中位生存期
1、起始事件与终点事件
终点事件又称死亡事件、失效事件，它是研究者所关心的特定结局，而起始事件是反映研究对象的起始特征的事件。
2、生存时间
生存时间：终点事件与起始事件之间的时间间隔。
3、删失值
在随访研究中，由于某种原因未能明确地观察到随访对象发生事先定义的终点事件，无法得知随访对象的确切生存时间，这种现象称为删失。右删失：从时间轴上看，终点事件发生在最后一次随访观察时刻的右方。
4、生存概率和生存率
生存概率（p）指单位时间开始时存活的个体到该时间段结束时仍然存活的可能性。
生存率S（t)指0时刻存活的个体在t时刻仍存活的概率。
生存概率是针对单位时间而言的，生存率是针对某个较长的时间段的，它是生存概率的累积结果。
有以上基本概念我们引出生存曲线及中位生存期的概念：
生存曲线：以随访时间作横坐标、生存率作纵坐标绘制的曲线。
中位生存期：也称半数生存期，表示恰好有50％个体活过此时间（生存率50％所对应的生存时间）。生存时间并非正态分布，故常用中位生存期作为某个人群生存过程的概括性描述指标。中位生存期越长，表示疾病预后越好；中位生存期越短，表示疾病预后越差。其数值就是借助生存曲线进行图标法估计。需要注意一点，当删失数据超过样本量的50％时，无法估计中位生存时间。
在肿瘤学中，生存期是临床获益的金标准，但实际上FDA也认可采用别的肿瘤终点指标来批准药物上市。在上个世纪70年代，FDA 通常是基于客观应答率（objective response rate，ORR）来决定是否批准一个抗肿瘤药物。到了80年代早期，经肿瘤药物咨询委员会（Oncologic Drugs Advisory Committee ，ODAC）讨论后，FDA认为应基于更直接的临床获益证据，如改善生存期或患者的生存质量（Quality Of Life，QOL）、改善身体功能或改善肿瘤相关症状，其临床获益并非一直通过客观应答率（ORR）来反映。此后的10多年，无病生存期（Dsease-Free Srvival，DFS）和持续的完全应答作为终点指标被认可。本指导原则（草案）所涉及的主要终点指标讨论包括整体生存期（Overall Survival）、基于肿瘤评价的终点指标（如无病生存期、客观应答率、进展时间、无进展生存期、治疗失败时间）以及基于症状评价的终点指标。具体见下表：
表1.重要的肿瘤公认终点指标比较
终点指标证据的适用性评价优点缺点
整体生存期（OS）临床受益·需要随机研究
·盲法并非必须·普遍接受的直接反映临床受益的指标
·容易观察·最佳指标·要求更大样本的研究·要求更长时期的观察·受到交叉治疗的潜在影响·不能捕获到症状受益包括了非肿瘤死亡无病生存期(DFS) 加速通过或常规通过的替代指标·随机研究需要·首选盲法研究·一定程度上考虑到临床受益相对于生存期而言需要更少的样本和较短的研究周期·多数情况下不是证实生存期的替代指标·不能保持观察的中立，易产生评价偏倚·存在不同定义
客观应答率（ORR）加速通过或常规通过的替代指标·常选用单臂或随机研究·在比较研究中需首选盲法·在单臂研究中可以作出评价·不是一个临床获益的直接指标·通常在少量人群中即可反映药物活性·与生存期相比数据稍显复杂
完全应答率(CR) 加速通过或常规通过的替代指标·常用单臂或随机研究·在比较研究中需首选盲法·在一定条件下，持久的CR代表明显的获益·在单臂研究中可被评价·几乎没有一个药可产生高完全应答率·与生存期相比数据稍显复杂
无进展生存期(PFS）加速通过或常规通过的替代指标·需要进行随机研究·首选盲法·推荐盲法复审·通过观察肿瘤的应答和稳定来反映药物活性·在治疗中通常评价先于变化·与症状终点指标相比缺失值较少·与生存期比较可用于评价更早和小样本的研究·存在不同的定义不是临床获益的直接指标·不是一个经证实的生存期替代指标·与生存期相比不能被精确观测·易产生评价偏倚·需要进行频繁的放射研究·与生存期相比数据庞大且复杂
症状终点指标(Symptom Endpoints) 临床获益·通常需要随机盲法研究（除非终点指标有一个客观成份，且效应明显－见正文）·临床受益的直接观察指标·在肿瘤临床试验中盲法实施困难·缺失值常见·没有一个专门用于观测肿瘤具体症状的设备·与生存期相比数据庞大且复杂
1、整体生存期（Overall Survival）整体生存期定义为随机选择的时间直到死于各种原因为止，适用于对意向性治疗人群（Intent To Treat ，ITT）进行观察。生存期是最可靠的肿瘤终点指标，当研究能充分评价生存期时，它就是最佳的终点指标。生存期的改善毫无疑问反映临床受益。一旦记录有死亡时间，这个终点指标是精确的且容易观察。作为主要终点指标的生存期关键不是置疑一个经证实了的生
存期获益价值，而是难在采用大样本和足够长时间来研究生存期的改善，并由于后续的抗肿瘤治疗效应掺杂其中而难于肯定受试药对生存期的影响，或者担心药物可能对接受过治疗的人群仅有小部分有效，而难于观察出对整个受试人群的生存期疗效。
2、基于肿瘤评价的终点指标基于肿瘤评价的终点指标精确性和临床意义可因肿瘤不同而不同。例如，在恶性间皮瘤和胰腺癌中的应答率结果是不可信的，因为目前可用的影像学检查从形态特征上说很难测量这些肿瘤大小。当批准药物的主要研究终点指标是基于肿瘤大小时（如无进展生存期或ORR），特别是当研究本身不能做到盲法时，建议肿瘤终点指标的评价通常由不知道研究治疗如何分配的主要复审者予以核实。
2.1、无病生存期（Disease-Free Survival，DFS）无病生存期（DFS）通常定义为随机选择某个时间直到肿瘤复发或因各种原因出现死亡。一个重要的考虑是DFS延长是否意味着本质上的获益或仅仅是生存期延长的一个潜在替代指标。2003年12月，ODAC一致认为DFS延长代表着临床获益，但是这个利益的大小应当与辅助治疗的毒性仔细权衡比较，特别应注意对患者功能的影响。2004年5月，ODAC建议如果某些条件能被满足的话，DFS应被认为是手术辅助条件下抗结肠癌药物的一个可接受的终点指标。我们建议方案应就DFS定义和研究、访视的时间作出具体的规定。因为许多原因（包括肿瘤相关症状、药物毒性、焦虑）可不按时间表评价，由于不按时间表评价在其频率或原因方面的组间差异可能产生偏倚。如果可行，这个潜在的偏倚可以采用受试者和研究者对治疗分配的双盲来将其最小化。由于未按时间表评价所导致的偏倚潜在效应可以采用比较两治疗组间的访视频率并通过对从不按时间访视到下一个预定访视的分配事件进行统计分析来给予评价。DFS定义的另一个问题是之前没有肿瘤进展发生死亡能否记为DFS事件（疾病复发）或应在统计分析中进行审查。所有关于死亡的统计分析方法均有一定局限性。看似较小产生偏倚的方法是将所有死亡均认为由疾病复发所致。这个方法的局限性在于潜在地削减了研究中的统计作用（冲淡了非肿瘤死亡的癌症相关事件）和潜在地、不真实地延长了长期无人观察死亡患者的DFS评价。如果各研究组长期访视的频率不同或者如果因药物毒性的非随机脱落，后者可能产生偏倚。一些分析将肿瘤相关死亡认为是DFS事件和审查非肿瘤死亡。这个方法在死亡原因明确之后可能存在偏倚。而且，任何一个审查患者的方法，无论是死亡还是最后一次访视，均假定经审查的患者与未经审查的患者有同样的复发风险。这个关键的假设需在任何可能的死因上进行仔细检查。由于除了癌症之外的死因普遍存在（如研究早期转移的前列腺癌患者），故审查死因是适当的。
2.2、客观应答率（Objective Response Rate，ORR）ORR是指瘤体缩小达到预计值并能持续到预计的最低时限要求的患者比例。应答期通常是指从最初应答开始直至证实出现肿瘤进展这段时间。FDA一般定义ORR为完全应答加上部分应答之和。一些申请人已经提议将疾病稳定作为ORR的一个组成部分。而疾病稳定作为一个独立的观察指标被提出来，实际表现为进展时间或无进展生存期的一个组成部分。决定ORR临床和调整意义的重要观点包括应答期、完全应答百分比、治疗毒性以及有关肿瘤相关症状的改善。
