注射剂质量检查项目
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注射剂类药品安全生产质量技术指导原则 为提高注射剂类药品生产企业安全风险排查的有效性和针对性,在严格执行GMP的基础上,指导企业排查生产质量风险和开展生产质量研究,建立完善企业内部质量管理制度,特制定本指导原则。 1.人员管理 1.1主管生产、质量的企业和部门负责人应具备药学及相关专业大专以上学历,并具有药品生产和质量管理经验,有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理。 1.2配制、灌封、灯检、无菌检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作等专业培训,并经考核合格和质量管理部门确认后才能上岗。 1.3企业应定期对上述关键岗位操作人员,组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、考核。 2.设备管理 2.1洁净空调系统 2.1.1生产厂房应符合设计要求,每年至少进行一次系统性维护、检测。灭菌F0值< 8产品的百级生产区域,高效过滤器的检漏每半年至少一次。 正式生产时,应定期对沉降菌、尘埃粒子进行监控。对压差有要求的关键生产区域,应每班监测。 2.1.2车间连续生产时,灌封等关键生产区域的空调系统停用时应启动值班机组保持正压。如停用时未启动值班机组,应进行相关验证,并应尽量模拟恶劣环境条件进行,确保空调系统重启后的消毒、运行,能符合设计要求。
2.1.3应定期对高效过滤器维护保养,特别是高湿区域、百级区域的高效过滤器。新安装或更换高效过滤器,应对生产区域洁净度重新检测,合格后才能投入使用。更换百级高效过滤器还应进行检漏测试。 2.2注射用水系统 2.2.1应模拟实际生产时的运行状态,开展注射用水系统验证,确定运行、监控等管理制度。 2.2.2车间连续生产时,注射用水系统按规定保温循环使用,循环水泵不得停止工作。 注射用水系统日常运行使用时,应在线监控回水总管及储罐等温度,并定期监测总有机碳等指标。 2.2.3注射用水系统停用(循环水泵停止工作或并联管路单路关闭,恢复使用前应对全系统进行清洁、消毒,并监控检测一定周期,符合要求后才投入使用。 使用纯蒸气消毒的,应明确压力、温度、时间等,消毒前应对管路排空情况进行确认。2.2.4注射用水系统应定期维护、保养及处理,定期对呼吸器进行完整性检查。 2.2.5 注射用水储罐和输送管道不得有死角、盲管。 2.2.6 运行三年以上的管路及系统,应定期采取氯水冲洗等方法,判别是否形成生物膜。如形成,应采用有效方法进行处理。 2.3过滤系统 2.3.1应明确使用的过滤系统材质、孔径、耐压范围、耐温范围、耐酸碱范围等,明确安装、灭菌(温度、压力、时间、清洁、储存等方法和使用周期管理规定。 2.3.2治疗性注射剂,应按要求开展药品和过滤系统的相容性实验。
中药注射剂安全性问题的探讨答案 单选题（共10题，每题10分） 1 . 不属于中药注射剂的【用法用量】项目内容的是（） A.静脉滴注 B.用250ml~500ml 5%葡萄糖注射液或生理盐水稀释 C.配制后请在4小时内使用 D.每分钟约40滴 我的答案： C 参考答案：C 答案解析：暂无 2 . 中药注射剂应加强用药监护，密切观察用药反应，特别是在（） A.用药开始5分钟内 B.用药开始10分钟内 C.用药开始30分钟内 D.用药结束30分钟内 我的答案： C 参考答案：C 答案解析：暂无 3 . 不属于中药注射剂不良反应预防措施的是（） A.合理选择给药途径 B.用药前应仔细询问患者过敏史 C.使用中药注射液时宜从小剂量、低浓度、慢滴速开始 D.出现不良反应马上停药，并积极进行抢救 我的答案： D
答案解析：暂无 4 . 不属于中药注射剂合理使用原则的是（） A.辨证施药，严格掌握功能主治 B.严格掌握用法用量及疗程 C.出现不良反应，及时救治 D.严禁混合配伍，谨慎联合用药 我的答案： C 参考答案：C 答案解析：暂无 5 . “单独使用中药注射剂”完整的含义是（） A.禁止与其他药品混合配伍使用 B.谨慎联合用药 C.确需要联合使用应考虑间隔时间、输液容器的清洗等问题 D.以上都包括 我的答案： D 参考答案：D 答案解析：暂无 6 . 中药注射剂不良反应的特点不包括（） A.不良反应的多发性和普遍性 B.不良反应的不可预知性和不确定性 C.不良反应发生时间的差异性以及批与批之间不良反应的差异性 D.不良反应临床表现的专一性 我的答案： D
答案解析：暂无 7 . 不属于临床使用不当导致中药注射剂不良反应的是（） A.选用产品质量不合格 B.用法不当（滴速过快、选用溶媒不当、改变给药途径） C.用量不当（超剂量使用） D.用药与辨证不符 我的答案： A 参考答案：A 答案解析：暂无 8 . 既可选用5%～10%GS作为溶媒,又可选用0.9%NS做溶媒的中药注射剂是（） ? A.复方丹参注射液 B.血栓通注射液 C.参麦注射液 D.灯盏细辛注射液 我的答案： B 参考答案：B 答案解析：暂无 9 . 不属于慎重使用而需要加强监测的人群是（） A.老年、儿童患者 B.再次使用中药注射剂的患者 C.初次使用中药注射剂的患者 D.肝肾功能异常患者 我的答案： B
