［基金项目］吴阶平医学基金会临床科研专项资助基金资助项目（320．6750．13148）
［作者简介］辛田（1988－），男，黑龙江大兴安岭人，硕士研究生，从事肺癌化疗及靶向治疗研究。［通讯作者］
马锐，Tel ：024－31916331；E-mail ：marui0000
＠aliyun．com
自从2003年吉非替尼（易瑞沙）上市，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer ，NSCLC ）的治疗进入了分子靶向治疗时代。早期的一些Ⅱ期研究中，吉非替尼（Gefitinib ）／厄洛替尼（Erlotinib ）在未经选择的患者中表现出了很好的疗效［1－3］。而随着研究的不断进展，有研究者发现表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor ，EGFR ）基因突
变与酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor ，
TKI ）的疗效有关，这一发现随后在多项临床研究
中得到证实［4］。EGFR 野生型（wild type ，WT ）患者并非完全不能从EGFR-TKI 的治疗中获益，因此“EGFR-WT 患者是否应该使用EGFR-TKI ”成为临床工作者争论的焦点。本文综述了多项有关EGFR-
WT 患者治疗的临床研究，探讨该亚组当前临床实
践中TKI 是否可以应用及可能的预测因子。
1
TKI 在EGFR 野生型晚期NSCLC 的临床应用
由于TKI 应用于临床的初期尚不知晓其疗效
与EGFR 突变的关系，早期的临床研究并没有
EGFR 突变的信息，但随后一些大型研究复检了患
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在野生型
进展期非小细胞肺癌治疗中的地位
辛
田，
马
锐
（辽宁省肿瘤医院肿瘤内科，沈阳110042）
［摘要］
大部分进展期非小细胞肺癌患者为表皮生长因子受体野生型，在文献报道中，野生型患者普遍对
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂不敏感，但仍有临床研究发现，部分野生型患者可以从酪氨酸激酶抑制剂的治疗中获益。目前尚无预测因子能够预测表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂对野生型患者的疗效。
［关键词］
癌，非小细胞肺；表皮生长因子受体；酪氨酸激酶抑制剂；野生型
［中图分类号］
R734．2［文献标识码］A DOI ：10．3969／j．issn．1671-5144．2014．06．015
Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor in
Wild-Type Advanced Non-Small Cell Lung Carcer
XIN Tian ，MA Rui
（Medical Oncology ，Liaoning Cancer Hospital ＆Institute ，Shenyang 110042，China ）
Abstract ：The major proportion of advanced non-small cell lung carcer does not contain activating mutations in the epidermal growth factor receptor （EGFR ），which is called EGFR wild type （WT ）．Despite EGFR-WT patients who lack the sensitivity of EGFR tyrosine kinase inhibitors （TKI ），
there are some evidences demonstrating that some
EGFR-WT patients can get benefit from EGFR-TKI．No prognostic biomarkers can predict outcomes of EGFR-WT
treated by TKI so far．
Key words ：carcinoma ，non-small-cell lung ；epidermal growth factor receptor （EGFR ）；tyrosine kinase inhibitors
（TKI ）；wild type
2014年12月第14卷第6期
循证医学
The Journal of Evidence-Based Medicine
Dec．2014Vol．14No．6
·
综述与讲座
·
循证医学2014年第14卷第6期
者的EGFR状态，并分析了EGFR-WT亚组的疗效。1．1一线治疗
INTACT1、INTACT2是对比Gefitinib联合化疗与单纯化疗疗效的Ⅲ期临床研究，在其随后发布的数据分析中，EGFR-WT亚组患者组间总生存期（overall survival，OS）与无进展生存期（progression-free survival，PFS）均无显著差异［5－7］。这一结果与另外两项对比Erlotinib联合化疗与单纯化疗的Ⅲ期研究（TRIBUTE，FASTACT2）一致［8－10］。
TORCH研究对比的是一线Erlotinib进展后使用化疗与一线化疗进展后使用Erlotinib的疗效，EGFR-WT的首次PFS风险比（hazard ratio，HR）2．07［95％置信区间（confidence interval，CI），1．58～2．71］，提示一线使用Erlotinib疾病会更早进展，OS 与总PFS亦均倾向于使用传统化疗［11］。值得注意的是，一线使用Erlotinib后出现进展的人群中有36％（121／333）的患者因疾病迅速进展而死亡，没有进入后续治疗。