2.3、进展时间（Time to Progression，TTP）和无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS）过去，进展时间和无进展生存期很少用作药物批准的主要终点指标。可以清晰地反映出临床获益的症状进展时间很少被评价，但是在良好设计（通常是盲法）的试验中是一个可信的终点指标。2003年12月，ODAC讨论了TTP和PFS在抗癌药批准中潜在角色，相对于TTP而言委员会更倾向于PFS。ODAC 建议依靠这些终点指标来选择临床定位，例如完全应答率很低的疾病或当在临床试验中证明生存期获益很困难时。多数患者有明显的症状时，ODAC倾向于观察肿瘤应答和症状获益。肿瘤进展的定义变化相差较大，所以重要的是应在方案中加以详细地具体说明。
2.3.1、PFS作为支持药物上市的终点指标PFS作为支持抗肿瘤药上市的一个终点指标，其优缺点在表1中已列出。PFS的优点在于它能反映肿瘤的生长（这个现象可能反映了肿瘤相关疾病或死亡的因果联系），可以于生存获益证实前被评价，不会受到后续治疗的潜在的易混淆的影响（除非血液标记物的恶化导致先于进展改变治疗）。而且，PFS的结果比生存期结果出现得更早，因此一个特定的优势，说3个月的平均改善代表一个比稍后发生的3个月平均生存获益更大的（因而更易被发现）风险比改善。但是，PFS作为许多不同恶性肿瘤的生存期替代指标很难正式确认。数据通常对生存期和PFS结果的关联性不能充分进行有力评价。肿瘤试验规模常常偏小，证实现有药物的生存获益通常有限。PFS作为支持药品上市许可的终点指标角色随不同肿瘤而变化。在一些情况下，PFS延长可能是一个支持药品常规批准的可接受的临床获益替代终点指标，在其它情况下，它可能作为加快通过的反映临床获益的替代指标。需重点考虑的是治疗效应大小、治疗中的毒性方面、临床获益以及可利用治疗的毒性。这些观点将结合具体瘤种在以后的指导原则中加以讨论。
2.3.2、PFS试验设计问题关于在方案和统计分析计划中加以细化PFS的评价、观察和分析等方法学是重要的。在方案中仔细定义肿瘤进展标准也非常重要。这里没有定义进展的权威的常规标准。申请人用过许多不同的标准，包括RECIST标准。在绝大多数已公开出版的
PFS标准中提及的主要纲要应在方案和统计分析计划中用其它细节加以补充。为防止出现偏倚，访视和放射性评价应注意组间均衡性非常重要。研究应尽可能采用盲法。当患者或研究者的评价作为进展终点的组成部分时，盲法研究尤为重要。FDA和申请人就方案、CRF表上数据记录、统计分析计划（包括缺失值分析和方法审查）以及如可适用的一个独立的终点指标复审委员会操作流程（附录4有相关讨论）等预先达成一致是很重要的。反复访视频率的结果已争论过。频繁定期的评价取决于肿瘤分期分型，以保证多数进展事件能通过放射扫描检查出来，而不是症状事件。这种方法增加了研究的费用和难度，也包括增加了研究者数据收集负担和患者的扫描数量，而且不能反映临床操作标准。
2.3.3、PFS的分析PFS分析因缺失值变得复杂。方案应详细说明制定每个患者恰当评价的具体内容非常重要（例如一次访视按计划完成对肿瘤的全部评价）。分析计划应大致描述各治疗组随访充分的比较，并应详细说明关于审查到随访不完整或有缺失时应如何处理。例如，如果先于进展事件前缺失一次或更多的随访评价，进展事件应如何确定日期？分析计划详细说明主要分析和一个或更多的敏感分析非常重要。例如，在前述例子中，主要分析可能将观察到进展的实际日期作为进展日期。敏感分析可能将最后一次充分评价的访视作为进展日期。虽然两种方法都存在问题（最好的解决办法是缺失值一个也没有），如果结论得到主要分析和敏感分析结果的支持，该结论仍可能是有效的。如果申请人能足以支持其它方法，也可考虑。分析计划应评估超过预期固定的随访时间的死亡患者例数。诸如这种死亡的不均衡可能使得PFS观察出现偏倚，使得未能充分随访的PFS人为延长。因为进展数据从不同来源（包括未按时间计划访视时的体检和不同型号的放射性扫描）和不同时间被收集，每次评价访视的数据收集努力应被限制在先于访视的一个确定的短期间隔里很重要。当超过较长时间收集数据时，问题就会产生：什么日期能作为进展日期或审查日期？一个普遍的方法是将最早观察到进展的时间作为进展，当最后一次放射性评价表明仍未进展时作为审查时间。因为这个方法可能导致评价偏倚，特别是在非盲法试验中，我们建议进展和审查时间（censoring times）应为按计划评价访视的时间。如果采用盲法或很少按时间评价进行研究，相反，症状进展的时间研究应用观察到症状进展的实际时间。但是，PFS基于死亡的日期应是死亡日期，而不是既定的访视日期，因为发现死亡与访视时间无关，且不能用其进行解释。
2.3.4、将来评价进展的方法将来，其它进展评价方法应作为常规批准或加快批准的替代终点指标。其中一个提议的方法是（不用日期）
单独的时间点评价，有助于降低进展评价的复杂性和消除时间依赖性评价偏倚。在单独的时间点分析中，进展将在基线和随机确定的预先时间进行评价。如果患者先于这个具体时间出现进展，且经放射性扫描证实，患者应从研究中被剔除。所有其他患者应在预定的随访时间中进行详细的放射性评估。统计分析应比较每个研究组随机化后预期或提前出现进展的患者比例。这个方法的潜在问题是削弱了统计作用，与之前确定时间的不同在于同时丢失了小部分获益，缺乏有关单个时间点分析和为人熟知的如无进展生存期以及整体生存期等终点指标的相关信息。虽然这种方法有一些优点并减少了评价偏倚，先于进展的脱落研究与代替所有的进展终点指标一样困难。这个方法的未来评价看似合理的地方在于预测一个重要且持续的无进展生存期结果，和完整的无进展生存期数据收集不可能或不切实际。
2.4、治疗失败时间（Time to Treatment Failure ，TTF）治疗失败时间（TTF）是一个复合的终点指标，即随机选择某个时间直到无论何种原因终止治疗为止（包括因疾病进展，治疗毒性和死亡）。根据其定义，TTF不推荐为药物批准的终点指标，因其包括有有效性和毒性指标。例如，假设一个标准的对照药（A药），其生存获益是已知的，但是是以相当大的毒性为代价，许多患者因其毒性过大而无法继续治疗。一个非毒性的受试药（B药）可能较A药明显延长TTF，因其毒性较小很少引起脱落。这些单独的数据不能支持药物批准，因为它们不能证明B药的有效性。药物批准应要求证实B药的有效性，如生存期改善或其他临床获益。
3、包括症状评价的终点指标症状改善一直被认为是临床获益，许多FDA批准的抗肿瘤药采用患者症状进行评价和/或认为能反映症状改善的体征（如体征增加、减少渗出）作为有效性的主要证据。目前，用得更广的健康相关生活质量（Health-Related Quality of Life ，HRQL 量表）已不再扮演这个角色。HRQL在一个关于患者报告结果（patient-reported outcomes，PRO）的独立的FDA指导原则草案中会被讨论。FDA依靠症状得分、体征以及反映明显获益的症状进行评价（如减轻食道阻塞症状、更少的骨折发生、减小皮损的面积和数量、医疗行为[为适应骨转移疼痛需要放射治疗]、医生对体力状况的评价以及患者报告的对症状程度的评价）。如果所要求的生存期获益已被证明，FDA可以基于临床获益证据更早批准抗肿瘤药上市。不言而喻，多数案例中的肿瘤患者是决定影响患者症状的最佳来源，因此PRO 量表看来非常合适。正式的PRO量表被设计为集中在一些特别的症状（如疼痛程度）或一个广泛的身体、情绪和活动观察。将体征和症状改善或QOL评价用作批准抗肿瘤药的主要终点指标时要求区别肿瘤症状和药物毒性，特别是当基于与有毒的阳性药对照比较的证
据。这会引起普通HRQL量表的一些特别问题，根据定义除了身体问题外，这个量表包括别的内容，是个多维量表。一个药物优于另一个经全球HRQL方法所观察的药物具有明显的有效性优势，可能仅仅提示该制剂或其用法相对于另一药物表现出更低的毒性，这才是问题的关键，但它不是一个有效性观察指标。为批准抗肿瘤药目前所用的反映疾病状态的终点指标（Morbidity Endpoints）表面上虽具有有效性（例如，基于功能评价的终点指标如吞咽固体、液体能力或无法吞咽对于患者和医生而言具有明显的价值），但未观察相同程度下的获益和毒性。
