药物性肝损伤防治要点与难点试题答案
一.单选题
1.我国对急性药物性肝损伤的时间界限是肝功能异常持续时间不超过？
A. 1周
B. 1月
C. 3个月
D. 6个月
请选择D
2.药物性肝损伤不会导致下列哪种疾病或并发症？
A. 肝衰竭
B. 慢性肝炎
C.肝脓肿
D. 自身免疫性肝炎
请选择 C
3.药物性肝炎所致急性肝内胆汁淤积主要症状：
A. 黄疸和皮肤瘙痒
B. 黄疸和肝酶升高
C.皮肤瘙痒和肝酶升高
D.消化道症状和黄疸
请选择 A
4.急性肝细胞性DILI的特点：
A. ALT/ALP>5
B. ALP>5
C. ALT/ALP在2～5
D. ALT/ALP<2
请选择 A
5.胆汁淤积型急性DILI的特点：
A. ALT/ALP>5
B. ALP>正常上线2倍
C. ALT/ALP在2～5
D. ALT/ALP<2
请选择 B
6.混合型急性DILI的特点：
A. ALT/ALP>5
B. ALP>正常上线2倍
C. ALT/ALP在2～5
D. ALT/ALP<2
请选择C
7.长期应该肾上腺皮质激素可导致的DILI类型：
A.急性肝损伤，胆汁淤积
B.慢性DILI,胆汁淤积
C.慢性DILI，脂肪肝
D.慢性DILI,自身免疫性肝炎
请选择 C
8.据有关研究资料，在我国急性肝炎中约有多少比例是由DILI导致？
A.5%
B.10%
C.15%
D.20%
请选择 B
9.导致DILI的前4类药物，根据发生率从高到低依次为：
A. 抗结核药，抗肿瘤药，中草药，解热镇痛药
B. 抗结核药，中草药，解热镇痛药，抗肿瘤药
C. 抗肿瘤药，抗结核药，中草药，解热镇痛药
D. 抗结核药，中草药，抗肿瘤药，解热镇痛药
请选择D
10.下列说法不正确的有:
A. 大多不可预见
B. 过敏性药物肝病与剂量无关
C. 肥胖人群更易发病
D. 停药2周后，转氨酶可恢复正常
请选择D
11.药物过敏反应导致的DILI常在服药多久出现肝功能障碍？
A. 1周以内
B. 1-4周
C. 2-4周
D. 4周以上
请选择 B
12.可疑DILI患者病情严重，临床症状与急性病毒性肝炎相似，须排除
A. 急性戊肝感染
B. 肝脏占位性病变
C. 药物过敏反应
D. 胆系感染
请选择 A
13.
药物过敏反应所致的肝病发病初期外周血嗜酸性细胞上升常达%以上？
A.1%
B.2%
C.6%
D.10%
请选择 A B C D E 14.
治疗DILI最重要的治疗原则是：
A. 预防肝衰竭
B. 使用保肝药物
C. 停用导致或可疑致DILI的药物
D. 特效解毒药物
请选择 A B C D E 15.
还原型谷胱苷肽治疗DILI的主要药理机制是：
A. 抑制超敏反应
B. 消除自由基，抑制肝细胞膜脂质过氧化
C. 和药物特定部位结合而发挥解毒作用
D. 促进药物降解
请选择 A B C D E 16.
腺苷蛋氨酸治疗DILI的主要作用机制是：
A. 减轻肝脏胆汁淤积
B. 保护肝细胞膜
C. 营养肝脏
D. 结合非结合胆红素
请选择 A B C D E 17.
皮质类固醇治疗DILI的作用机制不包括：
A. 抗炎
B. 解毒
C. 抗过敏
D. 促进肝细胞再生
请选择 A B C D E 18.
急性药物中毒常用的治疗方法不包括：
A. 洗胃
B. 导泻和活性碳吸附
C. 肝移植
D. 血液净化
请选择 A B C D E 19.
预防DILI的措施以下哪些是错误的：
A. 使用前了解药物特性
B. 老人和体弱者需减少用量
C. 避免使用有不良反应的药物
D. 有黄疸、乏力等症状时及时化验肝功能
请选择 A B C D E 20.
