工艺参数的确认Process Parameter Qualification
谢永
2013-7-24
工艺参数的确认
工艺参数确认的背景和目的
工艺参数确认的一般流程
工艺参数确认的前提
质量风险分析和工艺确认方案
工艺参数确认
质量风险再分析和工艺确认报告
关键工艺参数的定义
其他
工艺参数的分类
温度
数量（重量，体积等）
压力
pH
搅拌速度
时间
其他
工艺参数范围的确定
科学原理
文献资料
历史数据
小试数据（对实验数据的统计学分析）
来源于其他公司或客户的数据
经验：工艺中偏差和OOS。
参数范围确认试验（正交试验，失败边际试验等）
几个名词
Design space 设计空间
Hold-Point 工艺暂存点
Edge of failure 失败边际
Critical
Design Space
The multidimensional combination and interaction of input variables (e.g. material attributes) and process parameters that have been demonstrated to provide assurance of quality. Working within the design space is not considered as a change. Movement out of the design space is considered to be a change and would normally initiate a regulatory post approval change process. Design space is proposed by the applicant and is subject to regulatory assessment and approval.
Design Space
ICH Q8中的定义
The design space is the established range of process parameters that has been demonstrated to provide assurance of quality. In some cases design space can also be applicable to formulation attributes. Working within the design space is not generally considered as a change of the approved ranges for process parameters and formulation attributes. Movement out of the design space is considered to be a change and would normally initiate a regulatory post approval change process.
Hold-Point
A point in the process for which sufficient stability data was collected to allow storage of the material for a certain length of time under defined conditions. For data collection purposes hold-points are treated as process parameters.
Edge of failure
The boundary to a variable or parameter, beyond which the relevant quality attributes or specifications cannot be met.
Critical
Any process step, process condition, test requirement, or other relevant parameter or item that must be controlled within predetermined and tight criteria to ensure that the API meets its specifications.
工艺参数确认的背景
ICH Q7 12.11
12.11 The critical parameters/attributes should normally be
identified during the development stage or from historical data, and the ranges necessary for the reproducible
operation should be defined. This should include:
? Defining the API in terms of its critical product attributes; ? Identifying process parameters that could affect the critical quality attributes of the API;
? Determining the range for each critical process parameter expected to be used during routine
manufacturing and process control.
工艺参数确认的背景
ICH Q8
It is important to recognize that quality cannot be tested into products; i.e., quality should be built in by design.
质量是建立在设计基础上的而不是被检测出来的。QbD (Quality by Design )
ICH Q9
质量风险管理也是产品开发的一部分。
生产操作需要有明确的操作范围
工艺参数确认的目的
识别可能影响API关键质量特性的工艺参数,识别关键和潜在关键的工艺参数
