新甲型H1N1流感与流感大流行
何剑峰，张正敏
1．流感大流行
流感大流行是指当人类流感病毒出现新亚型（包括旧亚型的重现），人群普遍缺乏相应免疫力，造成病毒在人群中快速传播，引起全国、区域或全球范围内的广泛流行。流感大流行具有发病率高、传播迅速和波及范围广的特点，可给人类造成巨大的生命与社会、经济的损失。
1．1历史上的4次流感大流行
人类历史上曾发生过多次的流感大流行，自上世纪有明确记载的就有四次，第一次大流行发生于1918—1919年，称为“西班牙流感”(Spanish Influenza)。当时导致约7亿多人感染，2 000多万人死亡，而且死亡者多为青壮年，是人类史上已知的最大瘟疫之一。回顾性研究发现引起这次大流行的病原体是H1N1亚型病毒，而且该病毒的8个基因节段全部来自于禽类，种系发生分析表明，这次大流行的流感病毒的HA基因虽更接近于禽流感病毒，但它属于哺乳动物流感病毒，有人推测可能是禽流感病毒全基因先传给猪再传给人。
第二次大流行发生于1957年，称为“亚洲流感”(Asian Influenza)，最早出现于中国贵州，由Ｈ2Ｎ2亚型(也称甲2亚型)病毒引起，这一
作者单位：广东省疾病预防控制中心，广东广州510300
作者简介：何剑峰（1966—），男，大学本科，主任医师。主要从事传染病预防控制工作及相关研究
亚型是人和禽流感病毒通过基因重配而来，其HA、NA、PB1三个基因片段来源于禽流感病毒，其余的基因片段来自当时人流感病毒。
第三次大流行发生于1968年，称为“香港流感”(Hong Kong Influenza)，最早出现于中国香港（后经回顾调查，广东、上海等地比香港还要早），由H3N2亚型(也称甲3亚型)病毒引起，这一亚型也是人和禽流感病毒通过基因重配而来，其HA和PB1基因来源于禽流感病毒，其余的基因节段来自当时人流感病毒。人流感病毒HA 基因被禽流感病毒的等位基因取代，由其表达的HA抗原（在病毒表面）属禽流感病毒的HA，当时的人群缺乏相应的HA糖蛋白的中和抗体，从而引起了世界大流行。
第四次大流行发生于1977年，称为“俄罗斯流感”(Russian Influenza)，由H1N1亚型引起，后经调查发现，最早出现于中国东北和华北地区，传播较慢，主要侵袭青年人和中小学生。唯独这次大流行的毒株与禽流感没有直接关联，对于此次大流行，有学者（Scholtissek等）认为是在一定条件下人流感与动物流感发生第二次重组，从而使旧亚型毒株又重新出现，但也有学者认为这次大流行的毒株可能来自于隐藏在冰冻地带、动物宿主体内或者是从实验室意外逃出。
1．2流感大流行的威胁
流感大流行给人类带来的威胁主要有以下几个方面，一是由于大多数人对引起大流行的流感病毒不具免疫力，感染和患病率预期将高于季节性流感，使得大量的受感染人口将需要某种形式的医疗保健，
可很少有国家在开始时能具备应对大量突然患病的病人所需的人员、设施、设备。二是在大流行之初及其后的数月，两项最重要的医疗干预措施，即疫苗和抗病毒药物的供应缺乏，不能使全人群通过接种建立免疫屏障，很多发展中国家在整个大流行期间甚至不能获得疫苗。三是从历史上来看，一次大流行的死亡人数存在着很大差异，死亡率主要取决于下述四个因素：受染人数、病毒的毒性、受染人群的基础特性和脆弱性以及预防措施的有效性。对死亡数字估计完全是猜测性的，世界卫生组织为此使用了一个相对保守的估算：低至200万、高至740万人死亡，这一估算的基础是1957年相对轻度的流行，如果是以近似1918年发生的更强的病毒为基础进行估算的话，这一数字可能会更高。四是流感大流行对经济和社会造成破坏，因为大流行可能让社会中出现疾病高发率和工作人员高缺勤率的情况；在过去的历次大流行中，流行高峰不是一过性的，都是两次甚至三次高峰。当缺勤率大到损及能源、运输和通讯等基本服务时，将会产生严重的社会动荡。上述这些均是大流行可能给人类带来的威胁。