关于DILI的预后不良的指征：
A. ALT大于正常5倍
B. 并急性肝衰竭
C. 肝内胆汁淤积
D. 抗生素导致的DILI
请选择 A B C D E
丙氨酸对酒精性肝损伤保护作用的研究凌敏 发表时间：2019-05-07T10:44:15.550Z 来源：《药物与人》2019年1月作者：凌敏李秀兰 [导读] 探讨了丙氨酸在保护乙醇致酒精性肝损伤小鼠中的作用。 吉林医药学院凌敏李秀兰 摘要目的探讨了丙氨酸在保护乙醇致酒精性肝损伤小鼠中的作用。方法运用酒精肝损伤模型法，设3个剂量组92mg/(kg·BW)、183mg/(kg·BW)、550mg/(kg·BW) ,空白对照组和模型对照组每日灌胃无菌水。连续灌胃32d后测各项指标。给予受试物结束时，将模型对照组和各剂量组一次性灌胃给予50%乙醇12mL/(kg·BW)，空白对照组给予无菌水。各组动物隔夜禁食16h后处死动物及时进行肝脏生化指标检测和组织病理学检查。结果与模型组比较，受试物550mg/(kg·BW)组肝组织中丙二醛（MDA）含量显著降低（P<0.01），183mg/(kg·BW)组 与550mg/(kg·BW)组肝组织中还原型谷胱甘肽（GSH）含量显著升高（P<0.05、P<0.01），550mg/(kg·BW)组肝组织中甘油三酯（TG）含量显著降低（P<0.01）。550mg/(kg·BW)组肝组织中脂肪变性平均分显著降低（P<0.05）。结论在本实验条件下，L-丙氨酸对小鼠乙醇致酒精性肝损伤具有辅助保护作用。 关键词丙氨酸;酒精性肝损伤；甘油三酯；丙二醛 [中图分类号]R575 [文献标识码]A [文章编号]1439-3768-（2019）-1-wt 随着经济水平的快速发展和人民生活水平的显著提高，中国的酒精肝、脂肪肝、乙 肝发病人数众多，据2006版中国肝病市场研究报告显示：中国每年大约有200万急性肝炎病例，且每年还有上升趋势。而肝病的难以治愈性加上中国人“是药三分毒”的观念，尤其肝脏又是转化“毒物”的主要器官之一，人们越来越重视对肝脏的保护。Ｌ-丙氨酸是组成人体蛋白质的20多种氨基酸中的一员，为分子内含有羧基和氨基的中性非必需氨基酸，也是人体血液中含量最高的氨基酸。它是ɑ-丙氨酸的一种旋光异构体，所以又称为L-ɑ-氨基丙酸，溶于水，无臭无毒，具有鲜味及甜味，其甜味是蔗糖的1.2倍。有研究指出丙氨酸可以有效地减轻酒精对肝脏的损害。通过对腹腔注射170mmol/kg体重19% 的乙醇的小鼠进行试验表明,服用L-丙氨酸的小鼠的生存率为67% ,比不投的高出34% [1]。但L-丙氨酸对肝脏保护作用的实验研究文献较少，本文探讨了丙氨酸在 SD 小鼠酒精性肝损伤中对肝脏的保护作用。为研究以L-丙氨酸为原料的保肝产品提供依据。 1 材料与方法 1.1 样品 L-丙氨酸，白色结晶性粉末。试验时用蒸馏水配制，放入冰箱冷藏保存。 1.2 动物健康SPF级昆明种雄性小鼠共50只，体重16g?22g，饲料来源于北京科澳协力饲料有限公司。 1.3 仪器与试剂 仪器解剖器械、灌胃针、紫外可见分光光度计、冰冻切片机、Motic生物显微镜 试剂丙二醛( MDA)和谷胱甘肽(GSH)测定试剂盒、双缩脲测定试剂盒、甘油三酯(TG)测定试剂盒。 1.4 方法取50只昆明种雄性小鼠随机平均分成5组。每组10只，设3个剂量组92 mg/(kg·BW)、183 mg/(kg·BW)、550mg/(kg·BW)。每日一次经口给予，连续灌胃32d后测各项指标。小鼠灌胃体积为10mL/kg·BW。同时设空白对照组（0g/kg·BW）和模型对照组（0g/kg·BW）,每日灌胃体积与各受试物组相同。各剂量组均给予维持饲料。每周称重给予受试物结束时，将模型对照组和各剂量组一次性灌胃给予50%乙醇12mL/（kg·BW），空白对照组给予无菌水。各组动物隔夜禁食16h。处死动物立即称取肝重计算脏体比，并按试剂盒要求进行肝脏生化指标( MDA、GSH、TG) 检测和组织病理学检查，然后用 SPSS 11.0 对数据进行统计处理。 1.5 评定标准在酒精性肝损伤模型成立的前提下，肝脏MDA、还原型GSH和TG三项检测指标结果阳性，或肝脏MDA、还原型GSH和TG三项检测指标中任两项指标阳性和病理组织学检查结果阳性，可判定受试样品具有对酒精肝损伤有辅助保护作用。 2 结果 2.1 L-丙氨酸对小鼠体重的影响 表1 L-丙氨酸对小鼠体重的影响( x±s) 组别动物数给予受试物前给予受试物后 (只)体重(g)体重(g)空白对照组1021.2士 1.048.1±3.5 模型对照组1021.5±1.149.2±2.2 92mg/(kg·BW) 组1021.6±0.947.2土 3.1 183mg/(kg·BW) 组1021.7±0.547.1±2.7 550mg/(kg·BW) 组1021.7±0.747.9±3.9 由表1可见，小鼠的初始体重在各剂量组与模型对照组(0g/kg·BW)间比较、空白对照组与模型对照组间比较，差异均无显著性(P>0.05)。即小鼠的初始体重在各组间较为均衡。经口给予小鼠不同剂量的L-丙氨酸32d后，小鼠的体重在各剂量组与模型对照组 (0g/kg·BW)间比较、空白对照组与模型对照组间比较，差异均无显著性(P>0.05)。即L-丙氨酸对小鼠体重无不良影响。 2.2 L-丙氨酸对小鼠肝脏 MDA、GSH、TG 含量的影响 表 2 L-丙氨酸对小鼠肝匀浆中 MDA、GSH、TG 含量的影响( x±s) 组别动物数（只）MDA/nmol·mg-1GSH/mg·g-1TG/mmol·g-1空白对照组100.92±0.429.71±2.040.021±0.003
Open Journal of Nature Science 自然科学, 2016, 4(1), 1-7 Published Online February 2016 in Hans. https://www.doczj.com/doc/459649531.html,/journal/ojns https://www.doczj.com/doc/459649531.html,/10.12677/ojns.2016.41001 文章引用: 汤文玲, 贾宝福, 王小芳, 许韵宇, 吴应铮, 徐熙, 鲍莉, 林虹. 