确定预期会在生产和工艺控制中用到的每一个关键工艺参数的参数范围
工艺参数确认是工艺验证一个很重要的部分。
工艺参数确认的目的
思考的问题我们为什么要做工艺参数确认？
工艺参数确认主要基于质
量的考虑。
工艺参数范围的制定主要
在保证产品质量特性的基础上建立恰当的设计空间（Design Space ），在同时满足安全环保收率等要求的前提下尽可能得到比较宽泛的操作范围。
工艺参数确认的流程工艺质量风险分析工艺参数确认
工艺参数确认方案
质量风险再分析
工艺参数确认报告
已确认的工艺
工艺参数确认的前提
在工艺参数确认开始之前，工艺应有清晰的定义（至少需要在小试规模下定义）
工艺路线应该已经确定。
应完成工艺描述，工艺描述写成表格的形式便于分析。
已有最终产品的指标和相应的分析方法。
工艺参数确认的前提
已定义好起始原料、中间体和最终中间体。
从起始原料到API或中间体的整个工艺要进行确认。 应将产品工艺分解成单个的操作步骤。
遵照这些单个的步骤为工艺中间体提供可靠的指标。中间体的可靠指标可以确保最终产品的质量特性满足要求。如果中间体的质量指标不存在或是不完整，应该作为一个整体工艺。
工艺参数确认的前提
对于工艺单元，如果有定义好的可接受的标准（例如，色谱柱的寿命，一个设备的过程清洗清洗）也可以进行工艺参数确认。
如果工艺是从客户或是其他分公司转移过来的。工艺参数确认是转移技术包的一部分。确认可以在已有的数据基础上进行。如果已有必需的数据，就不需要额外的研究，这些数据可以转录进相应的确认文件中。
工艺相关的质量风险分析
主要目标
确定哪些是可能潜在影响最终产品质量特性
的参数。
（在确认过程中，工艺开发的整个历史都可
以被引用来做分析，包括来自其他分公司或客户的技术转移文件。）
工艺质量风险分析通常由研发人员组织，必须有生产和QA等部分人员的参与。
工艺相关的质量风险分析
准备工作
1、准备好已分解成独立的单元操作的工艺描述
2、准备好有关工艺和相关的单元操作的目的的描述
3、准备好包含当前参数设定点和范围的工艺参数表
4、准备好工艺中控指标及相应的分析方法
关键质量属性关和键工艺参数（CQA&CPP） 1、要求： 生产工艺风险评估的重点将由生产工艺的关键质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）决定。 生产工艺风险评估需要保证能够对生产工艺中所有的关键质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）进行充分的控制。 2、定义： CQA关键质量属性：物理、化学、生物学或微生物的性质或特征，其应在适当的限度、范围或分布内，以保证产品质量。 CPP关键工艺参数：此工艺参数的变化会影响关键质量属性，因此需要被监测及控制，确保产产品的质量。 3、谁来找CQA&CPP 3.1 Subject Matter Experts(SME)在某一特定领域或方面（例如，质量部门，工程学，自动化技术，研发，销售等等），个人拥有的资格和特殊技能。 3.2 SME小组成员：QRM负责/风险评估小组主导人、研发专家、技术转移人员（如适用）、生产操作人员、工程人员、项目人员、验证人员、QA、QC、供应商（如适用）等。 3.3 SME小组能力要求矩阵： 4、如何找CQA&CPP 4.1 在生产工艺中有很多影响产品关键质量属性的因素，每个因素都存在着不同的潜在的风险，必须对每个因素充分的进行识别分析、评估，从而来反映工艺的一些重要性质。
4.2 列出将要被评估的工序步骤。工艺流程图，SOP或批生产记录可以提供这些信息。评估小组应该确定上述信息的详细程度来支持风险评估。 例：
文件资源：保证在评估之前已经具备所有必要的文件。 良好培训：保证在开展任何工作之前所有必要的风险评估规程、模板和培训已经就位。 评估会议：管理并规划所有要求的风险评估会议。 例：资料需求单 ICH Q8（R2）‐ QbD‐系统化的方法、 ICHQ9‐质量风险管理流程图 CQA&CPP风险评估工具‐FMEA
关键工艺参数确认的SOP 1 目的： 定义关键工艺参数，建立关键工艺参数的选择和评估程序，加强对关键工艺参数的理解和识别，便于日常操作。 2 范围： 总公司及分子公司原料药线的中间体和原料药产品的生产。所有GMP条件下生产的中间体和原料药必须对关键工艺参数进行确认。 3 责任者： 研发部、生产技术部、QC、QR、QA 3.1研发部、生产技术部 -组织和领导对质量风险进行分析评估 -起草确认方案和报告 -具体实施确认工作 -在确认工作结束后对工艺参数、关键工艺参数进行列表 -对工艺耐受性进行分析提供支持 -对生产提供支持 -提供工艺确认中相关的文件 -对工艺执行情况进行评估，并确保任何必要的、额外的工艺确认工作的实施 3.2生产部门 -组织和领导工艺耐受性分析工作 -对工艺耐受性分析进行文件记录 -按照工艺规程中的工艺参数执行生产 3.3 化验室 -在工艺确认的过程中提供分析支持 -对检测方法进行验证 3.4 质量管理部 -对质量风险分析提供支持 -批准确认方案和报告 -对工艺耐受性分析工作提供支持 -审核和批准的工艺参数列表 -对工艺规程中所列的工艺参数的正确实施进行审核 -对工艺验证后工艺的实施情况进行评估（产品年度回顾）
3.5 产品经理或项目负责人 -根据产品的需求和客户要求，开始工艺确认工作 -审核和批准的生产工艺参数列表 -在产品的生命周期内，对进一步的确认工作的申请进行评估 4 程序 4.2 基本原则及内容 4.2.1在产品小试开发结束后，应初步确定关键工艺参数并将其列入开发报告中 4.2.2关键工艺参数的确认应该包括： -确定可能影响API质量的工艺参数的关键属性 -确定每个关键工艺参数的范围 4.3. 先决条件 4.3.1关键工艺参数应明确界定（最低限度的要求是在实验室条件下的定义），然后确认工作才可以开始 4.3.2关键工艺参数的设置，应该经过技术人员组织相关人员组织讨论后，以书面的形式确认。 4.3.3确认关键工艺参数之前，成品的标准很分析方法要提前进行确认。 4.3.4起始原料、中间体和最后中间体应该已经确定。 4.3.5对整个反应过程用到的关键原料、中间体的来源已经确认。 4.3.6中间体的质量标准的设置应该要确保由这个标准下的中间体可以得到合格的最终产品。中间体的标准设置的时候，应该考虑到可能影响的成品的全部标准。