1．3流感大流行的应对
1．3．1世界卫生组织（WHO）关于流感大流行的警戒级别为应对流感大流行威胁，WHO曾于1999年发布了流感大流行防备指南，并在2005年进行了修订，2007年《国际卫生条例(2005)》的实施为国际社会提供了一个解决国际关注的公共卫生问题的框架。对流感大流行划分为六个不同防御阶段，并对不同的阶段（大流行预
警阶段、大流行病毒的出现阶段、宣布大流行及其随后的国际传播阶段）提出了不同的建议并确定了政府、工业界和世界卫生组织的职责。
1．3．2流感大流行应对目的与措施
流感大流行应对目的是指为减轻大流行的危害，因此必须针对大流行前、大流行期间及大流行后采取不同预防控制措施。各项准备与措施通过各级政府及相关行政部门、专业部门共同努力，来实现以下目的：及时监测、预测预警流感的大流行；延迟或减缓流感大流行的传播速度；在流感大流行期间最大限度地减少严重疾病和死亡；最大程度地减少流感大流行对广东社会或经济秩序的破坏。这些应对措施主要包括监测、检测、现场调查控制、信息沟通、救治、药物贮备与使用（抗流感病毒药物、中成药等）、疫苗、健康促进、危机应对等。2．甲型H1N1流感
2009年甲型H1N1流感大流行是一次由甲型流感病毒新亚型所引发的全球性流行流感大流行。
2．1大流行的发现与甲型H1N1流感病毒
2009年3月底，甲型H1N1流感（当时称为猪流感）首先在墨西哥和美国加利福尼亚州、得克萨斯州出现，并引起传播。4月25日，世界卫生组织的紧急委员会在日内瓦召开会议，鉴于墨西哥疫情向全球发出全球紧急预警，世卫总干事陈冯富珍宣布把这次疫情定位为“国际关注的突发公共卫生事件”，其原因是对于该病毒导致的病例中的临床症状、流行病学及病毒学报告缺乏认识；4月27日，世卫再召开会议，把流感大流行警戒级别从第三级提升至第四级，预示新
型流感病毒可以在人与人之间传播。4月29日，世卫再次把流感大流行警戒级别提升至第五级，强烈地提示即将发生流感大流行。5月，世界卫生组织将这种新型流感病毒命名为新甲型H1N1流感病毒（Novel H1N1 Influenza）,6月11日，正式将警戒级别提升至最高的第六级，即宣布流感大流行已经发生。
甲型流感病毒是人类最常感染的流感病毒之一。所谓“H1N1”是病毒名称的缩写，其“H”指的是血球凝集素（Hemagglutinin）、而“N”指的是神经氨酸酶（Neuraminidase），两种都是病毒上的抗原名称。血球凝集素共有1～15型，神经氨酸酶共有1～9型。一些H1N1的种类可以在人类间传播，包括1918年的流感大爆发，另一些可在雀鸟和猪只间传播，在人们已熟悉的季节性流感中就有H1N1。引起本次大流行的甲型H1N1流感是按它的血凝素蛋白和神经氨酸酶的类型来分分的，但它有与以往季节性H1N1流感病毒不同的基因构成，是在之前从未被发现的一个全新的病毒，它的病毒基因是人类流感病毒、猪流感及禽流感的基因组成全新的组合，为一新的甲型流感病亚型病毒。
2．2甲型H1N1流感流行病学特征
传染源：甲型H1N1流感病人为主要传染源，无症状感染者也具有传染性。目前尚无动物传染人类的证据。
传播途径：主要通过飞沫经呼吸道传播，也可通过口腔、鼻腔、眼睛等处黏膜直接或间接接触传播。接触患者的呼吸道分泌物、体液
和被病毒污染的物品亦可能引起感染。通过气溶胶经呼吸道传播有待进一步确证。
易感人群：人群普遍易感。下列人群出现流感样症状后，较易发展为重症病例，1.妊娠期妇女；2.伴有以下疾病或状况者：慢性呼吸系统疾病、心血管系统疾病（高血压除外）、肾病、肝病、血液系统疾病、神经系统及神经肌肉疾病、代谢及内分泌系统疾病、免疫功能抑制(包括应用免疫抑制剂或HIV感染等致免疫功能低下)、19岁以下长期服用阿司匹林者；3.肥胖者（体重指数≥40危险度高，体重指数在30~39可能是高危因素）；4.年龄＜5岁的儿童（年龄＜2岁更易发生严重并发症）；5.年龄≥65岁的老年人。