多糖对酒精诱导小鼠肝损伤保护作用的研 Research Progress on Protective Effects of Polysaccharide on Alcoholic Liver Injury in Mice Wenling Tang 1, Baofu Jia 2, Xiaofang Wang 1,Yunyu Xu 1,Yingzheng Wu 1, Xi Xu 3, Li Bao 1, Hong Lin 1 1 Wenzhou Medical University, Wenzhou Zhejiang 2Inner Mongolia Medical University, Hohhot Inner Mongolia 3Renji College, Wenzhou Medical University, Wenzhou Zhejiang Received: Jan. 14th , 2016; accepted: Feb. 2nd , 2016; published: Feb. 5th , 2016 Copyright ? 2016 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). https://www.doczj.com/doc/459649531.html,/licenses/by/4.0/ Abstract Alcoholic liver disease (ALD) is a kind of liver lesions caused by a long-term, a large number of drinking Alcoholic beverages, active oxygen and free radicals play an important role in the process of Alcoholic liver injury. Polysaccharides widely exist in animals, plants and microorganisms, some polysaccharide of natural products provide with antoxidation markedly, antioxidants are able to reduce the formation of reactive oxygen species through a series of chemical reactions or enhance the levels of body’s antioxidant, protecting the body from oxidative stress and scavenging the free oxygen radicals effectively. This review will make a brief introduction on protective effects of po-lysaccharide on alcoholic liver injury in mice. Keywords Alcoholic Liver Disease, Oxidative Stress, Polysaccharide 多糖对酒精诱导小鼠肝损伤保护作用的 研究进展 汤文玲1，贾宝福2，王小芳1，许韵宇1，吴应铮1，徐 熙3，鲍 莉1，林 虹1
2015药物性肝损伤诊治指南 16 2015 10 25 DILI的诊断推荐意见 1.DILI临床诊断?前仍为排他性诊断，应结合?药史、临床特征和肝脏?化学指标动态改变的特点、药物再刺激反应、其他肝损伤病因的排除等进?综合分析。肝活检组织学检查有助于诊断和鉴别诊断。（1B） 2.推荐RUCAM因果关系评分量表作为临床实践中DILI临床诊断的应?量表。＞8分为极可能（Highly probable），6～8分为很可能（Probable），3～5分为可能（Possible），1～2分为不太可能（Unlikely），≤0分为可排除（Excluded）。（1B） 3.完整的DILI临床诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、RUCAM评分结果、严重程度分级。（1B） 4.在??免疫性肝炎（AIH）基础上发?的DILI、药物诱导的AIH和伴有??免疫特征的AIH样DILI（AL-DILI）常难以鉴别。应详细采集?药史和分析??免疫指标，动态观察临床治疗应答及免疫抑制剂停药后的反应，必要时?肝组织学检查加以鉴别。（2C） 5.有基础肝病背景或存在多种肝损伤病因的患者，应?具有潜在肝毒性的药物时应注意更密切的监测。诊断DILI时应?分慎重，需排除原有肝病的发作和加重，仔细甄别肝损伤的最可能原因，以便正确治疗。（1B） DILI的治疗推荐意见 6.DILI的?要治疗措施是及时停?导致肝损伤的可疑药物，对固有型DILI可停药或减少剂量。（1A） 7.为避免贸然停药可能导致原发疾病加重的风险，FDA药物临床试验中的停药标准可供参考（出现下列情况之?）：（1）?清ALT或AST＞8U LN；（2）ALT或AST＞5U LN，持续2周；（3）ALT或AST＞3 ULN，且TBil＞2 ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3 ULN，伴疲劳及消化道症状等逐渐加重，和/或嗜酸性粒细胞增多（＞5％）。（1B） 8.对成?药物性ALF和SALF早期，建议尽早选?N-?酰半胱氨酸（NAC）。视病情可按50～150 mg/(kg·d)给药，疗程?少3 d。（1A） 对于?童药物性ALF/SALF，暂不推荐应?NAC。（2B）
Western Journal of Traditional Chinese Medicine,2018Vol.31 No.6 急性酒精性肝损伤，即酒醉， 是指因过度饮酒而引起的急性神经和躯体障碍［1］，肝脏作为主要 的解毒器官，过量饮酒将导致肝脏形态改变和功 能紊乱［2］。此外，酒精对中枢神经系统具有一定 的抑制作用，而中枢神经系统含有大量脂肪且过氧化氢酶活性较低，超氧化物歧化酶含量较低，这又容易引起自由基的过量产生从而损害机体健康［3-4］。木犀草素(3′，4′，5，7-四羟基黄酮)是一种天然四羟基黄酮化合物，广泛存在于水果、蔬菜、中草药等天然植物中，如芹菜、西兰花、菊花、胡萝 木犀草素对急性酒精性肝损伤的保护作用* 权彦，李小蓉，赵忠孝，刘靖丽，张朋 陕西中医药大学，陕西咸阳712046 ［摘要］目的：观察木犀草素对酒精所致小鼠急性肝损伤的保护作用。