1.工艺验证系列：第一节--工艺验证概述及传统工艺验证 1.1.工艺验证的定义 工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。 工艺验证可以有不同的验证方法，一般包括：传统工艺验证（前验证、同步验证）以及基于生命周期的工艺验证（工艺设计、工艺确认、持续工艺确认）。 工艺验证不应该是一次性的事情。鼓励药品生产企业采用新的工艺验证方法，即基于生命周期的方法，将工艺研发、商业生产工艺验证、常规商业化生产中持续工艺确认相结合，来确定工艺始终如一的处于受控状态。 1.2.工艺验证的一般原则 工艺验证的方法和方针应该有文件记录，例如，在验证总计划中规定。 采用新的生产处方或生产工艺进行的首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格。企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次。 工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。 企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质量。 企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。 企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。 工艺验证一般在支持性系统和设备确认完成后才可以开始。在某些情况下，工艺验证可能与性能确认同步开展。 用于工艺验证的分析方法已经过验证。 用于工艺验证批次生产的关键物料应当由批准的供应商提供，否则需评估可能存在的风险。 日常生产操作人员及工艺验证人员应当经过适当的培训。 工艺验证在执行前应进行适当的风险评估，以确定存在的风险点。
文件编号：******* 版本号：00 *****工艺再验证方案
*****有限公司
验证方案
目录 1.概述 (3) 1.1产品基本信息 (3) 1.2验证背景 (3) 1.3验证目的 (3) 1.4适用范围 (3) 2.职能部门及职责 (4) 3.风险评估 (4) 3.1目的 (4) 3.2范围 (4) 3.3评估方法 (4) 3.4评估标准 (5) 3.5风险评估结果及风险控制 (5) 4.验证项目、接受标准、实测结果及验证结论 (9) 4.1验证文件确认 (9) 4.2设备、设施及公用系统确认 (10) 4.3关键人员确认 (11) 4.4工艺参数控制确认 (12) 4.5成品质量确认 (14) 4.6稳定性考察试验 (15) 4.7偏差和变更控制 (15)
5.验证结果评定与结论 (15) 6.时间进度安排 (15) 7.附件 附件1：称量情况确认表 附件2：制粒生产过程记录表 附件3：压片生产过程记录表 附件4：包装质量检查记录表 其他附件：合格物料供应商名单、中间产品报告单、成品报告单、生产记录、培训记录、药品生产工艺验证合格证 1.概述 1.1产品基本信息 1.1.1产品名称：*** 1.1.2产品剂型：片剂 1.1.3产品规格：***
1.1.4药品批准文号：国药准字*** 1.1.5制剂批量：*** 1.1.6内包装：**** 1.1.7产品有效期：*** 1.1.8制剂生产工艺流程图： 1.2验证背景 ****为我公司中药制剂品种，制剂生产工艺于***年进行了再验证，验证结果判定为合格。***年月因生产需要，*******。 1.3验证目的 按照GMP及“附录2 确认与验证”的要求，应对*****制剂生产工艺进行再验证，以证明*******按照现行批准的生产工艺仍能生产出符合GMP要求、质量标准及注册标准要
附件2 化学仿制原料药CTD格式申报资料撰写要求 一、目录 原料药 基本信息 药品名称 结构 理化性质 生产信息 生产商 生产工艺和过程控制 物料控制 关键步骤和中间体的控制 工艺验证和评价 生产工艺的开发
特性鉴定 结构和理化性质 杂质 原料药的质量控制 质量标准 分析方法 分析方法的验证 批检验报告 质量标准制定依据 对照品 包装材料和容器 稳定性 稳定性总结 上市后稳定性承诺和稳定性方案 稳定性数据 二、申报资料正文及撰写要求
基本信息 药品名称 提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其他名称（包括国外药典收载的名称），应与中国药典或上市产品收载一致。 结构 提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明，应与中国药典或上市产品收载一致。 理化性质 提供文献（一般来源于药典和默克索引等）收载的原料药的物理和化学性质，具体包括如下信息：性状(如外观、颜色、物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。 列表提供与已上市产品或药典收载标准进行理化性质比较研究的资料。 生产信息 生产商 生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。 生产工艺和过程控制 （1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所
用溶剂。如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式，并明确反应副产物和副反应产物的产生及控制方法。 （2）工艺描述：以目前生产的最大批量为例，按工艺流程来详细描述各步工艺操作。列明各反应的设备、物料的投料量（重量、摩尔比）、反应条件（温度、时间等）、反应进程控制方法与指标、后处理方式、分离纯化的详细过程、各中间体的重量与收率，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。 （3）生产设备：列表提供本品实际生产线的主要生产设备的相关信息，如型号、材质、操作原理、正常的批量范围、生产厂、用于的反应步骤等，并说明与现有最大的生产批量的匹配性。如现有最大的生产批量所用主要生产设备与实际生产线的不一致，应提供相应的放大研究与验证的试验依据，以证明在实际生产线上能采用工艺验证报告或空白的批生产记录上的工艺稳定地生产出合格的原料药。 （4）说明大生产的拟定批量范围，如拟定的大生产的批量范围超出了目前生产的最大批量，应提供充分的放大研究与验证的依据。 物料控制 按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤。示例如下：
