（5-FU）是头颈癌化疗的标准方案之一，联合紫杉醇、吉西他滨亦是非常有前景的头颈癌化疗方案。顺铂及卡铂一直是治疗睾丸癌（尤其是非精原细胞性）、卵巢癌的主要治疗药物。顺铂与其他化疗药物联合是侵袭性膀胱癌、骨肉瘤、食管癌、胃癌等的标准化疗方案。 早期的顺铂合成是以K2PtCl4为原料与氨水反应得到，但因重现性差且含有大量的杂质被放弃。目前顺铂合成(收率为80%)以K2PtCl4为起始原料，通过下面三个步骤来实现: (1)加入KI ,转化成K2 PtI4，与氨水反应，制备出相应cis-[Pt(II)I2(NH3)2]中间体。(2)中间体与AgNO3 (或Ag2SO4/Ag2O)反应，过滤分离AgI得到cis-[Pt(NH3)2(H2O)2 ]2 +母液。(3)母液与KCl反应,制得顺铂［3］。
抗肿瘤药物的分类和临床应用 抗肿瘤药物的分类和临床应用 1.根据药物的化学结构和来源分：烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药、激素和杂类。 2.根据抗肿瘤作用的生化机制分：干扰核酸生物合成的药物、直接影响DNA结构与功能的药物、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物、干扰蛋白质合成与功能的芗、影响激素平衡的药物和其他。 3.根据药物作用的周期或时相特异性分：细胞周期非特异性药物和细胞周期（时相）特异性药物。 恶性肿瘤是危害人类健康的最危险的疾病之一，肿瘤的治疗强调综合治疗的原则，化疗是其中的一个重要手段。近年来抗肿瘤药物的研究取得了飞速发展，出现了一些新型的抗肿瘤药物，作用于肿瘤发生和转移的不同环节和新靶点。按照抗肿瘤药物的传统分类和研究进展，将抗肿瘤药物分为细胞毒药物；影响激素平衡的药物；其他抗肿瘤药物，包括生物反应调节剂和新型分子靶向药物等；抗肿瘤辅助用药。 一、细胞毒药物 1．破坏DNA结构和功能的药物 氮芥烷化剂类的代表药物，高度活泼，在中性或弱碱条件下迅速与多种有机物质的亲核基团结合，作用强但缺乏选择性。进入血中后水解或与细胞的某些成分结合，在血中停留的时间只有几分钟，作用短暂而迅速。G1期及M期细胞对氮芥的作用最敏感，大剂量时对各周期的细胞和非增殖细胞均有杀伤作用。主要用于恶性淋巴瘤及癌性胸膜、心包及腹腔积液。目前已很少用于其他肿瘤。不良反应包括消化道反应、骨髓抑制脱发、注射于血管外可引起溃疡。 环磷酰胺周期非特异性药，作用机制与氮芥相同。在体外无活性，主要通过肝p450酶水解成醛磷酰胺再形成磷酰胺氮芥发挥作用。抗瘤谱广，对白血病和实体瘤都有效。环磷酰胺口服后易被吸收，约1小时后血浆浓度达最高峰，在体内t1/2 4—6小时，约50%由肾脏排出，对泌尿道有毒性。大部分不能透过血脑屏障。环磷酰胺临床广泛应用，对恶性淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤均有效，
抗肿瘤药物 一.烷化剂 环磷酰胺Cyclophosphamide（环磷氮芥、CTX） 【作用用途】细胞周期非特异性药物。体内转化为磷酰胺氮芥而发挥作用，抗瘤谱广，毒性低。主用于急或慢性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤及乳腺癌、卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤等。可与长春新碱、甲氨蝶呤合用，以提高疗效。 【用法用量】静注：每次0.2g，每日或隔日1次或每次0.6～0.8g，每周1次。一疗程总量8～10g。小儿每次2～6mg/kg，每日或隔日1次，2～3g为一疗程。肌注：每次0.2g,每日或隔日1次，总量8～10g。动脉注射：每次0.2～0.4g，每日或隔日1次，总量8～10g。口服：每次50～100mg，每日2～3次，一疗程总量10～15g；小儿每日2～8mg/kg，每日2次。 【制剂规格】片剂：50mg。注射剂：0.1g、0.2g。 【注】可见胃肠道反应、骨髓抑制、脱发、肝脏损害、膀胱炎等。孕妇禁用，肝肾损害者慎用，哺乳期妇女不宜用。用药累积达4g，疗效不明显者应停药。用药期间应定期检查血象及骨髓象，白细胞过度下降者应停药。 异环磷酰胺Ifosfamide（匹服平） 【作用用途】环磷酰胺异构体。溶解度高，代谢物活性增强。抗癌作用具有时间依赖性，分次给药可增加抗癌效果和降低毒副反应。主要用于骨及软组织肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈部癌、子宫颈癌、食管癌等。 【用法用量】静滴：常用量为2.5～5g/m2 ，每日1次，连续5天，每3～4周重复1次。最大剂量为18g/m2 静脉滴注，连续4天。 【制剂规格】粉针剂：0.5g、1g、2g。 