持续葡萄糖监测临床应用国际专家共识解读
为了进一步推动全球持续葡萄糖监测（CGM）技术的规范应用和临床研究，2017年2月在法国召开的第10届糖尿病先进技术与治疗国际会议（the Advanced Technologies & Treatments for Diabetes）上，各国专家商讨并制定了CGM临床应用国际专家共识（以下简称共识）[1]。共识于2017年12月发布在Diabetes Care上，代表当今对CGM技术的最新认识和应用规范，其主要针对七个方面进行探讨并给出建议：（1）糖化血红蛋白（HbA1c）的局限性；（2）应用血糖监测方法[自我血糖监测（SMBG）和CGM]指导糖尿病患者血糖管理；（3）CGM系统性能的最低要求；（4）低血糖的定义和评估方法；（5）血糖波动的临床评估；（6）血糖在目标范围内时间（time in range，TIR）的定义和临床应用；（7）CGM结果报告。该共识重点强调了CGM相关定义及报告标准化的重要性，以下就其中热点问题进行解读。
一、HbA1c的局限性
该共识指出，定期检测HbA1c水平是评估血糖控制的经典方法。多项大型临床试验均证实HbA1c水平升高可导致1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）患者慢性并发症风险增加[2,3]。但HbA1c本身存在一定的局限性，主要包括以下几点：（1）HbA1c仅反映既往2~3个月
的平均血糖水平，无法反映日内和日间血糖波动的情况；（2）不能反映患者每日低血糖或高血糖情况；（3）无法准确反映贫血、血红蛋白病、缺铁性贫血及妊娠期间糖尿病患者的血糖控制情况[4,5,6,7]；（4）不能及时反映血糖水平的快速变化；（5）当患者的HbA1c水平升高时，无法提供调整治疗方案的具体建议。因此，虽然HbA1c是评估糖尿病并发症风险及人群健康状况的有效指标，但对于糖尿病患者的个体化管理仍存在不足。
该共识建议，在评估血糖控制和调整治疗方案时，应联合应用HbA1c 检测与CGM这两种不同监测手段；若实测HbA1c水平与根据CGM数据计算出的估算HbA1c值之间存在较大差异，则需联合使用其他血糖监测方法，如检测果糖胺、糖化白蛋白及进行SMBG等。同时提出，在评估低血糖和血糖波动时应使用CGM。
二、应用血糖监测方法（SMBG和CGM）指导糖尿病患者血糖管理
该部分中，共识分别指出了使用SMBG和CGM这两种不同血糖监测方法在指导患者进行血糖管理以及血糖评估时的特点和定位，并针对CGM的使用进行了推荐。其中，CGM主要为实时CGM（real－time CGM，rt－CGM）和瞬感CGM（intermittently viewed CGM，iCGM，又称为flash glucose monitoring）。
1．SMBG：
该共识强调，尽管SMBG在一定程度上能辅助糖尿病管理，但仍具有明显的局限性。首先，它需要通过刺破手指的方法来获取血液样本，而且，它仅能提供单个"时点"的血糖水平，不能提示血糖的变化方向或速率，因此，单独使用SMBG可能会导致处置不当（例如在血糖水平下降时立刻进行校正胰岛素注射）。其次，因为SMBG获取的血糖数据取决于患者是否进行血糖监测，所以SMBG通常无法发现夜间和无症状低血糖。
2．iCGM：
是监测葡萄糖的又一"新型武器"，被视为SMBG与CGM的混合体，包括一个植入患者上臂皮下的探头和一个单独的触屏阅读器两部分。目前仅有雅培公司的iCGM系统被美国食品药品监督管理局批准应用于临床。当阅读器装置靠近探头时，探头将瞬时葡萄糖水平和8 h趋势图发送给阅读器，可以让人们获得实时葡萄糖值和变化趋势等信息。该设备可持续监测14 d葡萄糖水平，费用更少且不需要佩戴者通过毛细血管血糖进行校准。然而，需要注意的是，该设备并不具备低/高血糖预警和警报功能。目前研究结果表明使用iCGM可以显著改善患者低血糖、血糖波动、TIR，且使用者满意度较高[8,9]。同时共识也指出，目前尚缺乏应用iCGM能改善T1DM和T2DM患者HbA1c水平的研究证据。
3．rt－CGM：
