?外刊选译?
DOI:10.3760/cma.j.issn.1000?6699.2017.03.013
译审者单位:100853北京,解放军总医院内分泌代谢科
通信作者:母义明,Email:muyiming@https://www.doczj.com/doc/4012227338.html,
垂体柄中断综合征的临床特征及病因学进展
译者:王成芷 审校者:郭清华 母义明
【提要】 垂体柄中断综合征是一个能引起多种垂体激素缺乏的症候群三在新生儿期,其临床表现并不明显,病情往往被忽视并延误了诊断三通过垂体核磁共振扫描,能发现垂体柄中断综合征的典型表现三
既往研究发现:在Wnt二Notch 及Shh 信号通路上的一些与垂体发育相关的基因与部分该症候群患者病因有关,然而大部分患者病因仍不明确三本文概述了该症候群的临床特征及病因学进展,并对其未来的研究策略进行展望三
本文是2017年1月Journal of Neuroendocrinology 发表的综述文章 垂体柄中断综合征:从临床到病因”
[Journal of Neuroendocrinology,2017,29(1),DOI:10.1111/jne.12451]的中文编译三对该文的编译获得Journal of Neuroendocrinology 杂志及John Wiley and Sons 出版社的授权同意三
【关键词】 垂体柄中断综合征;病因学;基因突变
Pituitary stalk interruption syndrome :Clinical features and progress in etiology Wang Chengzhi ,Guo Qinghua ,Mu Yiming.Department of Endocrinology ,Chinese PLA General Hospital ,Beijing 100853,China Corresponding author :Mu Yiming ,Email :muyiming@https://www.doczj.com/doc/4012227338.html,.
【Summary 】 Pituitary stalk interruption syndrome(PSIS),as a rare congenital defect manifesting with varying degrees of pituitary hormone deficiency,its diagnosis is frequently delayed in clinical practice for the signs and symptoms during the neonatal period and infancy are often overlooked.The typical features of PSIS can be detected by magnetic resonance imaging.Several genes in Wnt,Notch,and Shh signaling pathways that related to hypothalamic?pituitary development,have been found to be associated with this rare syndrome.Nevertheless,the etiology in the majority of cases still remains unknown.In this review,we provide an overview of clinical features of PSIS and summarize our current understanding of its etiology.Furthermore,we propose future research directions for it.
This manuscript is a Chinese translation version of review article entitled "Pituitary stalk interruption syndrome:from clinical findings and pathogenesis"in Journal of Neuroendocrinlogy [Journal of Neuroendocrinology,2017,29(1):DOI:10.1111/jne.12451].The authors have attained permissions from Journal of Neuroendocrinology and John Wiley and Sons Ltd.
