姜黄素逆转紫杉醇耐药研究进展
蒋洁敏，康向东
上海中医药大学附属普陀医院检验科，上海 200062
摘要：紫杉醇是从天然植物红豆杉属树皮中提取的单体双萜类化合物，具有良好的抗癌活性，广泛用于乳腺癌、卵巢癌、肺癌等多种癌症的治疗，被列为乳腺癌和卵巢癌的一线化疗药物。但与其他化疗药类似，耐药性是限制紫杉醇临床应用的一个主要原因。以姜黄素为代表的低毒高效中药单体成为逆转紫杉醇耐药性的研究热点。兹以姜黄素与紫杉醇用药间协同性研究进行综述，以期为临床寻找化疗辅助药物提供参考。
关键词：姜黄素；紫杉醇；逆转耐药；综述
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.03.039
中图分类号：R285.5 文献标识码：A 文章编号：1005-5304(2016)03-0129-05
Research Progress in Drug Resistence of Curcumin Reversing Paclitaxel JIANG Jie-min, KANG Xiang-dong (Department of Laboratory Medicine, Putuo Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200062, China)
Abstract: Paclitaxel is a kind of monomer diterpene compound extracted from the taxus chinensis, which has good anti-cancer activity. It is widely used in the treatment of breast cancer, ovarian cancer, lung cancer and other cancers. It also has been listed as the first-line chemotherapy medicine on breast cancer and ovarian cancer. However, the drug resistance is the main obstacle to clinical application similar to other kinds of chemotherapy medicine. The low toxicity and high efficient traditional medicine monomer, represented by curcumin, has become the research focus on reversing paclitaxel resistance. This article summarized the research on synergy between curcumin and paclitaxel, with a purpose to provide references for finding clinical assistant chemotherapeutic medicine.
Key words: curcumin; paclitaxel; reversing medicine resistance; review
紫杉醇抗肿瘤活性发现于20世纪70年代，临床应用已超过20年[1]。其主要作用机制是能使快速分裂的肿瘤细胞在有丝分裂阶段被牢牢固定，抑制微管解聚。微管的破坏导致肿瘤细胞阻滞在G2-M期，并形成异常的有丝分裂纺锤体，从而阻断肿瘤细胞复制，