注射剂质量风险管理 1无菌保证风险与质量风险控制点 无菌保证的风险主要来自于以下，即： ●产品灭菌前微生物污染水平 ●灭菌工艺的可靠性 ●容器密封完整性 ●无菌保证管理体系 （1）产品灭菌前微生物污染水平 产品灭菌前通常都存在一定程度的微生物污染。微生物污染主要受以下因素影响： ①原材料和包装材料中的微生物——风险在于其可能进入产品。 质量风险控制方法： ●制定原辅料采购标准，规定微生物限度。通常应不超过100CFU/g，并不 得检出致病菌。 ●进行供应商的确认时应重点关注供应商的生产过程对微生物污染、细菌 内毒素污染、产品混淆和交叉污染风险的控制措施。 ●对供应商及其供应的原料进行年度质量回顾分析，以评估其质量状况。 对有质量不良趋势的供应商应采取针对性的措施，如增加现场检查的频 率，更严格的抽样方案。 ●严格管理仓储条件，确保原料储存过程中质量受控。如干燥、防虫、防 鼠等。包装材料如玻璃瓶应定点采购，其包装应能防止昆虫进入，储存 过程防止受潮长霉。 ②生产环境 注射剂的生产从原料称量开始直至完成密封，都分别在相应的洁净区进行。生产过程各步骤都可能存在药物直接暴露于环境的环节，存在来自于生产环境中的微生物污染的风险。为控制上述风险，采用A、B、C、D四个等级的洁净区标准，分别对应注射剂的各生产工序。如能证明在动态下生产区的洁净度能符合上述标准，则来自环境的微生物污染风险是较低的。 质量风险控制方法：
●洁净区应配置设计良好并经过验证、定期再验证且良好维护的空调净化 系统。洁净区新风和人员数量的关系，应至少达到GB50457-2008《医药 工业洁净厂房设计规X》规定的标准。 ●空调净化系统应保证持续稳定地运行。 ●空调净化系统停机超出规定时间后，应重新进行洁净区的验证。 ●精心设计、实施动态环境监控方案，保证监控数据能反映洁净区的实际 情况。 ●对环境监控结果进行环境质量统计分析。 ●根据环境质量统计结果制定、修订环境监控警戒标准和纠偏标准，确保 能及时发现、纠正环境恶化的趋势。 ●养成良好的个人卫生习惯和意识，即环境监控取样时段与非取样时段的 行为一致。 ●制定SOP明确规定发生诸如停电、空调净化系统故障、环境超标等偏差 应对措施。 ③生产设备 注射剂通常采用固定的设备，安装了生产及在线清洗、消毒等多种工艺管道。因此设备存在残留物或微生物的可能，对产品有潜在风险。 质量风险控制方法： ●设备在线清洁和在线灭菌的方法应足够详细，应包含所有影响清洁效果 的参数，如水温、清洁剂浓度、流速、时间、阀门的开闭次序和时间、 蒸汽温度、压力等的书面规定，以确保清洁效果的重现性。 ●清洁与灭菌方法，包括清洁、灭菌后最长存放时间应经过验证。 ●认真执行、记录清洁和灭菌过程，发生偏差应及时调查、纠正。 ●应制定、执行可靠的设备状态管理措施，保证设备的状态受控。 ●最好采用经验证的计算机化系统，自动执行、记录清洁和灭菌程序，设 备状态管理由计算机完成。 ●与药品接触的公用介质（如压缩空气、惰性气体等），将对产品质量产生 直接影响，因此需要对公用介质的质量进行严格控制，要求其质量等级 应满足ISO8573.1（GB/T13277-91）的要求，即露点≤-40℃，尘粒数≤
一、目的：建立注射剂检验标准操作规程，防止错检、漏检的发生。 二、范围：适用于注射剂的检验操作方法。 三、责任：质量部、化验室相关操作人员。 四、内容： 注射剂 注射剂（《中国药典》2010年版二部附录IB）系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液，以及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。 注射剂可分注射液（其中供静脉滴注用的大体积注射液也称静脉输液）、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。 注射剂除应按药典品种项下规定的检验项目外，还应检查“装量”或“装量差异”、“可见异物”和“无菌”。静脉用注射剂应加查“热原”或“细菌内毒素”；溶液型静脉用注射液、溶液型静脉注射用粉末及注射用浓溶液应加查“不溶性微粒”；静脉输液及插管注射用注射液应加查“渗透压摩尔浓度”。 混悬型注射液，除另有规定外，药物粒度应控制在l5um以下，含15～20um(间有个别20～50um)者，不应超过10%，若有可见沉淀，振摇时应容易分散均匀；乳状液型注射液不得有相分离现象；静脉用乳状液型注射液分散相球粒的粒度90%应在lum以下，并不得有大于5um的乳滴。 “装量”检查法 1 简述 1.1本法适用于50ml及50ml以下的单剂量注射液的装量检查，其目的在于保证单剂量注射液的注射用量不少于标示量，以达到临床用药剂量要求。 1.2标示装量为50ml以上的注射液和注射用浓溶液，按最低装量检查法标准操作规范检查，应符合规定。
1.3 凡规定检查含量均匀度的注射液（如塞替派注射液）．可不进行“装量”检查。 2 仪器与用具 2.1注射器及注射针头。 2.2量筒（量入型）规格l、2、5、1O、20及50ml的量筒，均应预经标化。 3 操作方法 3.1 按下表规定取用量抽取供试品。 标示装量供试品取用量（支） 2ml或2ml以下 5 2ml以上至50ml 3 3.2取供试品，擦净瓶外壁，轻弹瓶颈部使液体全部下落，小心开启，将每支内容物分别用相应体积的干燥注射器（包括注射器针头）抽尽，注入预经标化的量筒内，在室温下检视，读出每支装量。 3.3如供试品为油溶液或混悬液时，检查前应先微温摇匀，立即按3.2项下方法操作，并冷至室温后检视。 4 注意事项 4.1所用注射器及量筒必须洁净、干燥并经定期校正；其最大容量应与供试品的标示装量相一致，量筒的体积应使待测体积至少占其额定体积的40%。 4.2 注射器应配上适宜号数的注射针头，其大小与临床使用情况相近为宜。 5 记录与计算主要记录室温，抽取供试品支数，供试品的标示装量，每支供试品的实测装量。 6 结果与判定 每支注射液的装量均不得少于其标示装量；如有少于其标示装量者，即判为不符合规定。 “装量差异”检查法 l 简述 1.1本法适用于注射用无菌粉末的装量差异检查。 1.2本项检查的目的在于控制各瓶间装量的一致性，以保证使用剂量的准确。 1.3凡规定检查含量均匀度的注射用无菌粉末，可不进行“装量差异”检查。 2 仪器与用具 分析天平感量0. 1mg（适用于平均装量为0.15g及其以下的粉针剂）或感量1mg