【Key words 】 Pituitary stalk interruption syndrome;Etiology;Genetic mutation
(Chin J Endocrinol Metab ,2017,33:242?246)
垂体柄中断综合征(PSIS)是表现为不同程度的垂体激素缺乏的症候群,其发病率大约是十万分之
0.5三PSIS 于1987年首次报道,其典型的垂体核磁共振(MRI)影像学特征为垂体柄纤细或缺如二垂体前叶萎缩和垂体后叶异位三
PSIS 临床易误诊,许多患者最初被诊断为生长发育迟缓二特发性低促性腺激素性性腺功能减退症或者其他类型的垂体功能低下三随着影像学技术的发展,逐渐认识到PSIS 是导致垂体功能低下的原因之一三Fernandez?Rodriguez 等发现在垂体前叶功能低下的患者中,11.2%存在垂体柄发育不良,亦有研究报道在
46例特发性生长发育迟缓患者中,29例被证实为PSIS 患者三
大多数PSIS 病例为散发,具有家族遗传倾向的不足5%三目前PSIS 病因不明,且在出生前无法预测是否患病三一旦诊断明确,患者需要接受终身激素替代治疗三PSIS 患者围产期事件高发,过去研究者们认为这就是PSIS 病因三然而,部分患者存在家族史,有些患者存在中线结构异常等高度提示基因突变的畸形,提示至少在部分患者中,基因突变可能是致病原因三
本文系统概述了PSIS 的临床表现,总结了目前对其发病机制的看法与探讨,并对未来对于该症候群的研究策略进行了展望三
一二临床表现
表1总结了PSIS 的临床特征三早在新生儿期,
PSIS 就有其临床表现,然而往往被忽视三新生儿期
PSIS 的表现包括小阴茎二隐睾二低血糖症及黄疸三Tauber 关于PSIS 的研究中,35例患者有4例为宫内发育迟缓三由于宫内发育迟缓的表现在新生儿中并不明
四242四中华内分泌代谢杂志2017年3月第33卷第3期 Chin J Endocrinol Metab,March 2017,Vol.33,No.3
万方数据
表1 垂体柄中断综合征的临床表现及激素状态
外观畸形表现毛发细软稀疏,鼻根宽大,额头宽大
唇腭裂或高腭弓,眼距过宽
中线异常及其他异常 ChiariI畸形,Pallister?Hall综合征, Stilling Duane综合征,颅咽管病
视隔发育不良综合征,Currarino综合征鼻梨状孔狭窄,单个中切牙,隐睾
生长发育 矮身材二生长发育迟缓
骨成熟延迟 骨龄落后
青春期及第二性征无青春期或逾青春期不发育,小阴茎,少毛
激素状态 包括生长激素二促甲状腺激素二黄体生成素/卵泡刺
激素二促肾上腺皮质激素二抗利尿激素二催乳素在内
的多种激素缺乏及高催乳素血症
显,于是诸如小阴茎二隐睾二黄疸这些在新生儿期及婴儿期的表现更值得关注三在儿童期,最常见的表现是生长发育迟缓,一半以上的儿童身高体重均低于第三百分位数,并且骨龄延迟,这些儿童每年的身高增长不足3cm,也不会出现青春期窜高三
就性发育而言,男性患者主要表现为逾青春期不发育,如缺乏阴毛二腋毛及喉结生长;在女性患者,主要表现为第二性征发育不良,除无阴毛二腋毛外,乳房及卵巢发育不良,伴有幼稚子宫三
有研究者描述了2例PSIS患儿的典型面部特征:头发稀疏二双眼间距过窄二鼻根宽大二鼻翼肥厚三亦有研究报道除上述表现外,还发现部分患者额头宽大二鼻尖圆钝二耳廓前倾,以及下颌较短二人中深三亦有报道
3例患者具有单个中切牙三然而,在中国汉族人患者中,并没有观察到上述一些面部畸形的表现,在回顾性分析近10年在本院诊断的112例PSIS患者后,仅仅发现了诸如单个中切牙二头发稀疏这样的表现三PSIS会伴随几种中线异常或其他类型的异常表现,因患者表现的异质性,不同的研究报道不一三PSIS 患者伴随的中线异常包括ChiariⅠ畸形二部分性胼胝体发育不良二中脑导水管硬化二视神经发育不良二视网膜缺损二视?隔发育不良综合征二颅咽管病及唇腭裂三垂体外的异常包括肾脏的病变,诸如单侧肾缺如或发育不良三部分患者也会有Fanconi贫血二Pallister?Hall 综合征及Currarino Stilling?Duane综合征的表现三二二激素状态
多种垂体激素缺乏在PSIS患者中广泛存在三相较于垂体柄正常但存在生长发育迟缓的患者,PSIS患者多存在完全性的生长发育迟缓以及多垂体激素缺乏三大多数患者最常见的激素缺乏类型是生长激素缺乏三在Wang等的研究中,生长激素二性腺激素二肾上腺皮质激素及甲状腺激素缺乏的概率分别是100%二97.2%二88.2%和70.3%三在Kikuchi等的研究中,各类激素缺乏也有类似的趋势,上述激素缺乏的概率分别是100%二72.7%二27.5%和45.5%三