2009年发表的IPASS研究入组条件是腺癌、女性、不吸烟或轻度吸烟，即优势人群，对比Gefitinib与化疗的疗效［12］。研究采用精确度更高的扩增受阻突变系统（ARMS）检测EGFR突变状态，更加准确地区分了EGFR突变型（mutant type，MT）和WT两组人群。在EGFR-WT亚组，PFS HR2．85（95％CI2．05～3．98，P＜0．001），提示化疗疗效明显优于TKI，但化疗的优势未能转化至OS，OS未得出显著差异。与之设计类似的韩国研究First-SIGNAL也得到了相近结果，但由于样本量过少，PFS与OS均未得出显著差异［13］，详见表1。
INTACT1／2（n＝2130）TRIBUTE（n＝1079）FASTACT2（n＝451）TORCH（n＝760）IPASS（n＝1217）First-SIGNAL（n＝313）
OS
OS
PFS
OS
PFS
OS
G＋CT vs．CT
E＋CT vs．CT
E＋CT vs．CT
E→CT vs．CT→E
G vs．CT
G vs．CT
14．6
21．1
53．4
36．2
35．9
30．7
病例数
280／312
199／228
136／241
236／275
176／437
54／96
百分比（％）
89．7
87．3
56．4
85．8
40．1
56．3
HR
0．73
倾向化疗
0．97
2．07
2．85
1．419
95％CI
0．53～1．01
P＝0．156
0．69～1．36
1．58～2．71
2．05～3．98
0．817～2．466
HR
0．91
倾向化疗
0．77
1．29
1．38
1．000
95％CI
0．67～1．23
P＝0．294
0．53～1．11
0．97～1．71
0．92～2．09
0．523～1．911
EGFR-WT PFS OS
基因检测
比例（％）
治疗措施
主要
终点
研究名称
表1TKI在EGFR-WT晚期NSCLC一线治疗的临床应用情况G：Gefitinib，吉非替尼；CT：chemotherapy，化疗；E：Erlotinib，厄洛替尼。
1．2二线及多线治疗
BR．21是一项对比Erlotinib与安慰剂的临床研究，2005年发表的后续分析中，EGFR-WT亚组数据显示，TKI疗效不优于安慰剂，OS的HR为0．73（95％CI0．49～1．10）［14－15］。2013年Osarogiagbon等［16］对BR．21的部分标本再次做了分析，在150例EGFR-WT患者中，Erlotinib延长了PFS，而OS则没有显著性差异。
INTEREST和TITAN都是对比TKI与化疗的Ⅲ期临床研究，无论总人群还是EGFR-WT亚组均未得出统计学意义上的疗效差异［17－19］。INTEREST 研究EGFR-WT亚组PFS的HR为1．24（95％CI 0．94～1．64），OS的HR为1．02（95％CI0．78～1．33），而TITAN的WT亚组OS的HR为0．85（95％CI 0．59～1．22）。日本一项类似的临床研究DELTA在EGFR-WT亚组得出了差异有统计学意义的结果，其PFS的HR1．44（95％CI1．08～1．92），但与IPASS 研究结果相同的是，化疗组PFS的优势未能转化为OS的优势，HR0．98（95％CI0．69～1．39）［20］。
与一线不同的是，二／多线治疗EGFR-WT对比TKI与化疗的研究中有前瞻性研究。2013年7月在线发表的TAILOR研究入组患者均为EGFR-WT的晚期NSCLC，且经过一线含铂双药化疗后病情进展，对比多西紫杉醇单药化疗与Erlotinib［21］。化疗组中位OS达到8．2个月，而TKI组仅5．4个月，HR0．73（95％CI0．53～1．00）；化疗组中位PFS 为2．9个月，TKI组为2．4个月，HR0．71（95％CI 0．53～0．95）。随后在2013年世界肺癌大会上，CTONG0806研究公布最终数据，培美曲塞化疗组中位PFS达5．6个月，Gefitinib组1．7个月，HR 0．53（95％CI0．38～0．75）；中位OS化疗组12．4个月对Gefitinib组9．6个月，HR0．72（95％CI0．49～1．04）；两组疾病控制率分别为61．3％（化疗）和32．0％（TKI），P＜0．001［22－23］，详见表2。
370
BR．21（n＝731）INTEREST（n＝1466）TITAN（n＝337）DELTA（n＝301）TAILOR（n＝219）CTONG0806（n＝157）
OS
OS
OS
PFS
OS
PFS
E vs．P
G vs．CT
E vs．CT
E vs．CT
E vs．CT
G vs．CT
24．2
20．2
37．7
100
100
100
病例数
137／177
253／297
149／160
198／301
219／219
157／157
百分比（％）
77．4
85
93
65．8
100
100
HR
NA
1．24
NA
1．44
0．71
0．53
95％CI
NA
0．94～1．64
NA
1．08～1．92
0．53～0．95
0．38～0．75
HR
0．73
1．02
0．85
0．98
0．73
0．72
95％CI
0．49～1．10
0．78～1．33
0．59～1．22
0．69～1．39
0．53～1．00
0．49～1．04
EGFR-WT PFS OS
基因检测
比例（％）
治疗措施
主要终点
研究名称
表2TKI在EGFR-WT晚期NSCLC二线和多线治疗的临床应用情况NA：not available，研究未给出；P：placebo，安慰剂。
1．3维持治疗
维持治疗是肿瘤内科治疗理念的一个飞跃，关于TKI维持治疗的研究并不多，2010年发布的SATURN研究探讨了一线含铂两药化疗后未进展患者使用Erlotinib维持治疗的有效性［24］。数据显示，Erlotinib相比安慰剂能显著延长EGFR-WT亚组的PFS及OS。2012年发表的后续数据分析中，一线治疗后获得疾病稳定的亚组患者中的EGFR-WT人群仍然能够从Erlotinib治疗中获益［25］。另一项研究INFORM的数据并没有支持这一结果，该研究发现EGFR-WT亚组PFS 的HR为0．86（95％CI0．48～1．51），提示WT人群使用Gefitinib和安慰剂并没有差异［26］。详情见表3。
SATURN（n＝889）SATURN*（n＝487）INFORM（n＝296）