20XX年执业药师继续教育 中药注射剂安全性问题的探讨答案返回上一级 单选题（共10题，每题10分） 1 . 不属于中药注射剂的【用法用量】项目内容的是（） ? A.静脉滴注 ? B.用250ml~500ml 5%葡萄糖注射液或生理盐水稀释 ? C.配制后请在4小时内使用 ? D.每分钟约40滴 我的答案：C 参考答案：C 答案解析：暂无 2 . 中药注射剂应加强用药监护，密切观察用药反应，特别是在（） ? A.用药开始5分钟内 ? B.用药开始10分钟内 ? C.用药开始30分钟内 ? D.用药结束30分钟内 我的答案：C 参考答案：C 答案解析：暂无 3 . 不属于中药注射剂不良反应预防措施的是（） ? A.合理选择给药途径 ? B.用药前应仔细询问患者过敏史 ? C.使用中药注射液时宜从小剂量、低浓度、慢滴速开始 ? D.出现不良反应马上停药，并积极进行抢救 我的答案：D 参考答案：D 答案解析：暂无 4 . 不属于中药注射剂合理使用原则的是（） ? A.辨证施药，严格掌握功能主治 ? B.严格掌握用法用量及疗程 ? C.出现不良反应，及时救治 ? D.严禁混合配伍，谨慎联合用药 我的答案：C
参考答案：C 答案解析：暂无 5 . “单独使用中药注射剂”完整的含义是（） ? A.禁止与其他药品混合配伍使用 ? B.谨慎联合用药 ? C.确需要联合使用应考虑间隔时间、输液容器的清洗等问题 ? D.以上都包括 我的答案：D 参考答案：D 答案解析：暂无 6 . 中药注射剂不良反应的特点不包括（） ? A.不良反应的多发性和普遍性 ? B.不良反应的不可预知性和不确定性 ? C.不良反应发生时间的差异性以及批与批之间不良反应的差异性 ? D.不良反应临床表现的专一性 我的答案：D 参考答案：D 答案解析：暂无 7 . 不属于临床使用不当导致中药注射剂不良反应的是（） ? A.选用产品质量不合格 ? B.用法不当（滴速过快、选用溶媒不当、改变给药途径） ? C.用量不当（超剂量使用） ? D.用药与辨证不符 我的答案：A 参考答案：A 答案解析：暂无 8 . 既可选用5%～10%GS作为溶媒,又可选用0.9%NS做溶媒的中药注射剂是（）? A.复方丹参注射液 ? B.血栓通注射液 ? C.参麦注射液 ? D.灯盏细辛注射液 我的答案：B 参考答案：B 答案解析：暂无 9 . 不属于慎重使用而需要加强监测的人群是（） ? A.老年、儿童患者
9301 注射剂安全性检查法应用指导原则
本指导原则为化药及中药注射剂临床使用的安全性和制剂质量可控性而 定。 注射剂安全性检查包括异常毒性、细菌内毒素（或热原） 、降压物质（包括 组胺类物质） 、过敏反应、溶血与凝聚等项。根据处方、工艺、用法及用量等设 定相应的检查项目并进行适用性研究。 其中， 细菌内毒素检查与热原检查项目间、 降压物质检查与组胺类物质检查项目间，可以根据适用性研究结果相互替代，选 择两者之一作为检查项目。 一、注射剂安全性检查项目的设定 1.静脉用注射剂 静脉用注射剂，均应设细菌内毒素（或热原）检查项。其中，化药注射剂一 般首选细菌内毒素检查项；中药注射剂一般首选热原检查项，若该药本身的药理 作用或对家兔的毒性反应影响热原检测，可选择细菌内毒素检查项。 所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物， 组分结构不清晰或有可能污 染毒性杂质且又缺乏有效的理化分析方法的静脉用注射剂， 应考虑设立异常毒性 检查项。 所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物时,组分结构不清晰且有可能 污染异源蛋白或未知过敏反应物质的静脉用注射剂， 如缺乏相关的理化分析方法 且临床发现过敏反应，应考虑设立过敏反应检查项。 所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物时， 组分结构不清晰或有可能 污染组胺、类组胺样降血压物质的静脉用注射剂，特别是中药注射剂，如缺乏相 关的理化分析方法且临床发现类过敏反应， 应考虑设立降压物质或组胺类物质检 查项。 检查项目一般首选降压物质检查项,但若降血压药理作用与该药具有的功能 主治有关，或对猫的反应干扰血压检测,可选择组胺类物质检查项替代。 中药注射剂应考虑设溶血与凝聚检查项。 2.肌内注射用注射剂 所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物时， 组分结构不清晰或有可能 污染毒性杂质且又缺乏有效的理化分析方法的肌内注射用注射剂， 应考虑设立异
