原料药生产设备清洁验证的围和程度评估
全合成前天
工艺设备的清洁很多年前已经成为药品生产安全的一部分，世界各国GMP 均对设备的清洁提出要求。我国新版GMP 中规定：清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。
美国FDA 的cGMP 中提到“间隔一定时间应该对设备和用具进行清洗、维护和消毒，防止可能的故障和污染及改变药品安全性、均一性、效价、质量和纯度”。欧盟GMP 中提到“生产设备的设计必须容易进行彻底清洁，必须按照详细的书面操作规程进行清洁并贮存在清洁干燥的条件下。洗涤和清洁设备必须正确选择，保证在使用时不会带来污染”。严格来说，任何一种清洁方法均无法将设备中的残留物完全清除，清洁验证的目的就是评价一个清洁方法的可行性和有效性。清洁验证的结论是否正确，是否能够证明某一清洁程序的有效性，则取决于清洁验证中所用策略或方法的科学性和合理性。
1 原料药生产的一般特点
原料药是指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的，用于制造药物制剂的活性成分，简称
API(active pharmaceutical ingredient)。原料药的工艺复杂多样，往往包含复杂的化学变化或生物变化过程。一般而言，在制剂生产过程中，物料很少有化学结构的变化，但在API 生产过程中，物料的化学结构变化是经常发生的，往往会产生副产物，最终通常需要纯化。另外，由于API 制备工艺过程较长，往往包含多个子工序和反应步骤，因此涉及众多生产设备。根据化学合成API 的一般生产工艺流程( 图1) ，所需设备主要包括反应釜、过滤器、离心机、干燥机、粉碎机、混合机等。
清洁验证的最终目的是减少污染和交叉污染。API 生产中的污染可能更多地来自于设备中物料的降解。值得注意的是，API 生产中的同一反应设备可能会用于不同的反应，这种情况就需考虑交叉污染。API 生产的工艺特点以及设备特点，决定了其生产清洁验证是一项工程量很大的工作。因此，如何在有效合理的评估下确定清洁验证的围和程度显得十分必要和需要。
2 原料药生产清洁验证围的确定
弄清楚清洁验证涉及的围是进行清洁验证的第一步。由于API 生产线设备众多，占地面积较大，为节省资本和空间，一些API 企业会实行共线生产，即同一生产线，某两种或多种产品会共用全部或部分设备，那么是否需要每个产品都要做一次清洁验证？是否该生产线中的每一个设备均要验证？这些都是需要确定的围，通过科学的评估缩小清洁验证的围，可大大减少清洁验证的工作量。
2.1 清洁验证参照物的评估
此步骤的评估主要是针对共线生产的产品。清洁验证的目的是证明设备的清洗程序能够清除设备部件上的活性药物残留物，并证明此清洁程序具有稳定性和重演性。因此针对共线产品，首先需明确各产品的清洗方法是否一致。如果清洗方法不一致，则毫无疑问地，每种清洁方法均需进行清洁验证；如果清洗方法一致，则需要评估选出较难清洁的品种或中间体作为清洗目标物，即选择哪个产品或物质进行清洁验证。值得注意的是，一般API生产线较长，具有多个子工序，可能只涉及到某一个或几个子工序的设备有共用，此时分工序进行评估是十分有效的。
以某API 公司为例，A 产品的生产工序分为A1、A2、A3、A4、A4J 共5 个子工序，其中A4J是在洁净区生产。由于中间产品A3 也可精制后单独外售，则洁净区生产产品A 的设备与A3 需要共用。A3、A 可用相同的清洁程序进行清洁，清洁过程
中所使用的溶剂均为生产过程中所使用的溶剂，因此溶剂残留无需考虑，相对而言，活性成分的残留物对下批产品的质量、疗效和安全性有更大的影响，因此需要对A 和A3 进行评估，确定较难清洁的物质作为验证的目标物。根据规定的清洗程序，在清洗设备时，采用2 种清洗剂：无水乙醇和纯化水，评估时需评定目标产物分别在2 种清洁剂中的溶解性，由于残留物在各清洁剂中的溶解度不一样，使用任一种清洁剂并不一定能够清洁干净，因此最终评定目标产物在清洁剂中的溶解性时，需综合评定目标产物在两种清洁剂中的溶解性。根据图2 的风险矩阵，得出如表1 所示的评估结果。评分显示，A较A3更难清洁，清洁验证参照物应该选择产品A。
2.2 清洁验证设备围的评估
确认与验证需要与产品生产结合，清洁验证也不例外。清洁验证应当针对那些如果受到污染或偶然带入异物就会对药品质量带来极大危险的关键设备进行清洁。API 生产中，所有与产品直接接触的设备，如反应釜、压滤器、离心机、干燥器等，均有可能发生残留物限度超标，从而影响下批产品的质量。因此，所有与产品直接接触的设备，包括容器( 如周转桶) 均需要进行清洁验证。然而，API 生产设备较制剂生产设备不同的一个显著特点是，在同一生产线中可能存在多台型号、材质等各方面完全一致的设备，如反应釜。由于大多数API反应路线较长，整个工艺涉及的设备往往会达到几十台。显然，如果每一台设备均对其清洁效果进行检查和验证，将消耗巨大的人力、物力，是不合理的。根据“最劣工况”的验证思路，可将各工序同类型设备组合在一起，进行合理的评估，选择其中有代表性的最难清洁设备进行清洁验证。
某API 公司A 产品的一般生产区生产设备( 包括A1、A2、A3、A4 共4 个子工序的所有设备)包括反应釜、离心机、干燥器、摇摆式颗粒机和压滤器5 种类型设备。其中粉碎机、压滤器、离心机在各自工序中只有1 台，必须进行清洁验证；干燥器仅在A1 工序有2 台，但二者用途、型号、材质、规格完全相同，在清洁验证中任选其一进行验证，因此离心机、干燥器、粉碎机和压滤器无需进行评估，仅需对各工序中的反应釜进行评估，确定出最难清洁的反应釜。
首先对各工序反应釜按照设备材质分为搪玻璃和不锈钢两种类型，最难清洁设备应包含所有材质的反应釜。而后确定与各反应釜相关的反应步骤结束时在此反应釜形成的最终产物，以此来确定清洁难易程度。清洁难易程度可分为4 级( 表2)，该维度需要由熟悉产品工艺、生产经验丰富的员工、工艺员等综合评分确定最终的分值。最后，确定设备中残留物在清洁该设备的清洁剂中的溶解性，可参照图2，得出溶解性评估的分值。最难清洁设备评估综合评定分值由两方面分值相乘而得。在已分好的设备类型中选择综合评估分值最高的反应釜，若涉及同一工序中反应釜类型、型号、用途及综合评估分值一致的情况，可任意选择其中一台进行清洁验证。根据表3 对A1、A2 工序中设备的评估，确定出最终需要清洁验证的反应釜，见表4。