rt－CGM可以实时显示即时葡萄糖水平及葡萄糖变化方向或速率的实时数值和图谱信息，同时具有高/低血糖警报/预警功能，有助于高/低血糖的预防和及时处理。大量研究显示，在使用胰岛素治疗的糖尿病患者中使用rt－CGM，可以显著降低其HbA1c水平、减少患者处于低血糖和高血糖的时间及减少并发症的发生等，且这些益处主要见于规律使用该设备的患者。但是，该共识指出，这些研究大多为针对儿童和成人T1DM患者的试验，而对于妊娠期糖尿病患者及T2DM患者，特别是未使用胰岛素治疗的患者，还需要更多的试验数据来证实使用rt－CGM对该部分人群的获益。
4．推荐：
该共识建议，对于所有T1DM患者，以及接受胰岛素强化治疗后血糖仍不达标，尤其是出现不明原因低血糖的T2DM患者，应考虑联合CGM 和HbA1c来评估血糖状态并指导调整治疗方案。
三、CGM系统性能的最低要求
平均绝对相对差（mean absolute relative difference，MARD）是目前用于评估CGM系统性能最常用的指标。MARD是所有CGM值和匹配参考值之间的绝对误差的平均值，该值越小表示CGM读数越接近参考葡萄糖值，反之则表示与参考葡萄糖值之间有较大差异。该共识指出，尽管关于CGM准确性的切点尚存争议，但当MARD≤10％时，其水平的进一步降低并不会为胰岛素剂量调整带来更多益处。同时强调，仅有传感器准确性在可接受范围的CGM系统才能被推荐使用。中华医学会糖尿病学分会制定的《中国持续葡萄糖监测临床应用指南（2017年版）》[10]，也将MARD作为评估CGM系统准确性的指标之一。
四、低血糖的定义和评估方法
共识指出在定义低血糖时，应考虑检体（动脉血、静脉血、毛细血管全血和组织间液）、最低血糖测量值、事件持续时间和相关症状等多个参数。共识中将低血糖分为低血糖预警、临床显著低血糖和严重低血糖3个等级（表1）。同时，该共识指出，在评估低血糖风险时，不仅要评估反映低血糖风险的指标——低血糖指数（low blood glucose index，LBGI），同时也要考虑其他不良结局，具体如下：
（1）对再发低血糖的警戒能力降低；（2）合并心律失常、意识混乱、行为失常等；（3）体重增加；（4）低血糖恐惧。其中，LBGI计算公式如下：
共识推荐，在使用CGM定义低血糖事件时，事件开始要求，CGM 测定值＜3.9 mmol/L至少15 min；事件结束要求，CGM测定值≥3.9 mmol/L至少15 min。当CGM测定值＜3.0 mmol/L持续≥120 min时，应考虑为第二次低血糖事件。在评估低血糖时，低血糖应该通过以下方法量化：（1）CGM测定值＜3.9 mmol/L或＜3.0 mmol/L的比例或时间；（2）CGM时间段内，低血糖事件发生的频次。同时共识也指出使用CGM 监测较低血糖范围时，要考虑监测结果的准确性。
五、血糖波动的临床评估
血糖波动是糖尿病并发症的一项独立危险因素，波动幅度增大和波动时间增加均会导致与糖尿病相关的低血糖和高血糖发生风险的增加[11]。常见的量化血糖波动的指标有葡萄糖标准差、变异系数和平均葡萄糖波动幅度（MAGE）。其中，变异系数为标准差与平均葡萄糖值的比值，其排除了平均葡萄糖水平的影响，与标准差相比更适于进行血糖波动的评估。由于研究结果显示，当变异系数超过36％时，糖尿病患者发生低血糖的频率显著增加，故暂将36％作为变异系数判定血糖稳定与否的参考标准[12]。而对于中国人群，Zhou等[13]既往的研究表明，标准差、MAGE 的正常参考值分别为：＜1.4 mmol/L和＜3.9 mmol/L。
共识推荐，使用CGM监测的数据统计报告时，应包括血糖波动指标，其中评估血糖波动的主要指标是变异系数，而临床医师熟悉的标准差为次要指标。同时该共识指出，需要在这方面进行更多研究，以针对血糖波动（如葡萄糖波动的短期评估或HbA1c变异的长期评估）的理想测量方法制定相关共识。
六、TIR的定义和临床应用
1．TIR的定义：