通讯作者：康向东，E-mail：xd_kang@https://www.doczj.com/doc/3c18891380.html, 最终发挥其抗肿瘤的作用[2]。然而，化疗耐药性的出现，使紫杉醇临床应用受到限制。目前，克服紫杉醇耐药、增强肿瘤细胞对紫杉醇的敏感性已成为紫杉醇用药新的发展战略。姜黄素是从姜黄、郁金、莪术、石菖蒲等植物根茎中提取的一种酚类衍生物，可通过对核因子κB（NF-κB）、过氧化物酶体增殖物激活受体C（PPARC）、腺苷酸活化蛋白激酶（Adenosine
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（收稿日期：2015-01-23）（修回日期：2015-05-27；编辑：梅智胜）
5'-monophosphate-activated protein kinase，AMPK）和蛋白激酶B（AKT）等多个细胞信号分子的作用而抗血管生成，促肿瘤细胞凋亡，抑制癌细胞的侵袭和转移[3-6]。近几年研究发现，姜黄素能显著提高细胞对紫杉醇敏感性。兹就姜黄素增强紫杉醇化疗敏感性的相关性研究进行综述。
1 紫杉醇耐药机制的产生
紫杉醇耐药形成机制非常复杂，而且是多因素的，主要表现在以下几个方面。
1.1 结合盒相关成员的作用
在先天或后天耐药的肿瘤细胞上，几乎均表达三磷酸腺苷（ATP）结合盒（ABC）转运体。研究表明，恶性肿瘤过度表达的ATP ABC会泵出药物分子，从而降低肿瘤细胞内药物浓度，影响药物的药理作用，同时增加健康细胞在药物面前的暴露量，导致耐药的发生[7-8]。其中P-糖蛋白（P-gp），也称为MDR1或PGY1，是研究最多的药物外排转运蛋白，能介导许多重要的药物从细胞内流出；同时P-gp也可与膜蛋白A2、钙依赖性磷脂结合蛋白（Annexin，Ⅱ）等进行协同作用，进而促进多药耐药的发展[9]。
1.2 微管结构及相关蛋白改变
微管是紫杉醇抗肿瘤作用的主要靶点之一。α-和β-tubulin的突变会导致微管结合药物改变，可能使肿瘤细胞敏感性下降[10-11]。对紫杉醇治疗前后患者乳腺癌组织进行外显子组测试发现，治疗后的肿瘤中有2种人筑丝蛋白4（TEKT4）种系变异富集[12]。而异位表达TEKT4变异体可通过降低微管稳定性，抵抗紫杉醇诱导的稳定微管作用，引起乳腺癌对紫杉醇耐药。
1.3 肿瘤微环境的改变
现代研究表明，细胞外基质（ECM）是肿瘤微环境的主要组成部分[13]。ECM能影响药物抗性，通过阻止药物渗透到癌细胞，抑制了药物抗细胞凋亡[14]。研究发现，基质金属蛋白酶和免疫信号分子趋化因子这两个调节肿瘤微环境因子的选择性抑制，能增加小鼠乳腺肿瘤对药物的敏感性[15]。
1.4 相关肿瘤抑制基因的改变
与紫杉醇耐药相关的基因有F框/WD-40域蛋白7（F-box and WD repeat domain-containing7，FBW7）、阻抑素（prohibitin，PHB）、髓样细胞分化蛋白（myeloid differentiation factor 88，MYD88）。MCL1蛋白在人类癌症中高表达会对抗微管药物产生耐受，Wertz等[16]发现FBW7可促进泛素-蛋白酶体降解MCL1蛋白。Inuzuka H等[17]则发现，在FBW7缺陷的急性淋巴细胞白血病（T-ALL）细胞中，转录调节因子Jun、癌基因Myc及跨膜受体蛋白notch 1呈高水平表达。正常情况下，这些蛋白高表达通常会诱导细胞发生凋亡，而FBW7缺陷的T-ALL细胞却未表现出这一效应。Patel N等[18]在稳定敲除谷胱甘肽s转运酶-π（GSTπ）和PHB1后，发现部分紫杉醇敏感性得到恢复，并且敲除PHB1增加紫杉醇敏感效果比敲除GSTπ更好。同样，敲除人细胞中MYD88的表达后，细胞对紫杉醇的敏感性增加[19]。