【注】宜与尿路保护剂美司纳合用及适当水化。心、肾、神经功能不全者慎用或忌用。不宜与中枢神经抑制药（镇静药、镇痛药、抗组胺药、麻醉药）并用。 消卡芥Nitrocaphane（消瘤芥、AT-1258） 【作用用途】氮芥类抗肿瘤药。主要破坏细胞DNA，对增殖细胞和非增殖细胞均有抑制作用，属细胞非周期性药物。本品治疗指数高，毒性较小。主用于肺癌、鼻咽癌、淋巴肉瘤等，对食管癌、肝癌、脑瘤也有效。局部用于乳腺癌或宫颈癌有较好疗效。与更生霉素合用于绒毛膜上皮癌疗效也较好。 【用法用量】口服：每次20mg，每日2次，5～7日为一疗程。小儿每日1mg/kg，分3次服，5～7日为一疗程。静注或静滴：每次20～40mg，每日或隔日1次，200～400mg为一疗程。治疗肝癌时剂量减半。小儿每次0.4～0.8mg/kg，5～10次为一疗程。肿瘤内注射：每次20～40mg，用生理盐水溶解，于肿瘤四周分点注入。 【制剂规格】片剂：5mg、10mg。注射剂：20mg、40mg。 【注】可见有胃肠道反应、白细胞及血小板减少等。恶液质及肝、肾功能不全者禁用。 苯丁酸氮芥Chlorambucil（瘤可宁） 【作用用途】氮芥类抗肿瘤药。口服吸收好，但奏效慢，服药2周后才逐步呈显治疗反应。对淋巴细胞有较高选择性。主用于治疗慢性淋巴细胞白血病、淋巴肉瘤、巨滤性淋巴瘤等。对多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤和睾丸肿瘤也有一定疗效。
铂类抗肿瘤药的简介 摘要：本文综述了铂类抗肿瘤药的分类、发展和各类铂类抗肿瘤药的简介、药理作用、临床应用及不良反应。 关键词：铂类、抗肿瘤药、分类、简介 癌症，是威胁人类健康的第二大杀手，全球每年有上百万人死于癌症。因此，加强抗肿瘤药物研究，降低癌症死亡率，是医药工作者亟待解决的难题。目前临床上治疗癌症主要以化疗为主，而铂类药物作为临床上不可或缺的一线化疗药物，在研究与临床应用中取得迅猛发展。铂类药物的抗癌活性是由美国学者于1965年发现的，之后第一代铂类药物顺铂、锡铂、顺氯氨铂，第二代铂类药物奈达铂、依铂、卡铂、卡波铂、碳铂，第三代铂类药物洛铂、奥沙利铂、诺贝铂、赛特铂等相继用于临床治疗（1）。 自从第一代铂类药物顺铂用于临床，铂类药物沿着两个较宽方向发展，一是改善顺铂的毒副作用；二是克服其在瘤体内的耐药性。自70年代开始，人们从数千种铂化合物中仅筛选出10余种进行了临床试验。至1986 年卡铂上市, 成为第二代铂类药物，目前顺铂与卡铂在世界范围内被接受。随着近几年对铂类药物的作用机理、构效关系、以及临床治疗的深入研究内外的深入研究, 发现以二氨基环己烷为载铂配体的一类铂配合物，不仅改善了顺铂及卡铂的毒副作用，而且扩大了它们的活性谱，对许多耐顺铂或卡铂的细胞株或瘤株具有活性（2）。这种新型的铂类药物被称为第三代抗癌药，其代表药物有洛铂、奥沙利铂等。
1995年，世界卫生组织对世界上近百种抗癌药物进行评价，顺铂的疗效、市场等综合评价得分名列前茅，排在第2位。另据统计，在我国医院抗癌化疗治疗方案中，以顺铂为主或有顺铂参加配伍的方案占所有化疗方案的70%~ 80%（3）。通过这些数据表明，铂类药物在化疗治疗中占有举足轻重的地位。下面本文就对一些临床上常用的各类铂类抗肿瘤药物做一下简单的介绍。 1.第一代铂类抗癌药 1.1．顺铂 顺铂的化学名为顺式二氨基二氯络铂，又名顺氯氨铂，英文缩写为DDP。1967年，美国密执安州立大学教授Rosenberg等人发现，其顺式异构体有抗癌作用，而反式异构体无此作用。1969年，顺铂开始应用于临床（4）。 在血液中氯离子浓度相对高(100mM )的环境中,顺铂以完整分子形态和血浆蛋白相结合。在胞内氯离子浓度相对较低(4~20mM)的环境中发生水化，其中的双氯配体全部或其中一个解离，这样顺铂才能和靶标DNA相结合。它作用于鸟嘌呤的N7位，部分通过共价键与腺嘌呤结合，当结合上第2个DNA键时形成一个闭合的环状复合物，扭转了DNA 分子构象，从而阻止复制和转录，最终致细胞凋亡。
抗肿瘤药物的作用机制 1．细胞生物学机制 几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点，即与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。从细胞生物学角度，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。 2．生化作用机制 （1）影响核酸生物合成：①阻止叶酸辅酶形成；②阻止嘌呤类核苷酸形成；③阻止嘧啶类核苷酸形成；④阻止核苷酸聚合；（2）破坏DNA结构和功能；（3）抑制转录过程阻止RNA 合成；（4）影响蛋白质合成与功能：影响纺锤丝形成；干扰核蛋白体功能；干扰氨基酸供应；（5）影响体内激素平衡。 