附录ⅩⅧB 中药注射剂安全性检查法应用指导原则 本指导原则为中药注射剂临床使用的安全性和制剂质量可控性而定。 中药注射剂安全性检查包括热原（或细菌内毒素）、异常毒性、降压物质、 过敏反应物质、溶血与凝聚等项。根据处方、工艺、用法及用量等设定相应的检 查项目并进行适用性研究。 一、中药安全性检查项目的设定 静脉用注射剂应设热原（或细菌内毒素）、异常毒性、过敏反应、溶血与 凝聚等安全性检查项，必要时还应考虑设降压物质检查项，但功能主治中具有与 降血压相关内容的注射剂除外。 由于中药注射剂中致热成分和干扰细菌内毒素检查法的因素复杂多变，一般 首选热原检查项，但若该药本身的药理作用或对家兔的毒性反应影响热原检测， 可选择细菌内毒素检查项。 肌内注射用注射剂应设异常毒性、过敏反应等检查项。 二、安全性检查方法和检查限值确定 检查方法和检查限值可按以下各项目内容要求进行研究。研究确定限值后， 应进行三批以上供试品的检查验证。 1.热原-细菌内毒素检查 本法系利用家兔（或鲎试剂）测定供试品所含的热原(或细菌内毒素)的限量 是否符合规定。不合格供试品在临床应用时可产生热原反应而造成严重的不良后 果。 检查方法参照热原检查法（附录ⅩⅢA）或细菌内毒素检查法（附录Ⅹ ⅢD）。 设定限值前研究热原检查应做适用性研究，求得对家兔无毒性反应、不影 响正常体温和无解热作用剂量；细菌内毒素检查应进行干扰试验，求得最大无干 扰浓度。 限值确定热原和细菌内毒素检查的限值根据临床一小时内最大用药剂量 计算。热原检查限值可参照临床剂量计算，一般为人用每公斤体重每小时最大供 试品剂量的2～5 倍，供试品注射体积每公斤体重一般不少于0.5mL，不超过10mL。
中药注射剂安全性问题的探讨及防范 中药注射剂的安全性问题，是个复杂的系统工程，也是当前广泛关注的热点和亟待解决的难题，解决的途径需要种植、生产企业、使用单位、药品监督管理部门的共同努力与合作。 中药注射剂；安全现状；风险防范 中医药是我国几千年传统文化的结晶，在我国医药产业所占比重很大。中药制剂品种不断增多，在抗病毒、心血管、跌打损伤等领域应用广泛，疗效也得到充分肯定和广泛赞誉。但随着应用范围的不断扩大，有关中药及其制剂不良反应的报道越来越多，其安全性已引起国内医药界的广泛关注。“鱼腥草注射液事件”、“刺五加注射液事件”、“双黄连注射液事件”等给中药注射剂带来极大的挑战，加上一些媒体的误导，使得人们认为原本“安全性”较高的中成药变得“不安全”了。为使人们能正确认识和对待中药注射剂安全性问题，笔者从人们对中药注射液安全性认知度及中药注射剂研发过程、生产过程到临床应用等方面存在的问题作一探讨与分析，试图找出影响中药注射剂安全性的因素。 第一章中药注射剂安全性现状 从2001年11月以来，国家药品不良反应监测中心为保证临床用药安全，在《药品不良反应信息通报》中就通报了清开灵注射液、鱼腥草注射液、莲必治注射液等8个中药注射剂存在严重不良反应，应注意使用方法。葛根素注射液因发生急性血管内溶血等严重不良反应，国家药品监督管理局也要求对其药品说明书进行修订，增加“偶见急性血管内溶血”，同时暂停对其注册报批。同时，有人对有关中药引起的392例不良反应病例报告分析，注射剂就有302例，占77.04％；内服中成药有81例，占20.66％；
内服草药7例，占1.79％；外用2例，占0.51％。另有学者对我国1990年～1999年间发生的1291例次中药不良反应的文献分析发现注射剂有718例次，占55.62％[1]。 第二章产生中药注射剂安全性问题的因素 2.1药材因素:药材的分布和生产受产地、采收季节、土质等生态条件的影响，不同来源的同一药材质量差别比较大，有效成分及杂质的含量也不同，不但影响中药注射剂的质量控制，同时可能产生不可预知的不良反应。 2.2质量因素:目前中药注射剂基本上采用指标成分或认为的个别有效成分作为质量控制标准，不能完整对中药注射剂中其他成分进行质量控制。如现在执行的鱼腥草注射液的质量标准是1998年修订后的质量标准，只能对一个成分进行控制，而鱼腥草注射液中含有多个成分，没有科学的测定，因此不能更好地控制该产品的质量。 2.3研发因素:中药注射剂的研发，也需要体现中医辨证论治的特色和优势。然而，由中药处方开发成中药注射剂的过程中不可避免会淡化辨证论治的特色。中医用药具有高度的针对性和灵活性，处方可随症加减的特点。但这种特点很难在中药注射剂上得到体现，这主要是由于其产业化决定了它的组成必需是固定的。此外，在新药研发中，通常少有完全保留原方药味的。 2.4生产因素:制造工艺不完善也是导致中药注射剂产生安全性问题的因素之一。从中药注射剂制备工艺调查中发现，我国目前中药注射液的制备工艺不到10类，大部分停留在20世纪70年代的水煎醇沉法。由于此方法存在许多不完善的地方，使得注射剂中的杂质残留、微粒过大，进而影响到中药注射剂的质量和安全；在注射剂生产过程中加入各种添加剂，也会引发中药
注射剂安全性检查法应用指导原则 2009-02-28 21:23:41| 分类：个人日记| 标签：|字号大中小订阅 本指导原则为注射剂临床使用的安全性和质量可控性而定。注射剂安全性检查法包括细菌内毒素检查法、热原检查法、异常毒性检查法、过敏反应物质检查法、降压物质检查法、溶血与凝聚检查法等。根据注射剂的处方、原（辅）料来源、工艺、用法及用量等设定相应的检查项目，并参照本指导原则进行检查项目的适用性研究。 检查项目的制定 一、中药注射剂 （一）、静脉用注射剂，应设置所有安全性检查项目。由于中药注射剂成分和干扰细菌内毒素检查法的因素复杂多变，一般首选热原检查法。如药品本身的药理作用影响体温或对家兔的急性毒性反应而影响热原检查时，可选择细菌内毒素检查法。 （二）、肌内用注射剂，应设异常毒性、过敏反应物质等检查项。原料和工艺易污染热原且用量较大者，须考虑设热原检查项。 