方法： 将120只雄性小鼠随机分成空白对照组、模型对照组、阳性对照组［联苯双酯150mg/(kg ·d)、木犀草素低剂量组（25mg/kg)、木犀草素中 剂量组（50mg/kg)、木犀草素高剂量组（100mg/kg)］，采用酒精灌胃方法分别建立小鼠醉酒和急性肝损伤模 型，观察木犀草素对小鼠生理状态、肝指数及血清中丙氨酸氨基转移酶（ALT/GPT)、天冬氨酸氨基转移酶（AST/GOT)、 甘油三酯 （TG)和胆固醇(TC)的影响，同时通过苏木精-伊红染色(HE 染色)光学显微镜观察小鼠肝组织病理学改变及试剂盒检测超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛（MDA)变化，考察木犀草素对急性酒精性肝损伤的保护的 作用及可能机制。结果：与模型组比较，木犀草素可以改善小鼠醉酒状态，降低小鼠肝指数， 给药组血清学指标ALT/GPT 、AST/GOT 、TG 、TC 降低，病理组织学检查结果表明木犀草素对小鼠肝小叶结构、肝细胞坏死和变性及 炎细胞浸润等方面均有改善作用，且肝组织内SOD 升高，MDA 降低。结论：木犀草素具有防醉和缓解酒精所致 的肝损伤的作用， 其机制可能与降低自由基生成、减轻脂质过氧化有关。［关键词］木犀草素；酒精性肝损伤； 抗氧化［中图分类号］R575［文献标识码］A ［文章编号］1004-6852(2018)06-0020-04 Protective Effects of Luteolin against Acute Liver Injury Induced by Alcohol QUAN Yan,LI Xiaorong,ZHAO Zhongxiao,LIU Jingli,ZHANG Peng Shaanxi University of Chinese Medicine,Xianyang 712046, China Objective:To observe the protective effects of luteolin against acute liver injury (ALI)induced by alcohol of the mice.Methods:All 120mice were randomly allocated to blank control group,model control group, positive control groups [biphenyl dicarboxylate 150mg/(kg ·d),low dosage group of leteolin (25mg/kg),moderate dosage group of luteolin (50mg/kg)and high dosage group of leteolin (100mg/kg)］.Drunk mice model and ALI mice model were established respectively by using lavage of alcohol,to observe the effects of luteolin on physiological state,liver index,ALT/GPT,AST/GOT,TG and TC,simultaneously,the changes of SOD and MDA were detected by kit,pathological changes of liver tissue in the mice were observed by HE staining method under light microscope, the protective effects of luteolin against ALI induced by alcohol and the potential mechanism were investigated. Results:Compared with the model group,luteolin could improve the drunk state of the mice,decrease liver index of the mice,serological indexes in the medication groups including ALT/GPT,AST/GOT,TG and TC decreased,the results of histopathologic examination demonatrated that luteolin could improve hepatic lobule structure,necrosis, degeneration of liver cells,inflammatory cell infiItration of the mice,SOD raised and MDA lowered in liver tissue. Conclusion:Luteolin possesses the effects of preventing drunkness and relieving alcohol-induced ALI,and its mech- anism might be related to decreasing free radical formation and relieving lipid peroxidation. luteolin;alcohol liver injury; antioxidation 药理研 究
「药物性肝损伤（DILI）」是临床极具挑战的难题，中华医学会消化病学分会曾在2007 年发布了「急性药物性肝损伤」诊治建议草案，内容仅针对急性DILI，2014 年7 月美国胃肠病学会（ACG）发布了首个药物性肝损伤临床实践指南，迈出了药物性肝损伤规范化诊治的第一步，然而该指南仅适用于特异质性肝损伤。 近期，中华医学会肝脏分会发布了国内首个药物性肝损伤指南，该指南同时适用于固有型DILI（InDILI）和特异质性DILI（IDILI）。下面就为大家总结一下本指南的要点。 流行病学 1. 我国尚缺乏面向普通人群的大规模DILI 流行病学数据，其主要原因为我国DILI 数据多来自医疗相关机构的门诊及住院患者，难以明确DILI 在人群中的确切发病率。 2. 明确指出DILI 的危险因素，包括宿主因素（遗传因素如药物代谢酶等的HLA 遗传多态性、非遗传因素如年龄、性别、妊娠、基础疾病等）、药物因素和环境因素（酒精、吸烟等）。 DILI 的耐受性、适应性及敏感性的定义 指南明确了DILI 耐受性、适应性以及敏感性的定义，耐受性是指个体在药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据；适应性是指个体在药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常；易感性是指个体在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不能呈现适应性缓解。准确区分上述概念对DILI 的治疗决策有重要意义。 发病机制 发病机制仍然分为药物及其代谢产物的直接肝毒性和特异质性肝毒性两大类，而亦有学者将其概括为药物及其代谢产物所致的「上游」事件以及肝脏靶细胞损伤通路和保护通路失衡构成的「下游」事件，目前观点倾向于认为「适应性免疫攻击」是最后的共同事件。
