慢性粒细胞白血病
【概述】：
1.造血干细胞恶性增殖性疾病, 以粒系增生为主，无病态造血
2.Ph 染色体t(9;22)(q34;q11)是其特征性的细胞遗传学标志，p210BCR-ABL是其分子发病基础
3.p210BCR-ABL具有很强的酪氨酸激酶活性, 它导致下游一系列信号持续磷酸化，致使发生造血干细胞增殖
失控、抗凋亡和黏附功能缺陷等病理生理变化。
4.慢性期NAP积分低于正常或阴性，急变时NAP积分可能转变至正常或升高
5.发展史
（1）19世纪中叶第一个被命名为白血病。
（2）20世纪60年代初证明CML患者有特殊的Ph 染色体---是肿瘤病中发现的第一个标志染色体。
（后确定为t(9;22)(q34;q21)）
（3）20世纪80年代证明了BCR-ABL融合基因是CML的发病基础。
（4）20世纪末酪氨酸激酶抑制剂成功应用于治疗CML。从而开创了研发小分子化合物靶向治疗肿瘤的时代。
6.
【临床】
1.可发生于任何年龄
2.进入加速期或急变期可出现骨痛
【骨髓】
1.形态学、注意blast、basophils的比例
【遗传学检测技术】
1.染色体
(1)敏感性：5％（分析20个细胞）
2.FISH
(1)假阳性：1％～10％
(2)Interphase FISH:不需要处于分裂期细胞，PB和BM均可
Hyperphase FISH：需处于分裂期细胞，需BM
Double FISH：可监测到所有变型的Ph
(3)敏感性：1-5％
3.分子生物学
(1)敏感性：1/105
4.突变分析
【Ph染色体】
1.9号染色体上c-abl原癌基因易位到22号染色体BCR基因区域，而形成bcr／abl融合基因。
2.常见3个断裂点区：
（1) M-bcr：含有5．8 Kb核苷酸，可产生2种形式的bcr／abl融合转录本b2a2、b3a2。蛋白产物皆为P210
（2) m-bcr：产生elb2融合转录本，翻译成P190，更易出现于急淋
（3) μ-bcr：位于M-bcr下游，断裂点发生于此区，可转录e19a2mRNA，蛋白产物为P230
3.慢粒患者粒细胞、单核细胞、红细胞、巨核细胞、嗜酸粒细胞及其祖细胞均存有Ph染色体
4.慢粒急性变(原始细胞危象)时，Ph染色体不消失，还可出现双Ph染色体或其他染色体核型异常
5.bcr／abl融合基因还可出现在原发性血小板增多症(ET)
6.bcr断裂点的位置与慢粒的临床表现密切相关
（1) P210：临床经过为经典性
（2) P190蛋白占优势：外周血单核细胞偏多，年龄偏大，脾不大，白细胞中度增多
（3) 同时表达P210和P190：可能与疾病的恶性进展有关，出现P190有预示向急淋变方向发展的可能
（4) 伴有P230则可能表现为慢性中性粒细胞白血病
（5) 慢粒伴血小板增多与b3a2mRNA相关
7.ASS突变：伴随BCR-ABL而发生，常与愈合不良相关，慢性期短，即使移植，第一年复发率高。
8.隐匿性Ph染色体易位：其它染色体易位到Ph染色体处，掩盖（通过间期FISH可识别）
9.del（9）中间缺失：预后不良指标（10-18％）
【慢性期危险因素分类】
1.年龄、脾脏大小、血小板高低、原始细胞和早幼粒细胞的比例、贫血程度、嗜碱粒细胞比例和嗜酸粒细胞比例与预后密切相关
2.相对危险度计算公式如下：主要根据常规化疗(主要是马利兰和羟基脲)患者推论出，对INF-α治疗价值相对较差。
0.0116(年龄-43.3)+0.0345
血小板数
相对危险=EXP (脾大小-7.51)+0.188[（)2-0.563]
700
+0.0887(原始细胞百分数-2.10)
对46岁以下的患者用下列公式：
0.0255(脾大小-8.14)+0.0324
血小板数
相对危险=EXP (原始细胞百分数-2.22)+0.1025[( )2-0.627]
700
-0.0173(红细胞压积-34.2)-0.2682(性别-1.40)
说明：
●男性为1，女性为2，红细胞压积以%计算。
●低危组<0.8
●中危组：0.8-1.2
●高危组（>1.2）。
3.Hasford]依据1300例用INF-α治疗患者的资料提出了一新积分系统。
(1)新积分=[0.6666×年龄(<50岁,0;≥50,1)+0.420×脾大小(肋缘下cm数)+0.0584×原始细胞(%)+0.2039×嗜碱粒
细胞(<3%,0;≥3%, 1)+1.0956×血小板数(<1500×109/L,0;≥1500×109/L,1)]×1000
(2)分组：
●低危组：新积分≤780
●中危组：新积分≤1480
●高危组：新积分>1480
【诊断】
(3)诊断要点
（1）不明原因持续性WBC增高；
（2）典型血象和骨髓像变化（需特别注意原始细胞和嗜硷粒细胞比例）
（3）N-ALP减低或阴性
（4）脾大
（5）Ph或BCR/ABL（+）
（6）
(4)诊断条件：骨髓Ph染色体或RT-PCR BCR-ABL mRNA 阳性是诊断的必要条件。
【分期标准】
1.慢性期
（1）脾大，可有乏力、发热、厌食或体重减轻等症状
（2）血象：WBC显著增高（30×109以上），以中晚幼及杆状核为主，原始<10％，嗜酸嗜碱增多，可见少量幼红细胞。
（3）骨髓像：明显活跃或极度活跃，以中晚幼及杆状核为主，原始<10％
（4）N-ALP显著减低或阴性
（5）Ph或BCR/ABL（+）
（6）CFU-MG集落或集簇明显增加
2.CML-AP诊断标准（符合以下1项或以上，WHO分型，2001）：
（1）原始细胞在外周血及（或）占骨髓有核细胞的10%～19%；
（2）周血嗜碱≥20%；
（3）与治疗无关的持续性血小板减少（≤100′109/L）或血小板持续增高（≥1000′109/L）；
（4）进行性脾增大或WBC增多，治疗无效
（5）克隆演变：出现初诊时没有的额外遗传学异常
（6）巨核细胞增生成片或成簇同时伴有明显的网状或胶原纤维增生，及（或）严重的粒细胞病态造血提示是CML-AP。此点尚未被大量临床分析所验证是否为诊断CML-AP的独立标准；此现象往往与上述5项中的1或多项共存。
3.CML-BP诊断标准（符合以下1项或以上，WHO分型）：
（1）外周血或骨髓有核细胞中原始细胞≥20%；
（2）髓外浸润；
（3）骨髓活检示原始细胞聚集或成簇。
说明：约70%为髓性急变，原始细胞可以是粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、红系、
巨核系或任何的组合。20%～30%为急淋变。少数病人可同时存在髓系和淋系两系原始细胞群, 若是形态难以分辨，则需依靠免疫分型来确定。
【鉴别诊断】
1.慢性粒一单核细胞白血病：晚期患者容易鉴别，早期患者鉴别困难，只有依靠Ph染色体及bcr／abl 融合基因检测来鉴别。所以任何一位慢粒患者均应该做这两项检查。
【治疗目的】
1.追求细胞遗传学缓解（即Ph+细胞消失率）和分子生物学缓解（即BCR-ABL融合基因转阴率）
2.争取患者获得长期无病生存。
【治疗措施】：
1.酪氨酸激酶抑制剂
（1）慢性期首选
（2）格列卫：慢性期：400mg po qd；加速或急变期：600mg po qd 或400mg po bid
（3）尼罗替尼：400mg po bid；
（4）达沙替尼：70mg po bid
2.移植
3.干扰素+Ara-c：
(1)不再作为一线治疗
(2)500wu im qod 或qd（常与阿胞合用）
(3)不能耐受酪氨酸激酶抑制剂
4.Hu： 0.5-1.0g po tid
5.Ara-c： 50mg im qd 连用10-14天
6.HHT： 2.5mg/m2.d+GLU500ml d1-14
【治疗】
1.概述
（1）目标
●终目标：持久清除Ph克隆或达到分子缓解，目前除异基因造血干细胞移植外，尚无根治办法。
●次目标：延长慢性期，提高生活质量，防止进展（一旦进展，有效治疗甚少）。
（2）CML-CP是治疗关键时期，也是治疗有效期。AP经治疗后仍可能回到CP，一旦急变，平均存活时间不超过半年。CML-AP与CML-BP期治疗与急性白血病相同。
（3）白细胞分离术：白细胞数＞100×109/L
（4）格列卫缓解强度随治疗时间长而增强，反映体内残存白血病细胞在长期治疗下可持续减少。2.用药观点：
（1) 大剂量化疗会诱导进入加速期/急变期
（2) 任何治疗措施都不宜至血象大起大落（易导致急变，包括Hu、马法兰、格列卫）
（3) 控制白细胞的药物不宜致骨髓抑制，否则血象起来后常致急变。
3.治疗策略
（1）.慢性期
（2）.加速期
a. dasatib 、Nilotinib followed by HSCT
b. （3）.急变期 1）急淋变
dasatinib followed by HSCT
Ph 或BCR-ABL 检查
两者均阴性，排除其它疾病
HSCT
格列卫（400mg po 或更高剂量） 测基值：FISH +/- QPCR (PB or BM)
未缓解或复发
任何一个阳性
遗传学缓解
PCR 监测（PB ）;3m/次×2y ，6m/次×3y
随 访
GVHD 无GVHD
Imatinib 、Dasatib 、
Nilotinib DLI IFN
停用免抑后观察
遗传学CR 且PCR(-)：
随访
遗传学CR 但PCR(+)：
1. 格列卫
2. DLI
未达遗传学CR ：
Imatinib 、
Dasatib 、Nilotinib DLI IFN
遗传学CR ：
继续原剂量
Minor/无 CR or 复发：
1.突变分析、依从性
2. dasatib 、Nilotinib ；
3.增量：600-800mg ；
4. HSCT
部分遗传学缓解： 1.继续原剂量； 2.增量：600-800mg
18m 评估
遗传学CR ： 继续原剂量
部分遗传学CR ：
2. dasatib 、Nilotinib ；
3.增量：600-800mg ；
4. HSCT
3m 评估
未达血液学CR 或血液学复发：1.依从性、突变分析；2.dasatib 、Nilotinib ；3.重评估移植 血液学缓解:
继续原剂量
6m 评估
遗传CR ： 继续原治疗
遗传pCR/mCR ： 1.继续原剂量；
2.加量（800mg ）
遗传未CR 或复发： 1.突变分析、依从性 2. dasatib 、Nilotinib ； 3.HSCT
12m 评估
minor//no/复发：