烷化剂烷化剂可以进一步分为： 氮芥类：均有活跃的双氯乙基集团，比较重要的有氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺（CTX）、异环磷酰胺（IFO）等。其中环磷酰胺为潜伏化药物需要活化才能起作用。目前临床广泛用于治疗淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤，对乳腺癌、肺癌等也有一定的疗效。 该药除具有骨髓抑制、脱发、消化道反应，还可以引起充血性膀胱炎，病人出现血尿，临床在使用此药时应鼓励病人多饮水，达到水化利尿，减少充血性膀胱炎的发生。还可以配合应用尿路保护剂美斯纳。 亚硝脲类：最早的结构是N-甲基亚硝脲（MNU）。以后，合成了加入氯乙集团的系列化合物，其中临床有效的有ACNU、BCNU、CCNU、甲基CCNU等，链氮霉素均曾进入临床，但目前已不用。其中ACNU、BCNU、CCNU、能通过血脑屏障，临床用于脑瘤及颅内转移瘤的治疗。主要不良反应是消化道反应及迟发性的骨髓抑制，应注意对血象`的观测，及时发现给予处理。 乙烯亚胺类：在研究氮芥作用的过程中，发现氮芥是以乙烯亚胺形式发挥烷化作用的，因此,合成了2，4，6-三乙烯亚胺三嗪化合物（TEM），并证明在临床具有抗肿瘤效应，但目前在临床应用的只有塞替派。此药用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌，不良反应主要为骨髓抑制，注意对血象定期监测。 甲烷磺酸酯类：为根据交叉键联系之复合成的系列化合物，目前临床常用的只有白消安（马利兰）。临床上主要用于慢性粒细胞白血病，主要不良反应是消化道反应及骨髓抑制，个别病人可引起纤维化为严重的不良反应。遇到这种情况应立即停药，更换其它药物。 其他：具有烷化作用的有达卡巴嗪（DTIC）、甲基苄肼（PCZ）六甲嘧胺（HHN）等。环氧化合物，由于严重不良反应目前已被淘汰。 抗代谢药物抗代谢类药物作用于核酸合成过程中不同的环节，按其作用可分为以下几类药物： 胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶（5-FU）、呋喃氟尿嘧啶（FT-207）、二喃氟啶（双呋啶FD-1）、优氟泰（UFT）、氟铁龙（5-DFUR）。 抗肿瘤作用主要由于其代谢活化物氟尿嘧啶脱氧核苷酸干扰了脱氧尿嘧啶苷酸向脱氧胸腺嘧啶核苷酸转变，因而影响了DNA的合成，经过四十年的临床应用，成为临床上常用的抗肿瘤药物，成为治疗肺癌、乳腺癌、消化道癌症的基本药物。 不良反应比较迟缓，用药6-7天出现消化道粘膜损伤，例如：口腔溃疡、食欲不振、恶心、呕吐、腹泻等，一周以后引起骨髓抑制。而连续96小时以上粘腺炎则成为其主要毒性反应。临床上如长时间连续点滴此类药物应做好病人的口腔护理，教会病人自己学会口腔清洁的方法，预防严重的粘膜炎发生。
1.传统抗肿瘤药物 抗恶性肿瘤药物按作用机制分类： 干扰核酸生物合成的药物 抗嘌呤药：即嘌呤核苷酸合成抑制剂，如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁等。 抗嘧啶药：主要靠抑制嘧啶的生物合成而起到抗瘤作用，如：氟尿嘧啶。 抗叶酸药：为二氢叶酸还原酶抑制剂，如甲氨蝶呤。 核苷酸还原酶抑制剂，如羟基脲。 DNA多聚酶抑制剂，如阿糖胞苷。 破坏DNA结构和功能的药物，烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼等可与DNA交叉联结；博莱霉素靠产生自由基破坏DNA结构。 嵌入DNA中干扰转录DNA的药物，如放线菌素类、柔红霉素、阿霉素等。 影响蛋白质合成的药物，如门冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙碱、长春花生物碱类等。 影响体内激素平衡的药物，如雌激素、孕激素和肾上腺皮质激素等。 2.新型抗肿瘤药物 传统抗肿瘤药物都是通过影响DNA 合成和细胞有丝分裂而发挥作用的，这些肿瘤药物的作用比较强，但缺乏选择性，毒副作用也比较大。人们希望能提高抗肿瘤药物的靶向性，高度选择地打击肿瘤细胞而不伤害正常组织。 随着生命科学学科的发展，有关肿瘤发生和发展的生物学机制逐渐被人们所认识，抗肿瘤药物的研究开始走向靶向合理药物设计的研究途径，产生了一些新的高选择性药物。 药物分类及作用机制： 靶向药物。从抗肿瘤药物靶向治疗的角度看，可将其分为三个层次： 第一层次：把药物定向地输入到肿瘤发生的部位，如临床上已采用的介入治疗，这是器官水平的靶向治疗，亦称为被动靶向治疗。