部分PSIS患者可出现高催乳素血症三在Kikuchi 等的研究中,高催乳素血症的概率达到了18.1%(2/11),而Chen等在其研究中只发现4%的患者出现这种现象三与此同时,催乳素缺乏同样存在,Raynaud等在其研究中报道14.5%的患者催乳素缺乏,高催乳素血症患者比例为6.9%三
大部分患者中抗利尿激素的水平并无异常三不同PSIS研究报道的尿崩症患者比例差异较大三在Wang 等纳入59例患儿的研究中,有34例具有尿崩症表现,这一比例在其他报道中要低得多三值得一提的是, Kikuchi等发现其研究中9例垂体后叶异位的患者无一出现烦渴或多尿的表现,恰恰相反,3例垂体后叶未显示的患者均有尿崩症三Genovese经研究提出:MRI 增强时间提示异位垂体后叶的血管网络是动脉性的,而残余的垂体前叶主要由垂体门脉系统供血三所以上述差别有可能是患者血管组分的异质性导致的三三二影像学特征
表2与图1展示了PSIS患者垂体MRI的表现及典型特征三垂体柄纤细或缺如二垂体前叶萎缩和垂体后叶异位是PSIS垂体MRI的典型表现三某些患者可仅仅出现垂体后叶异位以及垂体柄中断(不连续)三大部分患者可出现垂体前叶萎缩及垂体柄缺如(98.3%),垂体后叶异位的比例也非常高(91.4%)三在垂体后叶异位的患者中,60.4%异位于漏斗隐窝, 18.9%异位于下丘脑三亦有一种非常轻的类型,即垂体柄非常纤细,但依旧可见,垂体前叶并无异常三Wang等的研究提出垂体柄的可见程度可能提示了PSIS的严重程度三在其研究的60例患者中,46例垂体柄缺如患者垂体前叶的高度为2.30mm(1.80~ 3.00mm),而在垂体柄可见的患者,高度是2.50mm (1.85~3.13mm)三除1例患者垂体后叶位于垂体柄末端外,其余均异位于正中隆突三
正因为PSIS的诊断很大程度上依赖于垂体MRI,所在医院MRI技术及影像医师的经验对于PSIS的早期诊断与预后具有重要意义三
四二病因学
围绕PSIS的病因,产生了不少假说,在此进行如下概述三
1.围产期事件:由于臀位出生多与垂体发育不良相关,所以臀位分娩过程中导致的机械性垂体柄损伤及垂体柄缺血一直被认为是导致PSIS的主要原因三在PSIS患者中,臀位出生的比例高达60%,远远高于整体人群(4%)三Maghnie等的研究中,22例患者中15例是臀位出生(68.1%)三本院郭清华报道88.9%的PSIS患者为臀位出生(40/45)三在一项纳入13例
万方数据
表2 垂体柄中断综合征的核磁共振表现[n(%)]
文献作者发表年份垂体前叶发育不良垂体柄消失或中断垂体柄纤细垂体后叶异位垂体后叶消失Fujisawa等1987 - 10/10(100%) 0/10 7/10(70.0%) 3/10(30.0%) Kikuchi等1988 5/11(45.4%) 11/11(100%) - 9/11(81.8%) 3/11(27.3%) Tauber等2005 24/35(68.6%) 30/35(85.7%) 5/35(14.3%) 31/35(88.6%) 4/35(11.4%) Melo等2007 37/62(59.7%) 42/62(67.7%) 20/62(32.3%) 49/62(79.0%) 13/62(21.0%) Rottembourg等2008 23/27(85.2%) 19/27(70.4%) 7/27(25.9%) 26/27(96.3%) 1/27(3.7%) Fernandez?Rodriguez等2011 23/26(88.4%) 23/26(88.4%) 3/26(11.6%) 25/26(96.1%) -Wang等2014 28/59(47.5%) - - 43/59(72.9%) 6/59(10.2%) Kulkarni等2012 12/12(100%) 9/12(75.0%) 3/12(25.0%) 12/12(100%) -Sloop等2000 7/9(77.8%) - - 9/9(100%) 0/9 Reynaud等2011 61/83(73.5%) 61/83(73.5%) 8/83(9.6%) 74/83(89.2%) 6/83(7.2%) Yang等2013 57/58(98.3%) 57/58(98.3%) 1/58(1.7%) 53/58(91.4%) 5/58(8.6%) Wang等2015 - 72/74(97.3%) 2/74(2.7%) 74/74(100%) -