2. dasatib 、Nilotinib ；
3. HSCT
分子学复发
●化疗+ dasatinib by HSCT
2）急粒变
●dasatinib followed by HSCT
●化疗+ dasatinib by HSCT
（4）、支持治疗
（5）特殊情况下治疗：
●治疗后WBC正常，Plt高：干扰素、小剂量阿胞
【伊马替尼】（格列卫）
1.概述
(1)伊马替尼对处于静止期的BCR-ABL阳性干细胞无效，停用后，这部分细胞可导致疾病复发，目前仍然需要终身服药（中止治疗半年以上，疾病复燃）。
(2)疗效与病期明显相关，对CP疗效明显优于AP，更优于BP（早期应用可显示其优势）。
(3)连续治疗4年，遗传学和分子生物学效应增强
2.机制：
（1）取代p210 BCR-ABL结构中的ATP，使p210 BCR-ABL的一系列下游底物不能持续磷酸化，从而阻断了Ph+克隆增殖，正常造血细胞得以获释恢复增殖。所以STI571不是细胞毒药物，是一种基因产物靶向治疗剂，并不能逆转疾病基因
（2）抑制的酪氨酸激酶：p210BCR-ABL，p190 BCR-ABL，c-kit （干细胞生长因子受体）和PDGFR（嗜酸性粒细胞增多征），不抑制其它酪氨酸激酶。
3.药物动力学
(1)给药剂量300mg就可达到体内药效药物浓度（1μM）
(2)给药剂量400mg，稳态峰浓度为4.6μM，随后维持浓度为2.13μM
(3)半衰期18-22小时，每日给药一次即可
(4)分布：口服后在动物心、肺、脾迅速达高峰，随后入其它脏器，入脑量甚微（对CNS无预防和治
疗作用），血浆中浓度高于脑脊液2个对数级
(5)谷水平与性别、年龄、体重和体表面积不相关
(6)89-96％与血浆白蛋白结合（仅游离的IM才能被细胞所摄入），被CYP3A4所中和
(7)IM对P210BCR/ABL的IC50（抑制激酶活性或细胞生长50％所需的药物浓度）为0.1-0.3umol/L，
每天口服400mg血浆浓度可超过1umol/L，不需依据年龄和体重调整剂量
4.用法
（1）伊马替尼血浆浓度与给药剂量成比例，而且随时间达到稳态；伊马替尼谷浓度（Cmin）＜1000ng/mL与治疗效果不佳相关。监测伊马替尼血浆浓度将有助于指导用药（2）慢性期：400mg po qd；
（3）加速或急变期：600mg po qd 或400mg po bid
5.注意事项
（1）监测：血象、肝肾功能
（2）血象允许，无明显不良反应，需持续应用（不建议停药）
6.副反应：
(1)概述
●多出现于治疗初期
●以1和2级居多，可耐受或可控制
●严重毒副作用〈5%。
●毒副作用并不因长期治疗而增加, 未见积蓄毒性。
(2)血液学毒性
●骨抑程度与病情相关：发生明显骨髓抑制或不能耐受常规或以上剂量患者的遗传学缓解率低而缓慢。明显血象抑制时应复查骨髓象以除外疾病进展
●血液毒性随病期加重：慢性期少有白细胞数降至<1.0*109/L, 血小板数< 20*109/L，进展期特别是CML-BP期发生率高。
●加速期或急变期：血细胞减少可能系疾病本身所致，没必要停药
●临床表现：
粒少：加CSF，维持在1×109以上；如两周未升，减量1/4-1/3
Plt少：<50×109，继续应用，两周未升，停药
贫血：EPO
(3)慢性期（初始剂量为400毫克）当ANC< 1.0×109/L和/或血小板<50×109/L 时
●停止应用:直到ANC≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L。
●重新应用:2w内恢复，开始剂量400mg（再次出现ANC<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L，再次
停用直至达上述标准，再次继续应用格列卫应该减少剂量为300毫克）。2w后恢复减量25-33％。
●不建议将剂量减至200mg，因为这个剂量没有治疗作用
●300 mg的剂量有可能出现反应，但是患者之间有个体差异，400mg是可靠的诱导缓解的最低剂量
●在骨髓抑制解决后，及时地继续治疗非常重要。如果以减少的剂量继续治疗，当患者反应许可时
就应该尝试将剂量加至起始剂量.
(4)加速期或急变期（初始剂量为600毫克）ANC<0.5×109/L和/或者血小板计数<10×109/L时
◆确认是否与白血病有关（行骨髓穿刺或者活查）
◆细胞减少持续2w：减量至400mg/300mg
◆细胞减少持续4周，停用直到ANC≥1×109/L和血小板计数≥20×109/L，随后以300毫克的剂量
再次给药治疗
(5)常见副作用：
●恶心、腹泻、呕吐：与用餐同服，后一大杯水
●水肿、液体贮留：大多数为眶周和下肢浮肿，也有报告为胸水、腹水、肺水肿和体重迅速增加的，
通常暂停药，极少心包/胸腔积水需停药（利尿剂、支持、减量或停用）；发生率与剂量有一定关系
●肌痛、肌痉挛：补钙、补液
●皮疹：局部或全身应用激素，减量或停药
●乏力
(6)代谢：
●常见：食欲不振。
●不常见：脱水、高尿酸血症、低钾血症、高钾血症，低钠血症、食欲增加
(7)神经系统异常：
●很常见：头痛
●常见：头晕、味觉障碍、感觉异常、失眠。
●不常见：出血性卒中、晕厥、周围神经病变、感觉减退、嗜唾、偏头痛。
(8)眼异常：
●常见：结膜炎、流泪增多。
●不常见：眼刺激症状、视力模糊、结膜出血、眼干、眶周浮肿。
(9)心血管
●长期应用时会发生，发生率低
●Congestive heart failure
●Cardiotoxicity
(10)其它
◆肝损害：定期查肝功能，ALTor AST升高2倍以上，应暂停并护肝
◆骨痛
◆生育：少精（个案）
7.国际上通用的疗效欠佳衡量标准：单药400mg/d治疗6-12个月出现下列情况之一
（1）3个月未达CHR;
（2）6个月无明显遗传学效应;
（3）1年未获MCyR;
（4）1年bcr-abl比值下降未达3个对数级;
（5）bcr-abl比值上升2倍，检出ABL激酶区点突变，特别是P-loop。
8.格列卫治疗CML需注意的问题
（1）足量与连续用药是保证疗效的关键
（2）标准常规起始剂量
●CP 400 mg/d
●AP/BP 600 mg/d
●疗效欠佳或失效时可调整剂量至600-800mg/d
●最高量1000mg/d
●用量<300 mg/d时疗效明显减弱，而>1000mg/d时不良反应明显增加或难以耐受。
a)不应随意减少用药量或中断治疗。有资料证明加大起始Im用量可提高疗效, 但不良反应也必然增加，患者的经济负担更重
（3）获得cCyR或MMoR后,目前认为患者需长期持续服药
●原理：Im是一个特异性的信号传导阻滞剂，靶向疾病基因产物P21 0 bcr -abl，或P190 bcr-abl，并不能逆转疾病基因。即使达到MMoR或CMoR，体内仍有相当数量的CML细胞。
●证据：国外文献中先后报道有14例CML患者在获得CCyR或MMoR后停止Im治疗，多数患者在半年至1.5年后复发。因此，目前认为患者需长期持续服药。
9.药物相互作用（CYP450酶代谢）
(1)对乙酰氨基酚：可致肝功能异常，肝衰（大剂量imatinib和必理通），避免应用
(2)环孢素：imatinib抑制CYP450酶，增加CsA血药浓度（同用时需注意）
(3)地米：诱导CYP450酶，降低imatinib血药浓度，需加量。
(4)伊曲康唑：抑制CYP450酶
10.评价：
(1)疗效：
●对CML各期, 不论血液学疗效、遗传学疗效和分子效应均优于传统治疗，包括IFN-a；
●12mCCyR 69％，60m CCyR 87％；5yOS89％
●对CML-BP疗效短暂，80%以上患者在1～2 年内失效或死亡。
●伊马替尼400mg/d，CML-CP 7年中7%进展至加速/急变期，EFS81%，OS86%；
●年疾病进展率低；随着用药时间的推移，获得MMR率与更深程度的分子学反应逐年提高；
●不良反应发生率随着时间推移而降低
(2)起效快：25%以上CML-CP患者在治疗3个月可达到CCyR；50%以上在治疗6个月达CcyR；12个月时约39%达分子完全缓解。
(3)口服方便，安全，副作用小，生活质量高。
(4)不能逆转疾病基因：目前观点认为，达遗传学或分子效应后，仍需持续服药，定期监测病情变化，包括遗传学和分子生物学指标。
(5)与常用化疗药物无明显交叉抗药，伊马替尼失效或抗药时可加用或换用化疗药物。
(6)与异基因造血干细胞移植亦无相克作用，Allo-SCT 复发者伊马替尼有效。高危CML-CP 或进展期患者在伊马替尼治疗达CHR 甚或达遗传学效应后即行Allo-SCT为宜。
(7)约10%患者在获得CCyR 后出现Ph阴性克隆异常。是否预示预后不良目前尚无定论。
【伊马替尼耐药】（国际通用）
1概述
（1）慢性期更常见的是细胞遗传学耐药，发生率约15%
（2）AP耐药率75％；BP耐药率95％；
（3）原发或继发耐药发生率均随病程延长、疾病进展而增加；
（4）原发耐药：诊断后即接受IM 治疗，3m后未达到HR，6m未达到CHR 或没有细胞遗传学反应，12m未达到PCyR 以及18m未达到CcyR
（5）继发耐药者是指获得CHR 或CCyR 后明显复发或疾病发生进展
（6）基础：胃肠道吸收、肝中第一步代谢、与血浆蛋白结合、细胞对药的吸收和排出、酶失活、目标分子的表达改变或突变、调亡、衰老或修复机制缺陷
（7）IM生物利用度个体差异达，受IM的药代动力学及影响药物摄入和排出细胞的基因影响
2临床定义
原发耐药获得性耐药
起始治疗剂量≥300mg/d,3个月内无血液学反应血液学疗效消失
治疗剂量≥400mg/d，治疗3个月后没有获得轻度细胞遗传学缓解完全细胞遗传学缓解消失
间隔3个月以上检查Ph阳性骨髓细胞数增高≥30% 治疗剂量≥400mg/d，治疗6个月后没有获得显著细胞遗传学缓解P h阳性克隆出现新的细胞遗传学异常
治疗剂量≥400mg/d，治疗12个月后没有获得完全细胞遗传学缓解系列监测BCR-ABL与内对照基因比率较前增高≥1个对数级
3原发性抗药
（1）原因：
●血浆浓度不够，可通过监测血浆浓度来调整给药（2）原发性血液学耐药：
●少见
●定义：3-6m未达血液学缓解
●BCR-ABL非依赖性耐药，慢性期发生率5%，急变期30%-50%
（3）原发性遗传学耐药
●约占15％-25％
●定义：6m未达到任何遗传学应答；12未达到MCyR，18m未达到CCyR.