二、化药（包括抗生素、生化药）注射剂 （一）静脉用注射剂 1、所有静脉用注射剂，均应设细菌内毒素（或热原）检查项。 2、所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时，如组分结构不清晰或有可能污染毒性杂质且又缺乏有效的理化分析方法，应考虑设立异常毒性检查项。 3、所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时，如组分结构不清晰且有可能污染异源蛋白或未知过敏反应物质，又缺乏相关的理化分析方法且临床发现过敏反应，应考虑设立过敏反应物质检查项。 4、所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时，如组分结构不清晰或有可能污染组胺、类组胺样降血压物质，应考虑设立降压物质检查项。 （二）肌内用注射剂 1、所有肌内用注射剂，如临床用药剂量较大，生产工艺易污染细菌内毒素，应考虑设细菌内毒素（或热原）检查项。 2、所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时，如组分结构不清晰或有可能污染毒性杂质且又缺乏有效的理化分析方法，应考虑设立异常毒性检查项。 3、所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时, 如组分结构不清晰或有可能污染异源蛋白或未知过敏反应物质，又缺乏相关理化分析方法且临床发现过敏反应，应考虑设立过敏反应物质检查项。 4、临床用药剂量较大，生产工艺易污染细菌内毒素的肌内注射用注射剂，应考虑设细菌内毒素检查项。 （三）所用原料系中药提取的注射剂，一般应按中药注射剂的要求设立相关的安全性检查项目（化学药品中高纯度的中药有效成分除外）。 三、特殊注射途径用注射剂 如鞘内注射（椎管内注射、脊髓腔内注射）、眼内注射等，其安全性检查生物检定项目除应符合一般静脉用注射剂的要求外，必要时应增加其他特殊安全性检查项目，如刺激性检查等。 四、原料和生产工艺特殊的注射剂 应符合相应注射剂安全性检查要求，必要时应增加特殊的安全性检查项目，如病毒检查、细胞毒性试验等。 五、注射剂用原料和辅料 注射用原料应根据相应注射剂的生产工艺及给药途径，设立必要的安全性检查项目。注射用辅料由于使用面广、使用期长、使用量大、来源复杂，与药品的安全性直接相关，其生产应
附件2： 中药注射剂安全性再评价基本技术要求 （征求意见稿） 为规范已上市中药注射剂再评价工作，指导已上市中药注射剂的深入研究，提高中药注射剂的安全性、有效性和质量可控性，根据《中药注射剂安全性再评价工作方案》（国食药监办[2009]28号）和《中药、天然药物注射剂基本技术要求》，结合已上市中药注射剂实际情况，制定本基本技术要求。 一、药学研究 （一）原料 1．中药注射剂的处方组成及用量应与国家标准一致。 2.中药注射剂处方中的原料应为具有法定标准的有效成份、有效部位、提取物、药材、饮片等。无法定药品标准的原料应建立其质量标准，并附于制剂质量标准后，仅供制备该制剂用。 3.应采取有效措施保证原料质量的稳定。应固定药材的基原、药用部位、产地、采收期、产地加工、贮存条件等，建立相对稳定的药材基地，并加强药材生产全过程的质量控制，尽可能采用规范化种植（GAP）的药材。药材标准中包含多种基原的，应固定使用其中一种基原的药材。无人工栽培药材的，应明确保证野生药材质量稳定的措施和方法。如确需固定多个基原或产地的，应提供充分的研究资料，并保证药材质量稳定。
处方中饮片的生产企业、炮制方法和条件应固定，药材来源及饮片质量应具有可追溯性，药材的要求同上。 4.中药注射剂所用原料应根据质量控制的要求，完善其质量标准，必要时增加相关质量控制项目，如指纹图谱、浸出物检查等，以体现原料的特点以及与制剂质量控制的相关性，保证原料的质量。 5．处方中含有批准文号管理原料的，应固定合法来源，严格进行供应商审计，其生产条件应符合GMP要求；应提供生产企业资质证明文件、原料执行标准、批准文号、检验报告、购货发票、供货协议等。 （二）辅料及包装材料 1．中药注射剂用辅料的种类及用量应与国家标准一致。包装材料应与批准的一致。 2．注射用辅料、直接接触药品的包装材料应固定生产企业，严格进行供应商审计，应提供生产企业资质证明文件、执行标准、检验报告、购货发票、供货协议等，进口辅料还应提供进口注册证。 3．注射剂用辅料应符合法定药用辅料标准（注射用）或注射用要求。应加强辅料的质量控制，保证辅料的质量稳定。必要时应进行精制，并制订相应的质量标准。应提供详细的精制工艺、内控标准及其依据。 4．注射剂用直接接触药品的包装材料应符合相应质量标准
文件内容： 1、主题内容和适用范围 (2) 2、引用标准 (2) 3、定义 (2) 4、检查项目 (2) 5、更改信息 (5) 颁发部门： 质量管理部。 分发清单： QC办公室、化学室、微生物室、稳定性考察室。