3 原料药生产清洁验证程度的确定
验证的程度主要是确定清洁验证的检查项目以及清洁过程中的各项参数。清洁验证的主要检查项目包括清洁效果、脏污保留时间、清洁有效期。如果清洁后未达到一定的清洁效果，残留物限度超标，或者由于脏设备存放时间太长，规定的清洁方法已经无法除去设备污物，或者已清洁干净的设备存放时间太长，均可能影响下批产品的质量，因此对于生产中直接与产品接触的设备，这3 项均需要进行验证。具体的清洁验证程度如表5 所示。
清洁过程中的参数主要包括化学残留限度、取样计划等。化学残留限度的确定是清洁验证的难点和重点之一。国际上有3 种确定残留限度的方法，即肉眼观察限度、最低日治疗剂量(MTTD) 的1/1 000，残留浓度限定为10×10-6。肉眼观察限度往往只适用于日常监控，在清洁验证时作为标准是不合理的。目前，多数企业可能会用10×10-6 作为清洗干净的标准。然而，残留物的限度与产品的批量及设备的总面积有很大关系，特别是对于共线产品，在确定残留物限度时，应综合比较，选择限度最低的残留量作为最终限度。取样计划主要涉及取样时间点、取样方法、取样位置等信息。取样方法主要包括擦拭法和淋洗法。采用擦拭法取样时，必须有合适的理由来确定取样点，可运用失效模式和影响分析(FMEA) 风险评估工具，确定最难清洁的位置作为取样点。另外，需注意的是，尽管API 生产设备多达90％的表面都是看得见的，但许多看得见的设备表面操作人员却不能触及，淋洗法是监控这些看不见或摸不着的
地方最方便的形式。因此，API 清洁验证中更多采用擦拭法与淋洗法相结合的方式进行取样检查。
4 结语
设备的清洁验证是制药企业必须进行的工作。清洁验证在欧美实行已久，然而我国的药品生产企业实施清洁验证工作的情况还不容乐观，特别是API 企业，由于人员素质普遍不足，清洁验证工作更加难以有效实施。API 企业生产设备的特点决定了其清洁验证必须基于科学合理的评估。通过风险评估，选取具有代表性的产品品种、设备进行验证，合理地缩小验证围，减轻工作量，这对API 企业十分必要。另外，合理的验证项目和各项参数以及可接受标准，是评估清洁验证结论的重要方面，因此企业应根据自身情况以及具体的设备特点合理利用有关风险管理工具，以期提高清洁验证的效率和质量。
[来源:中国医药工业杂志,2018,49(4),522, 分享此文仅供学习交流]
原料药生产设备清洁验证的范围和程度评估 全合成前天 工艺设备的清洁很多年前已经成为药品生产安全的一部分，世界各国GMP 均对设备的清洁提出要求。我国新版GMP 中规定：清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。 美国FDA 的cGMP 中提到“间隔一定时间应该对设备和用具进行清洗、维护和消毒，防止可能的故障和污染及改变药品安全性、均一性、效价、质量和纯度”。欧盟GMP 中提到“生产设备的设计必须容易进行彻底清洁，必须按照详细的书面操作规程进行清洁并贮存在清洁干燥的条件下。洗涤和清洁设备必须正确选择，保证在使用时不会带来污染”。严格来说，任何一种清洁方法均无法将设备中的残留物完全清除，清洁验证的目的就是评价一个清洁方法的可行性和有效性。清洁验证的结论是否正确，是否能够证明某一清洁程序的有效性，则取决于清洁验证中所用策略或方法的科学性和合理性。 1 原料药生产的一般特点 原料药是指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的，用于制造药物制剂的活性成分，简称API(active pharmaceutical ingredient)。原料药的工艺复杂多样，往往包含复杂的化学变化或生物变化过程。一般而言，在制剂生产过程中，物料很少有化学结构的变化，
但在API 生产过程中，物料的化学结构变化是经常发生的，往往会产生副产物，最终通常需要纯化。另外，由于API 制备工艺过程较长，往往包含多个子工序和反应步骤，因此涉及众多生产设备。根据化学合成API 的一般生产工艺流程( 图1) ，所需设备主要包括反应釜、过滤器、离心机、干燥机、粉碎机、混合机等。 清洁验证的最终目的是减少污染和交叉污染。API 生产中的污染可能更多地来自于设备中物料的降解。值得注意的是，API 生产中的同一反应设备可能会用于不同的反应，这种情况就需考虑交叉污染。API 生产的工艺特点以及设备特点，决定了其生产清洁验证是一项工程量很大的工作。因此，如何在有效合理的评估下确定清洁验证的范围和程度显得十分必要和需要。 2 原料药生产清洁验证范围的确定
2020年度WHO清洁验证指南（中文版） 附录3 清洁验证 世界卫生组织药物制剂规范专家委员会第十四次报告。日内瓦，世界卫生组织；2006：附件4（世卫组织技术报告系列第937号） 1.原则 2.范围 3.概述 4.清洁验证方案和报告 5.人员 6.设备 7.清洁剂 8.微生物 9.取样 10.分析方法 11.确定可接受标准 （1）原则 1.1药品质量管理规范（GMP）的目标包括防止可能的污染、药物原料和产品的交叉污染。 1.2药品可能被各物质污染，如与微生物有关的污染物，产品（包括原料药和赋形剂残留）、清洁剂、空气传播的物料，如微尘和颗粒物。润滑剂和辅料材料，如消毒剂、残留降解产物：例如，在清洗的过程中使用强酸和强碱会导致产品残渣分解。洗涤剂、酸和碱的分解产物，可作为清洗工艺的一部分。 1.3适当的清洗程序对防止污染和交叉污染具有重要作用。清洗方法的验证需提供文件证明，经批准的清洗程序将提供与预期用途相适应的清洁设备。 1.4清洁验证的目的是证明设备对产品、洗涤剂和微生物残留物的清洗均能达到可接受水平，以防止可能的微生物污染和交叉污染。 1.5清洁验证对于非关键性的清洗并不一定是必须的，例如批次相同的产品（或散装过程中相同中间体的不同批次）、地板、墙壁、容器外部以及一些中间步骤