4继发性耐药
（1）病因：
●BCR-ABL依赖性：主要是BCR-ABL激酶区点突变（约50%-90%），其次是BCR-ABL高表达（约
10%，易导致基因不稳定和诱导BCR-ABL自我突变，突变时间变短）
●非BCR-ABL依赖性：克隆演化、Src激酶家族激活（SFKs）
（2）定义（多由基因突变或BCR-ABL以外基因异常所致）
●血液学复发
●CCyR丧失(Ph染色体重现)
●Ph+增加≥30%并持续3个月或以上或出现新的Ph+克隆异常或定量PCR
5进展期耐药发生率高原因：基因不稳定
●bcr-abl基因扩增
●过表达
●其它基因异常： SRC、Hck、Lyn
●ABL激酶区突变：主要原因
6点突变
●部位： ATP磷酸结合环(P-loop),活化环( A-loop)或两者之间的非催化
●不同突变意义：不同的突变干扰Im与p210bcr-abl结合的强度不同，P-loop和T315I（达沙替尼和尼罗替尼亦无效）的作用最强，可完全阻断Im与ATP环的结合。M224V， F311L，M351T，F317L，E3 55G，F3 59V作用较弱，至少短时间内增加Im剂量可克服。
【伊马替尼耐药处理】
1概述
（1）进行突变位点检测
（2）原发抗药：增加药量（对P-loop及T3151突变者无效）
（3）获得性抗药：停药或加用化疗或其它药物（体外实验证明Im与Ara-C、去甲氧柔红霉素、米托葱醒、足叶乙甙、长春新碱等有协同作用;与白消安、羟基尿、柔红霉素、氟达拉滨等有相加作用）
2格列卫增量
（1）600-800mg/d
（2）指针：慢性期（起始对400mg/d有反应）
（3）效果：疗效多不显著，且持续时间不长
3第2代激酶抑制剂（均不能克服T3151突变）
（1）概述
●选择：有学者建议老年、心脏病选用Nilotinib，年轻肥胖易患胰腺炎用Dasatinib为宜
（2）Dasatinib
●与ABL激酶区的活化区相结合，是一个ABL激酶与Src家庭激酶双向激酶抑制剂。
●效率：约为Im的300倍以上，能克服除T3151以外的18种突变
●BP期患者易产生耐药
●主要不良反应为3-4级骨髓抑制。
（3）AMN107
●Im的衍生物，作用强于Im约25倍
●对大多耐Im的突变有效但不能抑制Src家族激酶和T3151突变。
●不良反应与Im相似，多可耐受。
●对加速期和急变期伊马替尼耐药患者的治疗效果明显好于伊马替尼。
4allo-HSCT
（1）指证：
●进展期患者在获得CHR或遗传学效应后应尽早接受allo-HSCT（约80% BP患者在持续Im治疗下
6-12个月复发
●已发生ABL区点突变，特别是P-loop和T3151突变;
●Im日用量800 -1000 mg治疗3个月未达CHR。
（2）HSCT、DLI与Im三者间无相互拮抗作用。对Im耐药者，HSCT仍有效。HSCT后复发者，DLI和(或)Im 亦有效。
【血液学、遗传学和分子效应监测】
全血细胞计数和细胞遗传学定量RT-PCR
白细胞分类（骨髓）（外周血）
诊断每周一次至血细胞计数稳定治疗前治疗前
完全血液学缓解每2～4周每3～6个月每3个月
完全细胞遗传学缓解每4～6周每12～18个月每3个月
显著分子生物学缓解每6周每12～18个月每3个月
完全分子生物学缓解每6周每12～18个月每3个月
1）检测指标和目的：
a.bcr-abl mRNA比值：
已成为判断疗效、预后、检测残存白血病细胞的必不可少的指标。
敏感性：较染色体核型分析敏感至少2-4个对数级
速度、幅度and稳定性：比值下降的速度、幅度和稳定性直接与无疾病进展和存活率相关。
治疗3个月bcr-abl比值下降>3个对数级者可预示其在12个月内获得CCyR。治疗6个月bcr-abl 比值下降2个对数级以下者极少能在12个月内获得CcyR，且疾病进展率高。
b.染色体核型分析
不可被前者取代（约12%的患者在获得CCyR后可出现Ph阴性克隆异常，显示其基因不稳定性，CcyR 患者也有突发急变的报道，少）
c. 检测目的: 判断疗效，寻找疗效不佳原因，适时调整剂量，停止Im治疗或改换治疗措施。
2)具体实施
a.诊断时基值测量：
染色体和BCR-ABL（如得不到骨髓，可取PB进行FISH检测作为替代，同时检测BCR和ABL基因）；
b.治疗后：
BCR-ABL （每3m）.
骨髓染色体分析（开始治疗后，at 6 and 12m）
骨髓染色体分析（at 12m 未获缓解时，在18m时再次评估）
c.获得CCR后
BCR-ABL （每3m）
骨髓染色体分析（每12m）.
d.BCR-ABL出现升高时
复核两次（至少间隔一月）
证实后每月评估一次.
突变分析
3）ABL激酶区突变（ABL KD）分析
a.慢性期检查指征：
疗效欠佳（见后）；
出现反弹（血液学复发；遗传学复发或基因复发）
b.加速期和急变期检查指征：高危患者，不论对TK抑制剂反应如何，每3个月例行检查
4）最初两个月其它检测指标
a.每周复查血常规
b.每月复查肝功能
【达沙替尼】BMS-354825
1.概述
(1)机制：特异性抑制ABL和SRC的双相激酶小分子化合物
●ABL激酶抑制剂，可以和ABL活化和非活化区域结合(优于格列卫，300倍)
●可克服P-loop、BCR-ABL活化环和羧基末端的点突变，对T3151突变无效
●其它激酶：SRC、c-KIT、PDGF receptor-beta
●不能诱导静止期原始CML干细胞死亡
(2)适应症
●格列卫无效或耐药CML
●格列卫无效或耐药Ph+ALL
2.动力学
（1）口服生物利用度14-34％
（2）被CYP3A4代谢
3.疗效
(1)治疗抗IM的CML-AP、CML-BP或Ph+ALL的疗效并不理想，仅半数以下可获血液缓解，30-40％
获McyR，几乎全部BP和Ph+ALL在半年内复发
(2)慢性期：CHR90％、MCyR 52％、8mCCyR40％；2年OS94％，2年PFS80％
(3)加速期：8mMaHR64％，McyR33％，PFS76％；
(4)急变期：6m MaHR32％，McyR31％
4.用法：
(1)慢性期
●0：100mg po qd
●-1：80mg po qd
(2)慢性期格列卫耐药或抵抗、加速期、急变期
●0：70mg po q12h
●-1：50mg po q12h
●-2：40mg po q12h
5.副作用
(1)骨髓抑制
●粒缺：停药直至WBC>1×109/L，7天内恢复，原剂量开始，7天后恢复减一个水平
●Plt<50×109/L：停药直至Plt>50×109/L，7天内恢复，原剂量开始，7天后仍<25×109/L，减一
个水平
●加速期/急变期：排除血象低与原发病相关，停药直至WBC>1×109/L、Plt>20×109/L，后原剂量
开始，如骨抑持续，减一水平；如血象低与原发病相关，可考虑加量至100mg po bid
●可与G-CSF和TPO合用
(2)水钠贮留：
●腹水
●水肿
●胸腔、心包积液：发生率高达1/3，利尿、停药，强的松 20mg po qd×3d，恢复后减一剂量开
始
(3)头疼
(4)胃肠道反应：
●恶心、呕吐、腹疼、腹泻
●处理：与进餐同服，后饮一大杯水
(5)QT间期延长：
●补钾、补镁
●监测心电图
(6)皮疹
●局部or 全身应用激素
●减量或停药
(7)出血
(8)心衰
(9)肝肾损害
(10)生殖功能影响
6.药物相互作用（达沙替尼是CYP3A4低物，时间依赖性的抑制剂）
(1)增加达沙替尼药物浓度：抑制CYP3A4的药物（合用需严密监测药物副作用）
(2)降低达沙替尼药物浓度：诱导CYP3A4的药物
(3)H2RI or PPI:减少吸收，不推荐长期同时应用
(4)葡萄汁可增加达沙替尼药物浓度，需避免
(5)对其它药物影响：
7.
【Nilotinib】AMN107
1.概述
（1）机制：保留IM部分化学成分，与BCR-ABL更紧密结合，克服IM抗药；与ABL的非活化区结合（2）较IM强30倍，可抑制除T3151的多种突变
2.疗效
(1)慢性期：6mMCyR 48％、CcyR31％
(2)加速期：MaHR47％，MCyR29％
(3)急变期：CHR11％，MCyR40％，CCyR29％
3.用法
(1)400mg po bid；
(2)吃药前2h和吃药后1h应避免用餐
4.副作用
(1)QT间期延长
●QTc>480msec：停药，纠正血钾和血镁，如恢复至<450msec and within 20msec baseline，重新
应用。2w后如在450msec～480msec，减量至400mg po qd；2w后仍>480msec，停药。
●ECG监测：调整用药后每天一次×7d
(2)血液学毒性
●ANC<1×109/L：停药，直至>1×109/L，2w内恢复原剂量开始，2w后恢复，减量至400mg po qd。
●Plt<50×109/L：停药，直至>50×109/L，2w内恢复原剂量开始，2w后恢复，减量至400mg po qd。
●可与G-CSF和TPO合用
(3)头疼
(4)恶心、腹泻
(5)皮疹
(6)肝损害
●脂肪酶、淀粉酶、转氨酶升高超过Grade 3：停药，直至恢复至≤Grade 1，后减量至400mg po qd
(7)水钠贮留、水肿、肌痉挛极少见
5.药物相互作用（Nilotinib是CYP3A4竞争性抑制剂）
(1)增加达沙替尼药物浓度：抑制CYP3A4的药物（合用需严密监测药物副作用）
(2)降低达沙替尼药物浓度：诱导CYP3A4的药物
(3)PgP抑制剂：Nilotinib is a substrate of the efflux transporter PgP
6.