注:(A)垂体前叶萎缩,后叶异位,箭头处为异位的垂体后叶的高信号;(B)垂体柄缺如;(C)垂体柄纤细
图1 垂体柄中断综合征的核磁共振典型表现
中国PSIS患儿的研究中,5例患者为臀位出生,5例为足先露三亦有学者提出:分娩时下丘脑一过性缺血亦可导致垂体功能低下,这可能是导致PSIS的原因三还有一种假说表示:垂体前叶发育不良导致激素水平的下降,而这会进一步增加臀位出生的概率三
一部分PSIS患者经历难产出生,包括剖腹产及产钳助产三Tauber等报道11.4%的患者由剖腹产生产,
14.3%为产钳助产三有别于臀位出生,PSIS患者难产的比率与一般人群并无明显差异,2012年全球剖宫产的概率约为19.4%三臀位出生的患儿部分合并呼吸窘迫及缺氧,目前尚缺乏大型关于PSIS患者围产期窒息情况的报道,在本院近10年诊断的112例PSIS患者中,有32例围产期出现窒息(27.7%)三臀位出生导致的胎儿头部创伤可能造成垂体柄机械性损伤,因为垂体柄在这个过程中会被拉长三然而Pinto等提出部分患儿的缺氧可能是产前下丘脑垂体区域缺血造成,而不是臀位出生的损伤导致,因为在多种垂体前叶激素缺乏的患者中有70%出现了围产期低血糖三除了异常分娩导致的缺氧,也有学者提出其他致病机制三一种解释是垂体柄可能是机械性的断裂,因为垂体柄通过非常小的孔与下丘脑和垂体相连,故而结构非常容易受损断裂三另一种说法是先天性的垂体发育不良与垂体柄的损伤可能并存三
2.基因变异:近年的研究提示胚胎发育期的分子缺陷可能导致PSIS,表3总结了相关的突变基因三早在2000年,就有研究报道,LHX3基因的拷贝数变异与垂体后叶异位有关三此后关于PIT1二PROP1二LHX3/LHX4二PROKR2二OTX2二TGIF以及HESX1基因的检测研究也逐步开展三Fernandez?Rodriguez等报道了俩姐妹均检出PROP1基因的纯合突变(301?302 delAG)三垂体MRI显示二人均有垂体前叶萎缩二后叶异位及垂体柄缺如的典型PSIS特征三此后在一个无中线异常的PSIS男孩身上检出HESX1基因纯合的无义突变,该突变导致第2外显子终止密码子的缺失,造成严重损坏并缩短的蛋白三在该患儿的健康父母二2个亲姐妹及1个表兄身上,检出了该位点的杂合突变三此外还在2例非近亲结婚的PSIS后代身上检出LHX4的杂合突变,垂体MRI显示这俩兄弟中,年幼者垂体
万方数据
表3 垂体柄中断综合征的相关突变基因
文献作者发表
年份突变人数/研究总人数
(家族遗传的病例数
/研究总人数)基因所在通路功能
Ferandez?Rodriguez等2011 2/26(2/26)PROP1Notch通路早期垂体的形态,细胞增殖及最终垂体结构定位二分化De Rienzo等2015 1/39(0/39)PROP1Notch通路早期垂体的形态,细胞增殖及最终垂体结构定位二分化Reynaud等2006 1/39(1/39)LHX3/LHX4Wnt通路早期垂体的形态,细胞增殖及最终垂体结构定位二分化Melo等2007 3/62(1/62)LHX3/LHX4Wnt通路早期垂体的形态,细胞增殖及最终垂体结构定位二分化Reynaud等2011 2/69(2/69)LHX3/LHX4Wnt通路早期垂体的形态,细胞增殖及最终垂体结构定位二分化Reynaud等2011 2/69(1/69)HESX1Wnt通路转录抑制子,调控细胞增殖及形态
Reynaud等2012 2/72HESX1Wnt通路转录抑制子,调控细胞增殖及形态
Yang等2013 1/33(0/33)HESX1Wnt通路转录抑制子,调控细胞增殖及形态
De Rienzo等2015 1/39(0/39)HESX1Wnt通路转录抑制子,调控细胞增殖及形态Ashkenazi?Hoffnung等2010 1/1(1/1)OTX2Wnt通路在有丝分裂期调控多巴胺神经元前体的增殖与分化Reynaud等2012 3/72(1/72)PROKR2Prokineticin通路在下丘脑及垂体影响内分泌血管形成及神经元迁移Tatsi等2013 1/3TGIF Wnt通路SMAD2转录协同抑制子,可能参与发育过程中核信号的发射Karaca等2014 2/2(2/2)GPR161Shh通路激活胞质G蛋白,使受体转导细胞外的信号跨质膜进入细胞Bashamboo等2016 1/1(1/1)CDON Shh通路细胞表面受体复合物的一种成分,调节肌细胞前体细胞间的
交互作用
柄纤细,垂体后叶未见,伴有空泡蝶鞍,垂体及胼胝体发育不良,年长者具有垂体后叶异位以及正常的胼胝体三Reynaud等在2例家族遗传性病例中报道了