2 姜黄素增强紫杉醇抗肿瘤的作用机制
近年来，在姜黄素与紫杉醇抗肿瘤作用的初步探讨中发现，姜黄素可有效提高人肺腺癌细胞[20]、人卵巢癌耐药细胞[21]、人喉癌细胞[22]、人前列腺癌细胞[23]等对紫杉醇的敏感性，二者联合化疗具有减毒增效作用。其作用机制主要集中在以下几个方面。
2.1 姜黄素协同紫杉醇与耐药蛋白P-糖蛋白
姜黄素可通过下调P-gp、MRP-1和ABCG2表达水平，从而逆转多药耐药现象[24-26]。当紫杉醇与不同浓度姜黄素联合作用于卵巢癌耐药细胞A2780/Taxol 后，能较单药组明显抑制细胞生长（P＜0.01），且姜黄素干预后的人卵巢癌A2780/Taxol细胞，MDR1/P-gp、PKC-α蛋白的表达明显降低[26]。表明姜黄素可降低细胞对紫杉醇的外泵作用，增加细胞对紫杉醇的敏感性。Ganta S等[27]发现，紫杉醇与姜黄素合用能有效改善在人类卵巢癌细胞SKOV3野生型和SKOV3TR（MDR-1阳性）卵巢腺癌多药耐药细胞的疗效。体外试验表明，姜黄素预处理后，无论紫杉醇是否用纳米乳剂包埋，小鼠血浆中紫杉醇的生物利用度AUC0-1相对于单药对照组增加4.1倍，相对的生物利用度增加5.2倍，肿瘤组织中紫杉醇的堆积增加3.2倍。施用以姜黄素预处理后的纳米乳剂包埋紫杉醇组的小鼠表现出抗肿瘤活性显著增强，且肝酶水平和肝组织病理学检测未引起任何急性毒性。分子实验表明，这可能与姜黄素预处理后，姜黄素能明显下调P-gp的表达，从而增加紫杉醇口服生物利用度，以及在肿瘤细胞内药物累计有关[28]。
2.2 紫杉醇联合姜黄素与核因子κB
姜黄素可以剂量依赖方式显著抑制NF-κB启动子的活性。研究发现，在乳腺癌细胞中，紫杉醇活化的NF-κB可被姜黄素通过抑制Iκκ活化、IκBα磷酸化和IκBα降解来抑制。通过人乳腺癌异种移植模型实验发现，联合姜黄素给药乳腺癌肺转移的发病率显著下降，免疫组化显示该机制可能与姜黄素能够抑制紫杉醇诱导的NF-κB活化和受NF-κB调节的p50、p65基因的表达有关。该结果在宫颈癌中得到证实，
NF-κB是姜黄素与紫杉醇起协同作用的中心环节，姜黄素可通过下调NF-κB和Akt，致敏紫杉醇，从而诱导细胞凋亡。当抑制NF-κB的表达后发现，抑制NF-κB可完全抑制紫杉醇和姜黄素的协同作用；但当抑制NF-κB的上游基因Akt时，只能起到部分阻碍作用。表明姜黄素可通过其他途径调节NF-κB，进而抑制紫杉醇诱导NF-κB活化，但具体作用机制尚待进一步研究[29]。Smitha V等[30]研究表明，单药紫杉醇处理30 min后即可造成Hela细胞NF-κB亚基的核易位，而用10 μmol/L姜黄素预处理4 h后的细胞，NF-κB 的亚基仍然在细胞质中。为确定该协同作用是否存在于体内，有研究使用Hela细胞进行动物体内移植试验，发现接受单药紫杉醇和单药姜黄素组的小鼠，肿瘤发病率分别为44%和60%，肿瘤体积为（965.07±115.96）mm3和（1293.49±139.89）mm3。而接受紫杉醇与姜黄素联合用药组小鼠肿瘤发病率只有24%，平均肿瘤体积减少至（655.54±100.20）mm3。对肿瘤样本Western Blot和免疫组化试验也再次表明，姜黄素能通过下调NF-κB、Akt和丝裂原活化的蛋白激酶等，增强紫杉醇的抗肿瘤作用，降低肿瘤体内的发生、血管生成和转移[31]。
2.3 紫杉醇联合姜黄素与肿瘤微环境