【骨髓移植】
1.异基因骨髓移植(Allo-SCT)是当今惟一能治愈CML的方法。
2.allo-PBSCT后分子生物学复发处理
●格列卫： 300mg/d，连用3m（CML慢性期allo-PBSCT后P210持续阳性，于第50d开始应用格列
卫 300mg/d，计划连用3m，复查，如仍阳性，考虑下一步）；
●供者淋巴细胞输注：GVHD明显，有时难以接受；
●供者干细胞输注：GVHD下降，仍存在GVL
3.临床特殊情况处理
(1)GVHD不明显，则CsA没必要应用
4.
【IFN-a】
1.概述
（1）可使10-20%患者获得遗传学完全缓解，可延长平均寿命1年
（2）以IFNα为基础的治疗成为九十年代CML的金标准治疗，2006年版NCCN CML治疗指南中已调整为二线用药
（3）IFNα不能防止急变，且副作用甚大，多数病人难以接受
2.可能作用机制
①对CML克隆选择性毒性作用；
②增强“免疫”调节；
③调整骨髓造血微环境。
3.评价：
●对CML-AP与CML-BP无效，有效者常能得到长时间生存
●IFN-a起效明显慢于BU及HU，约需1～2个月。
●具有遗传学效应仅5%～20%，但已能延长中位生存期约1年
4.应用原则：
（1) 早期：CP期就应用
（2) 大量：300-400U/m2
（3) 长期：连续半年以上
5.用法：
●国外用量为每日300～900 MU，国内一般用量为300 MU 每周2～7 次
●IFNa＋LD AraC治疗方案优于单用IFNa
6.共识
(1)持续用药比间歇用药好
(2)大剂量比小剂量疗效好，IFN的起始剂量应为3MU-5MU/m2/d，2-3周后剂量增至9MU-12MU/d，或达到获显著血液学疗效（即WBC计数2-4×109/L，血小板计数接近50×109/L）的最大耐受量及患者出现毒性症状需要减少剂量，可望获细胞遗传学缓解的最短时间为6个月，一般用至病情进展或出现不可耐受的药物毒性；
(3)与马利兰和羟基脲等传统治疗CML的化疗药物相比，INF可明显延长慢性期CML患者生存期
(4)IFN联合其它化疗药物，如小剂量阿糖胞苷（20mg/m2/d），疗效优于单用IFN。
7.无效界线：
●国际上通常以治疗6 个月不能达到血液学缓解
●治疗12 个月不能达到主要遗传学缓解(Ph+≤35%)
8.新制剂：糖化多聚乙烯的IFNa(polyethylene glycol-IFNa, PEG-IFNa)为长效制剂，皮下注射一次
血药浓度可维持1 周。目前国内尚未批准PEG- IFNa用于CML。
9.副作用：
(1)抑郁：抗抑郁药（百忧解、帕罗西汀）
(2)甲状腺功能：每6m监测一次
(3)肺功能
(4)CNS毒性：记忆改变
10.
【支持治疗】
1. 参考因素：年龄、血栓栓塞性疾病的危险因素、血小板增加的程度
2. 羟基脲
（1）用量：0.5～1g po tid；常规用量2-3g/d，不宜过大，将白细胞控制在1-2万即可
（2）用法：口服，胃肠道吸收快，2 h血药浓度可达高峰。
（3）疗效：白细胞数在1周内开始下降，脾随之缩小。
（4）注意事项：
●Hu对Plt控制不佳，可加用小剂量的6-TG或VP-16（25-50mg qd）
●白细胞降至20×109/L时应减量。以后根据白细胞数调整用量，用0.5～1.0mg/d维持。约
80%的Hu在12 h内由尿排出，因而停药后白细胞数会很快上升。待病情稳定后可间断用药。
●不可因WBC降太低而骤然停用。易引起急变
（5）副作用：
●少而轻，安全有效。
●皮肤溃疡：少见，皮肤基层角质细胞增殖活跃,易被细胞毒性化学治疗药物损伤，基层角质细胞
的持续损伤积累到一定程度,修复机制不能再产生有正常功能的表皮和基质细胞,引起内层和组织损伤,从而导致溃疡的发生。羟基脲引起的皮肤溃疡常发生于踝部（易受机械性创伤和外伤）（6）评价：仅能达到血液学缓解，无遗传学效应，不能防止急变，对CML-AP 与CML-BP无效。已取代BU治疗CML的地位，是CML-CP期最常用的药物。
3、马利兰：
(1)第一个广泛应用于CML治疗的化疗药物
(2)常用剂量：4mg-6mg/d，口服。
(3)该药有明显的后效应，白细胞计数下降至30×109/L左右应减量或停药
(4)大部分患者需维持治疗，维持剂量可降至2mg，口服，2次/周，约95%的慢性期患者有效，白细胞计数下降、脾缩小、红细胞压积升高、一般状况恢复正常
(5)常不能使Ph染色体消失，
(6)治疗目的：控制慢性期，减少死亡率。
4. Hu
(1)优于马利兰
(2)依白细胞计数，起始剂量为1g-4g/d，口服；
(3)当白细胞下降至20×109/L时改为1g-2g/d，维持量为0.5g-2.0g/d；
(4)当白细胞计数下降至5×109/L时应暂停。
5.血小板增多的处理
1）Hu
2）抗凝
3）阿那格雷
4）单采
【急变期治疗】
1.急髓变：
采用AML治疗方案(如以大剂量AraC为基础的方案FLAG-Ida)
CR率20%-30%，完全缓解期仅几周或几个月
2.急淋变或双表型白血病变：
约25%~35%
采用Hyper-CV AD方案约60%的患者可获CR，总生存率仅4~6个月
3.格列卫
(1)800mg/d
(2)可使50%-70%的患者获完全血液学缓解
(3)中位生存期亦7-10个月
4.达沙替尼
(1)70mg po bid
5.造血干细胞移植
(1)3年DFS 15%-20%。
6.
【国际通用疗效标准】（遗传学标志和分子标志血液学缓解）
疗效水平定义
完全血液学缓解（CHR）血细胞计数正常，白细胞分类计数正常，无髓外白血病表现微小细胞遗传学缓解Ph阳性细胞66%～95%
轻度细胞遗传学缓解Ph阳性细胞36%～65%
部分细胞遗传学缓解Ph阳性细胞1%～35%
完全细胞遗传学缓解（CCR）Ph阳性细胞0%
显著细胞遗传学缓解（MCR）Ph阳性细胞0%～35%
显著分子生物学缓解（MMR）BCR-ABL，mRNA水平减低≥3个对数级
完全分子生物学缓解（CMR）RT-PCR检测BCR-ABL为阴性
1血液学缓解：
①完全缓解（complete hematological response, CHR）：
a.白细胞数<10 ×109/L, 分类无不成熟粒细胞；
b.血小板数正常或≤450×109/L；
c.临床症状及体征消失，脾不可触及。
②部分缓解 (partial hematological response, PHR)：符合其中一条即可诊断
a.血小板数降至治疗前50%以下但>450×109/L；
b.外周血中仍有幼稚粒细胞；
c.脾大但缩小>50％
③无效：未达到部分缓解标准。
2.遗传学效应：
（1）完全缓解(CCyR)：Ph=0
（2）主要遗传学缓解(MCyR)：0～35%
（3）次要遗传学缓解(mCyR)：36%～65%
（4）无效(NR)：65%～100%
2.分子效应(molecular response)：
(1)完全分子学缓解（CMR）：RT-PCR BCR/ABL mRNA阴性
(2)主要分子学缓解（MMR）：real-time RT-PCR下降3个对数级及以上
3.疾病进展（disease progression）
(1)未获得血液学或遗传学缓解
(2)进入加速期或急变期
【MRD】
1.范围：105-106
APL 【机制】 绝大多数APL发病的关键机制为t(15;17)(q22;q21)。15号染色体上PML基因和17号染色体上的RARα基因形成PML-RARα基因,融合蛋白导致早幼粒细胞正常的分化和成熟受阻、抑制肿瘤抑制子和PML的促凋亡功能。 1.5种RARα基因重排： （1）t(15;17)(q22;q21) （2）t(11;17)(q23;q21) （3）t(5;17)(q35;q21) （4）t(11;17)(q13;q21) （5）Statb5- RARα融合基因（基因间染色体DNA缺失所形成） 2.t(15;17) （1）约占98% （2）易位使15q22上的早幼粒细胞锌指(PML)基因与17q21上的维甲酸受体α基因（RARα）发生交互性重排。 （3）wtRARα的功能是转录激活因子，正常情况下能够与转录辅助激活因子(co-activator)或N-CoR/Sin3/HDAC1，即辅助抑制因子复合体(co-repressor)相互作用 （4）生理浓度的RA可以使wtRARα与N-CoR/Sin3/HDAC1解离，进而激活转录。而PML与RARα的融合增强了融合产物的RARα部分与N-CoR/Sin3/HDAC1的相互作用，造成对RARα靶基因的持续抑制。药理浓度的RA能够克服这种相互作用，从而解除对转录的抑制 3.变异型t(11;17) （1）约占0.8%，最多见的变异易位类型 （2）导致PLZF和RARα基因融合，产生的PLZF-RARα融合蛋白的两部分都具有共抑制复合物结合位点。其特殊的结构使它们与抑制因子亲和力升高，在ATRA作用下亦不易解离，从而表现出 对ATRA的耐药 （3）体外试验证实，组蛋白去乙酰化抑制剂能够有效恢复其对ATRA的敏感性 4.剩余的APL患者见于RARα与其他非PML形成不同融合基因，包括极其罕见的核磷蛋白(NPM)、核基质(NuMA)基因、STAT5b基因 流程图 在生理情况下，维甲酸受体（RAR）和维甲酸受体X(RXR)形成异二聚体，与DNA上的维甲酸调控元件结合； ↓ RAR-RXR招募一个蛋白复合体，该复合体使组氨酸去乙酰化，导致染色体构相变化、转录抑制； ↓ 生理浓度的RA可以诱导该复合体的分离、促进基因转录； ↓ 在APL情况下，由于PML-RAR融合蛋白与该复合体结合紧密，导致生理浓度的RA不能使该复合体分离，导致促进髓系分化的基因转录受抑制，从而发生APL； ↓ 必须应用治疗剂量浓度的RA才可以使早幼粒细胞正常分化和成熟，RA同时可以使PML-RARA融合蛋白降解。APL的LSC起源 多数认为APL起源于髓系定向祖细胞，白血病克隆发生在CD34+CD38+祖细胞，而在更早阶段的CD34+CD38-细胞群中不表达。 【临床表现】 1、一般表现：贫血、出血、感染、白血病细胞浸润等。 2、特殊表现，严重而明显的出血倾向，如皮肤瘀斑、鼻衄、牙龈出血、咯血、消化道出血、颅内出血，偶有血栓引起的突然失明和血管栓塞表现。初诊时发生白血病细胞髓外浸润者少见。 3、周血 （1）WBC常为（3.0~15.0）×109/L，大多低于5.0×109/L； （2）外周血白细胞数≥10×109/L称为高白细胞症，治疗风险大，预后较差，主要见于M3v型患者，