PFS
PFS
PFS
E vs．P
E vs．P
G vs．P
49．2
50．7
26．7
病例数
388／437
217／247
49／79
百分比（％）
88．8
87．9
62．0
HR
0．78
0．72
0．86
95％CI
0．63～0．96
0．54～0．96
0．48～1．51
P
0．0185
0．0231
NA
HR
0．77
0．65
NA
95％CI
0．61～0．97
0．48～0．87
NA
P
0．0243
0．0041
NA
EGFR-WT PFS OS
基因检测
比例（％）
主要
终点
研究名称治疗
措施
表3TKI在EGFR-WT晚期NSCLC维持治疗的临床应用情况
*疾病稳定的亚组。
1．4小结
虽然尚无前瞻性研究对比EGFR-WT患者一线使用TKI和化疗的疗效，但既往研究WT 亚组分析中，化疗组的生存优势明显，TKI组近似安慰剂的总有效率亦说明该亚组对TKI不敏感。因此从伦理角度出发也不接受进行此种前瞻性研究。在对比TKI＋化疗与单纯化疗的研究中，WT亚组的生存无明显差异，反而副反应增加，说明在化疗基础上添加TKI并不是一个合适的选择。无论单独使用还是联合化疗，TKI在EGFR-WT患者一线治疗中都无法提高疗效。
晚期NSCLC二线以后的化疗有效率普遍较低，而化疗相关的副反应并没有减少，累计毒性亦明显。TKI与化疗药物不同的毒性作用点使其在二线之后的治疗有了应用的可能。虽然早期的一些临床研究的结果提示WT患者二线使用TKI疗效并不劣于化疗，但其结果仅仅是亚组分析，存在偏倚，而2013年发表的2项前瞻性研究结果显示，对于EGFR-WT患者，二线使用化疗仍然优于TKI［21－22］。2013年美国临床肿瘤协会年会上1篇Meta分析亦有此结论［27］。
维持治疗的2项研究SATURN与INFORM在WT亚组的结论相悖——
—SATURN的结果支持WT 亚组仍能从TKI治疗中获益，而INFORM则得出了阴性结果。这可能和双方不同的基因检测手段有关，吴一龙等［23］发现，传统的测序法检测EGFR突变相较于扩增受阻突变系统法存在接近30％的假阴性，这部分本应分类为EGFR-MT的患者因检测手段的灵敏性偏低而分入EGFR-WT组，从而对该亚组数据产生了影响。另一方面INFORM研究的WT亚组共49例，这相对SATURN的388例则稍显单薄。将2项研究的数据综合分析，结果提示WT组Erlotinib 优于安慰剂，HR0．79（95％CI0．63～0．94）［28］。
综上所述，在目前的临床实践中，EGFR-WT患者无论一线、二线、多线治疗，都应选择化疗而非TKI。维持治疗方面，TKI优于安慰剂，却未与化疗
辛田，等．表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在野生型进展期非小细胞肺癌治疗中的地位
371
循证医学2014年第14卷第6期
药物维持治疗进行对比，这还需要进一步的研究。2
TKI 治疗EGFR 野生型晚期NSCLC 可能的疗效预测因子
虽然TKI 对于EGFR-WT 患者疗效逊于化疗，
但并不是所有的WT 患者均对其不敏感，仍有部分患者能够从TKI 治疗中获益，除了由于技术原因造成EGFR 突变状态假阴性外，还有可能存在其他预测因素可以预测TKI 的疗效，见表4。
BR．21SATURN TITAN INTEREST
28554619
HR 1．670．772．200．81
P 0．3096
（交互P ＝0．09）
0．2246
（交互P ＝0．95）
0．057
（交互NA ）
0．50
（交互P ＝0．51）
HR 0．690．700．691．03
P 0．03110．00090．0410．86
BR．21SATURN TITAN INTEREST
44837926
HR 0．680．690．941．00
P 0．02
（交互NA ）
＜0．0001
（交互P ＝0．63）
0．62
（交互NA ）
0．98
（交互P ＝0．87）
HR 0．930．770．951．00
P 0．70．17680．840．99
22556026
HR 0．430．680．731．09
P 0．004
（交互P ＝0．12）
0．0068
（交互P ＝0．35）
0．14
（交互NA ）
0．62
（交互P ＝0．52）
HR 0．800．811．170．93
P 0．350．13000．430．64
IHC＋
IHC－FISH＋FISH－检测比例（％）
检测比例（％）
EGFR 表达EGFR 扩增
研究名称
MT
WT
检测比例（％）
KRAS 突变表4
预测因子
研究名称
2．1EGFR 表达
BR．21研究的数据分析中，EGFR 表达阳性
［免疫组化法（immunological histological chemistry ，
IHC ）］亚组的HR 0．68（95％CI 0．49～0．95），P ＝0．02，提示可能从Erlotinib 治疗中获益，但交互分
析P 值未给出，因此并不能确定该差异来源［15］。
SATURN 的后续数据分析亦发现EGFR 表达阳性
亚组能从TKI 治疗中获益，HR 0．69（95％CI 0．58～
0．82），P ＜0．0001，但交互P ＝0．63，提示EGFR 表达
与疗效的差异无关［29］。而TITAN 和INTEREST 研究关于EGFR 表达的亚组分析均未得到任何阳性结果［18－19］。2013年Mazières 等［30］对SATURN 研究的数据再次分析，结果提示无论是总人群还是
EGFR-WT 亚组，EGFR 的表达情况均与TKI 疗效
无关。
这说明，EGFR 表达阳性可能不是EGFR-WT 人群TKI 有效的一个预测指标，但还需要更多的数据证实。
2．2EGFR 基因扩增
BR．21研究中，EGFR 荧光原位杂交法
（fluorescent in situ hybridization ，FISH ）阳性亚组HR
0．43，P ＝0．004，提示可能从Erlotinib 治疗获益，但交
互P 值未达到显著标准，为0．12［31］。SATURN 结果相似，而交互P 值无差异［29］。TITAN 和INTEREST 的后续数据分析依然未得出阳性结果［18－19］。Cappuzzo 等［32］分析了102例NSCLC 患者的病理标本，发现