3.1、特殊症状终点FDA给申请人建议的一个终点指标是肿瘤症状进展时间，一个类似与进展时间的终点指标。这个终点指标将直接观察临床获益而不是作为一个潜在的替代指标。申请人用这个方法时曾经遇到过几个问题。第一、由于很少的肿瘤试验采用盲法，因而评价带有偏倚且不可靠。第二、肿瘤进展和出现肿瘤症状通常是延迟的。通常在达到症状终点前，治疗出现调整，混淆了结果。许多肿瘤试验中采用的是未使用化疗的患者，此类患者几乎没有明显的肿瘤症状。第三、区分肿瘤症状和药物毒性有时非常困难，这在讨论治疗失败时间和HRQL提及过。在采用盲法治疗、多数进展的患者有明显的症状、目前缺乏有效的治疗以及很少放疗随访的条件下，采用症状进展时间和症状出现时间作为合理的终点指标是合适的。根据方案中规定的时间采用有效手段来仔细收集症状数据。当一个药物的益处是多方面时，复合的症状终点指标是合适的。重要的是构成终点指标的成份具有关联性且一般具有相同的临床重要性。已获批准治疗肿瘤骨转移的药物是基于一个或更多骨相关事件（skeletal-related event，SRE）所组成的获益终点指标，而骨相关事件（SRE）被认为与疼痛或身体其它不适相联系。SRE被定义为病理性骨折、骨的放射性治疗及手术治疗、以及椎骨压缩。临床获益的应答，复合的终点指标包括有由患者报告的疼痛和镇痛剂的用量、由医生报告的体力状况，可部分支持抗胰腺癌药物的批准。研究中选择恰当的研究人群是证明症状获益的关键。基线时的患者症状可以和一个绝对的症状应答分析一起被评价。这个方法对于像肺癌这类疾病是恰当的，多数患者在诊断时即有症状。无症状的患者应用最初症状发生时间进行分析。即使患者终止服用受试药或开始服用一个新的药物，如果随访到证实最初症状出现为止，症状进展仍可被评价。这个方法值得考虑，但很少被采用。
3.2、症状数据所面临的问题递交FDA的症状数据分析中遇到许多问题。肿瘤学方面的最重要的问题是很少有试验采用盲法，以至于观察者可能的偏倚很难被排除。缺失值很普遍，以至于质疑研究结论。至关重要的是频繁的评价使得长期未被观察到的差距最小化。另外，症
状的严重度应被关注，而不是只有“有”和“无”两种选择。因为毒性或肿瘤进展而终止治疗是症状数据缺失的一个原因。就理想而言，当患者终止治疗时，数据收集应继续收集信息并通知分析者。症状数据可能导致大量不同的终点指标，如果每个症状当作一个独立的终点指标治疗时，预期制定的统计计划需要修正这种多样性。
4、生物标记物目前，测定血液或体液中的生物标记物并不作为批准抗肿瘤药物的主要终点指标，虽然血液和尿液中异常蛋白水平测定可作为骨髓瘤的终点应答指标。需要做进一步的研究来证实可用测试方法的有效性并决定是否如生物标记物的改善就很有可能预测临床获益（加速批准）或作为临床获益的替代指标（常规批准）。虽然目前肿瘤标记物仍未单独作为上市许可的依据，FDA有时会承认它们作为复合终点指标一个方面。例如，卵巢癌妇女通常在无法测量的肿瘤进展期间表现出临床恶化。在难控制的卵巢癌随机盲法对照试验中，FDA已经接受包括CA-125在内的复合终点指标。当伴随CA-125上升的某个特定临床事件（如体力状况明显下降，或出现肠梗阻）的出现应考虑到患者病情进展。最近有工作组讨论了将前列腺特异性抗原（Prostate Specific Antigen ，PSA）作为前列腺癌的终点指标，并讨论了将PSA作为终点指标的不同评估方法，包括PSA应答、PSA斜率和速度。尽管目前FDA并未承认PSA作为药物上市依据的终点指标，但在以后的专题讨论和ODAC会议中计划将作为补充数据进行评价并作为PSA终点指标进一步讨论。
肿瘤知识补充： 1.NCCN证据级别分类： 1类：基于高水平证据(如随机对照试验)提出的建议，专家组一致同意 2类A：基于低水平证据提出的建议，专家组一致同意。 B：基于低水平证据提出的建议，专家组基本同意，无明显分歧。 3类：基于任何水平证据提出的建议，专家组意见存在明显分歧 *除非特别指出，NCCN对所有建议均达成2A类共识 2.肿瘤常用临床疗效评价指标 2.1 生存的疗效评价指标： 1) 总生存期(OS，Overall Survival)：是指从随机化(random assignment)开始至因任何原因引起死亡(death)的时间(失访患者为最后一次随访时间；研究结束时仍然存活患者，为随访结束日)。 2) 中位生存期：又称半数生存期，表示恰好有50％的个体尚存活的时间。由于截尾数据的存在，计算不同于普通的中位数，利用生存曲线，令生存率为50%时，推算出生存时间。 2.2 肿瘤反应的疗效评价指标： 1）无病生存期(DFS，Disease Free Survival)：是指从随机化开始至第一次肿瘤复发/转移或由于任何原因导致受试者死亡的时间(失访患者为最后一次随访时间；研究结束时仍然存活患者，为随访结束日)。 通常作为根治术后的主要疗效指标。
与OS相比需要样本量更少，两组间PFS的差异往往会比两组间OS的差异更大，也就是说我们需要更少的事件数来检验出差异. 目前对DFS存在不同定义和解释，不同研究者之间在判断疾病复发或进展时容易产生偏倚。 2) 中位DFS：又称半数无病生存期，表示恰好有50％的个体未出现复发/转移的时间。 3) 无进展生存期(PFS，Progress Free Survival)：指从随机分组开始到第一次肿瘤进展或死亡时间。 通常作为晚期肿瘤疗效评价的重要指标。 目前对PFS存在不同定义和解释，不同研究者之间在判断疾病复发或进展时容易产生偏倚。 4) 疾病进展时间(TTP，Time To Progress)：指从随机分组开始到第一次肿瘤客观进展的时间。 与PFS唯一不同在于PFS包括死亡，而TTP不包括死亡。因此PFS更能预测和反应临床收益，与OS一致性更好 在导致死亡的非肿瘤原因多于肿瘤原因的情况下，TTP是一个合适的指标5) 客观缓解率(ORR，Objective response rate)：是指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例(主要针对实体瘤)，包含完全缓解(CR，Complete Response)和部分缓解(PR，Partial Response)的病例。 客观缓解率是II期试验的主要疗效评价指标，可提供药物具有生物活性的初步证据。但一般不作为III期临床试验的主要疗效指标。 6) 缓解持续时间(DOR，Duration of Response)：是指肿瘤第一次评估为CR或PR
各种肿瘤标志物及其临床意义为方便大家学习记忆肿瘤标志物的参考意义现总结归纳如下：甲胎蛋白(AFP):60%~70%原发性肝癌患者甲胎蛋白可升高,为肝癌的早期诊断提供重要依据特别是有乙肝、肝硬化的患者应定期监测。 癌胚抗原(CEA):胃肠道肿瘤,特别是肠癌,癌胚抗原会升高。癌胚抗原对手术后监测有重要意义,肠癌患者经过治疗癌胚抗原可下降或恢复正常,如果手术后癌胚抗原持续升高,就要考虑复发转移的可能,所以应定期监测。 前列腺特异抗原(PSA):广泛应用于前列腺癌的肿瘤标志物,65岁以上老年男性特别要注意,前列腺癌与前列腺肥大症状相似,两者都有尿频、尿急、排尿困难、夜尿增多等表现,如果出现这些症状,务必检测前列腺特异抗原,以排除是否患有前列腺癌。 糖类抗原19-9(CA19-9):对于诊断胰腺癌的临床应用价值较高,高敏性为91.7%,特异性为85% 糖类抗原125(CA-125):80%~90%女性卵巢癌患者糖类抗原125可升高。但也有不少非卵巢癌的恶性肿瘤可升高,如胰腺癌、肝癌、胃肠癌、乳腺癌。 化验患者血液或体液中的肿瘤标志物,可在肿瘤普查中早期发现肿瘤,并观察肿瘤治疗的疗效以及判断患者预后。目前临床上常用的肿瘤标志物有:
1)甲胎蛋白(AFP)为原发性肝癌、睾丸癌、卵巢癌等肿瘤的标志物; 2)癌胚抗原(CEA)为消化系统肿瘤、肺癌、乳腺癌等肿瘤的标志物; 3)糖类抗原125(CA125)为卵巢癌等肿瘤的标志物; 4）糖类抗原153(CA153)为乳腺癌等肿瘤的标忐物; 5)糖类抗原19-9(CA19-9)为消化系统肿瘤的标志物; 6)糖类抗原724(CA724)为胃癌、卵巢癌等肿瘤的标志物 7)糖类抗原242(CA242)为消化系统肿瘤的标志物; 8)糖类抗原50(CA50)为消化系统肿瘤、乳癌、肺癌等肿瘤的标志物; 9) CYFRA21-1(cy211)为非小细胞肺癌等肿瘤的标志物; 10）神经元特异性烯醇化酶(NSE)为小细胞肺、神经内分泌肿瘤等肿瘤的标志物; 11）前列腺特异性抗原(PSA)为前列腺癌的肿瘤标志物; 12）人绒毛膜促性腺激素(HCG)为胚胎细胞癌、滋养层肿瘤(绒癌、葡萄胎)等肿瘤的标志物: 13）甲状腺球蛋白(TG)为甲状腺癌的标志物 14）铁蛋白 (SF)为消化系统肿蜜、肝癌、乳腺、肺癌等肿瘤的标志物: 15）B2微球蛋白(B2MG)在慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、肺癌、甲状腺癌、鼻咽等患者体液中升高; 16）鱗状细胞抗原(SCC)为宫颈瘟、肺鳞癌、食管癌等肿瘤标志物。目前临床上检测的肿瘤标志物绝大多数不仅存在于恶性肿瘤中,也存在于良性肿瘤、胚胎组织甚至正常组织中。因此,肿瘤标志物有动态
肿瘤癌症治疗常见评价观察指标(含术语简写) 1.实体瘤疗效评价新标准: RECIST ( Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 完全缓解(CR, complete response)所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周。 部分缓解(PR, partial response)靶病灶最大径之和减少≥30%，至少维持4周。 疾病稳定(SD, stable disease) 靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD。 疾病进展（PD, progressive disease）靶病灶最大径之和至少增加≥20%，或出现新病灶。 注：如仅一个靶病灶的最长径增大≥20%，而记录到的所有靶病灶的最长径之和增大未达20%，则不应评价为“PD”。 2．常用指标： 总生存期（OS, overall survival）从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间。 总缓解期（Duration of overall response)从第一次出现CR或PR，到第一次诊断PD或复发的时间。 疾病稳定期（duration of stable disease）是指从治疗开始到评价为疾病进展时的这段时间。 无病生存期（DFS， Disease-free survival）或者无疾病生存时间，是从随机入组开始到第一次复发或死亡的时间。 无进展生存期（PFS，progression-free survival）从入组开始到肿瘤进展或死亡之间的时间。 至疾病进展时间（TTP，Time to Progression）是指从随机化开始至出现疾病进展或死亡的时间。 治疗失败时间（TTF，time to failure）从随机化开始至治疗中止/终止的时间，包括任何中止/终止原因。 疾病控制率(DCR，disease control rate)：CR+PR+SD.
常用肿瘤标志物参考值 甲胎蛋白AFP: (0 --- 7.2 ng/ml) 癌胚抗原CEA: (0 --- 4.6 ng/ml) 糖类抗原CA72-4: (0 ---- 5.3 U/ ml) 糖类抗原CA15-3: (0 --- 30. 0 U/ ml) 糖类抗原CA19-9: (0 --- 37.0 U/ ml) 糖类抗原CA125: (0 --- 35.0 U/ ml) 糖类抗原CA50: (0 --- 24.0 U/ ml) 前列腺特异抗原PSA: (0 ---- 4.0 ng/ml) 游离前列腺特异性抗原FPSA: ( fpsA/tpsA > 0.16) 神经元特异性烯醇化酶NSE: (0 ------ 15.2 ug/ l) 细胞角质素片断CrFRA21-1: (0.1--- 3.3 ng/ml) SCC鳞癌相关抗原：0-2 ng/ml 肺癌抗原LT-A：阴性 铁蛋白FER: (13.0-400.0 ng/ml) 恶性肿瘤相关物质TSGF：33.88-70.57 U/ml 组织多肽抗原（TPA）：＜55U／L β2微球蛋白（β2M）：血清＜24mg／L，尿＜160ug／L。常用肿瘤标志物的分类和用途
word 编辑版． 肿瘤标志物的联合应用能提高其正确性，临床常选择以下组合：
肿瘤标志物组合肿瘤 CA199 、AFP原发性肝癌 CA50 、CA199、CEA 胃癌、CA724CEA 、、CA199胰腺癌、胆囊癌 CA242 CA50 CA199、CA724CEA、结直肠癌、卵巢癌 CA125、铁蛋白乳腺癌、铁蛋白CA153、CA125 前列腺癌F-PSA PSA 、word 编辑 版． （此文档部分内容来源于网络，如有侵权请告知删除，文档可自行编辑修改内容，供参考，感谢您的配合和支持） word 编辑版．
肿瘤知识补充: 1. NCCN证据级别分类： 1类：基于高水平证据（如随机对照试验）提出的建议，专家组一致同意 2类A :基于低水平证据提出的建议，专家组一致同意。 B:基于低水平证据提出的建议，专家组基本同意，无明显分歧。 3类：基于任何水平证据提出的建议，专家组意见存在明显分歧 *除非特别指出，NCCN对所有建议均达成2A类共识 2.肿瘤常用临床疗效评价指标 2.1生存的疗效评价指标： 1）总生存期（OS，Overall Survival）:是指从随机化（random assignment开始至因任何原因引起死亡（death）的时间（失访患者为最后一次随访时间；研究结束时仍然存活患者，为随访结束日）。 2）中位生存期：又称半数生存期，表示恰好有50%的个体尚存活的时间。由于 截尾数据的存在，计算不同于普通的中位数，利用生存曲线，令生存率为50%时，推算出生存时间。 2.2肿瘤反应的疗效评价指标： 1）无病生存期（DFS, DiSeaSe Free Survival）是指从随机化开始至第一次肿瘤复发/转移或由于任何原因导致受试者死亡的时间（失访患者为最后一次随访时间；研究结束时仍然存活患者，为随访结束日）。 通常作为根治术后的主要疗效指标。 与OS相比需要样本量更少，两组间PFS的差异往往会比两组间OS的差
异更大，也就是说我们需要更少的事件数来检验出差异? 目前对DFS 存在不同定义和解释，不同研究者之间在判断疾病复发或进展时容易产生偏倚。 2) 中位DFS:又称半数无病生存期，表示恰好有50%的个体未出现复发/转移的时间。 3) 无进展生存期(PFS，Progress Free Survival:) 指从随机分组开始到第一次肿瘤进展或死亡时间。 通常作为晚期肿瘤疗效评价的重要指标。 目前对PFS存在不同定义和解释，不同研究者之间在判断疾病复发或进展时容易产生偏倚。 4) 疾病进展时间(TTP，Time To Progress:) 指从随机分组开始到第一次肿瘤客观进展的时间。 与PFS唯一不同在于PFS包括死亡，而TTP不包括死亡。因此PFS更能预测和反应临床收益，与OS 一致性更好在导致死亡的非肿瘤原因多于肿瘤原因的情况下，TTP 是一个合适的指标 5) 客观缓解率(ORR，ObjeCtiVe response rate)是指肿瘤缩小达到一定量并且保 持一定时间的病人的比例(主要针对实体瘤)，包含完全缓解(CR，Complete ReSPOnSe和部分缓解(PR，PartiaI ReSPOnSe的病例。 客观缓解率是II 期试验的主要疗效评价指标，可提供药物具有生物活性的初步证据。但一般不作为III 期临床试验的主要疗效指标。 6) 缓解持续时间(DOR，DUratiOn Of ReSPOnse)是指肿瘤第一次评估为CR或PR
