09年会-临床麻醉与研究
单纯靶控输注瑞芬太尼的安全性
作者单位：卫生部北京医院麻醉科
邮编：100730
作者姓名：彭文平左明章
【摘要】目的观察单纯靶控输注瑞芬太尼的安全性。方法40例择期全麻手术患者，以血浆靶控方式输注瑞芬太尼，按不同的预计血浆浓度随机分为四组（R2、R4、R6和R8组）。在瑞芬太尼血浆和效应室浓度达平衡过程中，观察患者呼吸抑制情况、肌肉强直发生情况，记录副作用发生时瑞芬太尼的预计效应室药物浓度。记录瑞芬太尼达平衡时患者的SBP、DBP、MAP和HR。结果在瑞芬太尼达平衡过程中，R6组和R8组共有17例患者出现呼吸抑制，呼吸抑制时的瑞芬太尼预计效应室药物浓度为6.1±1.0ng/ml；R8组有3例患者出现中度的肌肉强直，发生时瑞芬太尼预计效应室药物浓度平均为7.5ng/ml，所有患者均未出现重度肌肉强直；达平衡过程中，血流动力学指标无明显改变。结论单纯靶控输注瑞芬太尼时，预计血浆浓度小于4ng/ml是安全的，浓度大于4ng/ml后，呼吸抑制和肌肉强直发生率增加，但对血流动力学的影响不大。
【关键词】瑞芬太尼；靶控输注；安全性；呼吸抑制；肌肉强直
The safety of remifentanil alone by target-controlled infusion Peng Wen-ping, Zuo Ming-zhang. Department of Anesthesiology, Beijing Hospital, Beijing 100730, China
【Abstract】Objective To examine the safety of remifentanil alone by target-controlled infusion(TCI). Methods Forty patients undergoing elective surgery under general anesthesia were enrolled in this study. The patients were randomized to receive remifentanil at a predicted target plasma concentration of 2 ng/ml, 4 ng/ml, 6 ng/ml or 8 ng/ml (group R2, R4, R6, R8). During the process of equilibration between plasma and effect site concentration of remifentanil, respiratory depression and muscle rigidity were recorded. And the effect-site concentrations of remifentanil were recorded when the side effects occurred. The following parameters were recorded at equilibration: systolic blood pressure(SBP), diastolic blood pressure(DBP), mean arterial pressure (MAP), heart rate(HR). Results During the process of equilibration, there were 17 patients suffering from respiratory depression at group R6 and R8, and the effect-site concentrations of remifentanil was 6.1±1.0ng/ml at respiratory depression. There were 3 patients suffering from moderate muscle rigidity at group R8, and the effect-site concentrations of remifentanil was 7.5ng/ml at muscle rigidity. No severe muscle rigidity occoured. Hemodynamics did not change significantly during equilibration. Conclusion It is safe when predicted target plasma concentration of remifentanil is less than 4 ng/ml.