单药姜黄素可调节肿瘤微环境，从而抑制肿瘤发生和转移。田氏[32]以2.5 μmol/L姜黄素与紫杉醇联用，显示联合用药组以剂量依赖方式显著下调白细胞介素-6和血管内皮生长因子，增强细胞对紫杉醇的敏感性。邓氏等[33]运用纳米材料作为载体，通过比较紫杉醇、固体脂质纳米姜黄素（SLN-Cur）、紫杉醇联用SLN-Cur 3组在不同浓度及不同作用时间下对人卵巢癌细胞系H0-8910的增殖抑制效应、细胞凋亡超微结构变化、细胞凋亡率、周期分布、微环境相关基因蛋白的表达等，发现二者有良好协同作用，紫杉醇联用SLN-Cur组的细胞凋亡率是阴性对照组的6.5倍，分别是紫杉醇单药组和SLN-Cur组的3.9、2.1倍。二者协同能下调基质金属蛋白酶9的表达及上调基质金属蛋白酶抑制因子2表达。表明姜黄素可能是通过改变肿瘤微环境而逆转紫杉醇耐药的。
2.4 其他
研究表明，PHB蛋白在紫杉醇耐药株中表达上调[34]。Yang等[35]通过免疫荧光显微镜和激光共聚焦显微镜结果显示，HaCaT细胞经过姜黄素处理后，PHB与p53、c-Myc、Bax和Fas基因共定位的位置发生改变，PHB在细胞核内明显减少。Bava SV等[36]发现，5 nmol/L紫杉醇与5 μmol/L姜黄素联合使用比紫杉醇单药更具有抗癌效果。二者在组合使用时，诱导细胞死亡的死亡率为紫杉醇单药的2倍，其作用机制可能与二药联合使用后减少细胞DNA的合成，增强了caspase-3、caspase-7，以及加细胞色素C释放等有关。鉴于姜黄素和紫杉醇都为水溶性差的药物，ABOUZEID A H等[37]制作共同负载姜黄素和紫杉醇的混合胶束PEG-PE/VitE。体内实验结果显示，姜黄素联合治疗组肿瘤大小比单药组小3倍。表明两药间具有良好的协同作用。而体外实验中，通过计算细胞半数抑制率IC50发现，5 μmol/L姜黄素合用指数（combination index，CI）＝1.1，10 μmol/L姜黄素CI＝0.78，15 μmol/L姜黄素CI＝1.0（CI＞1表示拮抗，CI＝1表示叠加，CI＜1表示协同[38]）。10 μmol/L 姜黄素与紫杉醇联合时，紫杉醇IC50由2.1 nmol/L降至0.68 nmol/L，同时在10 μmol/L姜黄素浓度不变情况下，调整紫杉醇浓度，表现出良好的细胞毒性，显示姜黄素在10 μmol/L浓度下肿瘤多药耐药性逆转能最强。表明姜黄素与紫杉醇之间是存在协同作用，但这种协同用药浓度还需进一步探索。
3 展望
通过近几年的研究，对于紫杉醇耐药的机制已有初步了解，一些临床试验表明联合用药较单药治疗有无可比拟的优越性。如中晚期胃癌患者，紫杉醇治疗单药有效率为11%～23%，而联合用药有效率为50%～60%[39]。表明单独用药方案不理想，而联合用药是提高紫杉醇化疗敏感性、逆转其耐药的一个很好突破点。姜黄素毒性低、耐受性好，而新型纳米技术的出现，又很好解决了姜黄素疏水性和低生物利用度的缺点。研究也显示了姜黄素与紫杉醇联合使用的可行性，因此，姜黄素有望成为紫杉醇化疗中的辅助药物。
当然，目前研究多处于体内试验阶段，且姜黄素与紫杉醇相互关系受药物浓度影响较大，在不同细胞中也存在一定差异性。因此，如何确定个体间的协同用药浓度、二者协同具体临床疗效等还需进一步探讨。
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（收稿日期：2015-03-02）（修回日期：2015-06-22；编辑：梅智胜）