第二个层次：利用肿瘤细胞摄取或代谢等生物学上的特点，将药物定位到要杀伤的肿瘤细胞上，即细胞靶向，它带有主动定向的性质。 如利用瘤细胞抗原性质的差异，制备单克隆抗体与毒素、核素或抗癌物的偶联物，定向地积聚在肿瘤细胞上，进行杀伤，效果较好。 第三个层次：分子靶向，利用瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异，包括基因、酶、信号传导、细胞周期、细胞融合、吞饮及代谢上的不同特性，将抗癌药定位到靶细胞的生物大分子或小分子上，抑制肿瘤细胞的生长增殖，最后使其死亡。 血管抑制剂药物的发展。肿瘤生长必须有足够的血液供应，在癌发展和转移的过程中新的血管生长是必要的条件。新的血管生成涉及到多种环节，例如在血管内皮基底膜降解时金属蛋白酶活性增加。血管内皮细胞增殖、重建新生血管及形成新的基底膜时有许多生长调节因子参与，包括纤维生成因子(FGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、血管生成素(Angiogenin)及转化生长因子(TGF)。它们能促进新生血管的生成，使DNA 合成增加。另有一些调节因子能抑制血管内皮的生长，如血管抑素、内皮抑素、干扰素α和干扰素γ等。针对上述不同的环节及有关靶点，已研发出多种 血管生成抑制剂，例如对金属蛋白酶有抑制作用的Marimastat，抑制血管内皮生长的内皮抑素Endostatin，抑制整合蛋白识别的Vitaxin 抗体及非特异性抑制剂反应停等。此类新药进入临床试用的已有数十种，对多种肿瘤及肿瘤转移显示出治疗效果，它们与常用抗癌药合用时能提高疗效，但其确切疗效仍需临床验证的最后报告。 3.抗肿瘤药物的发展前景 3.1 靶向抗肿瘤药物将继续不断发展 3.2MDR（多药耐药）逆转剂 肿瘤细胞的抗药性机制 细胞对抗癌药吸收减少或排出增加。 靶酶增加或改变靶酶对药物的亲和力，如甲氨蝶呤 使药物的活性减弱，如巯嘌呤和氟尿嘧啶 加速药物的灭活，如阿糖胞苷
天然抗癌药物研究进展——紫杉醇 齐强 （陕西理工化学与环境科学学院应化专业S1201班级，陕西汉中 723000） 指导老师：曹小燕 [摘要]：癌症是严重危害人类健康的一大顽固，近年来抗癌药物的研究取得了较大的进展。医学界在寻求和使用抗癌药物的同时，发现许多化学抗癌药物在作用于靶细胞时往往累积正常细胞，且临床上用语治疗肿瘤的化学药物大多数品种都有不同程度的致突变遗传毒性，为此治疗肿瘤的同时增加了病人患第二种肿瘤的可能性;但植物药的遗传毒性似乎不太明显，表明中草药在抗癌抗突变方面有独特的优势和广阔的应用前景。本文介绍了紫杉醇的抗癌机制、常规制备方法、指出细胞发酵法是紫杉醇绿色化生产的方向并对我国中药领域如何与世界接轨进行了思考。 [关键词]：紫杉醇；天然抗癌药物；抗癌机制；半合成法；植物细胞发酵法 引言： 全世界60亿人口中，每年约新增800万癌症患者，600多万人死于癌症，几乎每秒钟就有一名癌症患者死亡。癌症严重地威胁着人类的生命和健康，因此寻找有效的抗癌药物成为研究的热点。抗癌药物物的研发是当今的一个世界课题，特别是从天然产物中筛选抗癌新药，已成为抗癌药物研发的热点。 天然植物中,已知有许多次生代谢产物具有抗 癌作用,如喜树碱、长春花碱、三尖杉酷碱、 秋水仙碱等[1]。紫杉醇(taxol)如右图所示，是70 年代由Wani等从短叶红豆杉(Taxusbrevifolia) 树皮中取出来的具有抗癌作用的天然产物[2]，目前 已进入第三期临床试验，是一非常有发展前途的抗 癌药物[3,4]。除紫杉醇外，从红豆杉属植物及同科 的AustortxausPsicaat中还得到其它具有抗癌活 性的生物碱及生物碱类化合物[5~13]。 1 紫杉醇的临床研究历史 早在1856年卢卡斯（Lucas）就从红豆杉（Taxusbaccata L）的叶中提取粉末碱性部分，但之后的一百多年间进展很慢，直到20世纪60年代光谱技术飞速发展才进行比较深入的研究。此间，日本和美国分别从东北红豆杉和浆果红豆杉中取得20多个新的紫杉烷类二萜化合物[14,15]。 1971年美国化学家等从知叶红豆杉（Taxus breuifilia）树皮中分离出抗癌活性紫杉烷二萜化合物“紫杉醇”，它的化学结构新颖，抗癌作用机理独特，经过临床药理和毒理实验，证明紫杉醇对晚期卵巢癌、转移性乳腺癌、黑色素瘤都有显著疗效，对难治性卵巢癌和转移性乳腺癌的治愈率达33.7%，有效率达75%以上，对治疗前列腺癌、胃肠癌、小细胞性和非小细胞性肺癌前景良好，是近年发现的最具抗癌效果的天然抗癌药物[16,17]。 紫杉醇临床试验始于1982年，1989年完成了Ⅱ期的临床，1990年进行Ⅲ期临床，1992