工艺验证规程 1 适用范围 本标准适用于本公司所有产品工艺验证。 2 工艺验证的目的 通过工艺验证的有效实施，考察某一工艺过程是否能始终如一地生产出符合预定规格及质 量标准的产品。为工艺规程定稿提供依据。 3 职责 生产车间:负责工艺验证方案的起草及验证的组织实施。 综合部:负责协助新工艺验证方案的起草。 QA现场监控员:协助验证方案的组织实施。 质量部QC:负责按计划完成工艺验证方案中相关检验任务，确保检验结论正确可靠。 QA验证管理员:负责验证工作的管理，协助工艺验证方案的起草，组织协调验证工作， 并总结验证结果，起草验证报告。 质量部经理:负责工艺验证方案及报告的审核。 质量总监:负责工艺验证方案及报告的批准。 4 内容 4.1 验证小组成员 综合部工艺研究人员、生产部技术人员、QC主管、QC检验员、生产部技术管理人员、 QA验证管理员。
4.2 验证步骤 4.2.1 制订验证计划 4.2.1.1 由验证小组成员(通常是验证管理员)首先起草该项目的验证总计划，然后将 验证总计划交给验证小组讨论和审批后分发至各责任部门。 4.2.1.2 验证总计划包括: , 简介:简要说明验证对象信息、验证目的和拟采用的验证方法。 , 验证小组成员。 , 验证工作日程安排表(包括各验证项目的实施部门、责任人、实施日期及完成日期)。 4.2.2 准备验证方案: 4.2.2.1 验证方案的内容原则上包括: ——适用范围 , 概述:简要说明验证产品信息，如处方、工艺规程、生产历史等，同时说明验证目 的及验证方法。 , 产品及生产质量管理文件。 , 工艺流程图:依据工艺规程绘制简要工艺流程图，为制定验证内容提供依据。 , 主要原材料:包括主要原材料名称、规格、生产厂家及质量标准。 , 主要生产设备:包括设备名称、规格型号、生产厂家。 , 日常生产控制:依据工艺规程说明在正常生产过程中例行的控制。 , 验证内容确定:说明验证的内容，验证条件的设计(模拟实际生产状态和允许的最差条件)及确认的依据及原因。 4.2.2.2 验证方法:
原料药工艺流程图和质量控制要点(1) ******片工艺规程 分发单位
目录 主题内容 (3) 适用范畴 (3) 引用标准 (3) 职责 (3) 产品概述 (3) 工艺流程图 (5) 处方和依据 (6) 原药材的整理炮制 (6) 操作过程及工艺条件 (8)
工艺卫生 (12) 质量监控 (13) 原辅料、中间体、成品、包装材料的质量标准和检验方法 (14) 物料平稳 (26) 技术经济指标的运算及原料、辅料、包装材料消耗定额 (26) 技术安全及劳动爱护 (27) 设备 (28) 17. 综合利用和环境爱护 (29) 18. 有关文件 (30) 附录 A 常用理化常数、换算表 (1)
1 主题内容 本工艺规程规定了******片生产全过程的工艺技术、质量、物耗、安全、工艺卫生、环境爱护等内容。本工艺规程具有技术法规作用。 2 适用范畴 本工艺规程适用于******片生产全过程。 3 引用标准 《中国药典》2000年版 国家药品监督治理局标准（试行）WS-541（Z-078）-2000 《药品生产质量治理规范》1998年(修订) 4 职责 编写：生产部、质量部技术治理人员 汇审：生产部、质量部及其他有关部门负责人 执行：各级生产质量治理人员及操作人员 监督治理：QA、生产质量治理人员 5 产品概述 5.1 产品名称 ******片Xiaokeping Pian 5.2 产品特点 5.2.1 性状 本品为绿色薄膜衣片，除去包衣后，显棕黄色；气香，味苦。 5.2.2 规格 每片重0.55g。 5.2.3 功能与主治 益气养阴，清热泻火，益肾缩尿。用于糖尿病。 5.2.4 用法与用量 口服。一次6~8片，一日3次，或遵医嘱。 5.2.5 贮藏 密闭，防潮。 5.2.6 有效期
工艺参数的确认Process Parameter Qualification 谢永 2013-7-24
工艺参数的确认 工艺参数确认的背景和目的 工艺参数确认的一般流程 工艺参数确认的前提 质量风险分析和工艺确认方案 工艺参数确认 质量风险再分析和工艺确认报告 关键工艺参数的定义 其他
工艺参数的分类 温度 数量（重量，体积等） 压力 pH 搅拌速度 时间 其他
工艺参数范围的确定 科学原理 文献资料 历史数据 小试数据（对实验数据的统计学分析） 来源于其他公司或客户的数据 经验：工艺中偏差和OOS。 参数范围确认试验（正交试验，失败边际试验等）
几个名词 Design space 设计空间 Hold-Point 工艺暂存点 Edge of failure 失败边际 Critical
Design Space The multidimensional combination and interaction of input variables (e.g. material attributes) and process parameters that have been demonstrated to provide assurance of quality. Working within the design space is not considered as a change. Movement out of the design space is considered to be a change and would normally initiate a regulatory post approval change process. Design space is proposed by the applicant and is subject to regulatory assessment and approval.
******片工艺规程 分发单位
目录 1.主题内容 (3) 2.适用范围 (3) 3.引用标准 (3) 4.职责 (3) 5.产品概述 (3) 6.工艺流程图 (5) 7.处方和依据 (6) 8.原药材的整理炮制 (6) 9.操作过程及工艺条件 (8) 10.工艺卫生 (12) 11.质量监控 (13) 12.原辅料、中间体、成品、包装材料的质量标准和检验方法 (14) 13.物料平衡 (26) 14.技术经济指标的计算及原料、辅料、包装材料消耗定额 (26) 15.技术安全及劳动保护 (27) 16.设备 (28) 17. 综合利用和环境保护 (29) 18. 相关文件 (30) 附录 A 常用理化常数、换算表 (1)