3、分类及诊断标准 ⑴、M1 急性髓细胞白血病未成熟型 1.血象:贫血显著，外周血可见幼红细胞，白细胞总数升高。血片中以原始粒细胞为主，少数患者可无或极少幼稚粒细胞出现。血小板中度到重度减少。 2.骨髓象:骨髓增生极度活跃或明显活跃，少数病例可增生活跃甚至减低。骨髓中原始粒细胞大于90%(NEC)，白血病细胞内可见Auer小体，幼红细胞及巨核细胞明显减少，淋巴细胞也减少。 3.细胞化学染色:POX染色至少有3%原粒细胞POX阳性。 ⑵、M2 急性髓细胞白血病部分成熟型 1.血象:贫血显著，白细胞中度升高和M1相似，以原始粒细胞及早幼粒细胞为主。血小板中度到重度减少。 2.骨髓象:骨髓增生极度活跃或明显活跃，骨髓中原始粒细胞占30%~89%(非红系)，早幼粒、中幼粒和成熟粒细胞大于10%，白血病细胞内可见Auer小体，幼红细胞及巨核细胞明显减少，此型白血病细胞的特征是形态变异及核质发育不平衡。 3.细胞化学染色 (1)P0X与SB染色: 均呈阳性反应。 (2)PAS染色:原粒呈阴性反应，早幼粒细胞为弱阳性反应。 (3)中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP):成熟中性粒细胞的NAP活性明显降低，甚至消失。 (4)特异性和非特异性酯酶染色:氯醋酸AS-D萘酚酯酶染色呈阳性反应。醋酸AS-D萘酚酯酶染色(AS-D-NAE)可呈阳性反应，但强度较弱，且不被氟化钠抑制。 (5)Phi(ф)小体染色:原始和幼稚粒细胞内出现Phi(ф)小体。 (6)染色体及分子生物学检验:特异性染色体重排t(6;9)约见于1%的AML，主要为本型。 4.免疫学检验:表达髓系抗原，可有原始细胞和干细胞相关抗原，CD34、HLA- DR、CD13、CD33和CD57阳性。 5.染色体和分子生物学检验:t(8;21)(q22;q22)易位是M2b的一种常见非随机染色体重排，其检出率高达90%。AML1基因重排可作为本病基因诊断的标志。 ⑶、M3急性早幼粒细胞白血病
入院记录 姓名: 工作单位:无 性别:女?职业:农民 年龄:４５岁入院日期:20１０年0４月２6日09时09分 民族:汉族记录日期:2010年04月26日 籍贯: 病史陈述者:患者本人 婚姻:已婚?可靠程度:可靠 家庭地址: 主诉:反复乏力、头晕5月余、 现病史:患者于入院前5月无明显诱因出现乏力、头晕,恶心,食欲下降,全身不适症状,伴有高热,最高体温达400C,咳嗽,无咳痰,腹胀,无明显腹痛,无鼻衄、牙龈出血,无便血、血尿。患者就诊,血常规检查回示:WＢC ４9。5×１09/Ｌ,RBC 1、46×10１2/Ｌ, HGB 53g/L,PLT 5×１09／Ｌ;诊断为:贫血;给予输注浓缩红细胞改善贫血,血浆预防出血,血小板增加血小板计数,预防出血,清开灵、头孢呋辛钠联合左氧氟沙星抗感染,未进行任何特殊检查及明确诊断,给予输注青霉素注射液等药物治疗,乏力、高热症状未明显好转,并呈进行性加重,出现乏力、头晕加重,体温40OC,经患者家属要求,转我院诊断治疗,我院急诊科以”重度贫血"收住我科,患者入院后,急查血常规回示:WＢC ４7。6×１０9/Ｌ,RBC １。25×１012/L, HＧB 46g／L,PLT 4×１09/L;骨髓细胞形态学检查回示:急性粒细胞白血病未分化型(M１);给予第一周期ＤA方案(DＮR 40ｍg d1－3 ,Ａra－ｃ200ｍｇｄ１-7)静脉化疗;预防化疗副作用,抗感染及对症、支持治疗;2010年0１月０4日复查骨髓细胞形态学检查回示:急性粒细胞白血病未分化型(Ｍ1-PR);第二周期Ｄ
A方案(ＤNＲ４0mg d1－3 ,Aｒa—c 20０mg d1－7)静脉化疗,积极预防骨髓抑制等治疗,定期腰椎穿刺术及鞘内注射阿糖胞苷、甲氨碟呤预防中枢神经系统白血病,2010年01月2８日复查骨髓细胞形态学检查回示:急性粒细胞白血病未分化型(Ｍ1—ＣＲ);2０10年０2月0８日给予第三疗程给予大剂量阿糖胞苷化疗(Ara－ｃ2000mg ｄ１-３)+大剂量甲氨碟呤化疗,复查血常规:WＢC 1。１2×109/L,L 0。68×109/L,ＲＢC 2、17×101２/L,HGB 67ｇ/L,PLT ５9×109/Ｌ;病情好转出院;患者于20１0年03月17日再次来我科就诊,骨髓细胞形态学检查回示:急性粒细胞白血病未分化型(M1—CR);给予ＭA方案(MＩT 10mg d １－3,Ara-ｃ２0０ｍg ｄ１-7)静脉化疗,预防化疗副作用,及对症、支持治疗,２０10年０3月2４日给予腰椎穿刺术及鞘内注射阿糖胞苷、甲氨碟呤预防中枢神经系统白血病,复查血常规:WＢC 1、４９×１09/L,L 0。76×109/L, ＲＢＣ2、０2×101２/L,HGＢ６8g/L,ＰＬT １7８×109/Ｌ;患者病情好转出院。目前患者为进一步治疗来我科化疗,我科以＂急性粒细胞白血病未分化型(Ｍ1型)"收住。自发病以来,患者精神差,食欲、睡眠欠佳,大小便正常,体重无明显变化。 既往史:既往体健,否认肝炎、结核、伤寒等传染病史,否认心脏病、糖尿病等慢性病史,否认外伤及手术史、否认输血及血制品史。否认食物及药物过敏史,预防接种史不详。 个人史:生于原籍,无疫区居住史。生活规律,无粉尘、毒物及放射性物质接触史,无特殊不良嗜好、 月经史:14,3—５/2８—30,２010年04月1８日。既往色暗红,量中等,无痛经。 婚育史:已婚,育有１子２女,现爱人与孩子身体健康,家庭关系与睦、
本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！ 急性髓细胞性白血病(专业知识值得参考借鉴) 一概述急性髓细胞性白血病（Acutemyeloidleukemia，AML）是髓系造血干／祖细胞恶性疾病。以骨髓与外周血中原始和幼稚髓性细胞异常增生为主要特征，临床表现为贫血、出血、感染和发热、脏器浸润、代谢异常等，多数病例病情急重，预后凶险，如不及时治疗常可危及生命。本病占小儿白血病的30%。在分子生物学改变及化疗反应方面儿童AML与成人（＜50岁）相似。婴幼儿的AML比成人易发生髓外白血病。 二病因根据目前的认识，白血病的确切病因尚不明，但与地域环境因素、电离辐射、化学接触、酗酒与吸烟，以及与机体对某些病毒感染所致的特殊反应有关。此外，近年来通过基因突变频率和一些易患生物标记研究发现，它可能是遗传学和环境因素共同作用的结果。 三分型（一）形态学分型 1.M0-M7 根据FAB的AML形态学分型，将它分为M0、M1、M2、M3、M4、M5、M6和M7型： （1）原粒细胞微分化型（M0）原粒细胞胞体大，核仁明显，无嗜天青颗粒和奥氏小体，MPOSPB 阳性＜3%。M0型在儿童很少见。 （2）原粒细胞白血病未分化型（M1）骨髓中原粒细胞（Ⅰ+Ⅱ型）≥90%（非红系细胞），早幼粒细胞很少，中性中幼粒细胞以下阶段不见或罕见。 （3）原粒细胞白血病部分分化型（M2）分以下两个亚型：①M2a骨髓中原粒细胞（Ⅰ+Ⅱ型）＞30%～＜90%，单核细胞＜20%，早幼粒细胞以下阶段＞10%。②M2b骨髓中原始及早幼粒细胞明显增多，以异常的中性中幼粒细胞增生为主，其胞核常有核仁，有明显的核浆发育不平衡，此类细胞＞30%。 （4）颗粒增多的早幼粒细胞白血病（M3）骨髓中以颗粒增多的异常早幼粒细胞增生为主，＞30%（占非红系有核细胞），其胞核大小不一，胞浆中有大小不等的颗粒。可分2个亚型：①粗颗粒型（M3a）嗜苯胺蓝颗粒粗大，密集甚或融合。②细颗粒型（M3b）嗜苯胺蓝颗粒密集而细小。（5）粒-单核细胞白血病（M4）占15%～20%。按原粒和单核细胞系形态不同，可包括下列4种亚型：①M4a原始和早幼粒细胞增生为主，原、幼单和单核细胞＞20%（占非红系有核细胞）。 ②M4b原、幼单核细胞增生为主，原始和早幼粒细胞＞20%（占非红系有核细胞）。③M4c原始细胞
一、什么是慢性粒细胞白血病？ 慢性骨髓性白血病（chronic myelogenous (or myeloid) leukemia (CML)），又称为慢性粒细胞白血病（chronic granulocytic leukemia (CGL)），是一种造血干细胞克隆增生性疾病。临床上根据其症状可分为慢性期、加速期和急变期。其特点为由于骨髓干细胞失常而导致的，髓细胞的加速且失控地增长，以及髓细胞在血液中的过度积累。其主要临床表现为粒细胞（嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞）及其前体过量。 慢性粒细胞白血病在所有年龄阶段都有发生，但在20～50岁人群中发病率较高。其年发病率为0.1~0.2%，男性发病率略高于女性，占成年白血病患者的15~20%。我国每年新增病例高达30000例。使用传统治疗，病人患病后1~1.5年内由慢性期进入加速期，3~6个月后，进入急变期并死亡，另外有20~25%的病人不经过加速期而直接进入急变期。病人平均存活时间为三年，少于20%的病人能存活五年以上。 二、Bcr-Abl癌基因是慢性粒细胞白血病的元凶 慢性粒细胞白血病的发病机制是9号染色体长臂与22号染色体长臂的异位。临床上以费城染色体，即由于染色体异位而异常短小的9号染色体，为特征。由于此种异位，Bcr基因与Abl基因并置在一条染色体上形成Bcr-Abl（Breakpoint cluster region-Abelson leukemia）癌基因，其编码产生了致癌的Bcr-Abl融合蛋白。这种Bcr-Abl融合蛋白是一种构成性激活的酪氨酸激酶，能导致细胞癌变。而Bcr-Abl激酶也成为了治疗慢性粒细胞白血病小分子药物的主要靶点，通过抑制其活性，可达到控制及改善慢性粒细胞白血病的目的。 三、人类发明治疗慢性粒细胞白血病药物的过程 由于只作用于Bcr-Abl相关蛋白，Bcr-Abl激酶抑制剂以其疗效显著，副作用小的优点，成为慢性粒细胞性白血病的主要治疗手段。目前已有伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼、博舒替尼和普纳替尼等五种Bcr-Abl激酶抑制剂上市。然而，随着临床应用的增加，部分患者对伊马替尼产生了耐药性。伊马替尼耐药的产生主要与BCR-Abl激酶的突变有关，目前已证实的BCR-Abl突变有15种，包括Y253H、E255V、F359V、T315I等在内，其中T315I在突变中占的比重最大，达20%的耐药程度，且耐药程度最高。随后开发的一系列药物如博舒替尼、巴菲替尼、塞卡替尼等也都对该突变束手无策。更糟糕的是，如果患者反复使用达沙替尼和尼罗替尼等二代激酶抑制剂（TKI），T315I突变的比例会进一步增加。因此，开发针对T315I突变有效的TKI已迫在眉睫，为克服耐药性以及毒副作用问题，多种新型Bcr-Abl 选择性抑制剂正在开发中。 本报告所依托的课题就是通过分析已上市的以及开发中的Bcr-Abl抑制剂的化学结构及其与蛋白的结合模式，通过生物电子等排，计算机辅助药物设计等合理设计方法，设计并合成一系列新型抗T315I突变的Bcr-Abl抑制剂，并与生物学家和药理学家合作，进行结构优化，构效关系研究，以及药理、药代性质等成药性评价。