抗肿瘤药物的分类和临床应用 恶性肿瘤是危害人类健康的最危险的疾病之一，肿瘤的治疗强调综合治疗的原则，化疗是其中的一个重要手段。近年来抗肿瘤药物的研究取得了飞速发展，出现了一些新型的抗肿瘤药物，作用于肿瘤发生和转移的不同环节和新靶点。按照抗肿瘤药物的传统分类和研究进展，将抗肿瘤药物分为细胞毒药物；影响激素平衡的药物；其他抗肿瘤药物，包括生物反应调节剂和新型分子靶向药物等；抗肿瘤辅助用药。 一、细胞毒药物 1．破坏DNA结构和功能的药物 氮芥烷化剂类的代表药物，高度活泼，在中性或弱碱条件下迅速与多种有机物质的亲核基团结合，作用强但缺乏选择性。进入血中后水解或与细胞的某些成分结合，在血中停留的时间只有几分钟，作用短暂而迅速。G1期及M期细胞对氮芥的作用最敏感，大剂量时对各周期的细胞和非增殖细胞均有杀伤作用。主要用于恶性淋巴瘤及癌性胸膜、心包及腹腔积液。目前已很少用于其他肿瘤。不良反应包括消化道反应、骨髓抑制脱发、注射于血管外可引起溃疡。 环磷酰胺周期非特异性药，作用机制与氮芥相同。在体外无活性，主要通过肝p450酶水解成醛磷酰胺再形成磷酰胺氮芥发挥作用。抗瘤谱广，对白血病和实体瘤都有效。环磷酰胺口服后易被吸收，约1小时后血浆浓度达最高峰，在4—6小时，约50%由肾脏排出，对泌尿道有毒性。大部分不能透过血脑屏体t 1/2 障。环磷酰胺临床广泛应用，对恶性淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤均有效，乳腺癌、睾丸肿瘤、卵巢癌、肺癌、鼻咽癌，神经母细胞瘤、横纹肌瘤、骨肉瘤等也有一定疗效。 静脉注射，联合用药一次500mg/m2，每周静脉注射1次，连用2次，3～4周为一疗程。口服50—100mg，每日2～3次，一疗程总量10—15g。 不良反应有骨髓抑制、脱发、消化道反应、口腔炎．膀胱炎等。超高剂量时可引起心肌损伤及肾毒性.。肝功能异常时可使CTX毒性加强，药酶诱导剂巴比妥类、皮质激素、别嘌呤醇及氯霉素等影响CTX代，CTX代物对尿路有刺激，应用CTX时应多饮水。 顺铂 DDP高效广谱的抗肿瘤药，抗肿瘤作用强，对男性睾丸肿瘤、卵巢癌、头颈部肿瘤、宫颈癌、肺癌、胃癌、骨肉瘤、间皮瘤、子宫膜癌等都有效。血浆半衰期长，不良反应主要是肾毒性和消化道反应，恶心呕吐等，大剂量有耳毒性。临床常与其他抗肿瘤药物联合使用，有协同作用。 卡铂作用机制与顺铂相同，不良反应小，可以替代顺铂用于某些癌症的治疗，但与顺铂交叉耐药。主要不良反应是骨髓抑制。这是其主要的剂量限制性毒性。其他不良反应包括肾毒性、胃肠道反应、听力下降、神经毒性等，均远低于顺铂。近几年来对含卡铂的化疗方案临床研究日益增多，在治疗晚期肺癌、晚期卵巢癌等方面的应用值得注意。 奥沙利铂第三代铂类抗肿瘤药，有广谱的体外细胞毒性和体抗肿瘤作用，临床与5-Fu和甲酰四氢叶酸联合一线应用治疗转移性结直肠癌。对某些铂类耐药患者仍有作用。最显著的不良反应是外周感觉神经异常，表现为末端感觉障碍，
物碱,文献报道该类生物碱具有抗肿瘤作用,可治疗皮肤鳞癌、皮肤基层细胞癌等[25,26]。 219 局部麻醉作用:以脊蛙足蹼、豚鼠皮丘、在体蛙坐骨神经丛及蛙、兔椎管等为实验材料的麻醉实验研究证明,不同浓度的菊叶三七水提醇沉液分别具有明显的表面、浸润及传导麻醉作用。椎管注射,脊髓出现先兴奋后抑制现象,有可逆性。其局麻作用强度随着浓度加大而成比例地增强,存在药物浓度2反应依赖关系[27]。 2110 其他作用:菊叶三七还具有明显的镇静、安定、催眠、抗惊厥等中枢神经系统抑制作用[25]。在坦桑尼亚,Shambaa 部族孕妇服一种该属植物土三七根煎剂用以堕胎[28]。2111 毒理研究:该属很多植物中都含有吡咯啶类生物碱,该类生物碱能使肝细胞RNA酶活性下降,RNA、DNA的合成能力下降,细胞不能完成有丝分裂,从而形成多核巨细胞,坏死与RNA合成减少DNA横向断裂有关[25]。以菊三七碱注射液对大鼠进行急性毒性实验,ip50mg/kg,隔日1次, 6次后动物全部死亡,镜检显示肝脏呈广泛急性坏死;在大鼠亚急性实验中肝脏出血、瘀血、变性坏死,并见肝小静脉周围纤维组织增生。菊三七碱剂量与实验持续时间对肝脏病变的程度有显著影响。大剂量短期使用主要引起广泛急性肝坏死,小剂量长期使用除引起肝坏死外,可引起肝小静脉和肝动脉周围组织增生[29]。也有部分该属植物毒性较低,如小鼠po灵菊七,其最大耐受量大于23016g/kg,相当于成人日用量的512倍,说明其毒性极小,口服安全[24]。 3 结语 菊科菊三七草属部分植物,在民间已经被作为药材使用,且具有多方面的药理活性,一方面应注意到该属很多植物中所存在的双稠吡咯啶生物碱对动物和人的肝毒性和致癌作用;另一方面应对除双稠吡咯啶生物碱以外的其他活性成分进行研究。今后应加大对该属植物资源的研究工作为其充分利用提供参考。 