PROKR2新生突变(p.Ala51Thr)三Tatsi等报道了一个TGIF基因杂合无义突变(c.799C>T,p.Q267X),患者为一个具有单个中切牙的女性,其健康的父亲具有同样的突变三然而,上述突变的频率都非常低,所以很有可能还存在其他基因突变三
2014年,有学者通过全外显子组测序技术(WES),发现了GPR161基因的纯合突变三患者的健康父母及2个未发病的手足均检出该位点的杂合突变,另1名健康的妹妹则是野生型三此后Bashamboo等同样通过此技术发现了位于CDON基因的新生杂合无义突变,患者有家族史,表现为新生儿低血糖二黄疸二垂体前叶激素缺乏,没有出现脑无裂畸形三该突变遗传自其母亲,其母幼年因斜视行手术治疗三
PSIS极少家族遗传(5%),而且患者大多性腺功能低下,无法生育三研究发现患者的健康手足及父母可能出现与患者相同的基因突变,这提示该综合征的致病机制比较复杂,很可能多种因素共同导致三为了明确散发PSIS患者的突变基因谱,本院对24例PSIS 患者进行全外显子组测序,意外的是:上述已经报道的基因突变无一在内三既往有动物实验表明敲除HESX1,LHX,NKX2.1,RAX,或TBX3基因的大鼠以及HEX1/HES5双敲的大鼠模型均无法形成垂体柄,上述资料表明PSIS很可能是多基因缺陷共同造成的三与此同时,PSIS男性高发,所以X连锁基因的突变也可能参与发病机制三不同国家不同种族的人群表现不尽相同,例如中国PSIS患者臀位出生比例会更高,而中线异常的比例较低,故而性别与种族在未来的高通量测序分析策略中值得重视三
值得注意的是:GPR161与CDON基因均位于sonic hedgehog(Shh)信号通路,后者与下丘脑垂体发育息息相关三Tatsi等也曾报道位于SHH基因的新生杂合突变(c.1279G>A,p.G427R)三大部分突变的基因都与垂体发育相关的通路诸如Wnt,Notch及Shh通路相关三上述通路在垂体二拉克氏囊及其他结构的形成与功能维持中都起着重要作用三在垂体发育过程中,Wnt通路对拉克氏囊及间脑的形成不可或缺三Wnt/β?catenin通路激活PITX2的表达并促进垂体前体细胞的增殖,该通路的配体蛋白Wnt4,在拉克氏囊9.5dpc(days post coitum,交配后天数)初始表达,其缺陷会造成垂体发育不良三Notch通路通过对时间与环境的控制调节各个内分泌细胞的产生三Notch2二Notch3二Jagged1及Hes1在9.5dpc开始表达,此时拉克氏囊开始内凹三Shh通路在正常垂体发育中对间脑及口腔外胚层至关重要,它通过调节BMP2二LHX3的表达调控垂体前体细胞的增殖三
本研究组对24例表现典型的PSIS患者进行了外显子组测序,发现患者的突变散在分布于垂体发育相关的Wnt二Notch和Shh通路上(数据尚未发表)三因此推测未来的研究应当关注位于垂体相关通路上的多个基因三
五二展望
随着生物信息学及测序技术的发展,下一代测序技术在遗传性疾病的诊断中得到广泛应用三目前研究者的共识是:由于二代测序技术存在一定错误率,一代测序(Sanger sequencing)是验证突变的金标准三不仅如此,目前二代测序的分析策略集中在肿瘤靶向药物及单基因疾病上,对于罕见病二复杂病也许并不是最适
万方数据
合的工具三
由于PSIS发病率极低,且多为散发,不同种族患者也存在临床表现的异质性,未来应当逐步建立国际化数据库,为将来从分子层面上进行病因学的探讨做好准备三
多种基因很可能共同作用导致PSIS的发病,目前的研究手段并没有完成已报道的相关基因的功能验证三在未来研究中,为了揭示PSIS的致病机制,在同一个动物模型上进行多基因共同作用的实验是非常理想的选择三出于实验时间及经费成本的考虑,斑马鱼很可能是非常适合的模型,与此同时,应该从双基因敲除的动物模型开始,进行相关功能验证实验三
六二结论
PSIS是一个能引起多种垂体激素缺乏的罕见症候群三在新生儿期及婴儿期就应当对该综合征予以重视,根据临床表现及MRI特征,尽早诊断三PSIS最常见的临床表现是生长发育迟缓三围产期事件及位于垂体发育相关的重要通路Wnt二Notch二Shh上的基因突变可能共同导致了该症候群的发生三为了明确该综合征的病因,未来需要更多功能性研究三
原文链接:https://www.doczj.com/doc/4012227338.html,/doi/10.1111/jne.12451/ full,本文参考文献从略三
(收稿日期:2017?02?12)
(本文编辑:朱梅华)
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