1 主题内容和适用范围 本程序规定了注射剂的检查项目、操作方法和注意事项，使其规范化、标准化，并描述了更改信息。 本程序适用于注射剂的检验。 2 引用标准 中国药典2010年版二部附录Ⅰ B“注射剂”、中国药品检验标准操作规范2010年“注射剂”。 版P 4 3 定义 注射剂（中国药典2010年版二部附录ⅠB）系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液，以及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。 注射剂可分注射液（其中供静脉滴注用的大体积注射液也称静脉输液）、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。 4 检查项目 注射剂除应按药典品种项下规定的检验项目外，还应检查“装量”或“装量差异”、“可见异物”和“无菌”。静脉用注射剂应加查“热原”或“细菌内毒素”；溶液型静脉用注射液、溶液型静脉注射用粉末及注射用浓溶液应加查“不溶性微粒”。静脉输液及插管注射用注射液应加查“渗透压摩尔浓度”。 4.1装量 本法适用于50ml及50ml以下的单剂量注射液的装量检查，其目的在于保证单剂量注射液的注射用量不少于标示量，以达到临床用药剂量要求。 标示装量为50ml以上的注射液和注射用浓溶液，按最低装量检查法标准操作规范检查，应符合规定。 凡规定检查含量均匀度的注射液（如塞替派注射液），可不进行“装量”检查。 4.1.1仪器与用具 注射器及注射针头。 量具（量入型）规格1、2、5、10、20及50ml的量具，均应预经标化。 4.1.2操作方法 4.1.2.1按下表规定取用量抽取供试品。
中药注射剂安全性问题及对策 标签：中药注射剂；安全因素；研发思路 中药注射剂是根据中药理论及中医临床实践证明确有疗效的药物或方剂，经提取和纯化制成的一种新剂型。中药注射剂改变了中药传统的给药方式，药物直接进入肌肉或血液，发挥药效较快，便于临床应用，特别是在急重症及疑难疾病的治疗中取得了显著的临床疗效。然而，近年来逐渐增多的不良反应事件，使民众对中药注射剂的质量甚至疗效产生了质疑?因此，开展中药注射剂不良反应调查分析，提出解决问题的思路与技术就显得十分必要。 1 中药注射剂安全性分析 由于中药注射剂成分复杂，不少品种的有效成分尚不清楚，加之中药注射剂的组成多为复方，给产品制备和质量控制带来不少困难，严重影响了中药注射剂的临床安全性。笔者通过调研分析，发现中药注射剂的不良反应与以下几个因素有关。 1.1 患者 患者的个体差异是导致中药注射剂不良反应的首要因素[1]。 1.1.1 体质由于中药中含有蛋白质等成分，具有产生变态反应的基础，少数过敏体质的患者用了中药注射液后会产生严重的不良反应，甚至死亡。有报道，复方丹参注射液引起的104例不良反应患者中有变态反应史的18例，其中17例有对其他药物（青霉素、链霉素、706代血浆等）发生变态反应的病史，1例患者在口服复方丹参片时曾发生口腔溃疡，但未予重视，数月后应用复方丹参注射液静脉滴注，导致过敏性休克[2]。 1.1.2 年龄与性别不同年龄、性别的个体对药物的吸收、分布、排泄和代谢不同。一般来说，女性比男性的不良反应发生率高。小儿尤其是新生儿和婴幼儿各系统器官功能不健全，肝脏对药物的解毒作用及肾脏对药物的排泄能力低下，肝酶系统及血脑脊液屏障发育尚未完善，因而易发生不良反应。老年人的不良反应发生率较青年人高，且随着年龄的增加而增加，其原因与多种因素有关，如肝、肾功能减退，靶器官对某些药物的敏感性增高；另外，老年人一般病种较多，合并用药也多，导致不良反应的发生几率增加。 1.2 生产过程 目前，我国中药注射剂在生产过程中与安全性相关的因素主要有以下几方面[2]。 1.2.1 生产工艺难度大我国中药注射剂研制中突出的两种现象是复方制剂
化学药注射剂安全性检查法应用指导原则本指导原则为化学药注射剂临床使用的安全性和制剂质量可控性而定。 化学药注射剂安全性检查包括异常毒性、细菌内毒素(或热原)、降压物质 (或组胺物质)、过敏反应等项。根据处方、工艺、用法及用量等设定相应的检查项目并进行适用性研究。 一、化学药品(包括抗生素、生化药品)安全性检查项目的设定 1.静脉用注射剂 静脉用注射剂，均应设细菌内毒素(或热原)检查项。 所用原料系动物来源或微生物发酵液提取物，组分结构不清晰或有可能污染毒性杂质且又缺乏有效的理化分析方法的静脉用注射剂，应考虑设立异常毒性检 查项。 所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时,组分结构不清晰且有可能污染异源蛋白或未知过敏反应物质的静脉用注射剂，如缺乏相关的理化分析方法且临 床发现过敏反应，应考虑设立过敏反应检查项。 所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时, 组分结构不清晰或有可能污 染组胺、类组胺样降血压物质的静脉用注射剂，应考虑设立降压物质或组胺类物 质检查项。 2.肌内注射用注射剂 所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时, 组分结构不清晰或有可能污
染毒性杂质且又缺乏有效的理化分析方法的肌内注射用注射剂，应考虑设立异常 毒性检查项。 所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时, 组分结构不清晰或有可能污 染异源蛋白或未知过敏反应物质的肌内注射用注射剂，如缺乏相关理化分析方法 且临床发现过敏反应，应考虑设立过敏反应检查项。 临床用药剂量较大，生产工艺易污染细菌内毒素的肌内注射用注射剂，应考虑设细菌内毒素检查项 3.特殊途径的注射剂 椎管内、腹腔、眼内等特殊途径的注射剂，其安全性检查项目一般应符合静脉用注射剂的要求，必要时应增加其它安全性检查项目，如刺激性检查、细胞毒 性检查。 4. 注射剂辅料 注射剂辅料使用面广，用量大，来源复杂，与药品的安全性直接相关。在质量控制中，应根据辅料的来源、性质、用途、用法用量，配合理化分析方法，设 立必要的安全性检查项目。 5.其它 原料和生产工艺特殊的注射剂必要时应增加特殊的安全性检查项目，如病毒检查、细胞毒性检查等。 所用原料系中药提取物的注射剂，应按中药注射剂的要求设立相关的安全性检查项目。