药物性肝损伤的诊断策略｜临床要点 导读：药物性肝损伤（DILI）普遍缺乏特异性临床表现、生物标志物、影像和病理形态学特征，且多数DILI起病隐袭，因此其往往并不容易识别，导致DILI的临床诊断主要依赖排查法，出现漏诊或误诊的情况很常见，并进而影响正确的治疗选择。如何及时而准确地诊断DILI，并在此基础上给予合理的治疗，是临床上关注的核心问题。 一、DILI的诊断策略 1. 临床常用药物与肝损伤之间的因果关系评估方法 初次接诊肝损伤患者时，若发现有可疑伤肝药物应用史，在一定的潜伏期后出现了肝损伤，并可初步排除其他任何原因引起的肝损伤，临床上即应考虑存在DILI的可能，但此时往往难以立即确诊。进一步前瞻性考察停药后肝生化指标的变化趋势，并通过实验室、影像乃至组织病理学等辅助检查充分排除其他原因引起的肝损伤，才能基本确认是由药物引起的肝损伤。目前临床上主要依靠上述逻辑对药物与肝损伤之间的因果相关性进行判断，这是一种程序简化的“总体判断法”，又称“专家判断法”或“专家观点法”。而Roussel Uclaf 因果关系评估法（RUCAM)量表则在梳理相关诊断逻辑所需要素的基础上，通过量化评分对药物与肝损伤之间的相关程度进行判断，这是一种经过校验的结构化的量化评估方法，是本文阐述的诊断策略重点。 ? RUCAM量表 RUCAM量表包括7个评估项目，涵盖了对DILI从起病到结束整个过程的评估，主要适用于前瞻性评估，也可用于药物应用史和基础疾病史及临床生化指标监测完善的DILI 病例的回顾性评估，是全球应用最广泛且最受肯定和好评的DILI因果关系评估工具。 应用RUCAM量表首先应当遵循其操作规程和肝损伤判断标准： （1）通常用于前瞻性评估，一般不用于或很少用于回顾性评估，因为绝大多数回顾性资料存在信息不全或缺失而无法弥补的问题。
药物性肝损伤诊治指南 中华医学会肝病学分会药物性肝病学组 2015年10月 一、背景 药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[1-4]。TCM是指在我国中医等传统民族医药学理论指导下生产和使用的各种草药和非草药类的中药材、饮片和复方中成药，NM是指应用现代医药理论和技术制备的天然药用物质及其制剂。DILI是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一[1,5]，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡[6]。迄今仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段。 美国于2003年创立了DILI协作网络（DILIN），2004年启动了DILIN前瞻性研究（DILIN-PS）[2]。2012年发布了LiverTox网站（https://www.doczj.com/doc/459649531.html,）[7]，2014年美国胃肠病学会（ACG）基于有限证据出台了全球首个针对特异质型DILI（IDILI）的临床指南[3]。我国于2014年发布了中国HepaTox 网站（https://www.doczj.com/doc/459649531.html,）[8]。LiverTox和HepaTox网站分别记录了近700种和400余种常见药物的肝损伤信息，为临床医生慎重处方具有潜在肝毒性的药物及评估其风险和收益提供了重要依据。 近年来国内有多个非肝病专业学会发布了各自领域的DILI相关专家共识，但相应的证据选择和评估标准欠规范。为提高我国临床医生对DILI的认知并开展相关科研工作，避免诊疗实践中的困惑，中华医学会肝病学分会组织国内有关专家系统总结了国内外研究进展，力求公正和客观地起草了本指南。本指南适用于固有型DILI（intrinsic DILI，InDILI）和IDILI的防治。根据循证医学原则，对涉及DILI临床诊治的部分提出了相关建议。随着DILI研究新证据的确认，指南将适时更新。 本指南采用GRADE系统对推荐意见的级别（见表1）和循证医学证据的质量（见表2）进行评估。 在形成推荐意见时，不仅考虑到证据的质量，还要权衡干预的利弊与负担、患者偏好和价值观的可变性，以及资源的合理利用、推荐措施的公平性与可实施性等。 表1 GRADE系统推荐强度等级 推荐强度具体描述 强推荐（1级）明确显示干预措施利大于弊或者弊大于利 弱推荐（2级）利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当
非酒精性脂肪性肝病诊疗指南诊断标准解读 上海交通大学附属第一人民医院脂肪肝诊治中心范建高 随着肥胖和糖尿病的高发，非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）现已成为我国常见的慢性肝病之一，严重危害了人民健康。为了进一步规范NAFLD的诊断、治疗和疗效评估，2006年2月，中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组在参考国内外最新研究成果的基础上，按照循证医学的原则，制定了《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》（以下简称《指南》）。本文针对该指南中的诊断标准进行了详细解读。 一、概论 1、非酒精性脂肪性肝病的命名和定义 2002年，美国肝病学会召开了脂肪性肝病的命名研讨会，根据组织学命名，将脂肪性肝病分为脂肪肝（肝细胞脂肪变性程度分为轻、中、重度）和脂肪性肝炎，后者根据坏死炎症活动度分为三级，根据肝纤维化程度分为四期；根据临床病因命名，将其分为酒精性和非酒精性脂肪肝，后者又包括胰岛素抵抗、药物、脂质紊乱、毒物中毒、减重（快速减重/消瘦）以及原因不明的隐源性脂肪肝。因此，广义的非酒精性脂肪性肝病既有原发的，也有继发的。原发性多为胰岛素抵抗、多源性代谢紊乱和代谢综合征所导致的脂肪肝，继发性多为营养不良、药物和遗传相关的代谢性疾病所引起的脂肪肝。 目前，非酒精性脂肪性肝病定义为除外酒精和其他明确的损肝因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征。其疾病谱包括单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）以及NASH相关肝硬化。NAFLD为获得性代谢应激性肝脏损伤，系肥胖及其相关代谢综合征累及肝脏的常见病理表现，胰岛素抵抗和遗传易感性与其发病密切相关。 从疾病谱发展来看，临床上最为广泛的NAFLD，即单纯性脂肪肝，部分会发生脂肪性肝炎，进而通过