1 主题内容 本工艺规程规定了******片生产全过程的工艺技术、质量、物耗、安全、工艺卫生、环境保护等内容。本工艺规程具有技术法规作用。 2 适用范围 本工艺规程适用于******片生产全过程。 3 引用标准 《中国药典》2000年版 国家药品监督管理局标准（试行）WS-541（Z-078）-2000 《药品生产质量管理规范》1998年(修订) 4 职责 编写：生产部、质量部技术管理人员 汇审：生产部、质量部及其他相关部门负责人 审核：生产部经理、质量部经理 批准：分管总助 执行：各级生产质量管理人员及操作人员 监督管理：QA、生产质量管理人员 5 产品概述 产品名称 ******片Xiaokeping Pian 产品特点 性状 本品为绿色薄膜衣片，除去包衣后，显棕黄色；气香，味苦。 规格 每片重。 功能与主治 益气养阴，清热泻火，益肾缩尿。用于糖尿病。 用法与用量 口服。一次6~8片，一日3次，或遵医嘱。 贮藏 密闭，防潮。
工艺流程图现场验证记录 验证目的：现场验证工艺流程图，检查流程流向是否正确、过程描述是否详尽，无遗漏，并完善工艺流程图。 验证人员：食品安全小组成员（***、***、***、***、***） 验证地点：仓库、备料间、生产车间 验证流程： 1、图面分析验证： 食品安全小组成员通过观察流程图；分析目前各品种产品的生产具体情况下，如水盖、单片盖、双片盖等产品在具体生产时生产加工流程图进行逐一的难，确认在工艺流程图中所有作业步骤均被详细地描述，且可适当地了解关于产品安全作业的控制。 食品安全小组成员确认以下所有过程的细节均被适当描述： 1) 重要的缓冲、暂时储存及检验过程； 2) 重要的运输管线、配送阀等； 3) 重要的返工及回收的线路； 4) 重要的器械、设备及工具的清洁与消毒（包括加工的清洁）准备； 5）重要的开工/停工/紧急停产等准备； 6）产品如需要在客户处验收，应注明重要的验收细节。 改进建议： 1）工艺名称的描述不规范，如有的为“检验？”、有的为“产品检验”建议统一使用“检验？”来描述检验流程 2）“内印”描述不严密，因实际生产时内印有油墨内印和激光内印，建议将油墨内印描述为“油墨内印”、激光内印描述为“打码”，因该过程未用油墨，而是一个激光显影的过程。
2、现场实地验证 食品安全小组成员进入生产车间，按照流程图走向逐步验证每一个流程，从原材料领用开始，跟踪产品生产的全过程。对过程输入（包括原料、加工中、包装材料、人员、容器等）可能交叉污染的地点以用过程输出如废弃物（包装材料、原料、在制品、返工及拒收产品）可能交叉污染的地点等也进行了验证。 改进建议： 1）“料温、流量”更确要的说是在螺杆挤出过程，而非压盖过程，建议标在螺杆挤出过程 2）“油墨内印”和“打码”流程遗漏了“中间包装”这一过程，建议添加进去。 3）“油墨外印”遗漏了油墨的领用过程，建议添加进去。 验证结论： 小组成员一致认为：按以上建议改进后的工艺流程图真实恰当地反映了我司产品生产的整体流程并满足程序要求。该工艺流程图是适当的、详尽的。 验证人员签字： 二零一九年七月二十五日
FDA对原料药的检查流程 、概述 "FDA是美国食品药物管理局(Food and Drug Administration) 的英文缩写，它是国际医 疗审核权威机构，由美国国会即联邦政府授权，专门从事食品与药品管理的最高执法机关。 FDA 是一个由医生、律师、微生物学家、药理学家、化学家和统计学家等专业人事组成的致力于保护、促进和提高国民健康的政府卫生管制的监控机构。就原料药而言，FDA检查目的是为了保证从国外进口的原料药的质量充分符合USP的要求，美国政府规定外国的药物生产 商向美国出口药物产品，除了要对该产品的样品进行质量检查之外，还要对药物制造企业的 相关设施进行检查才能做出批准与否的决定，FDA现场检查由此而生。FDA检查主要分为三 类：一是批准前的现场检查(Pre —approval Inspection) ，即我们通常说的"FDA检查”， 对新药和仿制药品的生产采取的检查行动；二是定期检查( Biennial ),对批准后的药品进 行定期的合规性检查，通常两年进行一次；三是基于投诉、召回或不良反应FDA临时决定进 行专门的检查或监督。 FDA检查的依据起源于是美国国会1938年颁发的联邦食品、药品和化妆品法案(常缩写为FFDCA FDCA或FD&C ,该法案赋予美国食品药品监督管理局(FDA监督监管食品安全、 药品、及化妆品的权力。关于药品方面，主要是受“食品、药物及化妆品法案”第501款 ⑻(2) (b)的管制，即所有药物的制造、加工和包装，均要严格符合cGMP的要求。GMP制度在联邦法规(code Of Federal Regulations)中的第210和第211条款中有具体规定。不过，自发布以来的GMP主要是为制剂药而制定的。在它的前言中说明：虽然它不是用于原料药，但有许多实例说明对原料药的GMP要求是与第211条款中所制定的要求很近似。因此，FDA 就采用第2ll条款作为规范来对原料药厂进行检查。在这点上，FDA对原料药与制剂药的要 求都是一样的严格，没有区别。1997年9月，国际协调会议(ICH : InternationalConference 0f Harmonization)公布了专为原料药制定的GMP草案，更切合原料药的生产实际。2001年8月，美国健康人类服务部食品药物管理局药物评价研究中心和生物制品评价研究中心与国际协调会议联合发布了用于活性药物成分(原料药)生产的GMF指指南：Guida nee for In dustry Q7A- Good Manu facturi ng Practice Guida nee for Active Pharmaceutical In gredie nts) ，即Q7A GMP此后，FDA宣布以这个指南文件为原料药生产的GMF统一标准，并以此对原料 药厂进行符合性检查。 二.FDA检查流程 FDA检查通常由一位检查官和一位药物审查化学家或微生物学家到药厂进行 4 —5日的检查，FDA到药厂后，会和工厂人员先进行一个简短的见面会，在见面会上FDA会首先说明一下检 查的背景及检查安排，药厂由负责人向对方介绍所有出席会议人员，出席人员一般包括总经理、质量授权人及各部门的负责人，然后由药厂对工厂进行一个简要的介绍，让检查官对工