EGFR 高拷贝者比FISH 阴性者更能从Gefitinib 治
疗中获益。
EGFR 基因拷贝数的增加可能是一个潜在的WT 亚组TKI 疗效预测指标，目前已有的数据还不
372
能支持其应用于临床。
2．3KRAS突变状态
KRAS突变与EGFR基因突变几乎不共存，这也导致在EGFR-WT人群中有相当比例的患者携带有KRAS突变。RAS的过度活化导致Raf／MAPK 通路激活，这是不依赖EGFR的一个信号通路，可能导致RAS突变人群对EGFR-TKI耐药。但RAS 活化同时增加EGFR配体TGF-α的表达，这也可能使得RAS突变患者对EGFR-TKI敏感［33］。
BR．21的研究数据中，有15％的患者携带突变的KRAS基因，但该亚组的HR未得出显著性差异（P＝0．3096），交互分析P值稍稍大于显著性标准，为0．09［31］。SATURN和INTEREST亦未得出阳性结果［18，29］。值得注意的是，TITAN研究发现，KARS MT 亚组HR2．20，P＝0．057，提示Erlotinib组有较高的死亡风险，KRAS WT亚组的HR为0．69，P＝0．041，提示该亚组使用Erlotinib降低了死亡风险，交互分析由于样本量过小，未能得出P值［19］。
几项研究的结论有些许不同，但综合的趋势是KRAS突变的人群可能对TKI耐药，而确定的结果同样需要继续研究。
2．4血清VeriStrat分型
Taguchi等［34］利用基质辅助激光解吸／电离质谱法分析患者用药前血清（后被称为血清VeriStrat 测试），将患者分为VSG组与VSP组，观察到VSG 组相较于VSP组对TKI敏感。随后Kuiper等［35］发现，晚期NSCLC患者血清VeriStrat分型与Erlotinib联合Sorafenib（索拉非尼）的疗效有关，VSG亚组患者的OS和PFS均优于VSP亚组，HR 分别是0．30（P＝0．009）、0．40（P＝0．035）。在2013年美国临床肿瘤学会年会上，根据用药前血清VeriStrat分型使用TKI或化疗二线治疗EGFR-WT 的前瞻性研究PROSE公布了结果，VSP亚组患者使用Erlotinib会承担更高的死亡风险，HR1．72（95％CI1．08～2．74），而VSG亚组则没有显著性差异，HR1．09（95％CI0．79～1．50）［36］。这一前瞻性研究证实了2012年Carbone等［37］的结论。
2．5其他
BR．21在2010年又得出关于血清中EGFR配体双调蛋白和TGF-α的水平的新数据。研究发现，双调蛋白基线水平高的患者预后不佳，但与Erlotinib的疗效预测无关。TGF-α基线值与Erlotinib疗效有关，在TGF-α基线值低的人群中，HR0．66，P＜0．001，提示可从Erlotinib治疗中获益，而在基线值高的人群中，HR1．32，P＝0．36，交互分析P＝0．04，这说明TGF-α基线值确与Erlotinib疗效有关，基值较高者不宜使用TKI［38］。这点值得继续研究。
2．6小结
在诸多预测因子的试验分析中，仅“血清VeriStrat分型”这一因子进行了前瞻性的研究，而结果只是一个EGFR-WT人群的TKI阴性预测，即VSP亚组人群不宜使用TKI，VSG亚组人群使用TKI与化疗没有差异，并没有筛选出EGFR-WT患者中适合使用TKI的人群。而其他可能的预测因子尚无前瞻性研究的数据，并不能指导临床实践，在1项包括BR．21和SATURN的Meta分析中，研究者并未发现任何与TKI疗效相关的预测因子，这与另一项包括BR．21和TRIBUTE的Meta分析结果一致［39－40］。因此，无证据表明存在EGFR-WT 患者TKI的阳性预测因子。
3结论
目前的循证医学数据证明，EGFR-WT患者无论一线、二线、多线治疗，TKI单药均劣于化疗，而TKI联合化疗疗效不优于单纯化疗，且毒性增加。EGFR-WT患者的TKI维持治疗数据不足，可能是一个备选的方案。目前尚无阳性预测因子能够筛选出EGFR-WT亚组中对TKI敏感的人群。
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辛田，等．表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在野生型进展期非小细胞肺癌治疗中的地位
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蛋白酪氨酸激酶综述 目前至少已有近六十种分属20个家族的受体酪氨酸激酶被子识别。所有受体酷氨酸激酶都属于I型膜蛋白，其分子具有相似的拓朴结构：糖基化的胞外配体结合区，疏水的单次跨膜区，以及胞内的酪氨酸激酶催化结构域及调控序列。不同受体酪氨酸激酶结合，将导致受体发生三聚化，并进一步使受体胞内区特异的受体酪氨酸残基发生自身磷酸化或交叉磷酸化，从而激活下游的信号转导通路。许多肿瘤的发生、发展都与酪氨酸激酶的异常表达有着极其密切的联系，下面将对几类与肿瘤的发生发展最为密切的受体酪氨酸激酶的研究迸展做一简介。 一、表皮生长因子受体（Epidermal grovth factor receptor, EGFR）家族 EGFRPE包括EGFR、ErbB2、ErbB4等4个成员，其家族受体酪氨酸激酶（RTK）以 单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增殖及分化中起着至关重要的作用。 人的egfr基因定位于第7号染色体的短臂（7p12.3-p12.1），它编码的产物EGFR由1210个氨基酸组成，蛋白分子量约为170kDa，其中，712-979位属于酪氨酸激酶区。EGFR的专一配体有EGF、TGF、amphiregulin,与其他EGFR家庭成员共有的配体有（cellulin(BTC)、heparin-binding EGF(HB-EGF)、Epiregulin(EPR) ）等。 EGFR在许多上皮业源的肿瘤细胞中表达，如非小细胞性肺癌，乳腺癌、头颈癌，膀胱癌，胃癌，前列腺癌，卵巢癌、胶质细胞瘤等。另外，在一些肿瘤如恶性胶质瘤、非小细胞性肺癌、乳腺癌、儿童胶质瘤、成神经管细胞瘤及卵巢癌等中还可检测到EGFR缺失。