据新英格兰医学杂志（NEJM）报道：4月15日至5月5日，美国41个州确诊的642例甲型H1N1流感病例中，年龄从3个月到81岁不等，60%的病例是18岁及以下人群，16%的病例是在学校暴发甲型H1N1时被发现的。381例资料详细可靠的病人中，18%的病例最近去过墨西哥。最常见的症状是发热（94%）、咳嗽（92%）和咽痛（66%）；25%的病例出现腹泻或呕吐。22例临床资料明确的住院病例中，12例出现严重的流感症状，11例出现肺炎，8例进入ICU 治疗，4例出现呼吸衰竭，2例死亡。
据Science报道，目前的临床资料表明，该病的严重性似乎低于1918年的流感但与1957年那次相当。在LaGloria，儿童的临床罹患率约为成人的2倍（<15岁：61%，≥15：29%）。3种不同的流行病学分析得出的基础传播指数R0的范围为1.4~1.6，而基因分析得出
的中位数估计值是1.2。这些估计值与截至4月份墨西哥本土已发生的人传人的事实相一致。甲型H1N1的传染性要比季节性流感强，而以前流感大流行时获得的R0比新型甲型H1N1流感的R0要低。2．3甲型H1N1流感疫情现状
截至12月27日，全球有208个国家或地区共报告超过50万例甲型H1N1流感病例，其中死亡人数超过11500人。据专家分析，实际病例数和死亡数远超过报告数。病原学监测数据表明，甲型H1N1流感病毒已成为南半球各个国家及许多北半球国家流感流行的优势毒株。
2009年5月份以来南半球进入流感流行季节，流感样病例占就诊病例的比例（ILI%）出现了峰值，6月上旬以来甲型H1N1流感成为南半球各国家流感流行的优势毒株，进入10月份以后南半球流感流行季节已经结束，流感活动处于低水平。甲型H1N1流感所导致的超额死亡率未超过季节性流感流行季节的水平。
10月以来，北半球已经进入秋冬季，美国、日本、欧洲各国、中国等地ILI和甲型H1N1流感活动呈快速上升趋势。流行高峰较往年提前2个月左右，并持续快速上升，流行强度超过往年季节性流感的秋冬季流行高峰，2009年12月开始下降。2009年10月后，甲型H1N1流感病毒已成为北半球各国家流感流行的优势毒株，季节性A（H1N1）、A（H3N2）和B型的流行同时存在。
2．4甲型H1N1流感诊断与治疗
2．4．1 临床表现潜伏期一般为1～7天，多为1～3天。通常表
现为流感样症状，包括发热、咽痛、流涕、鼻塞、咳嗽、咯痰、头痛、全身酸痛、乏力。部分病例出现呕吐和/或腹泻。少数病例仅有轻微的上呼吸道症状，无发热。体征主要包括咽部充血和扁桃体肿大。
并发症：肺炎等。少数病例病情进展迅速，出现呼吸衰竭、多脏器功能不全或衰竭，可导致原有基础疾病病情加重，呈现相应的临床表现。病情严重者可以导致死亡。
出现以下情况之一者为重症病例：1.持续高热＞3天；2.剧烈咳嗽，咳脓痰、血痰，或胸痛；3.呼吸频率快，呼吸困难，口唇紫绀；
4.神志改变：反应迟钝、嗜睡、躁动、惊厥等；
5.严重呕吐、腹泻，出现脱水表现；
6.影像学检查有肺炎征象；
7.肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）等心肌酶水平迅速增高；
8.原有基础疾病明显加重。
出现以下情况之一者为危重病例：1.呼吸衰竭；2.感染中毒性休克；3.多脏器功能不全；4.出现其他需进行监护治疗的严重临床情况。2．4．2实验室检查
1.外周血象检查：白细胞总数一般不高或降低。
2.血生化检查：部分病例出现低钾血症,少数病例肌酸激酶、天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶升高。
3.病原学检查：（1）病毒核酸检测，（2）病毒分离，（3）血清抗体检查。