The incidence of respiratory depression and muscle rigidity increases when more than 4 ng/ml, but hemodynamics is not effected.
【Key words】Remifentanil; TCI; safety; respiratory depression; muscle rigidity
瑞芬太尼是芬太尼家族中的最新成员，它单纯或与少量镇静药物合用于困难气道清醒插管、术中唤醒麻醉、日间手术麻醉、重症监护室内的镇痛、镇静及术后镇痛、分娩镇痛等，但其作用于μ阿片受体在产生镇痛效应的同时，也产生呼吸抑制、肌肉强直、心肌抑制等副作用。另外，瑞芬太尼时－量相关半衰期恒定，成为目前最适合用于靶控输注（target controlled infusion，TCI）的阿片类药物之一。本研究拟探讨单纯靶控输注瑞芬太尼的安全性，为临床提供参考。
资料和方法
一般资料选择40例择期全麻手术患者，年龄18～60岁，ASA Ⅰ或Ⅱ级，体重指数18～30kg/m2。术前无心、肝、肾严重疾患，无严重高血压和内分泌疾病，实验近期和麻醉诱导前未使用阿片类药物。所有患者均不使用术前药，按瑞芬太尼的预计血浆靶浓度不同，随机分为R2、R4、R6、R8四组，每组10人。
方法患者入室后建立静脉通道，预注胶体液5ml/kg（通用名：4%琥珀酰明胶注射液，商品名：佳乐施，贝朗制药公司），予以面罩吸氧，氧流量5L/min。监测无创动脉血压、心电图和脉搏血氧饱和度。记录术前访视时、入室后、麻醉诱导前即刻的收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、平均动脉压（MAP）、脉搏血氧饱和度（SpO2）和心率（HR），三者取平均值作为基础对照值。
以血浆靶控方式输注瑞芬太尼（湖北宜昌人福药业），R2、R4、R6和R8四组瑞芬太尼的血浆靶浓度（Cp-re）分别设为2ng/ml、4 ng/ml、6ng/ml和8ng/ml。在瑞芬太尼血浆和效应室浓度达平衡过程
中，观察患者呼吸抑制情况，呼吸抑制定义为: SpO2＜95%和/或呼吸频率（RR）＜8次/分（面罩吸氧，氧流量5L/min），并记录呼吸抑制发生时瑞芬太尼的预计效应室药物浓度；观察肌肉强直发生情况，如有中到重度肌肉强直（肌肉强直评分见表1），记录发生时瑞芬太尼的预计效应室药物浓度。如发生重度肌肉强直则停注瑞芬太尼，静注丙泊酚、罗库溴胺控制呼吸，病例予以排除。瑞芬太尼血浆和效应室药物浓度达平衡后观察结束，记录达平衡时患者的SBP、DBP、MAP和HR。在观察期间，不限制吸氧，呼吸抑制时予面罩辅助呼吸。如出现收缩压低于基础值30%和/或心率<50次/min，可给予麻黄素或阿托品等药物进行纠正,并记录麻黄素和阿托品的用量。
TCI系统采用费森尤斯公司提供的靶控系统（Fresenius Infusion System, Orchestra，麻醉工作站），瑞芬太尼应用的是Minto 药代动力学模型进行预计血浆和效应室浓度计算。
统计分析采用SPSS13.0统计学软件进行分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，两两比较采用t检验，组间计量资料采用单因素方差分析（AVONA）及LSD多重比较。以P=0.05作为有统计学差异的界值。
结果
1．共40例患者纳入本研究，均完成试验，术前四组患者一般资料差异无统计学意义（表2）。
2．呼吸抑制在瑞芬太尼达平衡过程中，R2和R4组患者均未出现呼吸抑制，R6组有7例患者观察到呼吸抑制，R8组10例均出现
呼吸抑制，呼吸抑制时的瑞芬太尼预计效应室药物浓度为6.1±1.0ng/ml，17例呼吸抑制患者中15例表现为呼吸频率下降，2例表现为SpO2下降(＜95%)。
3．肌肉强直在瑞芬太尼达平衡过程中，R8组有3例患者出现中度的肌肉强直，发生时瑞芬太尼预计效应室药物浓度平均为7.5ng/ml，所有患者均未出现重度肌肉强直。
4．血流动力学变化与基础值比较，各组瑞芬太尼达平衡时的血流动力学指标均无明显改变（P﹥0.05）（表3）。达平衡过程中，所有患者均无需使用麻黄素，仅R2组一例患者HR降到48bpm，予阿托品0.5mg。
讨论
瑞芬太尼以其独特的药代动力学特点近年来广泛应用于辅助局部麻醉、日间短小手术的麻醉以及重症监护室内的镇痛、镇静。但阿片类药物所共同具有的呼吸抑制、肌肉强直以及心肌抑制[2]无疑成为在这些情况下使用瑞芬太尼的顾虑。本文以血浆靶控方式输注瑞芬太尼探讨单纯给予瑞芬太尼的安全性。