之间的清洗。 1.6清洁验证在多产品生产设备清洁中是很重要的，并应在设备、消毒程序和服装洗涤等方面进行验证。 2.范围 2.1指南里描述了清洁验证的一般方面，不包括可能需要的特殊清洁验证或灭活，例如，在生物制造业中去除病毒或支原体污染物。 2.2一般情况下，清洁验证适用于关键清洁，例如，在生产一种产品与另一种产品，与产品、药品和原料药接触的表面的清洗。 3.概述 3.1要有详细的书面标准操作规程（SOP），说明设备和仪器的清洗过程。清洗程序应该经过验证。 3.2制造商应制定清洗策略和一定的清洗验证程序，包括：与产品的接触表面；产品转换后的清洗（当一种药物配方被另一种完全不同的配方替换时）；在批次之间的活动（当同一配方是在一段时间内，在不同的日期生产）；用于清洁验证的产品组。（这种情况经常发生在产品中含有具有类似性质（如溶解度）或具有不同强度的相同物质的地方。一种可接受的策略是首先制造含量较低的剂型（不一定是最低剂量），然后是含量较高的形式。）有时产品的“组”在活性物质或赋形剂方面略有不同。需定期评估和再清洁验证之间生产的批次数。 3.3至少连续三次应用清洁程序，并证明是成功的，以证明该方法是有效的。 4.清洁验证方案和清洁验证报告 4.1清洁验证应在清洁方案中进行描述，该方案应得到正式批准，例由质量控制或质量保证部门批准。 4.2在制定清洁验证方案时，应考虑一下事项： 系统拆卸 预清洗 清洁剂、浓度、溶液体积、水的质量 时间和温度 流速、压力和冲洗 设备复杂性及设备设计
原料药清洁验证方案 目的： 1 生产过程中，由于存在产品的残留，容易对下次生产的产品造成污染，影响产品质量。这种污染主要来自于对设备清洁不彻底，极易造成微量污染。因此需要在连续生产一段时间后及换品种时，制定切实可行的设备清洁操作程序并按该程序进行清洁，设备上的残留物（可见的与不可见的，包括前一批次或前一品种的残留物及清洗过程中的残留溶剂）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染，以保证产品的质量。 2 为再验证提供数据资料。 范围： 责任： 工程设备部负责验证过程中设备的正常运行，对设备和设备系统的取样和操作提供帮助。人力资源部负责对验证相关人员组织培训。生技部负责指派生产人员按对应设备相应的设备清洁操作规程，对设备进行清洁，确保清洁操作满足规范要求，为验证操作及取样提供帮助。质量部负责组织起草验证方案并组织相关部门、人员实施验证。 内容： 1、验证实施小组成员
部门姓名备注 2、验证计划 2.1生产过程中，待生产完后，设备中残留的物料为，残留的物料有可能对下批产品产生影响。因此，在生产完以后按清洁操作规程对设备进行大清洁，清洁后组织实施验证，以确保清洁规程能确实有效的对釜内残留的物料进行清除。 2.2验证时间：与生产时同步进行，记录连续三次大清洁检测结果 3、验证内容： 验证所需文件3.1． 原料药清洁验证方案
原料药清洁验证方案
振动筛：
2，按500g残留产品平均分配到各个设备表面，其中物料接触设备的总面积为98m 残留限量为： a.擦拭测试：擦拭面积以10㎝×10㎝的区域计 500g×1000 2×10％（保险系数）×―――――――――×100㎝70％（取样回收＝残留限量A2×98m10000 率）2 ㎝/100＝3.57㎎2/25ml=0.14mg/ml ㎝/100残留限度定为：3.57㎎对棉签溶出液照紫外可见分光光度法，在257nm 波长处检测吸光度（磺胺甲恶处有最大吸收），按吸光度计算出残留浓度。257nm 的氢氧化钠溶液中在3%唑在． 原料药清洁验证方案 b.清洗液测试：清洁结束后，向脱色釜中加入500L的溶液，搅拌0.5小时，压滤至中和釜、结晶釜通过离心机，转至干燥机、振动筛、周转桶，在各设备、器具的出口处收集洗淋溶液，检测限度，其残留限量为：500g×1000 浓度限量B＝――――――---―×10％（保险系数）＝0.10㎎/ml 500L×1000 对于清洗液取样，照紫外可见分光光度法，在257nm波长处检测吸光度，按吸光度计算残留浓度。 3.2.2.2 微生物残留可接受标准：清洗的微生物验证和清洗的化学验证同步进行，菌落数≤50个/棉签 3.2.2.3 按相应设备清洁操作规程进行清洁后，对设备表面残留物擦拭取样，然后样品进行残留物（紫外分光光度法）检测或微生物限度检查，将所得结果与可接受限度比较，若不高于可接受限度，则可证实清洁程序的有效性。 3.3 清洗剂的选择 清洁规程中规定使用的清洁溶剂为纯化水，但从取样回收率考虑，在水中的溶解度很低，取样回收率达不到要求，而易溶于碱性溶液中，且精制过程中使用了碱性溶液，故清洁验证中清洁后取样用溶剂选为3%的氢氧化钠溶液。精制过程中所用的材质为不锈钢。因此，擦拭法回收率验证使用的模具为10 cm×10cm的不锈钢片。 3.4 清洁程序
洁净区离心机 （咪喹莫特用）清洁验证方案天方药业有限公司
目录 一、目的 (1) 二、适用范围 (1) 三、职责 (1) 四、内容 (1) 1、概述 (1) 2、风险评估结果 (1) 3、参考资料 (2) 4、验证小组成员 (2) 5、验证前资料检查 (3) 6、验证原理 (4) 7、清洁方法及清洁产品 (4) 8、接受标准限度 (4) 9、取样部位的确定 (5) 10、取样方法及回收率测定 (5) 11、检验方法 (7) 12、清洁验证结果 (7) 13、清洁有效期的验证 (8) 14、偏差分析与整改 (9) 15、结果分析及评价： (9) 16、再验证： (9) 17、相关文件： (9) 18、相关记录： (9) 19、文件发放范围： (9) 20、附件： (9)