姜黄素的药理作用研究进展 许东晖,王 胜,金 晶,梅雪婷,许实波 (中山大学药学院中药与海洋药物研究室,广东广州 510275) 摘 要:姜黄素是从姜黄中提取的活性成分,具有广泛的药理作用。姜黄素利用酚羟基捕捉自由基,对辐射药物性肝损伤、氧化损伤起保护作用;通过调节细胞周期、诱导细胞凋亡、调控基因表达起抗肿瘤作用;通过抑制IL-2、IL-4、IL-8、T NF- 等炎症因子表达起抗炎作用,同时具有抗病毒、抗菌作用。开发姜黄素具有巨大的应用价值。 关键词:姜黄素;抗氧化活性;抗肿瘤活性;抗炎活性;抗病毒活性 中图分类号:R282.710.5 文献标识码:A 文章编号:02532670(2005)11173704 Advances in studies on pharmacological effect of curcumin XU Do ng-hui,WANG Sheng,JIN Jing,MEI Xue-ting,XU Shi-bo (La bo rat or y o f T r aditio nal Chinese M edicine and M ar ine Dr ug s,Schoo l o f Phar maceutical Science, Sun Y at-sen U niver sity,Guang zho u510275,China) Key words:curcum in;antiox idation;antitumor;anti-inflam matio n;antiviral activity 姜黄素(cur cumin)是从姜黄Cur cuma longa L.中提取的天然色素。姜黄是姜科姜黄属一种多年生的草本植物,其粉末称为姜黄根粉,可作药用。姜黄的研究历史悠久,印度传统医学按现代医学术语认为,姜黄根粉可治疗胆疾患、厌食、鼻炎、咳嗽、糖尿病、肝疾患、风湿病和鼻窦炎。我国传统医学认为,姜黄可用于腹痛、黄疸等相关疾病的治疗。 姜黄素为姜黄的主要活性成分,大量研究证明,姜黄素具抗氧化、抗肿瘤、抗炎、清除自由基、抗微生物以及对心血管系统、消化系统等多方面药理作用。近来姜黄素已成为国内外的研究热点,涉及的研究领域也越来越广泛。本文对其近年国外有关药理作用的研究作如下归纳、综述。 1 姜黄素的抗氧化作用 氧化作用无时无刻不在影响着生物体内的生理病理过程,不仅外源性氧化可以引起细胞内活性氧(r eactiv e ox yg en species,RO S)的堆积,而且细胞本身的有氧代谢过程中亦有RO S的产生。R OS具有很高的生物活性,很容易与生物大分子反应,直接损害或通过一系列过氧化应激反应而引起广泛的生物结构破坏。为了减少有氧代谢过程RO S对机体的损伤,国内外学者设想用抗氧化药物抑制R OS的生物毒性。近年来的研究表明,姜黄素是一种新型的抗氧化剂。 姜黄素经口服后,在肠管的上皮细胞被吸收并转换成四氢姜黄素,Sugiyama等[1]经分子水平研究确证,四氢姜黄素捕捉自由基后,自身会降解成2′-甲氧基邻羟基苯丙酸类化合物,此化合物和四氢姜黄素都具有比姜黄素更强的抗氧化能力。Pr iy adar sini等[2]证实,姜黄素分子结构中的酚羟基在姜黄素的抗氧化活性中起决定性的作用。1.1 对过氧化脂质的抑制作用:Sreejayan等[3]通过研究发现姜黄素可抑制辐射引起的肝微粒体脂质过氧化反应,可通过超离心与微粒体合并,其抑制脂质过氧化反应的能力具有时间和浓度依赖性。Akila等[4]通过体内实验发现,姜黄素ig (250mg/kg)能显著抑制CCl4诱导Wista r大鼠肝纤维化,显著降低CCl4诱导的大鼠体内血清谷草转氨酶(GO T)、谷丙转氨酶(GP T)和碱性磷酸酶(A L P)。笔者认为,姜黄素是通过抑制脂质过氧化从而对CCl4诱导的肝纤维化起到保护作用。Reddy等[5]体内实验发现,姜黄素ig(30mg/kg)能显著抑制Fe2+(30mg/kg,ip)诱导的Wist ar大鼠肝细胞损伤,降低F e2+诱导的肝匀浆和血清过氧化脂质,提示姜黄素可通过抑制脂质过氧化反应发挥其抗细胞毒的作用。