参考文献: [1] 广东植物研究所1海南植物志[M]1北京:科学出版社, 19741 [2] 中国科学院植物研究所主编1中国高等植物图鉴[M]1第四 册:北京科学出版社,20021 [3] 唐世蓉,吴余芬,方长森1菊叶三七抗疟成分的提取鉴定 [J]1中草药,1980,11(5):19321951 [4] Russell J,J ameset N,Mabry B,et al113C2NMR Spectros2 copy of pyrrolizidine alkaloids[J]1Phytochemist ry,1982, 21:43924451 [5] 袁珊琴,顾国明,魏同泰1菊叶三七生物碱成分研究[J]1药 学学报,1990,25(3):19121971 [6] Helmut W1Two pyrrolizidine alkaloids from Gy nura scan2 dens[J]1Phytochemist ry,1982,21(11:2767227681 [7] Erhard R,Alexandra E,Helmut W1Pyrrolizidine alkaloids from Gynura divaricata[J]1Planta Med,1996,62(4):3861 [8] Mat heson J R,Robins D J1Pyrrolizidine alkaloids from Gy2 nura sarmentosa[J]1Fitoterapia,1992,63(6):55725611 [9] Ferdinand B,Christa Z1Naturally occurring terpenoid deriv2 atives[J]1Phytochemist ry,1977,16:49424981 [10] Jong T T,Chou H,J u Y1An optically active chromanone from Gy nura f ormosana[J]1Phytochemist ry,1997,44(3): 55325541 [11] Lin W Y,Kuo Y H,Teng C M,et al1Anti2platelet aggrega2 tion and chemical constituent s from t he rhizome of Gy nura j aponica[J]1Planta Med,2003(69):75727641 [12] 胡 勇,李维林,林厚文,等1白背三七地上部分的化学成 分[J]1中国天然药物,2006,4(2):15621581 [13] 卓 敏,吕 寒,任冰如,等1红凤菜化学成分研究[J]1中 草药,2008,39(1):302321 [14] Lin W Y,Teng C M,Tsai I L,et al1Anti2platelet aggrega2 tion constituent s from Gy nura elli ptica[J]1Phytochemis2 t ry,2000,53(8):83328361 [15] Takahira M,K ondo Y,Kusano G,et al1Four new3a2hy2 droxy spirost252ene derivatives from Gy nura j aponica Makino [J]1Tet rahed ron L ett,1977,(41):3647236501 [16] 李丽梅,李维林,郭巧生,等1白背三七化学成分研究[J]1 时珍国医国药,2008,19(1):11821191 [17] 孙凤英,刘晓秋,孙彤伟,等1菊三七化学成分的研究(Ⅱ) [J]1中草药,1992,(2):10221041 [18] 张铭龙,刘文彬,李星元,等1菊三七生物碱的提取以及类 似物的药理活性比较[J]1吉林中医药,1998,4:352381 [19] 李成章1紫背三七止血作用的实验观察[J]1中药通报, 1985,10(9):42624291 [20] 刘贺之,庞 健,王增岭,等1菊三七与参三七对血小板超 微结构影响的研究[J]1药学学报,1982,17(11):80128031 [21] 林 菁,林建忠,李常春,等1红番苋水提物的抗炎作用 [J]1福建中医药,1996,27(2):232241 [22] Zhang X F,Tan B K1Effect s of an et hanolic extract of Gy2 nura p rocumbens on serum glucose cholesterol and triglyceride levels in normal and streptozotocin2induced diabetic rat s[J]1 S ingapore Med J,2000,41(1):92141 [23] 胡 勇,李维林,林厚文,等1白背三七地上部分降血糖作 用研究[J]1西南林学院学报,2007,27(1):552581 [24] 刘 莹,徐向进,陈明珠,等1灵菊七的急性毒性与降糖作 用研究[J]1解放军药学学报,2005,21(5):34023421 [25] 史清水,袁惠南1菊三七研究概况[J]1中草药,1991,22 (8):37723801 [26] 林启寿1中草药成分化学[M]1北京:科学出版社,19771 [27] 刘学韶,刘希智1菊三七的药理作用研究[J]1中草药, 1987,18(6):212241 [28] 余国奠1东非的堕胎和利分娩药用植物[J]1中药通报, 1982,7(5):6281 [29] 刘宝庆,马晋渝,王旭东,等1菊三七碱对动物肝脏毒性的 实验研究[J]1中草药,1984,15(1):272291 天然抗肿瘤药物的筛选方法 顾琳娜1,顾 昊23 (11湖州市药品检验所,浙江湖州 313000;21首都医科大学附属北京朝阳医院,北京 100020) 摘 要:恶性肿瘤是一种严重危害人类健康的疾病。