入院记录 姓名：工作单位：无 性别：女职业：农民 年龄：45岁入院日期：2010年04月26日09时09分 民族：汉族记录日期：2010年04月26日 籍贯：病史陈述者：患者本人 婚姻：已婚可靠程度：可靠 家庭地址： 诉：反复乏力、头晕5月余。 5月无明显诱因出现乏力、头晕，恶心，食欲下降，全身不适症状，伴有高热，最高体温达400C，咳嗽，无咳痰，腹胀，无明显腹痛，无鼻衄、牙龈出血，无便血、血尿。患者就诊，血常规检查回示：WBC 49.5×109/L，RBC 1.46×1012/L, HGB 53g/L，PLT 5×109/L；诊断为：贫血；给予输注浓缩红细胞改善贫血，血浆预防出血，血小板增加血小板计数，预防出血，清开灵、头孢呋辛钠联合左氧氟沙星抗感染，未进行任何特殊检查及明确诊断，给予输注青霉素注射液等药物治疗，乏力、高热症状未明显好转，并呈进行性加重，出现乏力、头晕加重，体温40OC，经患者家属要求，转我院诊断治疗，我院急诊科以"重度贫血"收住我科，患者入院后，急查血常规回示：WBC 47.6×109/L，RBC 1.25×1012/L, HGB 46g/L，PLT 4×109/L；骨髓细胞形态学检查回示：急性粒细胞白血病未分化型（M1）；给予第一周期DA方案（DNR 40mg d1-3 ，Ara-c 200mg d1-7）静脉化疗；预防化疗副作用，抗感染及对症、支持治疗；2010年01月04日复查骨髓细胞形态学检查回示：急性粒细胞白血病
未分化型（M1-PR）；第二周期DA方案（DNR 40mg d1-3 ，Ara-c 200mg d1-7）静脉化疗，积极预防骨髓抑制等治疗，定期腰椎穿刺术及鞘内注射阿糖胞苷、甲氨碟呤预防中枢神经系统白血病，2010年01月28日复查骨髓细胞形态学检查回示：急性粒细胞白血病未分化型（M1-CR）；2010年02月08日给予第三疗程给予大剂量阿糖胞苷化疗（Ara-c 2000mg d1-3）+大剂量甲氨碟呤化疗，复查血常规：WBC 1.12×109/L，L 0.68×109/L,RBC 2.17×1012/L，HGB 67g/L，PLT 59×109/L；病情好转出院；患者于2010年03月17日再次来我科就诊，骨髓细胞形态学检查回示：急性粒细胞白血病未分化型（M1-CR）；给予MA方案（MIT 10mg d1-3，Ara-c 200mg d1-7）静脉化疗，预防化疗副作用，及对症、支持治疗,2010年03月24日给予腰椎穿刺术及鞘内注射阿糖胞苷、甲氨碟呤预防中枢神经系统白血病，复查血常规：WBC 1.49×109/L，L 0.76×109/L, RBC 2.02×1012/L，HGB 68g/L，PLT 178×109/L；患者病情好转出院。目前患者为进一步治疗来我科化疗，我科以"急性粒细胞白血病未分化型（M1型）"收住。自发病以来，患者精神差，食欲、睡眠欠佳，大小便正常，体重无明显变化。 病等慢性病史，否认外伤及手术史。否认输血及血制品史。否认食物及药物过敏史，预防接种史不详。 个人史：生于原籍，无疫区居住史。生活规律，无粉尘、毒物及放射性物质接触史，无特殊不良嗜好。 月经史：14,3-5/28-30,2010年04月18日。既往色暗红,量中等,无痛经。 婚育史：已婚，育有1子2女，现爱人和孩子身体健康，家庭关系和睦。
成人慢性粒细胞白血病诊疗规范(年版) 一、概述 慢性髓性白血病（，常称为慢性粒细胞白血病）是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，常以外周血白细胞异常升高及中性中、晚幼粒及成熟粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞增多为其特征。９５％以上的患者具有染色体，所有的都有和基因重排。 以伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂()作为一线治疗药物使患者的年生存率达～,尼洛替尼、达沙替尼等二代一线治疗能够获得更快更深的分子学反应，亦成为患者的一线治疗药物选择。治疗获得持续稳定的深度分子学反应超过年以上的患者，部分能够获得长期的无治疗缓解（，,），即功能性治愈。异基因造血干细胞移植（）曾经是的一线治疗方案，但供者来源、患者年龄、移植相关风险等多种因素限制其应用,逐步成为治疗失败或不耐受后的二线甚至三线治疗选择。在的治疗中应该在详细评估患者的全面情况后，向其推荐优先治疗药物选择，参考患者的治疗意愿，进行下一步治疗。 二、诊断技术和应用 （一）高危人群的监测筛查
约占成人白血病的，全球年发病率约为（）万人。我国年发病率为（～）万人。随着年龄增加，发病率有逐步升高的趋势。美国低于岁人群年发病率大约万，岁人群年发生率增加至万，中位发病年龄岁；欧洲患者中位年龄为岁。中国患者较西方更为年轻化，国内几个地区的流行病学调查显示中位发病年龄～岁。致病的病因比较复杂，较为公认的因素是电离辐射，暴露于辐射的人群有较高的发病率。没有证据表明其他因素与的相关性。 （二）临床表现 .症状 起病缓慢，其自然病程包括慢性期、加速期及急变期。患者是在症状出现之后方去就诊并得以诊断。部分患者在体检或其他原因检验血细胞计数时才发现血液异常。的患者初诊时为慢性期。 慢性期患者主要临床表现为贫血和脾脏肿大相关的症状。包括疲乏无力、消瘦、萎靡不适、纳差、早饱感、左上腹或腹部的疼痛不适等。早期一般无出血症状，后期约有３０％患者表现不同程度的出血，如鼻出血、齿龈出血、皮肤瘀斑、消化道出血、视网膜出血等。女性可有月经过多。颅内出血少见。出血原因与血小板减低（少见）或血小板功能异常有关。少数患者出现血小板及白细胞显著增高导致栓塞及其相关症状，例如脾梗塞引起的左上腹急
慢性粒细胞白血病（CML） ※持续性、进行性白细胞增高，不同分化阶段的粒细胞 ※脾大 ※特征：Ph染色体或bcr/abl融合基因 一、临床表现 最典型和突出的症状：进行性脾肿大或巨脾。 二、临床分期——分3期 1.慢性期：原始细胞＜10%。 2.加速期：发热，脾大，药物失效，嗜碱性粒细胞＞20%，原始细胞＞10%。 3.急变期：外周血中原始细胞＞30%，骨髓中原始细胞＞20%，跟急性接近。 实验室检查 1.血象：白细胞显著升高 典型：白细胞升高的同时嗜酸、嗜碱性粒细胞↑ 2.骨髓象： 骨髓增生活跃 原始粒细胞＋早幼粒细胞 慢性期：<10% 急变期：>20% 3.中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP） 减低或阴性（阳性再障） 4.Ph染色体阳性t（9；22）（q34；q11），或者bcr/abl融合基因阳性。——诊断慢粒。 鉴别诊断 （一）分子靶向治疗首选甲磺酸伊马替尼。 （二）化学治疗 1.羟基脲周期特异性抑制DNA合成，起效快，但维持时间短。
2.α-干扰素（INF-α） （三）异基因造血干细胞移植最有效的方法。 45岁以下病人有HLA相合同胞供髓者慢性期缓解后尽早进行。加速期、急变期或第二次缓解期疗效差。 考点汇集 1.化疗首选：甲磺酸伊马替尼 2.α-干扰素：次之 3.羟基脲：TKI和IFN-α均不耐受 4.骨髓移植——根治 男，25岁。乏力、消瘦、腹胀2个月。查体：心肺未见异常，肝肋下1cm，脾肋下 8cm。化验：Hb 138g/L，WBC 96×109/L，Plt 385×109/L。分子生物学检查可见bcr/abl 融合基因。 1.该患者的诊断是 A.急性粒细胞白血病 B.慢性淋巴细胞白血病 C.慢性粒细胞白血病 D.肝硬化，门静脉高压症 E.急性淋巴细胞白血病 『正确答案』C 2.该患者应出现的染色体异常是 A.t（9；22） B.t（8；21） C.t（9；11） D.inv（16） E.t（5；17） 『正确答案』A 3.该患者最有效的治疗是 A.口服伊马替尼 B.DA方案化疗 C.口服苯丁酸氮芥 D.脾切除 E.VLDP方案化疗 『正确答案』A
慢性粒细胞白血病 【概述】： 1.造血干细胞恶性增殖性疾病, 以粒系增生为主，无病态造血 2.Ph 染色体t(9;22)(q34;q11)是其特征性的细胞遗传学标志，p210BCR-ABL是其分子发病基础 3.p210BCR-ABL具有很强的酪氨酸激酶活性, 它导致下游一系列信号持续磷酸化，致使发生造血干细胞增殖 失控、抗凋亡和黏附功能缺陷等病理生理变化。 4.慢性期NAP积分低于正常或阴性，急变时NAP积分可能转变至正常或升高 5.发展史 （1）19世纪中叶第一个被命名为白血病。 （2）20世纪60年代初证明CML患者有特殊的Ph 染色体---是肿瘤病中发现的第一个标志染色体。 （后确定为t(9;22)(q34;q21)） （3）20世纪80年代证明了BCR-ABL融合基因是CML的发病基础。 （4）20世纪末酪氨酸激酶抑制剂成功应用于治疗CML。从而开创了研发小分子化合物靶向治疗肿瘤的时代。 6. 【临床】 1.可发生于任何年龄 2.进入加速期或急变期可出现骨痛 【骨髓】 1.形态学、注意blast、basophils的比例 【遗传学检测技术】 1.染色体 (1)敏感性：5％（分析20个细胞） 2.FISH (1)假阳性：1％～10％ (2)Interphase FISH:不需要处于分裂期细胞，PB和BM均可 Hyperphase FISH：需处于分裂期细胞，需BM Double FISH：可监测到所有变型的Ph (3)敏感性：1-5％ 3.分子生物学 (1)敏感性：1/105 4.突变分析 【Ph染色体】 1.9号染色体上c-abl原癌基因易位到22号染色体BCR基因区域，而形成bcr／abl融合基因。 2.常见3个断裂点区： （1) M-bcr：含有5．8 Kb核苷酸，可产生2种形式的bcr／abl融合转录本b2a2、b3a2。蛋白产物皆为P210