洁净区离心机 （咪喹莫特用）清洁验证方案 一、目的 建立《洁净区离心机（咪喹莫特用）清洁验证方案》，确认用于咪喹莫特产品离心甩滤时，按《离心机(34)清洁标准操作规程》清洗后，设备上的的残留物不超过规定的清洁限度要求,不会对将生产的产品造成交叉污染，证明《离心机(34)清洁标准操作规程》的有效性，保证药品质量。 二、适用范围 适用于《离心机(34)的清洁标准操作规程》的验证。 三、职责 1、验证小组成员负责《洁净区离心机（咪喹莫特用）清洁验证方案》的起草与实施。 2、质量管理部负责验证方案的审核与验证过程的监督。 四、内容 1、概述 合成车间洁净区离心机(34)是咪喹莫特离心甩滤所用设备，在药品生产中主要通过高速旋转使结晶液固液分离。其规格型号为PSL-1000。本次验证对《离心机(34)清洁标准操作规程》的可行性进行确认，评价在整个设备内表面（或与物料所接触部位）的潜在残留量和微生物污染情况，以保证药品的生产是在符合GMP要求的情况下生产的。使用该设备生产产品时没有来自上批产品及清洗过程所带来污染的风险，从而制造出安全、符合质量标准的原料药。 2、风险评估结果 清洁验证实施前，对影响清洁验证效果的风险因素进行评估，评估结果如下： 低风险点:人员因素中人员培训不到位及身体健康状况不能满足卫生要求，设备因素中设备材质及维护、清洁剂的清洗设计参数不合理，原辅料因素中清洁剂残留量超标，环境因素中环境洁净度超标造成微生物污染、设备使用后清洁之前污染情况过于严重导致无法使用。 中风险点:人员因素中人员清洁操作失误、人员取样位置不具有代表性，原辅料
APIC颁布原料药工厂清洁验证指南 An APIC multinational working group has compiled a new guidance on cleaning validation with the title "APIC Guidance on Aspects of Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredients Plants". Publication date is May 2014 and the document can be downloaded from the APIC website. The following is a summary description of the document. The document contains 55 pages and is subdivided into 13 chapters. APIC多国工作组汇编了新的清洁验证指南，题为“APIC原料药工厂清洁验证指南面面观”。颁布日期为2014年5月，文件可以从APIC官网下载。以下是该文件的摘要。文件包括55页，分为13章。 Foreword 前言 Objective 目的 Scope 范围 Acceptance Criteria 可接受标准 Levels of Cleaning 清洁水平 Control of Cleaning Process 清洁工艺控制 Bracketing and Worst Case Rating 括号法和最差情况分类法 Determination of the Amount of Residue 残留量的检测 Cleaning Validation Protocol 清洁验证方案 Validation Questions 验证问题 References 参考文献 Glossary 术语 Copyright and Disclaimer 版权和声明 The topic cleaning validation gained new importance in the EU with the publication of the EMA Guideline "Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities" and with the chapter Cleaning Validation in the draft of the revision of Annex 15. The foreword refers to the integration of cleaning validation within a quality system supported by quality risk management processes in order to protect the patients. According to the authors the document is aligned with ISPE Risk-MaPP
关于非无菌原料药清洁验证 非无菌原料药清洁验证（摘自药品生产验证指南） 一、验证目的 清洁验证的目的就是证明经过清洁程序清洁后，设备上的残留物（可见的和不可见的：包括前一产品的残留物或清洗过程中洗涤剂的残留物）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染。 随着企业的发展，市场的变化，药品生产厂家的产品品种会逐渐增加，对生产设施和设备要求将向多功能方面发展，因此保证清洁后的设备不会对将生产产品造成污染，就显得尤为重要。 二、清洁程序的一般要求 1、设备清洁的原则 每一台设备都应有一个清洁程序，程序中应明确规定什么情况下设备或容器应进行清洁。通常可考虑以下几种情况： a. 新设备使用前。 b. 设备检修前后。 c. 连续使用一段时间后。 d. 当物料出现质量问题或受到污染时。 e. 更换产品。 f. 静置超过一定时间后，在重新使用前。 2、清洁剂的选择 a. 在选择清洁剂时，不仅要考虑去除设备中残留的前产品的能力，还要考虑去除在化学生产中可能带入的其他杂质，如起始的原辅料、溶剂、中间体、副产物、降解物等。 b. 与设备材质的相容性 c. 清洁剂本身易于清除 d. 安全、无毒 e. 经济实惠 3、清洁级别的划分 根据化学合成原料药的工艺特点，由原辅料带入的或在化学反应中生产杂质可以在后面的生产步骤中通过蒸馏、结晶、沉淀分离、离心洗涤、干燥等方法将杂质除去或降低到一个可以