工艺验证程序 内部编号：（YUUT-TBBY-MMUT-URRUY-UOOY-DBUYI-0128）
…………公司体系文件 工艺验证程序 TW/LG 02.7.17-2012 1目的和范围 本程序规定了工艺验证工作职责和要求，通过工艺验证保证工艺文件和工艺装备的正确性、合理性和适应性。以保证批量生产中产品质量稳定，提高生产效率、降低材料消耗，并符合安全和环境保护要求。 本程序适用于新产品和工艺更改或改进(含数控设备加工工艺程序)的常规产品的工艺验证和特殊过程的工艺验证。 2引用标准和术语 2.1引用标准 GB/T 24737.8 工艺管理导则第8部分：工艺验证 QJ/LG 0402 工艺文件编号方法 2.2术语 数控设备加工工艺程序——采用数控加工类设备，加工产品零部件时使用的程序。 3职责 3.1产品事业部的工艺部门负责编制工艺验证计划，提供验证所需的工艺文 件，处理工艺验证中的技术问题，参与工艺验证。 3.2产品事业部的生产部门负责组织、实施工艺验证。
3.3产品事业部的质量部和承担过程检验的部门负责工艺验证的检验与检测工 作。 3.4产品事业部的设备管理部门负责确定纳入工艺验证的设备满足工艺要求。 3.5技术改造部参与重大投资项目的工艺验证。 3.6产品事业部安全环保部门负责对工艺验证内容提出安全环保、职业健康的 要求，并对验证结果进行评价。 4活动程序
4.1工艺验证流程图 单 位 阶段 产品事业部 技术 改造 部 健康 安全 环保 部 相关文 件 输出文 件工艺部门 质量部 门 生产部 门 设备 管理 部门 安全 环保 部门 一 般 工 艺 验 证 《记录 控制程 序》 验证通 知 检验记 录 《工艺 验证 书》 重 点 工 艺 验 证 《工艺 验证计 划》 检验记 录 《工艺 验证 书》4.2流程说明 验证组 验证结 验证通 验证实施 制定验 证计划 验证实施 验证总结及结论 验证组
关键工艺参数确认的SOP 1目的： 定义关键工艺参数，建立关键工艺参数的选择和评估程序，加强对关键工艺参数的理解和识别，便于日常操作。 2范围： 总公司及分子公司原料药线的中间体和原料药产品的生产。所有GMP条件下生产的中间体和 原料药必须对关键工艺参数进行确认。 3责任者： 研发部、生产技术部、QC QR QA 3.1研发部、生产技术部 -组织和领导对质量风险进行分析评估 -起草确认方案和报告 -具体实施确认工作 -在确认工作结束后对工艺参数、关键工艺参数进行列表 -对工艺耐受性进行分析提供支持 -对生产提供支持 -提供工艺确认中相关的文件 -对工艺执行情况进行评估，并确保任何必要的、额外的工艺确认工作的实施 3.2生产部门 -组织和领导工艺耐受性分析工作 -对工艺耐受性分析进行文件记录 -按照工艺规程中的工艺参数执行生产 3.3化验室 -在工艺确认的过程中提供分析支持 -对检测方法进行验证 3.4质量管理部 -对质量风险分析提供支持 -批准确认方案和报告 -对工艺耐受性分析工作提供支持 -审核和批准的工艺参数列表 -对工艺规程中所列的工艺参数的正确实施进行审核 -对工艺验证后工艺的实施情况进行评估（产品年度回顾） 3.5产品经理或项目负责人
-根据产品的需求和客户要求，开始工艺确认工作 -审核和批准的生产工艺参数列表 -在产品的生命周期内，对进一步的确认工作的申请进行评估 4程序 4.1名词解释 4.2基本原则及内容 4.2.1在产品小试开发结束后，应初步确定关键工艺参数并将其列入开发报告中 4.2.2关键工艺参数的确认应该包括： -确定可能影响API质量的工艺参数的关键属性 -确定每个关键工艺参数的范围 4.3.先决条件 4.3.1关键工艺参数应明确界定（最低限度的要求是在实验室条件下的定义），然后确认工作才可以开始 4.3.2关键工艺参数的设置，应该经过技术人员组织相关人员组织讨论后，以书面的形式确认。 4.3.3确认关键工艺参数之前，成品的标准很分析方法要提前进行确认。 4.3.4起始原料、中间体和最后中间体应该已经确定。 4.3.5对整个反应过程用到的关键原料、中间体的来源已经确认。 4.3.6中间体的质量标准的设置应该要确保由这个标准下的中间体可以得到合格的最终产品。中间体的标准设置的时候，应该考虑到可能影响的成品的全部标准。 4.3.7当中间体有明确验收标准时可以作为设置关键工艺参数的参考标准。 438涉及到工艺变更的时候，必须重新评估关键工艺参数的设置。
GMP车间流程 一．物料管理：包括原料，辅料和包装材料，中间产品，成品等； 目标：（1）预防污染，混淆和差错； （2）确保储存条件，保证产品质量； （3）防止不合格物料投入使用或成品出厂； （4）控制物料的追溯性，数量，状态和效期； 内容：（1）规范购入：药品生产所用物料应符合药品标准，包装材料标准或其他有关规定，不得对药品的质量产生不良影响；药品所用物料应从符合规定的单位购进，并按规定验收入库；可通过以下措施来保障：供应商的选择和评估，定点采购，按批验收和取样检验； （2）合理储存：物料的储存需按其性质分类贮存，在规定条件下贮存，在规定期限内使用及贮存期的养护 ①分类原则：常温，阴凉，冷藏及低湿等分开；固体，液体原料分开储存； 挥发性物料避免污染其他物料；特殊物料按相应规定储存和管理并 立明显标志； ②储存条件：温度：冷藏：2~10℃阴凉：20℃以下常温：0~30℃ 相对湿度：一般为45%~75%；特殊要求按规定储存； 储存要求：遮光、干燥、密闭、密封、通风等； ③使用期限：物料应按规定的使用期限储存，无规定使用期限的，其储存一般不超 过三年，期满后复检； ④仓储设施及养护：储存区应有与生产规模相适应的面积和空间，用于存放物料， 中间产品，待验品和成品，应能最大限度地减少差错和交叉污染；仓储区要保持清洁和干燥，照明通风及温湿度的控制应符合储存要求并定期监测； （3）控制放行与发放接收：①物料状态与控制：待验：黄色，处于搁置等待状态；合格：绿色，允许使用或被批准放行；不合格：红色，不能 使用或不准放行； ②发放和使用：质量管理部门依据物料的购进情况及检验结果确定 物料是否被放行，依据生产，包装指令发放，发放领用应复核，及 时登记卡，帐，便于追溯，物料的拆零环境应和生产环境相适应， 防止污染，做到先进先出，近期先出； ③中间产品的流转：为避免物料在传递的过程中出错，应按规程操 作，及时正确标志、发放、接收、认真复核并做好记录； ④成品放行：放行前质量管理部门应对有关记录进行审核，包括配 料，称重过程的复核，各生产工序检查记录，仪器设备操作记录， 清场记录，中间产品质量检验结果，成品质量检验结果等，符合要 求并有审核人签字方可放行；未经审核批准的成品不得发放销售； ⑤特殊物料的管理：成品标签应由专人保管，凭批包装指令发放， 按实际需求量领用，标签要计数发放，领用人核对，签名，使用数， 残损数及剩余数之和与领用数相符，印有批号的残损或剩余标签应 有专人负责计数销毁，标签发放使用销毁应有记录；剧毒品及贵重 物品应专人专柜，双人双锁保存； （4）有效追溯：物料，中间产品和成品均要建立系统唯一的编码，以区别于其他所有种类和批次：①物料的编码系统：物料代码：通过物料代 码能有效识别物料的种类，具体名称，规格及其标准，根据物料代