·标准与讨论·国内外急性早幼粒细胞白血病指南解读 杨晓阳万梦婕陈方平 570208 中南大学湘雅医学院附属海口医院海口市人民医院血液科（杨晓阳、万梦婕）； 410008 长沙，中南大学湘雅医院血液科（杨晓阳、陈方平）；410008 长沙，中南大学湘雅三 医院血液科（陈方平） 通信作者：杨晓阳，Email：y108108@https://www.doczj.com/doc/495833014.html, DOI：10.3760/cma.j.issn.1009-9921.2016.10.013 【摘要】全反式维甲酸和三氧化二砷在急性早幼粒细胞白血（APL）治疗中的作用均为我国最早发 现，我国对于APL的治疗做出了举世瞩目的贡献。但国外有关APL的指南中仍无我国的治疗方案，并且 我国的治疗方案与国外亦不一致。文章对国内外APL指南进行了解读，以探寻APL的规范诊疗。通过分 析我国及欧美国家的APL指南，展示APL的研究现状，探讨APL的研究方向。目前国内外APL指南仍有 一定差异，建议根据循证医学尽快统一APL的诊疗规范。希望我国的治疗指南更多地依据循证医学，更 能被世界接受。 【关键词】白血病，早幼粒细胞，急性；指南；欧洲临床肿瘤学会；美国国立综合癌症网络 Interpretation of Chinese and international guidelines of acute promyelocytic leukemia Yang Xiaoyang, Wan Mengjie,Chen Fangping Department of Hematology,Haikou People's Hospital,Affiliated Haikou Hospital of Central South University Xiangya School of Medicine,Haikou570208,China(Yang XY,Wan MJ);Department of Hematology,Xiangya Hospital Central South University,Changsha410008,China(Yang XY,Chen FP);Department of Hematology, the Third Xiangya Hospital of Central South University,Changsha410008,China(Chen FP) Corresponding author:Yang Xiaoyang,Email:y108108@https://www.doczj.com/doc/495833014.html, 【Abstract】The therapy of acute promyelocytic leukemia(APL)with all-trans retinoic acid and arsenic trioxide was first discovered in China,which made a great contribution worldwide to APL treatment.However, foreign guidelines did not include the Chinese chemotherapy regimens,and our regimens were inconsistent with foreign guidelines.Therefore,it is necessary to interpret the home and international guidelines and to explore standard treatment of APL by analyzing APL guidelines of the China,Europe and the United States. Owing to several discrepancies between domestic and foreign APL guidelines,unifying the APL's diagnosis and treatment standard is desperately needed at present according to the evidence-based medicine.It is hoped that Chinese chemotherapy regimens will be more acceptable to other countries of the world,and would benefit the diagnosis and treatment of human APL. 【Key words】Leukemia,promyelocytic,acute;Guideline;European Society for Medical Oncology; National Comprehensive Cancer Network 急性早幼粒细胞白血病（APL）年龄调整后的年发病率为0.23／10万，中位年龄为44岁，比其他类型的白血病中位发病年龄早［1 ］。与其他类型白血病不同的是，APL可以在各个年龄组中发病［2 ］，年轻患者的治愈率高于年长患者［3 ］。APL主要表现为以血小板数降低和凝血紊乱为主的出血，典型体征为皮肤黏膜出血。早在1949年，法国血液病学家首先描述了某些类型白血病会有严重的出血综合征。1957年，Hillstad从临床和形态学角度命名了该病。由法、美、英协作组（FAB）分型的M3转变为目前世界卫生组织（WHO）分类的APL。在没有应用全反式维甲酸（ATRA）和三氧化二砷（ATO）治疗前，APL是最凶险的急性髓系白血病。我国最早将ATRA和ATO用于APL的治疗，但目前国际上与国内的治疗方案不统一，关于哪种治疗方案长期生存率更高、治疗相关死亡率更低、患者长期生存质量更好、是否长时间应用ATO会有砷剂重金属残留，目前国内外APL 的治疗指南仍有一定差异，涉及APL的指南主要有中华医学会2014年版［4 ］、欧洲临床肿瘤学会（ESMO）2013年版［5 ］及美国国立综合癌症网络（NCCN）的指南［4 ］。我们主要以我国APL指南为基础，对国内外指南进行分析解读，以探讨APL的规范诊疗。 万方数据
慢 性 粒 细 胞 白 血 病 白 皮 书 2015.06
前言 白血病在很多人看来，俨然是一种“绝症”，频频见诸报端的白血病患者的故事，更让人谈虎色变。什么是白血病？白血病是造血系统的恶性肿瘤；我国的发病率为5.76/10万，在0-16岁的儿童群体中，发病率最高的癌症就是白血病。 白血病主要可分为四种类型：急性粒细胞性白血病(AML)、慢性粒细胞性白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)。除了这主要的四种类型之外，还有一些较为罕见的白血病如慢性粒单核细胞白血病(CMML)等。在儿童与青少年患者中，急性淋巴细胞白血病较为多见。 慢性髓细胞白血病（CML），又称慢性粒细胞性白血病，是骨髓造血干细胞异常增殖形成的恶性肿瘤，是慢性白血病中最常见的一种类型，约占成人白血病的15%；可在任何年龄发生，发病率随年龄的增长而提高。在全球范围内，慢性粒细胞性白血病的发病率为1.6-2.0/10万[1]；在中国约为0.36~1/10万，以中老年人为主。慢性粒细胞白血病是第一个被证明与染色体异常有关人体肿瘤，但其发病的确切病因至今尚未明确。 慢性粒细胞性白血病的治疗经历了20世纪初的放疗，核素治疗，20世纪50年代的白消安治疗，60年代的羟基脲，再到80年代的甲异酸，联合化疗，异基因造血干细胞移植，以及首个能达到完全细胞遗传学缓解的药物治疗——干扰素治疗。20世纪末，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）甲磺酸伊马替尼的出现，使得慢性粒细胞性白血病的治疗发生了翻天覆地的变化。这种革命性的治疗方法使得超过80%的首次发病的慢性期CML患者生存时间提高到8年；慢性粒细胞性白血病患者的10年生存率提高到85-90%。然而，由于耐药和
成人与儿童急性粒细胞性白血病区别 从临床表现上看没有什么区别。需要及早治疗。 以下来源于百度百科，可供参考。 概述 1. 按白细胞发育成熟的程度区分，可将白血病分为急性、慢性两种。急性白血病， 病人体内的白血病细胞几乎都是很不成熟的、幼稚的，以粒细胞为例，大多为原 性粒和早幼粒细胞，晚幼粒等细胞为主。在这里应说明，慢性白血病不是从急性 白血病衍变而来的。如按白细胞的不同类型来区分，可分为淋巴细胞型、粒细胞 型、单核细胞型、浆细胞型、巨核细胞型白血病，有时也可由两种细胞混合而成， 如粒一单细胞性白血病。 病因 白血病的急性、慢性两种比较复杂，迄今未被完全认识，许多因素与白血胞的发病有关，如病毒感染、放射性核素的照射、化学因素、药物及遗传因素等。白血病的儿童及35岁以下成人中居第一位，病情发展较快，断病程仅数月。白血病的病因和发病机制比较复杂，化疗药物难以彻底清除体内的白血病细胞，故预后极差。 急性白血病的病因与病毒感染、化学因素、电离辐射等因素有关： 1、病毒感染近十年来的研究提示白血病很可能是病毒引起的。病毒引起禽类、小鼠、大鼠、豚鼠、猫、狗、牛、猪、猴的白血病，此外，目前认为C型RNA肿瘤病毒与人类白血病的病因有关。 2、电离辐射日本广岛、长畸原子弹爆炸后的白血病发病率明显增高。离爆炸中心越近，发病率越高。此外，大剂量放射线局部治疗类风湿性强直性脊椎炎，白血病发生率在治疗组中比对照组高10倍，而其发病机会与照射剂量密切相关。某些国家报道放射科医师患白血病较多。 3、化学因素某些化学物质如苯和氯霉素等通过对骨髓损害，也可诱发白血病。急性白血病与口服氯(合)霉素可能有关。其它尚有氨基比林、磺胺药、保泰松、223、乐果等。 4、遗传因素文献报道先天性痴呆样愚型者发生白血病较正常儿童高15－20倍；其它伴有染色体异常的先天性疾病如Bloom综合征、Fanconi综合征、Klinefelter综合征等患者中白血病的发病率也均较高。有少数家族性和先天性的白血病。 临床表现 编辑 白血症是造血系统的一种恶性肿瘤，可能由病毒感染、遗传、放射、化学品和药物等引起（均与再生障碍性贫血相似）。临床上分为急性和慢性两型，以急性白血病为多。急性白血病多见于儿童及青少年，其起病急，不治疗一般病程不超过6个月。（1）临床表现急性白细胞病又可分为急性淋巴细胞性白血病（简称急淋，包含1、2、3型）和急性非淋巴细胞性白血病（简称急非淋，又可分为1-7型），临床上常见的类型是急非淋1型（粒细胞