接受的标准。因此对于前期合成中间体用设备的清洁要求不是很严格。但是对于活性原料药成分（API）的结晶及之后的所有步骤用设备，要求必须严格地清洗。因此根据设备的用途，可采用不同的清洁级别。 一般清洁级别可分为两级。“2级清洁”适用于早期中间体之间的转换，即经过了2级清洁后，设备将用于中间体的生产。清洁的要求是目检洁净无可见残留物，同时要考虑化学残留量。“1级清洁”适用于清洁后用于API的生产，清洁的要求是目检洁净无可见残留物，且不仅要考虑化学残留限度，还要考虑清洁剂和微生物残留限度。 另外，根据化学合成原料药的生产特点，允许同一设备连续生产若干批而不需要作批次间彻底的清洗。 4、清洗的方法和步骤 设备不同，清洗的方法和步骤亦不同，因此应在具体的清洁程序中坐详细的描述。 制定设备的清洗方法，首先要明确清洗的范围，该方法应能清洗到产品接触的所有可能的地方。如一台反应罐除罐体外，还应包括回流管道、冷凝器、加料装置、计量罐、接受罐及下料管，罐底阀。建议将设备的PIDS图附在清洗方法后，用彩色笔标出能清洗的所有设备及管道，便于清洗及检查。其次应考虑清洗过程中能将任何残留物（清洁剂、溶剂等）从设备中除去。 由于清洗人员不同，清洗的效果亦不同，所以在清洗方法中应规定清洗的参数要求，如使用的水及清洁剂的名称、浓度、配制方法、用量，冲洗的次数，如果需要升温回流，则溶剂的沸点、升温的温度、回流时间等。‘ 设备清洗过程实际上是通过无论作用和化学作用共同完成的，清洗方法至少包括以下内容：a. 设备的拆卸顺序。能拆卸下来的部件，送到清洗间清洗，拆卸到什么程度也应明确规定，不能拆卸下来的就地清洗（CIP）。 b. 具体的清洗顺序、方法和要求。 c. 清洗的工具。 d. 设备的组装顺序。 e. 清洗后设备的封闭保存，避免污染。对于已清洗设备的存放间，应考虑洁净级别与空气的流向。洁净设备的放置时间也应坐验证，如果放置超过规定的时间，微生物会滋生污染，故使用前应重新清洗。 5、清洗的检查验收
取样方法回收率实验研究 1.取3个内底表面积为314cm 2已清洁的不锈钢盘，备用。 2.配制 100 ml 、2.5 mg/ml 的原料药无水乙醇溶液。量取3份，25ml/份，分别加入3个不锈钢盘中，振荡使溶液在内底表面分布均匀，在20～40℃下放置1小时，使溶剂自然挥发完全。 3.采用棉球擦拭法取样：将3克脱脂棉均分成3份，1克/份。将三份棉球分别放入三个150ml 的具塞三角瓶中，分别加入20ml 无水乙醇，然后用镊子夹住棉球，轻压，逼出多余的无水乙醇，按照图示方法取样。 4.取样位置：选择不锈钢盘内底表面取样，取样面积50cm 2。 5.擦拭时，将棉球用镊子夹紧，按在取样表面上，平稳而缓慢的擦拭取样表面，擦拭过程应覆盖整个表面。翻转棉球，让棉球的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动的方向垂直（见棉球擦拭取样示意图）。 6.擦拭完成后，将棉球放入具塞三角瓶，塞好塞子密封。用同法共取三个样品。一起送至化验室。 7.样品检测和回收率计算 8.样品检测和回收率计算：将取样棉球进行过滤，取其滤液为供试品液。精密量取步骤2配置的溶液2.0ml ，置10ml 量瓶中，用流动相稀释至刻度作对照液，精密量取对照液和供试液10ul 注入液相色谱仪，计算取样回收率。 9.检测结果记录：
HPLC 检测的样品浓度=20 ???对对样稀释倍数 A C A = 对 对 样A C A ? 50cm 2涂布量=2.5mg/ml ×25ml/314cm 2 ×50cm 2 =10mg 50cm 2 取样量=HPLC 检测的样品浓度×20ml 公式：回收率=50cm 2 取样量/50cm 2 涂布量X100%=A 样/A 对×100% 结果计算：回收率= 评价人： 日期：
APIC 201405原料药厂清洁验证指南：7.0 分组法（括号法）和最差情况分级（中英文） 2014-07-15julia翻译蒲公英 7.0 Bracketing and Worst Case Rating 分组法（括号法）和最差情况分级 7.1 Introduction 介绍 The cleaning processes of multiple product use equipment in API facilities are subject to requirements for cleaning validation. The validation effort could be huge. In order to minimize the amount of validation required, a worst case approach for the validation can be used. 原料药工厂中的多产品设备清洁要求进行清洁验证。清洁工作量会比较大。为了减少验证的工作量，可以采用最差情形方法进行验证。 By means of a bracketing procedure the substances are grouped. 采用分组法时，物质按类进行分组。 A worst case rating procedure is used to select the worst case in each group. 然后在每组中采用最差情形分级法选择各组中最差的情况。 Validation of the worst case situation takes place. However, it is of utmost importance that a documented scientific rational for the chosen worst cases exists. 对最差情形进行验证。至关重要的是，选择最差情形的科学合理性要进行记录。This chapter gives an overview of the suggested work to be carried out, the acceptance criteria and the methodology for evaluation of the data. It should be emphasized that this is only an example to give guidance. The equipment, the substances produced and the procedures in place may vary; and this results in other solutions than those given in this example.