***生产工艺验证方案 目录 1 引言 1.1 验证小组成员及责任 1.1.1 验证小组成员 1.1.2 验证小组成员责任 1.2 概述 1.3 生产工艺流程图 1.4 验证目的 1.5 验证依据 1.6 采用文件 2 验证项目、评价方法及标准 2.1 人员（培训、健康检查） 2.2 生产环境 2.3 公用介质 2.4 原辅料、包装材料 2.5 设备 2.6 工艺文件 2.7 净料灭菌生产工艺确认 2.8 粉碎生产工艺确认 2.9混合生产工艺确认 2.10散剂分装工艺确认 2.11包装生产工艺确认 3 异常情况处理程序 4 拟订日常监测程序及验证周期 5 验证结果评价与建议 6 附件
7 再验证
1 引言 为评价 ***生产工艺规程（草案）的可行性和重现性，以及生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变化因素，特根据GMP要求制定本验证方案，对其整个生产过程进行验证，以保证在正常的生产条件下，生产出质量合格、均一、稳定的***。 验证过程严格按本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书（附件1），报验证委员会批准。 本验证方案适用于在本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下参苓白术散剂的生产，当上述条件改变时，应重新验证。 1.1 验证小组成员及责任 1.1.1 验证小组成员 1.1.2 验证小组成员责任 验证小组组长-负责生产工艺验证方案起草，生产工艺验证方案实施全过程的组织工作和写出验证报告，负责验证协调工作，以保证
本验证方案按预定的规定项目顺利实施。 验证小组组员-分别负责生产工艺验证方案实施中各工艺控制点的确认，负责收集各项验证记录，最终完成生产工艺验证方案的实施工作。 1.2 概述 1.2.1 本公司于年月完成了***生产用厂房、设施、主要生产设备的验证工作，空气净化系统、工艺用水系统、压缩空气系统、主要生产设备均符合设计要求及生产工艺的要求。 1.2.2 剂型： 1.2.3 性状： 1.2.4 作用类别： 1.2.5 功能主治： 1.2.6 用法用量： 1.2.7 贮藏： 1.2.8 包装规格： 1.2.9 处方依据： 1.2.10 批准文号： 1.2.11 有效期： 1.2.12 处方与制法 1.2.12.1 法定处方 1.2.12.2 制法： 1.3 生产工艺流程图 1.4 验证目的 1.4.1 生产工艺验证是在设备验证与系统验证合格的基础上进行的全过程的投料验证，以证明产品符合预定的质量标准。 1.4.2 通过对***连续三个批次的产品生产进行了工艺同步验证，确认按生产工艺规程（初稿）、岗位标准操作规程、批生产指令
原料药仿制研发具体流 程 Corporation standardization office #QS8QHH-HHGX8Q8-GNHHJ8
一：原料药仿制研发流程1：原料药仿制研发项目汇总
1、首研(或全球市场最大供应者)单位的查询，看该公司该品种的销售数据的增长趋势，由此一般可以判断该品种是处于发展中的那一个阶段，如成长期，成熟期，还是衰退期。 2、适应症，整个适应症的用药，如该品种不是该适应症的主要用药，那它的作用机制是否独特 3、发病人群，是否有区域和经济文化背景的差异 4、剂型，针对适应症的那一个人群市场剂型设计是否新颖有吸引力 5、不良反应，针对不同适应症，不良反应的要求是不一样的。显然，治疗感冒的药物和一个肿瘤用药的不良反应要求是不一样的。 6、应用潜力，仿制药物应关注外国大公司的临床研究动态，没有大型临床做后盾的药物是走不远的。 立项调研： 1、首先是原料或制剂的市场方面的调研，关于这个好像国内有一些比较好的公司做调研，可以购买资料，当然自己要有调研能力最好。 2、本公司运作的能力，关于这个要有清楚的认识。 3、关于技术方面的能力，可以购买，可以自己做。 4、对于具体的原料，还有很多细节的地方：价格，质量等，制剂的方面：适应性，疗效等。 先考虑政策上的可行性，再考虑技术上的可行性。 1、拿到一个品种，我首先查询其功效与临床应用等说明书方面的信息，以了解这个品种在作用机制与临床功效上属于哪类药物，大体上判断一下这类药物是否值得做。当然，这需要你对这类药物的研发情况与市场前景有一定的把握。比如：你拿到的是一个抗哮喘的药物，如果你对抗哮喘药研发情况有一定了解的话，这类的品种是属于拟皮质激素类，还是拟肾上腺素类，亦或是白三烯抑制剂类，你应该能判断出来。现在哮喘药研发方向是哪一类，哪一类比较有前途和市场等，这些你也应该有个大体的了解。要做到这一点，需要你平常多注意积累新药研发动态方面的信息。 2、确定了其功效分类后，第二步我查询其国内上市情况和进口情况。进而大体判断其注册分类。(1)若国内无国产亦无进口，则我会利用Pharmaprojects、Ensemble等数据库查询其研发研发动态及国外上市情况。以判断其为注册分类3，还是属于注册分类4。(分类1与2的情况很少，一般难得遇见一个这样的品种)(2)若国内有上市，是国产还是进口，上市的剂型是何种剂型标准是何标准标准是否已经转正若是进口标准，可否查到标准原文? 3、确定其注册分类后，针对不同的分类进行详细的查询。如：专利情况、保护情况、原料药来源情况(若是做原料则可不考虑)。 4、最后需要注意的还有该品种的收审情况及审评进度，若该品种第一家收审的即将拿到生产批件，那么你就要考虑做该品种存在的风险性了!