(1) AFP：甲胎蛋白： (2)CEA：癌胚抗原 (3)CA199：糖类抗原199 (4)CA125：癌抗原125 (5)CA153：肿瘤抗原153 (6)CA50：癌抗原50 (7)CA242：糖类抗原242 (8)β2—MG：β2—微球蛋白 (9)Fe Pro：血清铁蛋白： (10)NSE：神经元特异性烯醇化酶 (11)HCG：人绒毛膜促性腺激素 (12)TNF：肿瘤坏死因子 AFP：甲胎蛋白： 甲胎蛋白是一种糖蛋白，英文缩写AFP。正常情况下，这种蛋白主要来自胚胎的肝细胞，胎儿出生约两周后甲胎蛋白从血液中消失，因此正常人血清中甲胎蛋白的含量尚不到20微克／升。但当肝细胞发生癌变时，却又恢复了产生这种蛋白质的功能，而且随着病情恶化它在血清中的含量会急剧增加，甲胎蛋白就成了诊断原发性肝癌的一个特异性临床指标。 检测甲胎蛋白的方法有好几种，放射免疫法测得的甲胎蛋白大于500微克／升、且持续４周者，或甲胎蛋白在200～500微克／升、持续８周者，在排除其它引起甲胎蛋白增高的因素如急、慢性肝炎、肝炎后肝硬化、胚胎瘤、消化道癌症后，需再结合定位检查，如B超、CT、磁共振（MRI）和肝血管造影等即可作出诊断。不过，正常怀孕的妇女、少数肝炎和肝硬化、生殖腺恶性肿瘤等情况下甲胎蛋白也会升高，但升高的幅度不如肝癌那样高。肝硬化病人血清甲胎蛋白浓度多在25～200微克／升之间，一般在２个月内随病情的好转而下降，多数不会超过2个月；同时伴有转氨酶升高，当转氨酶下降后甲胎蛋白也随之下降，血清甲胎蛋白浓度常与转氨酶呈平行关系。如果甲胎蛋白浓度在 500 微克／升以上，虽有转氨酶升高，但肝癌的可能性大，转氨酶下降或稳定，而甲胎蛋白上升，也应高度怀疑肝癌。 甲胎蛋白在肝癌出现症状之前的8个月就已经升高，此时大多数肝癌病人仍无明显症状，肿瘤也较小，这部分患者经过手术治疗后，预后可得到明显改善，故肝硬化、慢性肝炎病人、家族中有肝癌患者的人应半年检测一次。 CEA：癌胚抗原 CEA最初发现于结肠癌和胎儿肠组织中，故名癌胚抗原。CEA升高常见于大肠癌、胰腺癌、胃癌、小细胞肺癌、乳腺癌、甲状腺髓样癌等。但吸烟、妊娠期和心血管疾病、糖尿病、非特异性结肠炎等疾病，15％～53％的病人血清CEA也会升高，所以CEA不是恶性肿瘤的特异性标志，在诊断上只有辅助价值。此外，血清CEA水平与大肠癌的分期有明确关系，越晚期的病变，CEA浓度越高。 97％的健康成人血清CEA浓度在2．5ng／mI以下。
1．甲胎蛋白（AFP） AFP是早期诊断原发性肝癌最敏感、最特异的指标，适用于大规模普查，如果成人血AFP 值升高，则表示有患肝癌的可能。 AFP含量显著升高一般提示原发性肝细胞癌，70~95%患者的AFP升高，越是晚期，AFP含量越高，但阴性并不能排除原发性肝癌。AFP水平在一定程度上反应肿瘤的大小，其动态变化与病情有一定的关系，是显示治疗效果和预后判断的一项敏感指标。AFP值异常高者一般提示预后不佳，其含量上升则提示病情恶化。通常手术切除肝癌后二个月，AFP值应降至2 0ng/ml以下，若降的不多或降而复升，提示切除不彻底或有复发、转移的可能。在转移性肝癌中，AFP值一般低于350-400ng/ml。 妇产科的生殖腺胚胎癌、卵巢内胚窦癌AFP也会明显升高。AFP中度升高也常见于酒精性肝硬化、急性肝炎以及HBsAg携带者。某些消化道癌也会出现AFP升高现象。孕妇血清或羊水AFP升高提示胎儿脊柱裂、无脑症、食管atresia或多胎，AFP降低(结合孕妇年龄)提示未出生的婴儿有Down’s综合征的危险性。 正常参考值：0～15 ng/ml 2．癌胚抗原（CEA） 在正常成人的血液中CEA很难测出。CEA是一种重要的肿瘤相关抗原，70-90%的结肠腺癌患者CEA高度阳性，在其它恶性肿瘤中的阳性率顺序为胃癌（60-90％）、胰腺癌（70-80％）、小肠腺癌（60-83％）、肺癌（56-80％）、肝癌（62-75％）、乳腺癌（40-68％）、泌尿系癌肿（31-46％）。胃液（胃癌）、唾液（口腔癌、鼻咽癌）以及胸腹水（肺癌、肝癌）中CEA的阳性检测率更高，因为这些肿瘤“浸泡液”中的CEA可先于血中存在。CEA含量与肿瘤大小、有无转移存在一定关系，当发生肝转移时，CEA的升高尤为明显。 CEA测定主要用于指导各种肿瘤的治疗及随访，对肿瘤患者血液或其他体液中的CEA浓度进行连续观察，能对病情判断、预后及疗效观察提供重要的依据。CEA的检测对肿瘤术后复发的敏感度极高，可达80%以上，往往早于临床、病理检查及X光检查。 大量临床实践证实，术前或治疗前CEA浓度能明确预示肿瘤的状态、存活期及有无手术指征等。术前CEA浓度越低，说明病期越早，肿瘤转移、复发的可能越小，其生存时间越长；反之，术前CEA浓度越高说明病期较晚，难于切除，预后差。 在对恶性肿瘤进行手术切除时，连续测定CEA将有助于疗效观察。手术完全切除者，一般术后6周CEA回复正常；术后有残留或微转移者，可见下降，但不恢复正常；无法切除而作姑息手术者，一般呈持续上升。CEA浓度的检测也能较好地反映放疗和化疗疗效。其疗效不一定与肿瘤体积成正比，只要CEA浓度能随治疗而下降，则说明有效；若经治疗其浓度不变，甚至上升，则须更换治疗方案。 CEA检测还可对经手术或其他方法治疗使CEA恢复正常的病人，进行长期随访，监测其复发和转移。通常采用以下方案：术后第六周一次；术后三年内，每月一次；3-5年每三月一次；5-7年每半年一次；7年后一年一次。若发现升高，两周后再测一次，两次都升高则提示复发和转移。 正常参考值：0～5 ng/ml 3．癌抗原125（CA125 CA125是卵巢癌和子宫内膜癌的首选标志物，如果以65U/ml为阳性界限，Ⅲ-Ⅳ期癌变准确率可达100%。CA125迄今为止是用于卵巢癌的早期诊断、疗效观察、预后判断、监测复发及转移的最重要指标。CA125测定和盆腔检查的结合可提高试验的特异性。对输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、乳腺癌和间皮细胞癌诊断的符合率也很高，良性病变阳性率仅2%。CA125水平的升高是女性生殖系肿瘤复发的信号。 动态观察血清CA125浓度有助于卵巢癌的预后评价和治疗控制，经治疗后，CA125含量可
分析技术之缩写缩略语 AAA - Amino acid analysis –氨基酸分析 AAS - Atomic absorption spectrometry –原子吸收光谱 AED - Atomic emission detection –原子发射检测 AES - Atomic emission spectrometry –原子发射光谱 AFD - Alkali flame detection –碱火焰检测 API - Atmospheric-pressure ionization –常压电离 AX/HPLC - Anion-exchange HPLC –离子交换HPLC CC - Open (low pressure) column chromatography –开口(低压)柱色谱法 CD - Conductivity detection –电导检测 CEC - Capillary Electrochromatography –毛细管电色谱法 CF-FAB - Continuous flow FAB –持流FAB CGC - Capillary column gas chromatography –毛细管柱气相色谱法 CI/MS - Chemical ionization MS –化学电离MS CIA - Capillary ion analysis –毛细管离子分析 CLD - Chemiluminescence detection –化学发光检测 CLSE - Column liquid-solid extraction –液固柱萃取 13C-NMR - Carbon-13 NMR –碳13NMR CSFC - Capillary supercritical-fluid chromatography –毛细管超临界流体色谱法CV - Cyclic voltammetry –循环伏安法 CX/HPLC - Cation-exchange HPLC –阳离子交换HPLC CZE - Capillary zone electrophoresis –毛细管区域电泳 EC - Electron capture detection –电子捕获检测 ECD - Electrochemical detection –电化学检测 EI/MS - Electron-impact MS –电子碰撞MS EIA - Enzyme immunoassay –酶免疫测定 ELISA - Enzyme-linked immunosorbent assay –酶联免疫吸附测定 EMIT - Enzyme-multiplied immunoassay technique –酶多联免疫测定技术EPR - Electron paramagnetic resonance –电子顺磁共振 FAB/MS - Fast-atom-bombardment MS –快速原子轰击MS FD - Fluorescence detection –荧光检测
1、甲胎蛋白（AFP）AFP是胚胎期肝脏和卵黄囊合成的一种糖蛋白，在正常成人血循环中含量极微＜20μg/L。AFP是诊断原发性肝癌的最佳标志物，诊断阳性率为60%～70%。血清AFP＞400μg/L持续4周，或200～400μg/L持续8周者，结合影像检查，可作出原发性肝癌的诊断。急慢性肝炎，肝硬化患者血清中AFP浓度可有不同程度升高，其水平常＜300ug/L。生殖胚胎性肿瘤（睾丸癌，畸胎瘤）可见AFP含量升高。 2、癌胚抗原（CEA）癌胚抗原是从胎儿及结肠癌组织中发现的一种糖蛋白胚胎抗原，属于广谱性肿瘤标志物。血清CEA正常参考值＜5μg/L。CEA在恶性肿瘤中的阳性率依次为结肠癌（70%）、胃癌（60％）、胰腺癌（55％）、肺癌（50％）、乳腺癌（40％）、卵巢癌（30％）、子宫癌（30%）。部分良性疾病直肠息肉，结肠炎，肝硬化，肺病疾病也有不同程度的CEA水平升高，但升高程度和阳性率较低。CEA属于粘附分子，是多种肿瘤转移复发的重要标志。 3、癌抗原125（CA125）CA125存在于上皮卵巢癌组织和病人血清中，是研究最多的卵巢癌标记物，在早期筛查、诊断、治疗及预后的应用研究均有重要意义。CA125对卵巢上皮癌的敏感性可达约70%。其他非卵巢恶性肿瘤（宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、结/直肠癌、乳腺癌）也有一定的阳性率。良性妇科病（盆腔炎、卵巢囊肿等）和早期妊娠可出现不同程度的血清CA125含量升高。 4、癌抗原15-3（CA15-3）CA15-3可作为乳腺癌辅助诊断，术后随访和转移复发的指标。对早期乳腺癌的敏感性较低（60%），晚期的敏感性为80%，转移性乳腺癌的阳性率较高（80%）。其他恶性肿瘤也有一定的阳性率，如：肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等。 5、糖类抗原19-9（CA19-9）CA19-9是一种与胃肠道癌相关的糖类抗原，通常分布于正常胎儿胰腺、胆囊、肝、肠及正常成年人胰腺、胆管上皮等处。检测患者血清CA19-9可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标，对监测病情变化和复发有很大意义。胃癌、结/直肠癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌等患者的血清CA19-9水平也有不同程度的升高。某些消化道炎症CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化等。 6、癌抗原50（CA50）CA50是胰腺和结、直肠癌的标志物，是最常用的糖类抗原肿瘤标志物，因其广泛存在胰腺、胆囊、肝、胃、结直肠、膀胱、子宫，它的肿瘤识别谱比CA19-9广，因此它又是一种普遍的肿瘤标志相关抗原，而不是
中位生存期 1、起始事件与终点事件 终点事件又称死亡事件、失效事件,它就是研究者所关心得特定结局,而起始事件就是反映研究对象得起始特征得事件。 2、生存时间 生存时间:终点事件与起始事件之间得时间间隔。 3、删失值?在随访研究中,由于某种原因未能明确地观察到随访对象发生事先定义得终点事件,无法得知随访对象得确切生存时间,这种现象称为删失。右删失:从时间轴上瞧,终点事件发生在最后一次随访观察时刻得右方、?４、生存概率与生存率?生存概率(ｐ)指单位时间开始时存活得个体到该时间段结束时仍然存活得可能性。 生存率S(t)指0时刻存活得个体在ｔ时刻仍存活得概率。?生存概率就是针对单位时间而言得,生存率就是针对某个较长得时间段得,它就是生存概率得累积结果。?有以上基本概念我们引出生存曲线及中位生存期得概念: 生存曲线:以随访时间作横坐标、生存率作纵坐标绘制得曲线、?中位生存期:也称半数生存期,表示恰好有50％个体活过此时间(生存率50%所对应得生存时间)。生存时间并非正态分布,故常用中位生存期作为某个人群生存过程得概括性描述指标。中位生存期越长,表示疾病预后越好;中位生存期越短,表示疾病预后越差。其数值就就是借助生存曲线进行图标法估计。需要注意一点,当删失数据超过样本量得50％时,无法估计中位生存时间。 在肿瘤学中,生存期就是临床获益得金标准,但实际上FＤA也认可采用别得肿瘤终点指标来批准药物上市。在上个世纪70年代,FDA 通常就是基于客观应答率(oｂｊeｃtｉve rｅsponｓe raｔe,ORR)来决定就是否批准一个抗肿瘤药物。到了８０年代早期,经肿瘤药物咨询委员会(Oncoｌoｇic Ｄｒugs Advisｏｒy ｍittee ,ＯDＡC)讨论后,FDＡ认为应基于更直接得临床获益证据,如改善生存期或患者得生存质量(QualｉtｙＯf Life,QOL)、改善身体功能或改善肿瘤相关症状,其临床获益并非一直通过客观应答率(ＯRR)来反映、此后得10多年,无病生存期(Dsease—Free Srｖivaｌ,ＤFS)与持续得完全应答作为终点指标被认可。本指导原则(草案)所涉及得主要终点指标讨论包括整体生存期(Ｏverall Sｕrvｉvaｌ)、基于肿瘤评价得终点指标(如无病生存期、客观应答率、进展时间、无进展生存期、治疗失败时间)以及基于症状评价得终点指标。具体见下表: 表1.重要得肿瘤公认终点指标比较?终点指标证据得适用性评价优点缺点 整体生存期(OＳ) 临床受益·需要随机研究?·盲法并非必须·普遍
常用肿瘤标志物及临床意义 全网发布：2011-02-28 07:56:57 发表者：许洪斌 (访问人次：2708) 长久以来，普通大众将恶性肿瘤冠以“不治之症”及“谈癌色变”之称号，同时 也认为某项肿瘤标志物高就证明患了某种肿瘤。这些认知都已很根深根深蒂固 了，但它却是极端错误的。 我们先看看近一个世纪来，医学对恶性肿瘤都做了些什么？ 在人类发展历史中，恶性肿瘤曾作为“不治之症”的确在肆意吞噬人类的生命，而人类对它却束手无策。但时至今日，随着肿瘤研究的不断发展，人们对肿 瘤的认识越来越深，防治肿瘤的方法也逐渐增多，并日臻完善。医学家们已能很有把握地说：“恶性肿瘤是能够治疗的”。世界卫生组织顾问委员会早于1981年提出：三分之一的癌症如能早期诊断是可以治愈的，三分之一的癌症是可以 减轻痛苦、延长寿命的。可见治与不治要因病、因期、因人而异。切不可因对 恶性肿瘤怀有恐惧心理而“讳疾忌医”，甚至即便已发现某些肿瘤的可疑征兆，也不愿往这方面想，有意回避医疗检查，最终导致延误病情，治之晚矣。这种惨 痛病例比比皆是。 但是“道高一尺，魔高一丈”，虽然医学有了飞速的发展，在近20年来，经济社会的高速发展，也使得环境、空气、食品、水的污染日渐加剧以及人口的 老龄化导致我国恶性肿瘤发病率急剧上升：据调查，20年来我国恶性肿瘤发病和死亡呈明显上升趋势，年发病人数由90万上升到130万，现有癌症病人200多万，预计到2025年时将上升至270万。