APIC原料药厂清洁验证指南（201405中英文） ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS COMMITTEE (APIC) GUIDANCE ON ASPECTS OF CLEANING VALIDATION IN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT PLANTS APIC原料药工厂中清洁验证指南 May 2014 Table of Contents
1.0 FOREWORD 前言 The original version of this guidance document has now been updated by the APIC Cleaning Validation Task Force on behalf of the Active Pharmaceutical Ingredient Committee (APIC) of CEFIC. 本指南文件的原版本现已由APIC清洁验证工作组代表CEFIC的APIC委员会进行了更新。 The Task Force members are:- 以下是工作组的成员 Annick Bonneure, APIC, Belgium Tom Buggy, DSM Sinochem Pharmaceuticals, The Netherlands Paul Clingan, MacFarlan Smith, UK Anke Grootaert, Janssen Pharmaceutica, Belgium Peter Mungenast, Merck KGaA, Germany. Luisa Paulo, Hovione FarmaCiencia SA, Portugal Filip Quintiens, Genzyme, Belgium Claude Vandenbossche, Ajinomoto Omnichem, Belgium Jos van der Ven, Aspen Oss B.V., The Netherlands Stefan Wienken, BASF, Germany. With support and review from:- 以下为提供支持和进行审核的人员 Pieter van der Hoeven, APIC, Belgium Anthony Storey, Pfizer, U.K. Rainer Fendt, BASF, Germany. The subject of cleaning validation in active pharmaceutical ingredient manufacturing plants has continued to receive a large amount of attention from regulators, companies and customers alike. 原料药生产工厂的清洁验证一直是法规人员、公司和客户等关注的问题。 The integration of Cleaning Validation within an effective Quality System supported by Quality Risk Management Processes should give assurance that API Manufacturing Operations are performed in such a way that Risks to patients related to cleaning validation are understood, assessed for impact and are mitigated as necessary. 原料药生产企业应将清洁验证与有效的质量体系相结合，由质量风险管理来支持，了解与清洁验证相关的患者风险，评估其影响，并在必要时降低风险。 It is important that the requirements for the finished manufacturing companies are not transferred back in the process to active pharmaceutical ingredient manufacturers without consideration for the different processes that take place at this stage. 重要的是，不能将对制剂生产企业的要求直接用于原料药生产商，而不考虑在此阶段所用生产工艺的差异。 For example, higher limits may be acceptable in chemical production compared to pharmaceutical production because the carry-over risk is much lower for technical and chemical manufacturing reasons 例如，与制剂生产相比，化学生产可以接受较高的残留限度，因为技术原因，化学生产所带入后续产品的残留风险会低很多。
《美国FDA认证与申办指南》 权威资讯系列 清洗过程验证检查指南 GUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSES 正大资询 清洗过程验证检查指南 GUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSES 请注意：本指南是检查官和其他FDA人员的参考材料。本指南不受FDA约束，并没有赋予任何人任何权利、特权、收益或豁免权。 Note: This document is reference material for investigators and other FDA personnel. The document does not bind FDA, and does no confer any rights, privileges, benefits, or immunities for or on any person(s).