目前发现许多天然药物具有抗肿瘤作用。随着细胞生物学、分子药理学和肿瘤药理学研究的发展,针对细胞和分子靶点的天然药物已成为当今抗肿瘤药物研究的重要方向。在研究过程中,建立合理的抗肿瘤药物筛选方法就显得尤为重要。详细介绍了近年来天然抗肿瘤药物的筛选方 3收稿日期:2008208210
抗肿瘤药分类 1 烷化剂抗肿瘤药 环磷酰胺Cyclophosphamide 塞替派Thiotepa 司莫司汀Semustine 盐酸氮芥Chlormethine Hydrochloride 白消安（马利兰）Busulfan 苯丁酸氮芥Chlorambucil 氮甲Formylmerphalan 卡莫司汀Carmustine 六甲蜜胺Altretamine 洛莫司汀Lomustine 苯丙氨酸氮芥DL-Phenylalanine Mustard 硝卡芥Nitrocaphane 异环磷酰胺Ifosfamide 二溴甘露醇Mitobronitol 2 抗代谢类抗肿瘤药 阿糖胞苷Cytarabine 氟尿嘧啶Fluorouracil 甲氨蝶呤Methotrexate 羟基脲Hydroxycarbamide 替加氟Tegafur 甲异靛Meisoindigotin 巯嘌呤Mercaptopurine 3抗生素类抗肿瘤药 放线菌素D(更生霉素) Dactinomycin 丝裂霉素Mitomycin 盐酸阿霉素Doxorubicin Hydrochloride 盐酸平阳霉素Bleomycin A5 Hydrochloride 盐酸表柔比星Epirubicin Hydrochloride 盐酸吡柔比星Pirarubicin Hydrochloride 盐酸柔红霉素Daunorubicin Hydrochloride 4天然来源抗肿瘤药 高三尖杉酯碱Homoharringtonine 硫酸长春新碱(醛基长春碱) Vincristine Sulfate 羟喜树碱Hydroxycamptothecin 依托泊苷Etoposide 硫酸长春地辛Vindesine Sulfate 硫酸长春碱Vinblastine Sulfate 重酒石酸长春瑞宾Vinorelbine Bitartrate 紫杉醇Paclitaxel 长春质碱转移因子长春瑞宾碱多烯紫杉醇莪术油 人参多糖秋水仙碱9-氨基喜树碱7-乙基喜树碱榄香烯 5激素类抗肿瘤药 氨鲁米特Aminoglutethimide 他莫昔芬Tamoxifen 氟他胺Flutamide 戈那瑞林Gonadorelin 醋酸亮丙瑞林Leuprorelin Acetate 来曲唑Lelrozol 6其他 卡铂Carboplatin 盐酸丙卡巴肼(甲基巴肼) Procarbazine Hydrochloride 安吖啶Amsacrine 枸橼酸达卡巴嗪Dacarbazine Citrate 门冬酰胺酶(L-门冬酰胺酶) Asparaginase 顺铂Cisplatin 盐酸米托蒽醌Mitoxantrone Hydrochloride 烷化剂抗肿瘤药的部分药物简介 (1) 环磷酰胺是一种直接作用于肿瘤细胞的药物，对增殖细胞群的各期均有杀伤作用。进入人体后肝脏或肿瘤组织内存在的过量磷酰胺酶或磷酸酶水解，释放出氮芥基而杀伤肿瘤细胞抑制其生长的作用。异环磷酰胺在体外无抗癌活性，进入体内被肝脏或肿瘤内存在的磷酰胺酶或磷酸酶水解，变为活化作用型的磷酰胺氮芥而起作用。其作用机制为与DNA发生交叉联结，抑制DNA的合成，也可干扰RNA的功能，属细胞周期非特异性药物。本品抗瘤谱广，对多种肿瘤有抑制作用。 (2) 硝卡介Nitrocaphane化学名称为：2-[双(β-氯乙基)胺甲基]-5-硝基苯丙氨酸，为细胞周期非特异性