最为常见的EGFR缺失突变型是EGFRⅧ，EGFR Ⅷ失去了配体结合区，但是可自身活化酪氨酸激酶，刺激下游信号通路的激活，而不依赖于与其配全结合。EGFR在许多肿瘤中的过表达和/或突变，借助信号转导至细胞生长失控和恶性化。另外，EGFR的异常表达还与新生血管生成，肿瘤的侵袭和转移，肿瘤的化疗抗性及预后密切相关。EGFR高表达的肿瘤患者，肿瘤恶性程度高，易发生转移，复发间期短，复发率高，患者的存活期短。 ErbB2，又名HER-2/neu，是EGFR家族的第二号成员，ErbB2通过与EGFR家族中其它三位成员构成异源二聚体，而发挥生物学作用，尚未发现能与其直接结合的配体。编码ErbB2的基因neu最早从大鼠神经母细胞瘤中分离得到，人类体细胞内neu基因的同源基因，又称为HER-2或erbB2，位于人第17号染色体的长臂（17q21.1），它编码的产物ErbB2由1255个氨基酸组成，蛋白分子量约为185Kda，其中，720-987位属于酪氨酸激酶区。 ErbB2通常只在胎儿时期表达，成年以后只在极少数组织内低水平表达。然而在多种人类肿瘤中却过度表达，如乳腺癌（25-30%）、卵巢癌（25-32%、肺静癌（30-35%）、原发性肾细胞癌（30-40%）等。过度表达的原因主要是ErbB2基因扩增（95%）或转录增多（5%）。 1987年，Slamon等人首行先报道了ErbB2扩增和乳腺癌临床预后不良之间的显著关系，其显著性高于雌激素、孕激素等指标，并在以后的研究中得到大量证实。随后，ErbB2表达水平和乳腺癌治疗效果间的关系得到广泛研究，人们发现ErbB2高表达乳腺癌患者对他莫昔芬（tamoxifen）治疗、单独的激素疗法、以及环磷酰胺、甲氨喋呤、5-氟脲嘧啶联合化疗产生耐受。研究还表明，ErbB2在细胞的恶性转化中发挥重要作用，并能促进恶性肿瘤转移。ErbB2受体过度表达往往提示乳腺癌恶性程度高，转移潜力强，进展迅速，化疗缓解期短，易产生化疗和激素治疗抗性，生存率和生存期短，复发率高。 和ErbB4对肿瘤的作用目前尚不清楚，但在肿瘤形成模型的临床前研究发现，ErbB3、Erb3与EGFR、ErbB2共表达后会使肿瘤恶性程度明显增加。 二、血管内皮细胞生长因子受体（Vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）家族VEGFR家族的成员包括：VEGFR1（Flt-1）、VEGFR2（KDR/Flk-1）、VEGFR3（Flt-4）,这一家族的受体在细胞外存在着7个免疫球蛋白样的结构域，在胞内酪氨酸激酶区则含有一段亲水手插入序列。
现代生物医学进展https://www.doczj.com/doc/485771047.html, Progress in Modern Biomedicine Vol.10NO.16AUG.2010 酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物研究方法进展* 刘振凯1艾 菁2耿美玉1,2△ （1中国海洋大学医药学院山东青岛266003；2中国科学院上海药物研究所上海201203） 摘要：酪氨酸激酶（protein tyrosine kinases,PTKs ）在肿瘤细胞的增殖、分化、迁移、侵袭等相关信号通路中起到了关键的调控作用，已经成为肿瘤靶向性治疗的重要靶点。本文对靶向酪氨酸激酶的小分子抑制剂的筛选和评价方法进行综述，以期促进酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究。 关键词：酪氨酸激酶；抗肿瘤药物；小分子抑制剂；抑制剂筛选 中图分类号： R730.5，R915文献标识码：B 文章编号：1673-6273（2010）16-3134-04Advances in Research of Protein-tyrosine Kinases Inhibitors as Anticancer Drug* LIU Zhen-kai 1,AI Jing 2,GENG Mei-yu 1,2△ （1Marine drug and food Institute,Ocean university of China,Qingdao,266003,China;2Shanghai Institute of Materia Medica,Chinese Academy of Sciences,Shanghai,201203,China ） ABSTRACT:Protein tyrosine kinases (PTKs)have long been recognized as promosing therapeutic targets involved in a variety of human diseases and in particular several types of cancer.They play important roles in regulating intracellular signal transduction path-ways closely associated with the invasion,metastasis and angiogenesis of many tumors.An effort towards the development of new and more effective PTK inhibitors represents an attractive therapeutic strategy for cancer therapy.In this paper,we review the screening and evaluation methods of small-molecule inhibitors of PTKs with a view to promote the study of PTKs. Key words:Protein-tyrosine kinases;Antitumordrugs;Small-molecule inhibitors;Inhibitors screening Chinese Library Classification （CLC ）:R730.5R915Document code:B Article ID:1673-6273(2010)16-3134-04 *基金项目：国家杰出青年科学基金资助（No 30725046） 作者简介：刘振凯（1983-），男，硕士。