I．介绍 I. INTRODUCTION 自从机构文件，包括原料药化学制剂检查指南和生物制剂检查指南，大体上提到该清洗问题以来，就出现了关于清洗过程验证的大量讨论。这些机构文件清晰的建立了要验证的清洗过程需要达到的要求。 Validation of cleaning procedures has generated considerable discussion since agency documents, including the Inspection Guide for Bulk Pharmaceutical Chemicals and the Biotechnology Inspection Guide, have briefly addressed this issue. These Agency documents clearly establish the expectation that cleaning procedures (processes) be validated. 本指南是为了通过讨论实际操作是可接受的(或不可接受的)，来建立检查要求的一致性和统一性。同时，对清洗验证需要了解的是，像其他过程验证一样，可能有不止一种方法来对过程进行验证。最后，任何验证过程的测试就是指科学数据是否显示出系统与要求相符和产生的结果是否符合预先定义的参数指标。 This guide is designed to establish inspection consistency and uniformity by discussing practices that have been found acceptable (or unacceptable). Simultaneously, one must recognize that for cleaning validation, as with validation of other processes, there may be more than one way to validate a process. In the end, the test of any validation process is whether scientific data shows that the system consistently does as expected and produces a result that consistently meets predetermined specifications. 本指南只适用于化学残留物的设备清洗。 This guide is intended to cover equipment cleaning for chemical residues only. II．背景 II. BACKGROUND 对于FDA来说，要求设备在使用前进行清洗并不新奇。1963GMP法规(部分133.4)中指出“设备***应该按照清洁和有序的方式进行维护***。” 在1978 CGMP法规中也包含了非常相似的有关设备清洗的章节(211.67)。当然，清洁设备的主要理由是防止药品被污染或掺假。在历史上，FDA检查官寻找由于对设备不当的清洗和维护和/或不良的灰尘控制系统而带来的总体不卫生情况。而且，从历史上来说，FDA对非青霉素药品中的青霉素污染或药品中的活性激素或荷尔蒙交叉污染更加关注。有很多药品在过去十年中被撤回就是因为实际的或潜在的青霉素的交叉污染。 For FDA to require that equipment be clean prior to use is nothing new, the 1963 GMP Regulations (Part 133.4) stated as follows "Equipment *** shall be maintained in a clean and orderly manner ***." A very similar section on equipment cleaning (211.67) was
目的： 1 生产过程中，由于存在产品的残留，容易对下次生产的产品造成污染，影响产品质量。这种污染主要来自于对设备清洁不彻底，极易造成微量污染。因此需要在连续生产一段时间后及换品种时，制定切实可行的设备清洁操作程序并按该程序进行清洁，设备上的残留物（可见的与不可见的，包括前一批次或前一品种的残留物及清洗过程中的残留溶剂）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染，以保证产品的质量。 2 为再验证提供数据资料。 范围： 工程设备部负责验证过程中设备的正常运行，对设备和设备系统的取样和操作提供帮助。人力资源部负责对验证相关人员组织培训。生技部负责指派生产人员按对应设备相应的设备清洁操作规程，对设备进行清洁，确保清洁操作满足规范要求，为验证操作及取样提供帮助。质量部负责组织起草验证方案并组织相关部门、人员实施验证。 内容： 1、验证实施小组成员 2.1生产过程中，待生产完后，设备中残留的物料为，残留的物料有可能对下批产品产生影响。因此，在生产完以后按清洁操作规程对设备进行大清洁，清洁后组织实施验证，以确保清洁规程能确实有效的对釜内残留的物料进行清除。
2.2验证时间：与生产时同步进行，记录连续三次大清洁检测结果 3、验证内容：
板框压滤机： 图二 板框压滤机清洗关键点示意图 三足离心机：
三足离心机清洗关键点示意图 振动筛： ②出料口
周转桶： 3.2.2 可接受标准 3.2.2.1 化学残留可接受限度：1/1000 生产的组小批量为500kg，最大允许残留量为：1/1000 ×500kg ＝ 500g 擦拭法取样残留限度： 根据计算结果，最大允许残留量为500g，各个产品的内表面积一定，按产品平均分配到各个设备表面，其残留限量为： 擦拭测试：擦拭面积以10㎝×10㎝的区域计
原料药生产设备清洁验证的围和程度评估 全合成前天 工艺设备的清洁很多年前已经成为药品生产安全的一部分，世界各国GMP 均对设备的清洁提出要求。我国新版GMP 中规定：清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。 美国FDA 的cGMP 中提到“间隔一定时间应该对设备和用具进行清洗、维护和消毒，防止可能的故障和污染及改变药品安全性、均一性、效价、质量和纯度”。欧盟GMP 中提到“生产设备的设计必须容易进行彻底清洁，必须按照详细的书面操作规程进行清洁并贮存在清洁干燥的条件下。洗涤和清洁设备必须正确选择，保证在使用时不会带来污染”。严格来说，任何一种清洁方法均无法将设备中的残留物完全清除，清洁验证的目的就是评价一个清洁方法的可行性和有效性。清洁验证的结论是否正确，是否能够证明某一清洁程序的有效性，则取决于清洁验证中所用策略或方法的科学性和合理性。 1 原料药生产的一般特点 原料药是指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的，用于制造药物制剂的活性成分，简称