2015 最新「药物性肝损伤诊治指南」要点总结 2015-11-06 15:18 来源：丁香园作者：galaxy-sk 字体大小 - | + 「药物性肝损伤（DILI）」是临床极具挑战的难题，中华医学会消化病学分会曾在 2007 年发布了「急性药物性肝损伤」诊治建议草案，内容仅针对急性DILI，2014 年7 月美国胃肠病学会（ACG）发布了首个药物性肝损伤临床实践指南，迈出了药物性肝损伤规范化诊治的第一步，然而该指南仅适用于特异质性肝损伤。 近期，中华医学会肝脏分会发布了国内首个药物性肝损伤指南，该指南同时适用于固有型DILI（InDILI）和特异质性DILI（IDILI）。下面就为大家总结一下本指南的要点。 流行病学 1. 我国尚缺乏面向普通人群的大规模DILI 流行病学数据，其主要原因为我国DILI 数据多来自医疗相关机构的门诊及住院患者，难以明确DILI 在人群中的确切发病率。 2. 明确指出DILI 的危险因素，包括宿主因素（遗传因素如药物代谢酶等的HLA 遗传多态性、非遗传因素如年龄、性别、妊娠、基础疾病等）、药物因素和环境因素（酒精、吸烟等）。 DILI 的耐受性、适应性及敏感性的定义 指南明确了DILI 耐受性、适应性以及敏感性的定义，耐受性是指个体在药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据；适应性是指个体在药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常；易感性是指个体在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不能呈现适应性缓解。准确区分上述概念对DILI 的治疗决策有重要意义。 发病机制 发病机制仍然分为药物及其代谢产物的直接肝毒性和特异质性肝毒性两大类，而亦有学者将其概括为药物及其代谢产物所致的「上游」事件以及肝脏靶细胞损伤通路和保护通路失衡构成的「下游」事件，目前观点倾向于认为「适应性免疫攻击」是最后的共同事件。 指南提出，将DILI 的发生发展完全归因于活性代谢产物增多而导致毒性增加的传统观念并不准确，目前观点认为，肝组织修复状态可能是肝损伤进展或消退的内在决定性因素。 指南新引进「恢复性组织修复（RTR）」的概念，RTR 以肝细胞再生和肝组织修复为特征。 近年提出的「两阶段模型」备受重视，阶段I 是DILI 的启动阶段，与药物的中间产物、自由基生成等机制有关，而阶段II 是肝损伤的「进展或消退阶段」，与RTR 的「缺乏」或「充分」相对应。
ＣｈｉｎｅｓｅＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ，Ａｕｇ．２０１４，Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．８ ·药物性肝损伤专题讨论· ＡＣＧ特异质性药物性肝损伤 临床诊治指南解读 于乐成 陈成伟 作者单位： ２１０００２ 南京解放军第八一医院全军肝病中心（于乐成）；上海南京军区肝病临床研究中心（陈成伟） 药物诱导性肝损伤（ ＤＩＬＩ）已成为临床用药及药物研发过程中一个越来越引起重视的问题，是药物不能获准上市、添加黑框警示或撤市的首要原因。目前已发现约１０００种药物可引起ＤＩＬＩ，其中在美国ＬｉｖｅｒＴｏｘ网站（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｌｉｖｅｒｔｏｘ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／）上收录的肝损伤相关药物有近７００种，在中国ＨｅｐａＴｏｘ网站（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｈｅｐａｔｏｘ．ｏｒｇ／）上收录的肝损伤相关药物已有４００余种。在美国，ＤＩＬＩ导致的急性肝功能衰竭（ＡＬＦ）超过其他病因的总和。目前临床医师对ＤＩＬＩ的相关概念、诊断策略、治疗原则和治疗手段等的理解及把握均较困惑。今年６月，美国胃肠病学会（ＴｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｏｌｌｅｇｅｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ＡＣＧ）在美国胃肠病学杂志（ＴｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１４）上发布了《ＡＣＧ临床指南：特异质性药物诱导性肝损伤（ｉｄｉｏｓｙｎｃｒａｔｉｃＤＩＬＩ，ＩＤＩＬＩ） 的诊断和处理》（以下简称《指南》）。该指南基于不同质量的循证证据， 并结合相关专家的诊治经验和观点，提出了１３条诊治建议［１］ 。本文对相关内容作 一解读，供读者参考。 一、关于指南建议的强度和相关证据的质量针对ＤＩＬＩ的诊断策略、 因果关系评估及治疗措施，指南共提出１３条建议。建议的强度分为“强”和“有条件”，证据的质量分为“高”、“中”、“低”和“很低”。大部分建议的强度为“强”，而证据质量均为“低”或“很低”，这正说明关于ＤＩＬＩ的合理诊治亟需开展更多、更深入、更有说服力的研究。 建议１、对疑似肝细胞型或混合型ＤＩＬＩ患者：（１）应采用标准血清学方法，并检测ＨＣＶＲＮＡ，排除急性甲型、乙型、丙型病毒性肝炎及自身免疫性肝炎（强／很低）；（２）不建议常规检测抗-ＨＥＶ-ＩｇＭ，因为目前的商业试剂不够稳定；但近期有流行区旅游史等高 度可疑的临床线索时，应考虑检测（强／很低）；（３）已排除典型的病毒性肝炎，有非典型淋巴细胞增多或淋巴结肿大，应除外急性巨细胞病毒、ＥＢ病毒及单纯疱疹病毒感染（强／很低）；（４）若有相关临床表现，应排除Ｗｉｌｓｏｎ’ｓ病和Ｂｕｄｄ-Ｃｈｉａｒｉ综合征（ 强／低）。建议２、对疑似胆汁淤积型ＤＩＬＩ患者：（１）所有病例均应进行Ｂ超／ＣＴ等腹部影像检查，以除外胆道疾病（强／低）；（２）腹部影像检查未发现明确胆道疾病证据的患者，应作原发性胆汁性肝硬化（ＰＢＣ）的血清学检测（强／低）；（３）内窥镜逆行胰胆管检查应限于常规影像检查不能除外胆道结石、原发性硬化性胆管炎（ＰＳＣ） 或胰胆管恶性肿瘤者（强／很低）。