TIR指葡萄糖水平在目标范围内（通常为3.9~10.0 mmol/L，或为3.9~7.8 mmol/L）的时间，为评估血糖控制水平提供重要信息。临床中仅使用TIR并不能充分评估患者的总体血糖控制情况，因此还需要对低于和高于目标范围的时间进行定量，从而为临床评估提供更全面的数据指标。为反映事件的紧急性和需要处理的方法，该共识将处于低血糖和高血糖的时间分为1级和2级两个等级标准。具体而言，血糖介于3.0~3.9 mmol/L属于1级低血糖，血糖介于10.0~13.9 mmol/L属于1级高血糖，出现1级低血糖/高血糖时，需对患者的血糖情况进行密切监测，并根据需求采取相应改善措施；血糖＜3.0 mmol/L和血糖＞13.9 mmol/L分别属于2级低血糖和2级高血糖，针对此类患者，则需立即采取相关措施以改善低/高血糖状态。
2．TIR与其他指标的联合评估：
在改善血糖控制的同时也应减少或至少不增加低血糖的发生，故将TIR数据与其他评估指标结合应用更具临床意义。该共识指出，可联合HbA1c与2级低血糖时间，或TIR联合2级低血糖时间，作为临床试验指标以评估治疗方式的有效性。此外，该共识还提出了其他糖尿病管理的
联合应用方案，如HbA1c+低血糖+体重增加、HbA1c+血压+低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）或HbA1c+血压+LDL－C+心血管疾病高危者服用阿司匹林+戒烟等。值得注意的是，这些糖尿病综合管理方案强调在减少糖尿病并发症发生的同时，也要以患者为中心制定出个性化的治疗方案。
基于以上证据，该共识推荐在使用CGM监测血糖时，需要评估和报告血糖在目标范围内（目标血糖、低血糖和高血糖）的时间百分比，并指出TIR联合不同的血糖监测指标在临床研究中具有重要意义。
七、CGM结果报告
标准化葡萄糖报告对于优化糖尿病的临床决策至关重要，该共识对这部分推荐主要包括：（1）应使用14个关键参数来进行血糖评估和记录（图1）；（2）用于可视化分析和报告14个关键CGM指标的标准化软件，应被视为血糖评估和记录的附加部分[建议使用可视化血糖分析报告（ambulatory glucose profile，AGP）]；（3）严重低血糖（3级低血糖）和糖尿病酮症酸中毒（3级高血糖）事件也需进行报告和记录；（4）为了研究的目的，所有测量值都应以中位数（四分位数间距）形式表现；（5）对于特定人群（包括儿童、孕妇、肾功能不全以及老年患者），需
要进一步研究确定其可接受和具有可行性的TIR以及可接受的低血糖发生率（图1）。
图1 持续葡萄糖监测报告显示的关键指标
八、共识中来自中国的循证证据
贾伟平教授作为我国代表被邀请参加了该共识的制定，课题组共有6篇论文纳入该共识。其中在HbA1c部分，引用课题组一项流行病学调查结果，即HbA1c≥6.3％更适合用于中国人群诊断糖尿病[14]，以说明HbA1c诊断糖尿病切点具有种族差异。在关于CGM监测数据部分引用了课题组CGM正常参考值的研究[13]。该参考值的建立方便临床医师及研究人员判别CGM数据是否处于正常范围。另外在说明血糖波动和糖尿病并发症关系部分引用课题组研究结果，指出血糖波动与亚临床动脉粥样硬化指标——颈动脉内膜中层厚度密切相关。此外，在论述以血糖波动为评
价内容的临床试验部分，共引用课题组3篇研究论文。一篇为使用CGM 评估T2DM患者使用那格列奈或阿卡波糖治疗后餐后血糖改善情况[15]，该试验以餐后曲线下面积增值、餐后血糖峰值、MAGE和日间血糖平均绝对差为主要评价指标，研究发现T2DM患者使用上述两种药物均能有效降低患者餐后血糖波动。在另一项比较每日一次甘精胰岛素加格列齐特联合治疗与每日两次预混胰岛素单药治疗的疗效和安全性的试验中[16]，监测指标主要为HbA1c、MAGE、标准差和日间血糖平均绝对差，结果提示两个治疗组的平均HbA1c均显著降低，但两种干预治疗均未对血糖波动产生显著影响。最后共识引自贾伟平教授关于我国CGM的总结与展望的述评，指出CGM与传统的SMBG相比，在评估不同的治疗方案时可提供更多餐后血糖、血糖波动和低血糖事件的信息。
本次CGM的国际专家共识根据最新研究进展，更加科学全面地为临床医师、研究人员及患者在糖尿病管理和临床研究中利用、解释和报告CGM数据提供指导，提供适当的教育和技术支持，以期改善糖尿病患者的血糖控制、并发症的发生及生活质量。