API(active pharmaceutical ingredient)。原料药的工艺复杂多样，往往包含复杂的化学变化或生物变化过程。一般而言，在制剂生产过程中，物料很少有化学结构的变化，但在API 生产过程中，物料的化学结构变化是经常发生的，往往会产生副产物，最终通常需要纯化。另外，由于API 制备工艺过程较长，往往包含多个子工序和反应步骤，因此涉及众多生产设备。根据化学合成API 的一般生产工艺流程( 图1) ，所需设备主要包括反应釜、过滤器、离心机、干燥机、粉碎机、混合机等。 清洁验证的最终目的是减少污染和交叉污染。API 生产中的污染可能更多地来自于设备中物料的降解。值得注意的是，API 生产中的同一反应设备可能会用于不同的反应，这种情况就需考虑交叉污染。API 生产的工艺特点以及设备特点，决定了其生产清洁验证是一项工程量很大的工作。因此，如何在有效合理的评估下确定清洁验证的围和程度显得十分必要和需要。
一引言 1 概述 贝诺酯合成车间生产设备均为专用型设备，专门用于单一品种、同一规格原料药的生产，各类型设备均制定有详细、完善的设备清洁规程和清洁记录，在生产工艺过程中与成品质量关系密切的清洗过程包括：氯化反应罐、酯化反应罐、离心机、板框压滤机、脱碳过滤系统、精制结晶罐、洁净区离心机、干燥箱、粉碎机、二维混合机等设备的清洗。同时，对洁净区的清洁进行验证，确认洁净厂房的清洁效果。本验证即针对以上关键环节的清洁规程和清洁效果进行清洁验证。 2 目的 通过对反应罐、离心机、脱碳过滤系统、精制结晶罐、洁净区离心机、气流干燥、气流粉碎等设备清洗过程的检查和监测，证明已经制定的设备清洁规程切实可行，能够达到保证药品质量的目标，文件资料符合GMP的管理要求，并为设备清洁规程的进一步修改和完善提供资料和依据。 3验证类别 本次验证为同步验证。 二参考资料 本文件参考了以下标准和指南： 1.中华人民共和国药典（2010版） 2.GMP（2010年修订版） 3.药品GMP指南 4.药品生产验证指南（2003版） 三验证准备 1 验证人员及职责 1.1 各部门的验证职责 质量负责人： 批准验证方案、验证报告。 生产负责人： 审核验证方案、验证报告。 生产运营部职责： 审核验证方案、验证报告。 提供公用系统保证。 提供设备维修保证。 针对不一致项界定解决办法。 负责测量仪器的校验，并提供校验证书。 生产车间职责： 起草、审核验证方案、验证报告。 组织实施验证方案。 收集相关数据，编写相关的验证报告。 对参与验证的人员完成必需的的培训。 指定操作人员，对生产设备进行操作，清洁和维护保养。 确定最终的SOP。 质量管理部职责： 负责审核验证方案。 负责监督严格按照验证方案及所依据文件规定方法和标准实施验证。 负责对验证过程中户县的偏差和变更评价和处理。 维护全部受控的文件符合法规。
ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS COMMITTEE (APIC) GUIDANCE ON ASPECTS OF CLEANING VALIDATION IN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT PLANTS 原料药工厂中清洁验证指南 Revision September 2016
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1.0 FOREWORD 前言 This guidance document was updated in 2014 by the APIC Cleaning Validation Task Force on behalf of the Active Pharmaceutical Ingredient Committee (APIC) of CEFIC. 本指南文件于2014年由APIC清洁验证工作组代表CEFIC的APIC委员会进行了更新。 The Task Force members are:- 以下是工作组的成员 ―Annick Bonneure, APIC, Belgium ―Tom Buggy, DSM Sinochem Pharmaceuticals, The Netherlands ―Paul Clingan, MacFarlan Smith, UK ―Anke Grootaert, Janssen Pharmaceutica, Belgium ―Peter Mungenast, Merck KGaA, Germany. ―Luisa Paulo, Hovione FarmaCiencia SA, Portugal ―Filip Quintiens, Genzyme, Belgium ―Claude Vandenbossche, Ajinomoto Omnichem, Belgium ―Jos van der Ven, Aspen Oss B.V., The Netherlands ―Stefan Wienken, BASF, Germany. With support and review from:- 以下为提供支持和进行审核的人员 ―Pieter van der Hoeven, APIC, Belgium ―Anthony Storey, Pfizer, U.K. ―Rainer Fendt, BASF, Germany. A further revision of the guidance document has now been done in 2016 to bring it in line with the European Medicines Agency Guidance on use of Health Based data to set acceptance criteria for cleaning. The main changes were introduced in Chapter 4, Acceptance Criteria. 本指南文件进一步修订已于2016年完成，使其与EMA使用基于健康数据设定清洁可接受标准的指南保持一致。主要变化在是第4章“可接受标准”中。 The subject of cleaning validation in active pharmaceutical ingredient manufacturing plants has continued to receive a large amount of attention from regulators, companies and customers alike. 原料药生产工厂的清洁验证一直是法规人员、公司和客户等关注的问题。 The integration of Cleaning Validation within an effective Quality System supported by Quality Risk Management Processes should give assurance that API Manufacturing Operations are performed in such a way that Risks to patients related to cleaning validation are understood, assessed for impact and are mitigated as necessary.