建议３、关于肝活检的时机：（１）怀疑自身免疫性肝炎和考虑给予免疫抑制治疗时（ 强／低），应考虑肝活检；（２）停用可疑肝损伤药物后，肝脏生化指标仍持续升高或有肝功能恶化的征像（强／很低），或肝细胞损伤型ＤＩＬＩ患者在发病后３０～６０天ＡＬＴ下降仍未超过峰值的５０％、胆汁淤积型ＤＩＬＩ患者在发病后第１８０天ＡＬＰ下降仍未超过峰值的５０％（ 强／很低），或可疑肝损伤药物仍需继续使用或再暴露（强／很低），或持续生化异常超过１８０天、需要评估是否存在慢性肝病（ｃｈｒｏｎｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ，ＣＬＤ）及慢性ＤＩＬＩ时（条件性／很低），可考虑肝活检。 建议４、除非原发疾病威胁患者生命且无其他合适替代药物，应禁止避免肝损伤药物再暴露，尤其是初始肝损时氨基转移酶显著升高者（如＞５ＵＬＮ，符合Ｈｙ’ｓ法则或有黄疸） （强／低）。建议５、对疑似ＤＩＬＩ患者，尤其是肝脏生化指标上升迅速或有肝功能异常的证据时，应立即停用可疑肝损伤药物（强／低）。 建议６、对ＩＤＩＬＩ，无论是否伴急性肝衰竭（ａｃｕｔｅ · ０７５·
药物性肝损伤基层诊疗指南（2019年） 一、概述 （一）定义 药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI），是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂以及传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂（TCM-NM-HP-DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤，亦称药物性肝病。在药物使用过程中，因药物本身和/或其代谢产物导致，或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低导致DILI发生，是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一，临床上可表现为急性或慢性肝病。 引起DILI的常见药物包括：非甾体抗炎药（NSAIDs）、抗感染药物（含抗结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和TCM-NM-HP-DS等。对乙酰氨基酚（APAP）是引起急性肝衰竭最主要的原因。我国报道较多的TCM-NM-HP-DS有：何首乌、含吡咯双烷生物碱的植物土三七，治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂。导致妊娠期DILI常见的药物有：抗高血压药物（如甲基多巴和肼苯达嗪）、抗甲状腺功能亢进症药物（如丙基硫氧嘧啶）、抗菌药物（尤其是四环素）和抗逆转录病毒药物等。常见药物见表1。 表1 引起药物性肝损伤的常见药物
（二）流行病学
DILI占非病毒性肝病的20%~50%，暴发性肝衰竭的13%~30%，发达国家患病率为1/10万~20/10万。目前报告的DILI病例主要来源于住院或门诊患者。我国近期一项多中心大型回顾性研究报告，普通人群DILI的年发病率为23.80/10万，高于西方国家。我国急性DILI诊断病例逐年上升，急性DILI患者约占急性肝损伤住院患者的20%，传统中草药和膳食补充剂以及抗结核药是我国DILI的主要原因。DILI已成为一个不容忽视的严重公共卫生问题。 （三）分类 1．DILI按病程可分为急性和慢性。急性DILI指DILI发生6个月内，肝功能恢复正常，无明显影像学和组织学肝功能损伤证据。慢性DILI指DILI 发生6个月后，血清丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）及总胆红素（TBil）仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。DILI绝大多数为急性。 2．DILI按受损靶细胞可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型。其中前3种类型可根据R值划分，R值=血清[ALT实测值/ALT的正常值上限（ULN）]/（ALP实测值/ALP的ULN）。 （1）肝细胞损伤型：占DILI的90%。血清生化特征为ALT≥3倍ULN且R值≥5，临床表现类似急性病毒性肝炎，常于停药1~2个月恢复正常，少数并发肝衰竭者死亡率高达90%，组织学以肝细胞坏死以及汇管区淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润为特征。APAP和异烟肼为代表性药物。
好医生药物性肝损伤(1) 1.药物性肝损伤哪一年中华肝病学会制定相关指南，统一命名？ D A:2012年 B:2013年 C:2014年 D:2015年 E:2016年 2.全球有多少种上市药物具有潜在肝毒性？ B A:1000多种 B:1100多种 C:1200多种 D:1300多种 E:1400多种 3.我国引起肝损伤的药物比例最大的是A A:中药 B:抗生素 C:抗肿瘤药 D:激素 E:抗结核药 4.我国抗生素引起的肝损伤比例是B A:0.23 B:0.176 C:0.14 D:0.1 E:0.087 5.引起DILI的常见药物有E A:氟氯唑西林 B:阿托伐他汀 C:双硫仑 D:双氯芬酸 E:以上都是 6.严重肝损伤的非遗传因素不包括E A:年龄 B:妊娠 C:慢性乙肝 D:丙肝 E:肺炎 药物性肝损伤(2)
1.RUCAM 因果关系评分量表于哪一年发布, RUCAM评分量表是设计最合理、要素最全面、操作最方便、诊断准确率相对较高的DILI 诊断工具 D A:1990年 B:1991年 C:1992年 D:1993年 E:1994年 2.药物性肝损伤按严重程度分为几级？D A:3 B:4 C:5 D:6 E:7 3.ALT和（或）ALP升高，TBil≥5×ULN，伴或不伴INR≥1.5属于哪级肝损伤？ C A:轻度肝损伤 B:中度肝损伤 C:重度肝损伤 D:致命 E:无损伤 4. VBDS代表什么？A A:胆管消失综合征 B:肝小静脉闭塞症 C:结节性再生性增生 D:肝窦阻塞综合征 E:胆汁淤积性肝炎 5.DILI肝组织病理学包括 E A:肝脏炎症 B:胆汁淤积 C:脂肪变性 D:血管病变 E:以上都是 6.固有型DILI的特征包括A A:潜伏期短 B:不可预测 C:个体差异明显 D:与药物剂量密切相关 E:以上都是 药物性肝损伤诊治（三）考试