2014年8月 贵 金 属 Aug. 2014第35卷第3期 Precious Metals V ol. 35, No. 3 收稿日期：2014-02-21 基金项目：云南省科技厅重点新产品开发计划“抗肿瘤化学I 类新药甲啶铂注射液的临床前预研究”(2013BC010)。 第一作者：陈 宏，男，硕士研究生，研究方向：新型铂族金属抗肿瘤药物的研发和分析。E-mail ：c.h0924@https://www.doczj.com/doc/4d6101844.html, *通讯作者：普绍平，男，博士，教授，研究方向：新型铂族金属抗肿瘤药物的研发。E-mail ：pushaoping@https://www.doczj.com/doc/4d6101844.html, 铂类抗肿瘤药物甲啶铂的水合反应研究 陈 宏1, 2，栾春芳2，丛艳伟2，张 琪2，普绍平2 * (1. 昆明贵金属研究所 稀贵金属综合利用新技术国家重点实验室，昆明 650106； 2. 昆明贵研药业有限公司 云南省铂族金属抗肿瘤药物工程技术研究中心，昆明 650106) 摘 要：采用高效液相色谱研究了抗肿瘤药物甲啶铂的水合反应，以及甲啶铂在0.9% NaCl 溶液中的稳定性。结果表明，甲啶铂的水合反应遵循一级反应动力学规律，20℃时反应速率常数为k =0.03086 h -1，半衰期22.5 h ，反应活化能E =80.6 kJ/mol ；在0.9% NaCl 溶液中，甲啶铂的水合反应被抑制，反应达到平衡后，甲啶铂的降解不超过4%。 关键词：药物化学；抗肿瘤药物；甲啶铂；水合反应；一级反应 中图分类号：R979.1，O627.8 文献标识码：A 文章编号：1004-0676(2014)03-0010-04 The Study of Aquation of Picoplatin , a Platinum-based Anti-tumor Drug CHEN Hong 1, 2, LUAN Chunfang 2, CONG Yanwei 2, ZHANG Qi 2, PU Shaoping 2 * (1. State Key Laboratory Advanced Technologies of Comprehensive Utilization of Platinum Metals, Kunming Institute of Precious Metals, Kunming 650106, China; 2. Yunnan Engineering and Technology Center of Platinum-based Anti-tumor Drug, Kunming Guiyan Pharmaceutical Co. Ltd., Kunming 650106, China) Abstract: HPLC analytical method was used to investigate the aquation of picoplatin, and the stability of picoplatin in 0.9% NaCl solution. The results show that the aquation of picoplatin followed the law of the first-order reaction, the rate constant was 0.03086 h -1, the half life period was 22.5 h, the activation energy was 80.6 kJ/mol. Picoplatin is stable in 0.9% NaCl solution, the degradation did not exceed 4% when the reaction achieved balance. Key words: medicinal chemistry; platinum-based anti-tumor drug; picoplatin ; aquation; the first-order reaction 甲啶铂(Picoplatin ，ZD0473)是一个处于Ⅱ/Ⅲ期临床研究阶段的新型铂类抗肿瘤药物[1]，配体中2-甲基吡啶的引入使其具有空间位阻效应，产生一些不同于顺铂的特性，如毒副作用主要表现为血液学毒性，与顺铂交叉耐药小等[2-3]。甲啶铂主要用于小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌和结肠直肠癌的治疗。 甲啶铂在水溶液中非常不稳定，易发生水合反 应而很快降解，研究甲啶铂水合反应以及其在生理 盐水中的稳定性可以为甲啶铂制剂的研制和临床用 药提供参考[4-6]。 本实验从动力学的角度研究了甲啶铂的水合反应，提出了反应机理，并观察了甲啶铂在生理盐水中的稳定性，有助于了解甲啶铂溶液的特性，为制剂开发提供指导。 1 实验部分 1.1 仪器与试剂 Waters 1525高效液相色谱仪(美国Waters)，电热恒温水浴箱(北京永光明医疗仪器有限公司)，电子天平(AB135-S ，梅特勒-托利多)。甲啶铂(质量分数>99%)由昆明贵研药业有限公司提供，其它试剂均为分析纯，实验用水为纯化水。