4.胸部影像学检查：合并肺炎时肺内可见片状阴影。
2．3．3 治疗
一般治疗：休息，多饮水，密切观察病情变化；对高热病例可给予退热治疗。
抗病毒治疗：甲型H1N1流感病毒目前对神经氨酸酶抑制剂奥司他韦（oseltamivir）、扎那米韦（zanamivir）敏感，对金刚烷胺和金刚乙胺耐药。
其他治疗：（1）如出现低氧血症或呼吸衰竭，应及时给予相应的治疗措施，包括氧疗或机械通气等。（2）合并休克时给予相应抗休克治疗。（3）出现其他脏器功能损害时，给予相应支持治疗。（4）合并细菌和/或真菌感染时，给予相应抗菌和/或抗真菌药物治疗。（5）对于重症和危重病例，也可以考虑使用甲型H1N1流感近期康复者恢复期血浆或疫苗接种者免疫血浆进行治疗。对发病1周内的重症和危重病例，在保证医疗安全的前提下，宜早期使用。
3．甲型H1N1流感防控措施
本次甲型H1N1流感引起的流感大流行，由于起源于北美洲，因此各国的流行初期的策略普遍是外防输入，内防扩散的原则，主要目的一是延缓病毒在本地区扩散的速度，以争取时间做好药物等物资生产与储备、疫苗的研发与生产、社会动员与医疗资源的准备等；二是通过严防措施，降低发病高峰。我国在这策略指引下，赢得了关键的时间，抗流感病毒药物、防护装备等储备，疫苗的研发与生产均取得了瞩目的成绩。在进入社区流行后，及时发现治疗重症、减少死亡，
非药物治疗措施、流感监测、疫苗免疫等将是流感大流行应对的主要手段。
3．1个人防控措施
3．1．1提倡咳嗽礼仪，咳嗽或打喷嚏时用手或纸巾遮掩口鼻，并且经常洗手；
3．1．2 工作场所、家居要及时开窗通风换气。
3．1．3 前往车站、医院、剧院等人流密集场所和乘坐交通工具应尽量佩戴口罩，最好是外科用一次性口罩。
3．1．4 慢性病患者、肥胖者、孕妇、婴幼儿和老人，要减少在人群密集、通风不畅的场所逗留，避免与出现流感样症状的人员密切接触。
3．1．5 有发热等呼吸道症状者，应尽量减少外出或外出时做好戴口罩等个人防护。急性起病的有呼吸道感染症状者尤其是出现高烧持续不退或病情反复者，应立即就医。
3．1．6 养成良好的卫生习惯、保持均衡的饮食、勤运动和注意休息，保持身体健康。
3．2流感监测
由于社区存在大量的轻症病例和隐性感染，故开展监测是一项重要的工作，监测主要包括流感样病例监测、流感病毒监测、暴发疫情监测三部分组成。主要做法按地域分布选定固定的监测哨点（包括综合性医院、社区门诊部、学校样医务室等），开展病例的登记、取样、检测等工作，以及时反映本地区流感病毒活动的现实情况，从而为应
对流感大流行的决策者及社会公众及时掌握大流行病毒的流行情况，发生强度、病毒学特征变化，科学工作者评价疾病的严重性、识别高危人群和地区、指导疫苗和药物的使用、预测疾病的流行趋势、评估防控策略和措施的有效性。
3．3免疫接种
免疫接种的目的是在人群中构筑免疫屏障，通常认为要在人群中构筑免疫屏障，人群总体的免疫率要达70%以上，在现阶段，由于疫苗供应量限制，各国的主要策略多是维持本国医疗卫生服务系统及公共服务系统的正常运转，减少特定人群中暴发疫情的发生，降低发病率和病死率，降低流感大流行的危害。
目前国产甲型H1N1流感疫苗系采用世界卫生组织（WHO）推荐的甲型H1N1流感病毒株（A/California/7/2009(H1N1)V）接种鸡胚，经病毒培养、收获病毒液、灭活病毒、浓缩、纯化、裂解后制成。根据接种第一剂疫苗21天的血清学结果，疫苗的血清学效果和安全性达到了WHO和欧盟的标准。接种15mg/0.5mL无佐剂疫苗的阳转率和保护率均超过85％。现阶段，我国免疫重点人群：关键岗位的公共服务人员、学生及教师、慢性病患者、孕妇等，随着形势的变化，疫苗供应的增多，其它人群也会逐步纳入免疫对象中，最后是全人群得到免疫。
收稿日期：2010-01-04
本文编辑：袁华晖