药物性肝损害的发生机制及诊断发展以及治疗 肝脏是大多数药物在体内进行代谢转化的场所，因此药物及其代谢产物很容易导致肝损害。以前认为药物性肝损害的发病率大约为每10万用药者中有l～lO人发病。但法国学者Sgro等经对81 301人研究三年认为，每1O万用药者中大约有11～15人发病。 1 药物性肝损伤的发病机制 根据Zimmerman对机制的分析，药物性肝损害可因药物的固有毒性引起，也可因用药者的特异体质导致。前者有剂量依赖性的，在用药和发生肝损害之间有相对固定的潜伏期；而后者则与遗传素质密切相关，通常是无法预测的。 1．1 固有毒性药物固有毒性引起的肝损害可以通过对肝脏细胞的直接和／或间接毒性作用造成。直接毒性作用是指药物及其代谢产物通过物理和／或化学的攻击作用直接破坏肝脏细胞结构而影响其功能；间接毒性作用是指药物及其代谢产物通过选择性地干扰或改变肝脏细胞的某些代谢途径和功能，造成对肝脏的损害。 1．1．1 直接毒性作用某些药物代谢生成氧自由基，可使脂质发生过氧化，导致细胞膜蛋白变性或其他结构损伤，直接破坏细胞膜和内质网等细胞器。这种毒性作用从药物进入体内即发生，最终可导致肝细胞坏死和／或脂肪变性。 1．1．2 间接毒性作用某些药物通过选择性地干扰肝脏细胞特定的代谢途径，或通过共价结合改变分子结构造成肝损伤。其结构损伤继发于某些代谢异常，这与直接毒性作用恰恰相反。换句话说，直接毒性作用好似发射霰弹，而问接毒性作用更象是一次狙击。 药物固有毒性引起肝损害的特点： 1、给予足够剂量，基本上所有患者都将发生肝损害； 2、摄入毒性剂量后数天内就会有明显的临床表现； 3、可预测性毒物多数是在临床前研究动物实验）中鉴定出来。 1．2 特异体质有些药物造成的肝损害是难以预计的，它是由特异的个体敏感性造成的，而非药物固有毒性所致。目前研究认为，这种肝损害与下述两方面的机制有关。 1．2．1 免疫因素有些药物仅在极少数用药者出现肝损害，且无剂量依赖性，这提示肝损害是对药物的过敏反应。这种肝损害通常潜伏期相对固定；再次给药后立即复发；多伴随发热、皮疹和血液中嗜酸性细胞增多等药物过敏反应常见的临床表现；而且具有过敏的组织学改变，可见嗜酸性细胞在汇管区或肝小叶内浸润，有些用药者可出现肉芽肿性炎症。研究发现，有些药物的代谢产物可与肝脏细胞固有蛋白相结合形成抗原，引起免疫反应。近来有些学者推测，免疫反应能与抗体依赖的淋巴细胞释放损伤性淋巴因子有关。 1．2．2 代谢因素多种迹象表明免疫反应与肝损害有关，但也有少数用药者并无药物过敏的临床表现，这说明有可能存在另一种特异体质的肝损害机制，即一种代谢机制。目前推测其与参与药物生物转化的酶系异常有关，这种代谢异常有可能是先天的，也有可能是因其他药物的影响，还有可能是代谢产物失活障碍所造成的。这种肝损害的潜伏期通常变化较大，而且再次给药后发生肝损害需数天甚至数周。 特异体质者药物性肝损害特点： 1不可预测性; 2仅发生在某些人或人群(特异体质) ,或有家族集聚现象; 3与用药剂量和疗程无关; 4在实验动物模型上常无法复制; 5具有免疫异常的指征; 6可有肝外组织器官损害的表现。
【基层常见疾病诊疗指南】2019药物性肝损伤基层诊疗指南（实践版） 在药物使用过程中，因药物本身和/或其代谢产物导致，或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤称为药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI），亦称药物性肝病，是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一。临床上可表现为各种急慢性肝病，轻者停药后自行恢复，重者危及生命。目前明确引起DILI的药物超过1 000种，DILI占非病毒性肝病的20%~50%，暴发性肝衰竭的13%~30%，发达国家患病率为1/10万~20/10万[1,2]。国内尚未有全国性的流行病学调查[3,4]。根据我国一项多中心大型回顾性研究报告，我国普通人群DILI的年发病率为23.80/10万，高于西方国家的报告[5]。我国急性DILI 的诊断病例逐年上升，传统中草药和膳食添加以及抗结核药是我国DILI 的主要原因[5,6]。DILI已成为一个不容忽视的严重公共卫生问题。 一、定义与分类 （一）定义 DILI是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂及传统中药、天然药、保健品、膳食添加剂（TCM-NM-HP-DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。 引起DILI的常见药物：非甾体类抗炎药（NSAIDs）、抗感染药物（含抗结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和TCM-NM-HP-DS等是引
起DILI的常见药物。对乙酰氨基酚是引起急性肝衰竭最主要的原因[7,8]。我国报道较多的引起DILI的中药有：何首乌，含吡咯双烷生物碱的植物土三七等[9,10,11]，治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂[12]。导致妊娠期DILI常见的药物有：甲基多巴、肼苯达嗪、抗菌药物、丙基硫氧嘧啶（PTU）及抗逆转录病毒药物等[13]。 （二）分类 1．按病程分类： 可分为急性和慢性[14]。急性DILI指DILI发生6个月内，肝功能恢复正常，无明显影像学和组织学肝功能损伤证据。慢性DILI指DILI发生6个月后，肝功能仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。DILI绝大多数为急性。 2．按受损靶细胞分类： 可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型及肝血管损伤型。其中前3种类型可根据R值划分，R值=血清[丙氨酸转氨酶（ALT）实测值/ALT 正常值上限（ULN）]/[碱性磷酸酶（ALP）实测值/ALP ULN][6,15]。（1）肝细胞损伤型：占DILI的90%。血清生化学特征为ALT≥3倍ULN 且R值≥5；临床表现类似急性病毒性肝炎，常于停药1~2个月恢复正常，少数并发肝衰竭者死亡率高达90%；组织学以肝细胞坏死以及汇管区淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润为特征。对乙酰氨基酚和异烟肼为病因代表性药物。