成人慢性粒细胞白血病诊疗规范(2018年版) 一、概述 慢性髓性白血病（CML，常称为慢性粒细胞白血病）是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，常以外周血白细胞异常升高及中性中、晚幼粒及成熟粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞增多为其特征。９５％以上的患者具有Ph 染色体，所有的CML都有BCR和ABL1基因重排。 以伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)作为一线治疗药物使CML患者的10年生存率达85%～90%,尼洛替尼、达沙替尼等二代TKI一线治疗CML能够获得更快更深的分子学反应，亦成为CML患者的一线治疗药物选择。TKI 治疗获得持续稳定的深度分子学反应超过2年以上的患者，部分能够获得长期的无治疗缓解（TFR，treatment free remission,），即功能性治愈。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）曾经是CML的一线治疗方案，但供者来源、患者年龄、移植相关风险等多种因素限制其应用,逐步成为TKI治疗失败或不耐受后的二线甚至三线治疗选择。在CML 的治疗中应该在详细评估患者的全面情况后，向其推荐优先治疗药物选择，参考患者的治疗意愿，进行下一步治疗。 二、诊断技术和应用 （一）高危人群的监测筛查
CML约占成人白血病的15%，全球年发病率约为（1.6~2）/10万人。我国年发病率为（0.36～0.55）/10万人。随着年龄增加，CML发病率有逐步升高的趋势。美国低于20岁人群年发病率大约0.2/10万，80~90岁人群年发生率增加至10/10万，中位发病年龄67岁；欧洲患者中位年龄为60岁。中国CML患者较西方更为年轻化，国内几个地区的流行病学调查显示CML中位发病年龄45～50岁。CML致病的病因比较复杂，较为公认的因素是电离辐射，暴露于辐射的人群有较高的CML发病率。没有证据表明其他因素与CML的相关性。 （二）临床表现 1.症状 CML起病缓慢，其自然病程包括慢性期、加速期及急变期。70%患者是在症状出现之后方去就诊并得以诊断。部分患者在体检或其他原因检验血细胞计数时才发现血液异常。90-95%的患者初诊时为慢性期。 慢性期患者主要临床表现为贫血和脾脏肿大相关的症状。包括疲乏无力、消瘦、萎靡不适、纳差、早饱感、左上腹或腹部的疼痛不适等。早期一般无出血症状，后期约有３０％患者表现不同程度的出血，如鼻出血、齿龈出血、皮肤瘀斑、消化道出血、视网膜出血等。女性可有月经过多。颅内出血少见。出血原因与血小板减低（少见）或血小板功能
慢性髓细胞白血病临床路径 一、慢性髓细胞白血病临床路径标准住院流程 （一）适用对象。 第一诊断为慢性髓细胞白血病（ICD-C92.101）。 （二）诊断依据。 根据《血液病诊断和疗效标准》（张之南、沈悌主编，科学出版社，2008年，第三版）、《World Health Organization Classification of Tumors.Pathology and Genetic of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissue.》（2008）。 1.慢性期。 （1）临床表现：无症状或有低热、乏力、多汗、体重减轻、脾大等症状。 （2）血象：白细胞计数增多，主要为中晚幼粒和杆状核粒细胞，原始细胞<5%–10%，嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞增多，可有少量有核红细胞。 （3）骨髓象：增生明显至极度活跃，以粒系增生为主，中晚幼粒和杆状核粒细胞增多，原始细胞<10%。 （4）细胞或分子遗传学：有Ph染色体或BCR-ABL融合基因。
2.加速期：出现下述情况。 （1）治疗过程中进行性白细胞升高（>10х109/L）和/或脾脏进行性肿大。 （2）非药物引起的血小板进行性降低（<100х109/L）或增高（>1000х109/L）。 （3）原始细胞在血和/或骨髓中≥10%，但低于20%。 （4）外周血嗜碱性粒细胞>20%。 （5）出现Ph 染色体以外的其他染色体异常。 3.急变期：具有下列之一者。 （1）原始粒细胞或原淋巴细胞+幼淋巴细胞或原单+幼单核细胞在外周血或骨髓中>20%。 （2）外周血中原始细胞+早幼粒细胞>30%。 （3）骨髓中原始粒细胞+早幼粒细胞>50%。 （4）有髓外原始细胞浸润。 （三）治疗方案的选择（限于慢粒慢性期）。 根据《邓家栋临床血液学》（邓家栋主编，上海科学技术出版社,2001年，第一版）、《内科学》（叶任高、陆再英主编，人民卫生出版社，2008年，第七版）、慢性髓细胞白血病中国专家共识（2009）。 1.白细胞瘀滞症和血小板异常增多的紧急处理： （1）羟基脲 （2）有条件行血细胞分离术。
成人急性髓系白血病（非急性早幼粒细胞白血病）中国诊疗 指南（完整版） 一、初诊患者入院检查、诊断 （一）病史采集及重要体征 ?年龄 ?此前有无血液病史[主要指骨髓增生异常综合征（MDS）、骨髓增殖性肿瘤（MPN）等] ?是否为治疗相关性（包括肿瘤放疗、化疗） ?有无重要脏器功能不全（主要指心、肝、肾功能等） ?有无髓外浸润[主要指中枢神经系统白血病（CNSL）、皮肤浸润、髓系肉瘤] （二）实验室检查 ?血常规、血生化、出凝血检查 ?骨髓细胞形态学（包括细胞形态学、细胞化学、组织病理学） ?免疫分型 ?细胞遗传学检测[染色体核型分析、荧光原位杂交（FISH）] ?分子学检测 初级检查：PML-RARα、AML1-ETO、CBFβ-MYH11、MLL重排、BCR-ABL融合基因及C-Kit、FLT3-ITD、NPM1、CEBPA、TP53、RUNX1（AML1）、ASXL1基因突变，这些检查是急性髓系白血病（AML）分型和危险度分组的基础[1,2,3]。
次级检查：IDH1、IDH2、DNMT3a、TET2及RNA剪接染色质修饰基因突变（包括SF3B1、U2AF1、SRSF2、ZRSR2、EZH2、BCOR、STAG2），这些检查对于AML的预后判断及治疗药物选择具有一定的指导意义[4]。 ?有意愿行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的患者可以行HLA配型 （三）诊断、分类 AML的诊断标准参照WHO（2016）造血和淋巴组织肿瘤分类标准，诊断AML的外周血或骨髓原始细胞比例下限为0.200。当患者被证实有克隆性重现性细胞遗传学异常t（8;21）（q22；q22）、inv（16）（p13q22）或t（16；16）（p13；q22）以及t（15；17）（q22；q12）时，即使原始细胞<0.200，也应诊断为AML[2]。 （四）预后和分层因素 1．AML不良预后因素： ?年龄≥60岁 ?此前有MDS或MPN病史 ?治疗相关性/继发性AML ?高白细胞计数（WBC≥100×109/L） ?合并CNSL ?伴有预后差的染色体核型或分子遗传学标志 ?诱导化疗2个疗程未达完全缓解（CR） 2．细胞遗传学/分子遗传学指标危险度分级：
慢性粒细胞白血病 病因病理病机 慢性粒细胞白血病（CML）是发生于造血干细胞水平上的克隆性疾病。细胞呈恶性增生，以细胞成熟障碍为特征，临床为一慢性过程，大量白血病细胞浸润引起脾脏明显肿大以及新陈代谢增高等表现。 临床表现 患者发病年龄以30－40岁居多，儿童少见，其主要表现如下： 一、起病缓慢 早期可无任何症状，常因脾大或其他原因检查血象时偶被发现。一般患者很难明确起病时间。 二、早期可出现的自觉症状 以乏力、低热、多汗盗汗、体重减轻等新陈代谢亢进为主要表现。 三、脾肿大 为慢性粒细胞白血病的显著特征，有时可达脐下，甚至抵达盆腔，质坚实，无压痛，如有脾梗塞或脾周围炎，可发生剧烈疼痛，呼吸时加重，可出现摩擦感、摩擦音。因巨脾存在而引起腹胀、腹部下坠感。肝脏可轻度肿大。 四、其他少见之表现 ①骨质破坏：发生率29％，X线改变主要为溶骨性损害，也有类似多发性骨髓瘤的穿凿样改变。②中枢神经系统受累；尸检脑膜白血病发生率20－50％，但在慢性期临床确诊却很少，急变期发生率为 3.5-6.9%。③门脉高压症：认为是肝窦浸润后造成的门脉血流阻力增加引起的，可有食道静脉曲张、呕吐、黄疸、腹水等表现。④白细胞淤滞：白细胞>50×109常常发生血管内淤积，＞200×109/L 者几乎均可出现。可有阴茎持续性勃起、中枢神经系统出血、呼吸窘迫综合征之表现。⑤骨髓纤维化：是CML急性变的信号，是预后不良的指征。有广泛骨髓纤维化的CML病人，对化疗药物耐受性差，常可导致严重骨髓抑制。⑥嗜硷粒细胞增多和高组织胺血症；可表现有气喘、荨麻疹、皮肤搔痒、神经性水肿、腹泻、胃酸分泌增高 实验室检查 一、血象 ①白细胞总数显著增高，常在50×109／L以上。半数患者在100－400×109／L，少数可达1000×109／L, 极少数＜50×109／L。血片中的中性晚幼粒、中性中幼粒及杆状核占大多数。原粒及早幼粒常＜10％。嗜硷粒细胞比例增高，中性粒细胞硷性磷酸常常减低或阴性。②血小板常增多，可高达1000×1012／L。③红细胞及血红蛋白正常或增高，也可轻度减低。网织红细胞多有增高。血片中成熟红细胞大小不均，可见有核红细胞、异形红细胞，嗜多染及点彩红细胞，但无泪滴状红细胞。 二、骨髓象 骨髓细胞增生明显活跃或极度活跃，粒红比例高达10－50∶1，分类计数与血象相近似。晚期作骨髓活检可有纤维组织增多。 三、染色体检查 约90％以上CML患者有一种异常染色体，即第22 号染色体的一条长臂缺失，缺失部分易位到9号染色体之一长臂末端。即t(9q+,22q －)。缺失长臂的22号染色体称为费城染色体（Philadelphia Chromosome,ph＇）。Ph＇染色体还可见于患者的其他系列细胞（如幼红细胞、巨核细胞及淋巴细胞等）Ph＇染色体阴性患者的预后比阳性者差。 四、生化检查 （一）血清维生素B12和B12结合力显著增高（可为正常人的15倍），是由于成熟粒细胞含有B12结合蛋白（转钴胺蛋白），CML患者的粒细胞破碎和分解，