卫生部公布2006年恶性肿瘤已成为城乡居民首要死因。它也可以称为危协生命的“头号杀手”。据研究表明：我国恶性肿瘤高发的三大主要原因： 1 环境、空气和水的污染日渐加剧。 2 食品污染严重。3 细菌、病毒性疾病引发恶性肿瘤。 由此可见，肿瘤的高发病率并非是医学的停滞，而是文明社会所带来 的必然结果。恶性肿瘤成为危协人类生命的“头号杀手”已是一个不可争辩的事实，它如同我们身边常见的心脑血管病及其它良性疾病一样成为了常见病，而且大多数恶性肿瘤是可以治疗的。因此，我们没有理由回避恶性肿瘤，不但要坦然对之而且还应该积极了解各种恶性肿瘤的防治，并自觉参与支持环境污染的治 理、保护我们的家园等社会公益活动。 恶性肿瘤虽然可以治疗，但要取得更好的疗效还得早期诊断、早期治疗。 所以，有人会提出能不能发明一种检查，这种检查能很早的发现你是否患有癌症。其实，医学家们就是怀着这种朴素的想法一直在苦苦摸索这种神奇的检查――肿 瘤标志物。不过，肿瘤标志物在目前阶段还达不到人们所想象的神奇高度，但已经有了可喜的发展。因此，我们对它要有正确的理解，合理地应用它，协助肿瘤 的早期检出。 那么什么是肿瘤标志物呢？它们都有什么作用呢？ 肿瘤标志物又称为肿瘤Marker，它是在1848年首次发现，于1979年在英国正式命名使用，并确定它的概念：肿瘤标志物是癌细胞分泌或脱落到体液或组
专业术语 缩略语英文全称中文全称 ADE Adverse Drug Event 药物不良事件 ADR Adverse Drug Reaction 药物不良反应 AE Adverse Event 不良事件 AI Assistant Investigator 助理研究者 BMI Body Mass Index 体质指数 CI Co-investigator 合作研究者 COI Coordinating Investigator 协调研究者 CRA Clinical Research Associate临床监查员(临床监察员) CRC Clinical Research Coordinator 临床研究协调者 CRF Case Report Form 病历报告表 CRO Contract Research Organization 合同研究组织 ECRF 电子化病历报告表 CSA Clinical Study Application 临床研究申请 CTA Clinical Trial Application 临床试验申请 CTX Clinical Trial Exemption 临床试验免责 CTP Clinical Trial Protocol 临床试验方案 CTR Clinical Trial Report 临床试验报告 DSMB Data Safety and monitoring Board 数据安全及监控委员会 EDC Electronic Data Capture 电子数据采集系统 EDP Electronic Data Processing 电子数据处理系统 FDA Food and Drug Administration 美国食品与药品管理局 FR Final Report 总结报告 GCP Good Clinical Practice 药物临床试验质量管理规范 GLP Good Laboratory Practice 药物非临床试验质量管理规 GMP Good Manufacturing Practice 药品生产质量管理规范 IB Investigator’s Brochure研究者手册 IC Informed Consent 知情同意 ICF Informed Consent Form 知情同意书 ECG Electrocardiogram心电图 ICH International Conference on Harmonization 国际协调会 IDM Independent Data Monitoring 独立数据监察 IDMC Independent Data Monitoring Committee 独立数据监察委员会 IEC Independent Ethics Committee 独立伦理委员会 IND Investigational New Drug 新药临床研究 IRB Institutional Review Board 机构审查委员会 IVD In Vitro Diagnostic 体外诊断 MA Marketing Approval/Authorization 上市许可证 IVRS Interactive Voice Response System 互动语音应答系统 MCA Medicines Control Agency 英国药品监督局 MHW Ministry of Health and Welfare 日本卫生福利部 NDA New Drug Application 新药申请 NEC New Drug Entity 新化学实体 NIH National Institutes of Health 国家卫生研究所(美国) PI Principal Investigator 主要研究者 PL Product License 产品许可证
肿瘤标志物及其临床应用 肿瘤标志物概念 肿瘤标志物是癌细胞在发生过程中产生的一种或几种正常细胞所没有的或含量很低的“特异性”物质，或者是宿主细胞对癌细胞入侵反应所产生的正常细胞成分，但在量或质上与正常细胞或良性疾病相比有显著差异 肿瘤标志物很重要，但目前尚无统一的分类和命名 分类： 细胞肿瘤标志物（cellular Tumor Marker) 主要是指肿瘤组织或肿瘤细胞膜上表达的标志如生长因子、激素受体、癌基因以及抗癌基因表达产物P53等 体液肿瘤标志物（humoral Tumor Marker） 是指由肿瘤组织分泌到外周血和尿等体液物质中中的标志，其浓度高于正常生理水平，如肿瘤相关抗原（CEA、AFP和CA系列抗原）以及肿瘤诱导产生的物质（如CRP） 根据肿瘤标志物的来源、分布、增殖程度 及其与肿瘤的关系，有可分为5类： ⑴原位性肿瘤相关物质：在同类的正常细胞中含量甚微，但当细胞癌变时迅速增加，如一些细胞蛋白、各种细胞的酶。特异性不强。 ⑵异位性肿瘤相关物质：是由突变的肿瘤细胞产生，不是同类正常细胞的组分，如异位性激素、脑癌血ACTH可明显升高。小细胞肺癌时血，NSE明显增加，这类物质表达的特异性较强 ⑶胎盘和胎儿性肿瘤相关物质：在胎儿过程中可升高，当胎儿成长后开始消失，而在成人组织细胞癌变时，这类物质又再次产生或表达；癌胚性物质如CEA、AFP、碱性胎儿蛋白(BFP）
和组织多肽抗原(TPA）；癌胎盘性物质，如妊娠蛋白（SP）；激素如HCG、酶和同工酶。 ⑷病毒性肿瘤相关物质：可引起人或动物肿瘤生成或细胞恶性转化病毒，分为DNA和RNA 病毒两种，如HTC-1病毒（成人T细胞白血病）；EB病毒（伯基特化淋巴瘤），HS病毒（宫颈癌与皮肤癌），HB病毒（肝癌）和人巨细胞病毒等 ⑸癌基因、抗癌基因及其产物：癌基因激活和抗癌基因失活及其产物表达异常，是肿瘤发生和发展的重要标志，如CD117阳性表达，是确诊胃肠间质瘤（GIST）的依据。 综上所述，人体的细胞、组织、血液或体液中有许多物质可作为肿瘤标志物，如酶、激素、抗原、多肽和蛋白质等，广义的肿瘤标志物还 包括肿瘤相关抗原，肿瘤相关基因及其产物等 肿瘤标志物的临床用途 ㈠肿瘤筛查应是一份方便简易的方法，但由于大多数肿瘤标志物同时存在于健康人组、良性疾病组和恶性肿瘤组的循环血液中，而且浓度水平有较大的重叠，其特异性不足以用于癌症普查的过筛试验，只在肿瘤的高发区或有肿瘤家族史的高危人群中作为过筛试验。 ㈡临床诊断：由于大多数肿瘤标志物的特异性和灵敏度尚不够高，难以准确区别恶性肿瘤和良性疾病。标志物浓度轻度升高，可能属于正常范围内的变异，也可见于非恶性疾病。因此，不能单纯依靠某一肿瘤标志物的测定诊断癌症。但作为肿瘤的辅助诊断，特别是肿瘤标志物联合检测，可提高肿瘤诊断的特异性，取得非常成功。 联合检测 一般选择细胞类型相同的肿瘤所共同表达的标志物，有助于鉴定癌的原发部位。 以上皮细胞癌检测盘为例，乳腺癌、卵巢癌肠癌、前列腺癌、胃癌和胰腺癌等来自上皮细胞都含有类似的遗传组分，但由于各种细胞的细胞分化不同，标志物的表达水平有差别，即