μ阿片受体激动剂的呼吸抑制作用主要源于其对脑干呼吸控制中枢的直接抑制作用。瑞芬太尼的呼吸抑制作用很强，既往研究表明，瑞芬太尼引起呼吸抑制的Cp50为1.8ng/ml[3]，但是Cp50仅反映其抑制呼吸的强度，而临床上注意的是瑞芬太尼引起呼吸抑制进而造成患者缺氧。本研究用药期间一直给予面罩吸氧5L/min，17例呼吸抑制的病人中仅有2例表现为SpO2下降(＜95%),绝大多数以呼吸频率下
降（RR＜8次/分）为主要表现。患者呼吸抑制时的瑞芬太尼预计效应室药物浓度为6.1±1.0ng/ml，与以往研究比较表现出了较高的耐受性[3] [4]，并且R2和R4组患者均未出现呼吸抑制。分析原因可能为：呼吸抑制引起机体PaCO2升高，通过中枢的化学感受器对通气产生驱动作用，部分拮抗了瑞芬太尼的抑制作用；另外由于阿片类药物引起呼吸抑制的血药浓度低于引起脑电图改变的血药浓度，病人在发生呼吸抑制时意识并未消失，手术室内环境的声音刺激同样可以拮抗这种抑制作用（神经系统对呼吸活动的直接影响）[5]，这也提示我们在使用瑞芬太尼过程中可以通过语言刺激的方式来对抗患者的呼吸抑制。
阿片类药物另一主要副作用是肌肉强直，其发生与给药速度和给药剂量相关，由于瑞芬太尼起效非常快，所以比芬太尼和舒芬太尼更易观察到肌肉强直的发生。本研究以血浆靶控方式输注瑞芬太尼，避免了负荷剂量给药或效应室靶控输注引起的血浆药物浓度迅速升高。阿片类药物引起的肌肉强直根据程度不同分为轻、中、重度（见表1）。由于轻度肌肉强直不易观察，本研究主要观察中、重度肌肉强直。结果发现：R8组10例患者中有3例出现中度的肌肉强直，发生时瑞芬太尼预计效应室药物浓度平均为7.5ng/ml，所有患者均未出现重度肌肉强直，术后回访这3例病人，对事件无不良记忆。既往给予大剂量瑞芬太尼（》8μg/kg），肌肉强直的发生率可以达到80%[6]；而剂量小于2μg/kg，并且给药时间超过1分钟，则无肌肉强直发生[7]。并且很多研究表明：提前给予咪哒唑仑、丙泊酚等镇静药物可以降低肌肉强直的发生[1] [8] [9]。
目前普遍认为阿片类药物对血流动力学的影响主要源于其对交感神经的抑制和对延髓迷走神经核的刺激作用。既往研究瑞芬太尼负荷剂量给药用于麻醉诱导或麻醉维持，低血压和心动过缓的发生率较高，分别为30%和10%[9]。对于病情危重的老年患者瑞芬太尼会诱发严重的低血压和心动过缓[10]。本研究选择年轻、ASA I～II级患者，单纯血浆靶控输注瑞芬太尼，排除了丙泊酚等其他药物的影响，并且在给药前预注了胶体液（5ml/kg），观察期间患者血流动力学平稳，所有患者均无需使用麻黄素，仅R2组一例患者在瑞芬太尼达平衡过程中，HR降到48bpm，予阿托品0.5mg后很快恢复正常。这例病人术前ECG显示窦性心动过缓，52bpm。另外分析瑞芬太尼高浓度组（R6和R8组）的患者自主呼吸受到抑制，导致体内CO2蓄积，部分抵消了血压和心率下降的副作用。
单纯靶控输注瑞芬太尼时，预计血浆浓度小于4ng/ml是安全的，浓度大于4ng/ml后，呼吸抑制和肌肉强直发生率增加，但对血流动力学的影响不大。
论文参考文献
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表1 肌肉强直评分系统[1]
（Ferd E.A.Geisler, Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia, 2003）严重性通气腹部及四肢
无不困难无临床可见的腹壁和四肢肌肉强直
轻不困难轻度腹壁和四肢肌肉强直
中轻度困难明显地腹壁和四肢肌肉强直
重几乎无法通气明显地腹壁和四肢肌肉强直
表2 五组患者一般情况比较(n＝10，±s)
项目R2组R4组R6组R8组
性别比（男/女）3/74/65/55/5
年龄（岁）41±1439±944±1049±6
身高（cm）163±6166±6167±7168±8
体重（kg）63±865±1166±1169±10
BMI23±223±323±324±2
BMI: Body Mass Index, 体重指数
表3 TCI 雷米芬太尼平衡时的血流动力学变化（n=10，±s）项目R2组R4组R6组R8组SBP（mmHg）基础值121±16119±12134±14130±11 Remi平衡时118±20123±20130±11140±13 DBP（mmHg）基础值71±1275±879±279±8 Remi平衡时67±1174±1272±881±7 MAP（mmHg）基础值90±1594±12101±9100±11 Remi平衡时86±1490±1596±9105±10 HR（次/min）基础值80±1077±684±1279±9 Remi平衡时76 ±17 70±1575±1180±11与基础值比较，＊P<0.05。