前言：2017年底的时候总结了一篇关于清洁验证的文章得到了很多人的认可，借着持续工艺确认流行的东风在2018年底制作了一张图片阐述下我眼中验证在质量管理中与其他板块的关系，本图绘制过程中感谢谭宏宇老师给出的修改意见及指导。 1、工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态，图中用黑色虚线标准。 2、图中的首次验证和法规中的首次验证不完全是同一概念，这里的首次验证具体指的是变量不确定时开展的第一次验证，包括新品种首次生产的验证和工艺规程发生变更后的首次验证，红色实线代表着验证过程一切按照预期顺利进行的流程，当首次验证成功后就可以开展持续工艺确认； 3、持续工艺确认的结果可以用来支持产品质量回顾分析，确认工艺验证处于受控状态。这就说明持续工艺确认实际上是产品质量回顾的部分数据分阶段开展，个人认为持续工艺确认应当包括产品的关键质量属性和关键工艺参数，如果需要个出处那就参考下注1,如图中最右侧用两个绿色虚线和持续工艺确认建立联系的鱼骨图部分，如下图； 4、图中右侧同时也用绿色虚线将产品质量回顾与持续工艺确认关联性做了标注，希望可以给大家带来帮助，如下图；
5、重点部分应该是图中红色虚线和粉色线体之间的较之关系，其中红色虚线代表当验证出现非预期情况时需要开展的工作与流程： 5.1当首次验证不成功时那我们需要进行偏差调查，提出有效的CAPA并实施，然后因发生变更重新开展验证，图中用红色虚线和粉色实线来标准本条的流程，如下图； 5.2当持续工艺确认出现问题时我们将其简单的分为两种情况即OOS和OOT； 5.2.1当出现OOS时我们需要启动偏差调查，提出有效的CAPA并实施，然后因发生变更重新开展验证，图中用红色虚线和粉色实线来标准本条的流程，如下图； 5.2.2当出现OOT时我们需要针对趋势提出有效的CAPA（前提是这是个有意义的趋势，当然这里边还涉及
工艺过程确认规范编号：WHJX/ZD02-10 编制：曹振霞 审核：张崇良 批准：徐公明 实施日期:2014.8.6 诸城市五环机械有限公司
1．目的：规范工艺过程验证确认过程； 2．适用范围：公司所有工艺过程的验证与确认； 3．定义与术语：无 4．职责： 4.1制造技术部工艺科是工艺过程验证与确认的主管部门。 4.2 其他各部门配合工艺部门进行工艺验证与确认; 5．程序: 5.1过程属性识别与确定 5.1.1一般过程与特殊过程 a)特殊过程：是指当过程的输出不能由后续的监视或测量加以验证的过程； 特殊过程的结果完全依靠过程事先设定条件而决定；在过程的进行中是无法人为操控的与调节的； b)除去特殊过程外的过程是一般过程；一般过程的结果；除了先设定条件而决定之外；在过程的进行中是可以人为操控与调节的； 企业以此为依据判断过程的属性；对不同属性的过程交采取不同的验证与处置过程； c)对一般过程仅作对比验证； d)对特殊过程必需作工艺路线、设备与人员资格的验证； e)在ISO/TS16949：2002质量管理体系中所有的工艺过程中的每一道工序都必须进行验证并确认。 5.2工艺路线流程图的选择与确认 5.2.1工艺路线的选择 工艺路线的选择有多种方式； 1)类比法：利用同类产品的工艺过程；以借鉴的方法形成新的工艺过程; 其结果记入《过程确认类比表》 2)推导法：从产品的结构与原理出发；参照加工的基本原理；设计最优 工艺。 3)逻辑推导出合理的工艺路线. 4)AE价值工程评价法：利用价值工程的方法对不同的工艺方案进行评价
从中找出功能成本比最佳的工艺路线其结果记入《AE价值工程评价记 录表》 5)其他方法； 5.2.2其中最常见的是类比法；在大部分企业采用类比法选择工艺；其优点是简捷方便；缺点是未必是最佳工艺路线；对于重要产品与批量生产的产品不宜采用； 5.2.3应当提倡对于重要产品与批量生产的产品的工艺路线选择采用AE价值工程法对多个工艺方案进行评价选择；以求找到最佳方案；从质量、效率和成本上达到最佳组合； 5.3最佳工艺参数的选择 5.3.1最佳参数的选择与确定也有多种方式： 1)对比法 2)DOE法 5.3.2其中有对比法用比较多；在各种参数组合中进行对比试验；以效果最佳的定为最佳参数；该方法比较简易明了；但是所选出的最佳参数未必最佳；只不过是比较好的参数而已； 5.3.3真正有说服力的最佳参数选择应当采用DOE法 DOE法又分成了两类: ●正交试验法： ●田口法： 5.3.3.1正交试验法：利用正交试验表；以最小的试验次数；获得最佳工艺参数组合的结论；优点是相对于田口法简易明了；宜于在操作者与基层非专业人员中普及与应用其结果记入《DOE正交试验报告》 5.3.3.2田口法：利用三次设计法对关键参数进行优化；并能进行允差设计。优点是准确精确；缺点是计算复杂繁琐，非计算机不能胜任；不利于在普通员工中进行普及与应用。在生产技术科门处理关键问题与参数时；建议取用田口法进行参数设计。 5.3.3.3根据目前中国的国情与厂情，建议在正常情况下采用正交试验法决定最
Q/K R 北京科锐配电自动化股份有限公司企业标准 Q/KR S01—2016 工艺流程图编制要求 技术标准发布发放专用章 分发编号: 分发日期：2016年04月20 日 2016-04-20 发布 2016-05-03 实施北京科锐配电自动化股份有限公司发 布
目 次 前 言 ............................................................................. II 1 范围 (1) 2 规范性引用文件 (1) 3 术语和定义 (1) 4 编制原则 (2) 5 编制要求 (2) 6 其它要求 (2) 附录A （规范性附录）工艺流程图用符号 (4) 附录B （规范性附录）工艺流程图用符号的尺寸比例 (6) B.1 基本符号的绘制尺寸比例 (6) B.2 复合符号的绘制 (6) 附录C （资料性附录）工艺流程图编制示例 (7)
前 言 工艺流程贯穿于产品生产的整个过程，与工艺方法和工装设备等密切相关，设定正确与否，直接影响产品的加工、装配、处理等品质及效率。 工艺流程图是企业编制其它工艺规程和组织生产的依据。为指导工艺流程图的规范编写，推进工艺管理，提高产品品质和效率，降低生产成本，针对本公司产品特点，结合有关国家、行业和企业标准规定，特制定本企业标准。 本标准由北京科锐配电自动化股份有限公司（以下简称“公司”）技术标准化委员会提出并归口。 本标准起草单位：公司技术标准化委员会标准化组。 本标准主要起草人：刘大祥、孙春玲、葛志凯、王同阁、郭迎春 本标准由公司技术标准化委员会标准化组负责解释。 本标准为首次制定。