附件4： 注射剂（化学）质量标准起草要点及要求 经过这次审稿，也发现了各起草单位所在起草标准中存在的一些共性问题，经与会专家讨论，对各省市药检所在标准起草过程中应考虑或注意的问题提出了一些要求： 1. 应按照《注射剂标准起草与复核工作流程及应报资料》及《药典标准起草与复核工作流程及应报资料》的要求，完成起草工作。 2. 各品种需与原料药一并统一考虑提高标准，修订制剂标准时应同时考虑修订原料药标准。相同品种的原料药与制剂及不同制剂之间的检测方法应保持协调性。对制剂增/修订有关物质检查后，要考虑该品种的原料药是否与制剂标准相匹配，如否，应同时增/修订原料药标准。研究中需关注：如采用原标准中含量测定的HPLC方法作有关物质检查时，主峰与各杂质峰间应有良好的分离度且检测波长应为杂质的最大吸收波长，否则，需重新进行方法学研究。对同时应用于口服制剂和注射剂的原料药，可考虑采用不同的控制限度。同品种的原料药与不同制剂应尽量采用相同的方法控制有关物质，以便于彼此间产品质量的比较及对不同制剂工艺过程的评价。 3. 在注射剂标准提高工作中，首先应对本制剂各国药典收载情况与进口药品标准作一全面了解后制定工作方案，并在起草说明中进行详细说明。如：多数抗生素品种均为仿制药，近年来国外药典，特别是EP，对相关物质的控制越来越严格，因此在标准提高行动中要尽量借鉴国外药典或进口药品标准中收载的方法，以达到“事半功倍”之效果。如果自己建立方法，应和国外方法比较，以说明方法的优越性。目前对有关物质的控制，采用HPLC梯度洗脱已经越来越显现出其必要性，因此建议不要通过简单的实验就将国外药典的梯度法改为等度法。限度制订应提出依据，如国外药典，实测情况，数据的代表性等。 4. 重视分析方法的有效性评价而不仅只关注限度，方法和限度是密切相关的，只有方法有效，限度才有意义。如：对多数抗生素复方制剂，应重点关注其中不稳定组分相关物质的分离情况，如阿莫西林钠/克拉维酸钾，要保证阿莫西林钠中的有关物质能准确测定。较简单的判断方法是比较药典阿莫西林钠有关物质分
【摘要】注射剂是一种直接进入人体血液循环而发生作用的药品，为此要严格控制注射液微生物污染。因此本文从注射剂选择适应的灭菌参数、f0值灭菌应用、灭菌效果验证方面进行探究注射剂生产过程中微生物的质量风险控制,以此保障灭菌过程均匀完善，提高注射液的安全性、稳定性、有效性。在探究后总结，注射剂生产过程中微生物的质量风险控制主要还是保证生产过程中应用适当的灭菌工艺，并且严格执行gmp管理，以此保障良好的无菌生产体系，这就要求注射液在生产的各个环节应采取有效措施严格控制微生物污染，确保无菌安全，避免微生物风险，在生产过程中尽可能的完全灭菌，以此保证注射液产品的无菌安全。 【关键词】注射剂；生产过程；微生物；质量风险控制 注射剂是一种直接进入人体血液循环而发生作用的药品，为此要严格控制注射液微生物污染，就显得尤为重要。因此全部生产过程中的灭菌成为保障该注射液药品质量安全的关键工序，同时灭菌过程均匀完善程度直接关系到注射液的安全性、稳定性、有效性[1]。 1注射剂选择适应的灭菌参数 要根据药物的理化性质、稳定性和生物学特性及临床用药的顺应性来保证制剂无菌水平。一般湿热灭菌条件采用121℃×15min、121℃×30min、116℃×40min的程序，以此必须保证邪君后的微生物存活率≤10-6，即没100万个注射剂中存活微生物不得超过1个，以此保证灭菌后制剂的无菌保证水平。 注射剂生产过程中，为保证灭菌效果，应在密闭的制剂灭菌容器内，进行加压高温灭菌，若压力和灭菌时间不当，则不能有效杀死所有芽孢和细菌繁殖体。对于含糖类注射剂和氨基酸类营养性注射液，高温灭菌条件会影响药物产生不稳定性，因此注射剂选择适应的灭菌参数时，要保障高温灭菌的安全性，也要保障注射剂的稳定性，以此能够即可有效去除微生物，确保药剂治疗的稳定性。若灭菌方式方法不当，灭菌温度低、灭菌时间短，达不到灭菌目的；灭菌温度高、时间长，注射剂会产生杂质。因此，要正确选择适当的灭菌温度，保证注射剂质量[2]。 2 f0值灭菌应用 f0值是灭菌周期验证中所应用的术语。高温高压灭菌程序中，121℃下的等效灭菌时间，是标准灭菌时间，是一个可靠的灭菌参数。f0值的计算直接作用于生产灭菌过程的设计和灭菌效果。通常包装材料性能等因素会引起不同的升温速度，包括容器大小、形状及热穿透系数；灭菌产品溶液的粘稠度和容器的填充量；容器在灭菌器中的数量和分布。溶蚀由于f0值会随上述因素温度变化而呈现出的指数也不同，也就是说温度即使有很小的差别也会影响f0值，由此测定灭菌物的实际温度有利于灭菌器和灭菌技术的验证。 3灭菌效果验证 为控制注射剂生产过程中微生物的质量风险，必须进行全效可行的灭菌效果验证，高温高压灭菌时，需要对灭菌器的空载、满载分布进行试验、热穿透试验、生物指标试剂挑战试验，同时，再采用蒸汽灭菌生物指示剂进行验证。 3.1空载、满载分布试验空载、满载分布试验是为了检查灭菌器内腔的热分布情况，检查灭菌器内腔是否有冷点，达不到高温高压灭菌的目的。试验中，将温度探头均匀分布在灭菌器内腔各处，再进行灭菌操作，操作过程中，记录各个温度点[3]。 3.2热穿透试验热穿透试验是在热分布基础之上，确定灭菌器内腔中的“最低温度点”，检查该点f0值是否在无菌保证值之上。试验中，按照注射液的工艺灭菌温度进行操作，检测出“最低温度点”，将此点与注射液接触，监测其温度，记录数据作为热穿透试验数据。 3.3生物指示剂试验生物指示剂能够有效确认监控的灭菌效果。根据热分布试验和热穿透试验的结果，通过生物指示剂试验，对灭菌器内腔中的“最低温度点”进行验证，以此检查确认灭菌效果。通过灭菌器内腔中的“最低温度点”进行灭菌，灭菌后再进行无菌过滤，