研究方向：分子药理学。E-mail ：lzkai111@https://www.doczj.com/doc/485771047.html, △通讯作者：耿美玉（1963-），研究员、博士生导师。E-mail ：mygeng@https://www.doczj.com/doc/485771047.html, (收稿日期:2010-05-07接受日期：2010-06-01) 恶性肿瘤是严重威胁人类生命和健康的疾病。目前，临床上常用的抗肿瘤药物主要是细胞毒类药物，这类药物大多存在难以避免的选择性差、毒副作用强、易产生耐药等缺点[1]。近年来，随着生命科学研究的飞速发展，恶性肿瘤细胞内的信号转导、 细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明，给抗肿瘤药物的研发理念带来了巨大转变。以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶/蛋白作为药物靶点，筛选发现选择性强、高效、低毒的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向[2]。 蛋白酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，它们能催化ATP 分子上的γ-磷酸基转移到底物蛋白的酪氨酸残基上，使其发生磷酸化。酪氨酸激酶分为受体型和非受体型两种。受体酪氨酸激酶是一种单次跨膜蛋白，目前至少已有近六十种分属20个家族的受体酪氨酸激酶被识别。不同的受体酪氨酸激酶和配体结合后，受体自身发生二聚化或结构重排，并进一步使受体胞内区特异的酪氨酸残基发生自身磷酸化或交叉磷酸化，从而激活下游的信号转导通路[3]。它们在信号由胞外转导至胞内的过程中发挥重要的作用。而非受体酪氨酸激酶是一种胞浆蛋白，现已经确认的有约30种，分为10大家族。蛋白酪氨酸激酶在细胞信号转导通路中占据了十分重要的地位， 调节细胞生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。蛋白酪氨酸激酶功能失调则引发生物体内一系列疾病。大量资料表明，超过50%的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常激活或过度表达将导致细胞无限增殖，周期紊乱，最终导致肿瘤的发生发展[4]。 同时，酪氨酸激酶调控异常还与肿瘤的侵袭、 转移，肿瘤新生血管生成，肿瘤化疗抗性等密切相关。事实上，以酪氨酸激酶为靶点进行抗肿瘤药物的开发已成为国际研究的前沿。 1酪氨酸激酶抑制剂的开发策略 目前酪氨酸激酶抑制剂的开发策略主要分为胞外、胞浆和核内三个层面：细胞外策略主要是针对于受体型，配体与受体的生物拮抗剂以及特异性抗体，通过拮抗配体和受体的相互作用，抑制酪氨酸激酶的激活[5]；胞浆内策略主要分为抑制激酶区的激酶活性和拮抗酪氨酸激酶与其下游信号分子的相互作用两个方面[6]；核内策略主要是利用miRNA 降解或者干扰酪氨酸激酶的mRNA ，抑制激酶的蛋白表达而达到抑制激酶活性的目的[7,8]。其中研究最多的是抑制激酶区激酶活性的小分子抑制剂，而本文也主要是针对这部分抑制剂的研究方法进行探讨。酪氨酸激酶的自磷酸化过程和催化下游信号分子磷酸化的过程都涉及到ATP 上磷酸基团的转移，这一反应过程是酪氨酸 3134··
蛋白酪氨酸激酶简介 癌症极大威胁人类健康，抗肿瘤研究是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的领域。目前，临床上常用的抗肿瘤药物主要是细胞毒类药物，这类抗癌药具有难以避免的选择性差、毒副作用强、易产生耐药等缺点。近年来，随着生命科学研究的飞速进展，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点，发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。 蛋白酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，可分为受体型和非受体型两种，它们能催化ATP上的磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使其发生磷酸化。蛋白酪氨酸激酶在细胞内的信号转导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理化过程。 蛋白酪氨酸激酶功能的失调则会引发生物体内的一系列疾病。已有的资料表明，超过50%的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。此外，酪氨酸基酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗性密切相关。因此，以酪氨酸激酶为靶点进行药物研发成为国际上抗肿瘤药物研究的热点，为此投入的研究经费也是其它任何一个非传统的肿瘤靶点所无法匹敌的。 目前为止，已有十多种蛋白酪氨酸激酶抑制剂和抗体进入I-Ⅱ期临床试验阶段，个别的已经上市，并取得了令人鼓舞的治疗结果。基中，Genentech公司和罗氏药厂联合研究和生产的HerceptinTM(Trastuzumab)是一种抗酪氨酸激酶受体HER2/neu的人源化的单克隆抗体。1998年，美国食品的药物管理局（Food and Drug Administration, FDA）正式批准Herceptin用于治疗某些HER2阳性的转移性乳腺癌。2001年5月，N ovartis公司研发的针对酪氨酸激酶Bcr-Abl的抑制剂GleevecTM (imatinib mesylate)由于对治疗慢性髓样白血病（chronic myelogenous leukemia,CML）具有非常好的疗效，尚未完成Ⅲ期临床就被FDA批准提前上市，用于治疗费城染色体呈阳性（Philadelphia chromosome – positive, Ph+）的慢性髓样白血病患者，引起了巨大的轰动。