最常见、最广谱的肿瘤标志物 CEA，癌胚抗原，是个很常用的肿瘤标志物，适用于结肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、甲 状腺癌、卵巢癌、子宫癌多种肿瘤，几乎所有的肿瘤患者都会查这个肿瘤标志物，无诊断价值，但有助于检测多种肿瘤的复发、转移，判断预后。 一些正常组织也会分泌少量CEA，吸烟人群的CEA也会略微升高，还有一些良性疾病 也会导致CEA升高，因此CEA升高不一定就是肿瘤复发。但如果CEA呈几百、上千的升高，一定要警惕。 肺癌常用肿瘤标志物 CEA，上文提到的最常见的肿瘤标志物CEA，对肺腺癌有较好的敏感性。 SCC，鳞癌抗原，用于检测鳞状细胞癌，常用于肺鳞癌、宫颈癌等。 p53，抑癌基因p53的异常表达在肺鳞状细胞癌的发展过程中起重要作用，与肺鳞状细 胞癌病人的预后相关。 Cyfra21-1，细胞角蛋白19片段抗原，是非小细胞肺癌最有价值的血清肿瘤标记物，其 对鳞癌的敏感性也较高。 NSE，神经元特异性烯醇化酶，是监测小细胞肺癌的首选标志物。 proGRP，胃泌素释放肽前体，是小细胞癌的特异性肿瘤标记物。 消化系统肿瘤常用标志物 AFP，甲胎蛋白，是目前最常用、最佳的肝细胞癌(HCC)诊断标志物。AFP显著升高一 般提示原发性肝癌，但未发现与肿瘤大小、恶性程度有相关。 CA724，胃癌相关抗原，是目前诊断胃癌的最佳肿瘤标志物之一。 CA199，是公认的最重要的胆管癌肿瘤标志物，对于胆管癌的诊断价值较高;同时，也是 胰腺癌敏感标志物，有助于胰腺癌的鉴别诊断和病情监测。 CA242，在消化道恶性肿瘤患者血清中的水平经常异常增高，特别是在胰腺癌、结直肠 癌中，对结直肠癌诊断的敏感性和特异性较高。 CA50，是一种广谱肿瘤标记物，主要用于胰腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌的辅助诊断，其中胰腺癌病人升高明显。 乳腺癌常用肿瘤标志物 CA153，是由肿瘤细胞分泌入血的一种乳腺癌相关抗原，一般不作为乳腺癌的早期诊断 指标，在乳腺癌中晚期及术后复发、转移的过程中，价值较为突出。 女性肿瘤常用肿瘤标志物 CA125，与其他卵巢癌相关的肿瘤标志物相比，CA125具有更高的临床使用价值，HE4 也是一种较为理想的卵巢肿瘤标志物，两者常联合使用。 SCC，上文提到的SCC对于宫颈癌的诊断有很好的应用价值，与其他肿瘤一样，用于宫 颈癌的肿瘤标志物也常常是多个连用，比如与CA125、CEA、CA199等联用。 前列腺癌肿瘤标志物 PSA，前列腺癌特异性抗原，是目前被广泛用于临床的前列腺癌肿瘤标志物。 膀胱癌肿瘤标志物 NMP22，系核基质蛋白，可作为膀胱癌早期诊断及预后评估的依据。 上述只提到了某些肿瘤常用的肿瘤标志物，实际临床上使用的肿瘤标志物会更多。
核医学常用英文名词缩写及英汉对照表 A accelerator 加速器 activity concentration 放射性浓度 activity ratio 活度比 akinesis 无运动 alpha decay α衰变 alpha fetoprotein (AFP) 甲种胎儿蛋白 alpha particle α粒子 annihilation radiation 湮没辐射 anterior view (ANT) 前位 applicator 敷贴器 articular imaging 关节显像 atomic nucleus 原子核 atomic nucleus fission 原子核裂变 atomic number 原子序数 autoradiogram 放射自显影图像 autoradiograph 放射自显影 B background 本底 background count 本底计数 bacquerel(Bq) 贝可勒尔（贝可） beta de cay β衰变 biological effect 生物效应 biological half life 生物半衰期 blood pool imaging 血池显像 bolus 弹丸 bone imaging 骨显像 bone marrow imaging 骨髓显像 brain imaging 脑显像 bremsstrahlung 韧致辐射 C capture 俘获 carcinoembryonic antigen (CEA) 癌胚抗原 cardiac blood pool imaging 心血池显像 cardiac index (CI) 心指数 cerebral blood flow (CBF) 脑血流量 cerebral imaging 脑显像 cerebral radionuclide angiography 放射性核素脑血管显像cerebral spinal fluid imaging 脑脊髓液显像circumferential profile analysis 圆周剖面分析法cisternography 脑池显像
临床常用的肿瘤术语
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中位生存期 1、起始事件与终点事件?终点事件又称死亡事件、失效事件，它是研究者所关心的特定结局，而起始事件是反映研究对象的起始特征的事件。 2、生存时间?生存时间：终点事件与起始事件之间的时间间隔。 3、删失值?在随访研究中,由于某种原因未能明确地观察到随访对象发生事先定义的终点事件，无法得知随访对象的确切生存时间，这种现象称为删失。右删失:从时间轴上看，终点事件发生在最后一次随访观察时刻的右方。? 4、生存概率和生存率 生存概率（p）指单位时间开始时存活的个体到该时间段结束时仍然存活的可能性。 生存率Ｓ(ｔ）指0时刻存活的个体在t时刻仍存活的概率。 生存概率是针对单位时间而言的，生存率是针对某个较长的时间段的,它是生存概率的累积结果。 有以上基本概念我们引出生存曲线及中位生存期的概念： 生存曲线：以随访时间作横坐标、生存率作纵坐标绘制的曲线。?中位生存期:也称半数生存期,表示恰好有50％个体活过此时间(生存率50％所对应的生存时间)。生存时间并非正态分布,故常用中位生存期作为某个人群生存过程的概括性描述指标。中位生存期越长,表示疾病预后越好;中位生存期越短，表示疾病预后越差。其数值就是借助生存曲线进行图标法估计。需要注意一点，当删失数据超过样本量的50％时,无法估计中位生存时间。 在肿瘤学中，生存期是临床获益的金标准,但实际上FDA也认可采用别的肿瘤终点指标来批准药物上市。在上个世纪70年代,ＦＤA 通常是基于客观应答率(obｊectivｅreｓponｓe raｔｅ,ＯRR）来决定是否批准一个抗肿瘤药物。到了80年代早期,经肿瘤药物咨询委员会(ＯｎcolｏgiｃDrｕgs Adｖisory Ｃommittee ，ODＡＣ)讨论后,FDA认为应基于更直接的临床获益证据,如改善生存期或患者的生存质量(Quaｌｉty Of Ｌife，QＯL)、改善身体功能或改善肿瘤相关症状,其临床获益并非一直通过客观应答率（ＯRR)来反映。此后的1０多年，无病生存期（Dsease-FｒeｅSrｖiｖａl，DFS）和持续的完全应答作为终点指标被认可。本指导原则（草案)所涉及的主要终点指标讨论包括整体生存期(Ovｅrall Surｖivａl)、基于肿瘤评价的终点指标(如无病生存期、客观应答率、进展时间、无进展生存期、治疗失败时间)以及基于症状评价的终点指标。具体见下表：?表1．重要的肿瘤公认终点指标比较 终点指标证据的适用性评价优点缺点?整体生存期(OS）临床受益·需要随机研究