中药注射剂的安全性及对策 摘要】目的综述中药注射剂不良反应的特点及发生原因，探讨其防治对策，以 促进临床合理用药。方法收集国内相关文献进行总结和分析。结果中药注射剂 引发的不良反应仅次于抗菌药物，其产生原因包含多方面因素。结论加强质量 控制，合理使用中药注射剂是减少不良反应的关键。 【关键词】中药注射剂安全性对策 【中图分类号】R95 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2014）10-0288-01 中药制备成针剂并运用于临床，只有20多年的历史，在使用过程中，不良 反应时有发生。引起不良反应的因素很复杂，不单纯是药品质量问题，而是多种 因素的综合表现。本文综述中药注射剂的不良反应，并探讨其防治对策，以推进 中药注射剂在临床的合理使用。 1．中药注射剂的不良反应及特点 近年来，中药注射剂ADR的报道数量急剧增多，其安全性已引起国内医药界 的广泛关注。在辛传伟报道的165例儿童药品不良反应分析中，中药注射剂引起 的ADR占25.45%，仅次于抗生素类药品[1]。中药注射剂ADR不仅数量多而且危 害性大，如葛根素注射剂引起的急性血管内凝血,双黄连、清开灵、炎琥宁注射剂 引起的全身性损害、过敏性休克等具有较高的死亡率。 中药注射剂ADR的特点:呈现出多发性和普遍性、临床表现多样性、不可预 知性及批间差异性等。 2.中药注射剂不良反应的原因分析 2.1药物因素中药注射液的成分复杂，且有些蛋白质等大分子物质难于剔除，残留在药液中作为抗原在输注时易引起过敏反应，另外中药注射剂本身氧化、还原、聚合、分解等形成的杂质也可能成为过敏原物质而致机体过敏。 2.1.1药材质量不同产地、不同季节采集的中药材质量不同，过去有“地道药材”之说。况且中药材种植受自然环境影响较大。 2.1.2制备工艺中药注射剂的制备工艺通常有提取有效成分的单体、提取有 效部位、水煎醇沉、醇提水沉、水蒸汽蒸馏及综合法等[2]。相同品种的中药注射 剂由于不同厂家采用的制备工艺不同，导致制剂中的鞣质、蛋白质、树脂、杂质 等含量不同，这些差异不仅导致疗效不同，更会导致出现局部疼痛、过敏、红肿、硬结等ADR，另外生产过程中的助溶剂、稳定剂及操作不规范等也是发生ADR的 原因之一。 2.2使用方面的因素 2.2.1剂量过大给药剂量掌握不当是不良反应发生的常见原因。如双黄连粉 针的剂量为60mg?kg-1d-1，以此剂量应用疗效较好，而且不良反应较少，随着剂 量的增加，不良反应明显增加。 2.2.2溶媒选择不当在临床使用过程中，中药注射剂与输液的配伍也不容忽视。不溶性微粒的增加可对人体造成不同程度的危害，较大的微粒可造成局部循 环障碍，引起血管栓塞；微粒过多造成局部堵塞，引起局部供血不足、水肿、静 脉炎、肉芽肿等。 2.2.3滴速过快王小仙[3]报导的20例鱼腥草注射液不良反应中，有8例是由 于患者自行调快滴速后才发生的。陈兰贞[4]报告的4例不良反应中，有3例是直 接用鱼腥草注射液静脉滴注，不良反应发生率明显高于稀释后静滴的患者，故怀
关于注射剂安全性检查法应用指导原则（修订稿）的讨论（续）(2007-11-18 13:59:42)标签：知识/探索分类：药品安全性检查 检查限值的设定 一、异常毒性检查： 本法系将一定量的供试品溶液注入小鼠体内，规定时间内观察小鼠出现的死亡情况，以判定供试品是否符合规定。供试品的不合格表明药品中污染了超过正常产品毒性的剧毒杂质，临床用药将可能增加急性不良反应。 （一）、方法：参照中国药典2005年版（二部）附录异常毒性检查法。 （二）、设定限值前研究：参考文献资料数据并经单次静脉注射给药毒性试验确定该注射剂的小鼠急性毒性数据（LD50和LD1及其可信限）。有条件时，有不同实验室用不同供试品和动物来源进行试验求得的LD50和LD1数据。静脉注射速度0.1mL/秒，观察时间为72小时。 （三）、设定限值：异常毒性检查的限值应低于该注射剂的正常产品的毒性最小致死剂量，一般应高于人临床一次公斤体重最大剂量。考虑到实验室间差异、动物反应差异和制剂的差异，建议限值至少应小于LD1可信限下限的1/3(建议采用1/6) ，或小于LD50的1/4(建议采用1/8)。如药品半数致死量与临床体重剂量之比小于20时，可采用LD1可信限下限的1/3。静脉注射最大剂量0.8ml/20g体重仍未见毒性反应或死亡，可以此作为检查限值。注射速度可按常规速度（0.1mL／秒），如有特殊要求可在限值中注明。 一般采用静脉注射给药，特殊品种采用其他适宜方法，应说明理由并在正文中字明。 讨论： 1．确定异常毒性检查限值时，应避免因药品正常毒性出现的假阳性。据文献报告，实验室间同一药物静脉注射LD50有差异但相对较小（同种系小鼠一般不超过1倍）。由于异常毒性检查观察时间为48小时，因此，限值设定前必须进行以一定注射速度静脉单次给药观察72小时急性毒性试验（常用昆明种小鼠），求得LD50和LD1及其可信限。如用14天的结果，有的药品因LD50变小而降低限值水平。 小鼠急性毒性数据（LD50和LD1及其可信限），可采用2组以上动物（每组10只）进行试验，结果用简化机率法（顾汉颐法）或点斜法计算LD50和LD1及其可信限（参考周海钧著“药品生物检定”和孙瑞元著“定量药理学”）