GleevecTM是第一个在了解癌症的病因后鸽是设计开发，并取得了显著成效和的肿瘤治疗药物，它的研发成功可以说是癌症治疗的一个里程碑。这一重大成就被美国《科学》杂志列入2001年度十大科技新闻。纽约《时代》杂志将其作为杂志的封面，称GleevecTM 开创了药物研发的新时代。2002年2月，美国FDA又批准GleevecTM 用于胃肠基质瘤（gastrointestinal stromal tumors, GLST）的治疗。2002年7月，AstraZeneca公司研发的IressaTM (ZD1839又被美国FDA批准用于治疗经过标准含铂类方案和紫杉萜化疗后仍然继续恶化的终未期非小细胞肺癌患者，这也是第一种用于实体瘤治疗的针对特定靶点挑战分子酪氨酸激酶抑制剂。Herceptin，Gleevec以及Iressa的上市进一步证明了以特定靶点尤其是以酪氨酸激酶为靶点进行抗肿瘤药物的研发是21世纪最有可能获得突破性进展的抗肿瘤药物领域，具有十分广阔的前景。
蛋白酪氨酸激酶(PTK)是多种肿瘤最常见的生长因子受体，抑制其活性可破坏肿瘤细胞的信号传导，抑制肿瘤细胞增殖和新生血管形成，而对正常细胞影响较小。常见的受体型包括表皮生长因子受体(EGFR)家族、胰岛素受体(IGFR)家族、血小板衍化生长因子受体(PDGFR)家族、VEGFR家族、纤维细胞生长因子受体(。FGFR)家族等。非受体型包括SRC、ABL、JAK、ACK、CSK、FAK、FES、FRK、TEC、SYK家族等。以PTK为靶点的单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是近年抗肿瘤药研究的热点。2005年之前，美国FDA批准以PTK为靶点的单克隆抗体曲妥珠单抗(1998年)、贝伐单抗(2004年)和西妥昔珠单抗(2004年)和小分子酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(2001年)、吉非替尼(2003年)、埃罗替尼(2004年)等靶向药物应用于临床。2005年后TKI制剂不断上市，且多靶点药已成为新的研究方向。 Neratinib 伯舒替尼(Bosutinib，惠氏公司)是强效Src和Abl激酶双重抑制剂，既能抑制多种人肿瘤细胞中Src蛋白的自主磷酸化，也能抑制Src和Ab底物的磷酸化过程，具有高效的抗增殖活性，可抑制CMI。细胞的增殖和存活，对伊马替尼、达沙替尼和尼罗替尼等已产生耐药的CML，或ALL患者也取得了较好的疗效。目前，正在进行CML的Ⅲ期临床研究。 Motesanib(安进公司)能选择性地作用于VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR和c-kit受体，可致内皮细胞程序性死亡增加和血管面积减少，抑制肿瘤血管生成并诱导肿瘤消退。目前，本品NSCLC的Ⅲ期临床研究正在进行中；其GIST、甲状腺癌、乳腺癌、卵巢癌等适应证的研究也处于Ⅱ期临床研究阶段。 凡德他尼(Vandetanib，阿斯利康公司)是口服小分子EGFR、VEGFR、RET多靶点酪氨酸激酶抑制剂。Ⅱ期临床显示，单用或与多西他赛联合用药，其在NSCLC患者的二线／三线治疗中均有效。 Vatalanib(拜耳／诺华)是经高通量筛选出的VEGF、PDGF、c-kit多靶点小分子TKl，对VEGFR-2作用最强。与FOLFOX方案联合治疗转移性结直肠癌的2个Ⅲ期研究正在进行中。目前，发现体内乳酸脱氢酶水平较高的患者疾病PFS显著提高。 BIBtr 1120(勃林格殷格翰公司)是一种新的口服抗血管生成药，抑制VEGF、PDGF、FGF等的作用，目前分别开展了治疗晚期卵巢癌和NSCLC的Ⅲ期临床研究。
酪氨酸激酶小分子抑制剂抗瘤作用研究进展 小分子抑制剂作为生命科学领域和干细胞研究、药物研究等诸多领域的有效研究工具，其作用越来越被人们认可。现在介绍对抗肿瘤的络氨酸激酶小分子抑制剂的相关研究进展。 与肿瘤相关的酪氨酸激酶主要有位于细胞膜的受体酪氨酸激酶和位于胞浆的非受体酪氨酸激酶，酪氨酸激酶的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关。其过度激活，导致其下游信号途径的激活，最终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡、促进细胞生存。因此，现在科研人员努力致力于酪氨酸激酶抑制剂尤其是从特异性酪氨酸激酶抑制剂角度来研究新的抗肿瘤药物，并且已取得了巨大的突破，如针对Bcr-Abl的Gleevec、针对EGFR 受体酪氨酸激酶Iressa，已被美国FDA批准分别用于慢性粒细胞性白血病和晚期非小细胞肺癌的治疗，效果显著。另外还有许多小分子抑制剂正在临床试验中，有些在HER2/neu和VEGFR受体酪氨酸激酶小分子抑制剂方面进行的一些研究，也取得一些有意义的结果。（在附件中我们已经为您整理出来相关的信息） 不断的反复的实验才能得到需要的结果，陶素生化现可提供诸多不同信号通路的抑制剂、调节剂以及小分子化合物，并附客户评价、产品相关参考文献、技术支持等助力您的实验研究，且保证产品的高纯度和高活性，交货及时并附带完整的谱图信息。 陶素生化能够提供的118种酪氨酸激酶抑制剂的独特集合，可用于高通量筛选和高内涵筛选 ? 通过前期临床研究和临床实验，生物活性和安全性得到验证 ? 其中一些抑制剂已经得到FDA批准 ? 作用于酪氨酸激酶，如EGFR，VEGFR，SRC，c-Met和JAK ? 结构多样，药效显著，可渗透细胞 ? 具有充分详细的结构说明，IC50值，及客户反馈资料 ? NMR和HPLC技术保证产品高纯度 酪氨酸激酶过度激活，从而导致其下游信号的激活，这在肿瘤的发生、发展、转移、治疗和转归等中起着重要的作用。因此，针对其信号转导途径寻找新的抗肿瘤药物具有重要意义。目前，针对Bcr-Abl的STI571、EGFR的ZD1839已被美国FDA批准在临床应用，分别用于治疗慢性粒细胞性白血病和非小细胞肺癌。从而使得科学工作者对研究针对肿瘤特异性癌基因的药物研究更具信心，并已有许多药物在临床试验阶段，如针对VEGFR的SU666，PTK787等。从目前的各方面收集的科研结果来看，这些抑制剂可能还不能将肿瘤完成治愈，但这些抑制剂与常规化疗相结合，会明显地提高肿瘤的治疗效果。以受体酪氨酸激酶信号通路为靶点的抗肿瘤药物，通常只有在该信号通路发生异常的肿瘤细胞上才能取得较好的疗效。但在肿瘤的治疗过程中，仅仅抑制了某些发生异常的信号转导，则其他一些信号通路仍可能会产生代偿而上调，从而影响治疗效果。因此，抑制信号转导的抗肿瘤治疗还应联合其他作用途径的药物以取得更好的疗效。无论如何，这些针对肿瘤特异性基因改变的药物是消除肿瘤而又无系统毒性的希望。 关键词：酪氨酸激酶；抗肿瘤药物；信号通路；小分子抑制剂库 下面整理了络氨酸酶小分子抑制剂的药物研发最热门靶点相关信息供您参考 2000年后肿瘤信号网络被逐渐阐释、完善，大量的分子靶向药物进入临床研究、走上市场，近年针对受体酪氨酸激酶靶点如Bcr-Abl(见1.1)、VEGF/VEGFRs(见1.2)、PDGF/PDGFRs(见1.3)、EGFR/HER2(见1.4)、ALk(见1.5)已有多个药物上市，me-too品种的研发逐渐放缓，但扩展适应症、克服耐药性、优化治疗方案的研究还没有结束。 1.1.Bcr-Abl抑制剂
1、受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase, RTKs) RTKs是最大的一类酶联受体，它既是受体，又是酶，能够同 配体结合，并将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化。所有的RTKs都是由三 个部分组成的：含有配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的疏 水α螺旋区、含有酪氨酸蛋白激酶（RTK）活性的细胞内结构域。 已发现50多种不同的RTKs,主要的几种类型包括： ①表皮生长因子（epidermal growth factor, EGF）受体； ②血小板生长因子（platelet-derived growth factor, PDGF）受体和巨噬细胞集落刺激生长因子（macrophage colony stimulating factor, M-CSF）； ③胰岛素和胰岛素样生长因子-1 （insulin and insulin-like growth factor-1, IGF-1）受体； ④神经生长因子（nerve growth factor, NGF）受体； 各类受体酪氨酸激酶 ⑤成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor, FGF） 受体； ⑥血管内皮生长因子（vascularendothelial growth factor, VEGF）受体和肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor, HGF）受体等。 受体酪氨酸激酶在没有同信号分子结合时是以单体存在的，并 且没有活性；一旦有信号分子与受体的细胞外结构域结合，两个单 体受体分子在膜上形成二聚体，两个受体的细胞内结构域的尾部相 互接触，激活它们的蛋白激酶的功能，结果使尾部的酪氨酸残基磷 酸化。磷酸化导致受体细胞内结构域的尾部装配成一个信号复合物（signaling complex）。刚刚磷酸化的酪氨酸部位立即成为细胞内 信号蛋白（signaling protein）的结合位点，可能有10～20种不 同的细胞内信号蛋白同受体尾部磷酸化部位结合后被激活。信号复 合物通过几种不同的信号转导途径，扩大信息，激活细胞内一系列
受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase, RTKs) 各类受体酪氨酸激酶 RTKs是最大的一类酶联受体，它既是受体，又是酶，能够同配体结合，并将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化。所有的RTKs都是由三个部分组成的：含有配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的疏水α螺旋区、含有酪氨酸蛋白激酶（RTK）活性的细胞内结构域。 已发现50多种不同的RTKs,主要的几种类型包括： ①表皮生长因子（epidermal growth factor, EGF）受体； ②血小板生长因子（platelet-derived growth factor, PDGF）受体和巨噬细胞集落刺激生长因子（macrophage colony stimulating factor, M-CSF）； ③胰岛素和胰岛素样生长因子-1 （insulin and insulin-like growth factor-1, IGF-1）受体； ④神经生长因子（nerve growth factor, NGF）受体； ⑤成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor, FGF）受体； ⑥血管内皮生长因子（vascularendothelial growth factor, VEGF）受体和肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor, HGF）受体等。 受体酪氨酸激酶在没有同信号分子结合时是以单体存在的，并且没有活性；一旦有信号分子与受体的细胞外结构域结合，两个单体受体分子在膜上形成二聚体，两个受体的细胞内结构域的尾部相互接触，激活它们的蛋白激酶的功能，结果使尾部的酪氨酸残基磷酸化。磷酸化导致受体细胞内结构域的尾部装配成一个信号复合物（signaling complex）。刚刚磷酸化的酪氨酸部位立即成为细胞内信号蛋白（signaling protein）的结合位点，可能有10～20种不同的细胞内信号蛋白同受体尾部磷酸化部位结合后被激活。信号复合物通过几种不同的信号转导途径，扩大信息，激活细胞内一系列的生化反应；或者将不同的信息综合起来引起细胞的综合性应答（如细胞增殖）。