G r inber g等[6]通过姜黄素对人红血球细胞及细胞膜的抗氧化作用的研究发现,4～100 mo l姜黄素抑制H2O2诱导的脂质过氧化物。虽然姜黄素单独应用不能改变血红细胞的F e2+/F e3+的比例,但可抑制Fe2+由于H2O2引起的再次氧化,因此姜黄素作为细胞膜抗氧化剂,能保护地中海贫血红细胞由于铁刺激而引起的损伤。 1.2 抑制亚硝酸盐诱导的氧化作用:U nnikrishnan等[7]研究表明姜黄素具有抗亚硝酸诱导氧化血红蛋白的作用,保护血红蛋白不被氧化成为高铁血红蛋白,其抗氧化活性具有浓度依赖性,实验结果显示,姜黄素酚羟基乙酰化后抗氧化活性明显减弱,证实姜黄素是通过除去过氧化物、二氧化氮而发挥抗氧化作用。Br ouet等[8]研究发现,低浓度的姜黄素能抑制内毒素激活的巨噬细胞一氧化氮合成酶(N O S)的活性,体外培养巨噬细胞并用内毒素激活N OS,经姜黄素处理后检测培养液上清液中 收稿日期:2004-07-19 基金项目:国家自然科学基金资助课题(30170105);教育部2004年度“新世纪优秀人才支持计划(NCE T-04-0808) 作者简介:许东晖(1968—),男,博士,副教授,中山大学药学院中药与海洋药物研究室主任,从事中药与海洋药物研究与开发,利用固体分散体技术开展姜黄素增溶研究。 T el:(020)84113651 E-m ail:Lsdb@z https://www.doczj.com/doc/3c18891380.html,
广西大学课程论文 论文标题：抗癌药物紫杉醇研究进展 课程名称：发酵生理学 学生姓名：于凯 学号：1108391006 专业：生物工程 学院：生命科学与技术学院 导师姓名：何勇强 学期：2011-2012/上 任课老师：庞宗文
抗癌药物紫杉醇研究展望 于凯 （生命科学与技术学院生物工程专业2011级；学号：1108391006） 摘要：紫杉醇是从红豆杉属植物中提取分离的一种次级代谢产物，是治疗乳腺癌、卵巢癌的特效新药。作为一种广谱、高效、低毒的抗癌药物，市场上紫杉醇供不应求。目前，有望通过化学合成、内生真菌发酵、植物组织培养、微生物发酵等方法工业化生产紫杉醇，达到缓解红豆杉资源短缺、市场药源紧张等现状。本文通过对红豆杉、紫杉醇发现、作用机理、生产现状等介绍，着重分析各种生产方法的利弊，并对紫杉醇的研究的市场前景作出展望。 关键字：红豆杉；紫杉醇；抗癌作用；研究展望 1红豆杉简介 红豆杉为红豆杉科红豆杉属，是一种濒临灭绝的天然抗癌植物，由于在自然条件下生长缓慢，再生能力差，所以很长时间以来，世界范围内还没有形成大规摸的红豆杉原料林基地。中国已将其列为一级珍稀濒危保护植物，联合国也明令禁止采伐。 红豆杉在全球共有十一种，分布于北半球温带至亚热带地区。全球资源总量及其有限，且常常散生分布于天然林中。目前我国共有四种和一个变种，即云南红豆杉、西藏红豆杉、东北红豆杉、中国红豆杉和南方红豆杉（变种）[1]。东北红豆杉主要分布在分布于中国的东北三省，在中国境内的红豆杉中，东北红豆杉紫杉醇含量最高，可达万分之三。 另外，我国还引种了曼地亚红豆杉，是于20世纪90年代中期从加拿大引种而来，原产于美国、加拿大，是一种天然杂交品种，其母本为东北红豆杉，父本为欧洲红豆杉。引种的曼地亚红豆杉生物特性稳定，没有发生变异，紫杉醇含量接近甚至高于原产地。 2 紫杉醇简介 2.1 紫杉醇的发现
姜黄素药理活性的研究进展 关键词：姜黄素 活性 姜黄素(curcumin ，二阿魏酰基甲烷) 是从姜科姜黄属植物姜黄、莪术、郁金等的块根或根茎中提取精制得到的一种酚类色素，是一种天然的食品添加剂，是姜黄发挥作用的主要活性成分。姜黄素可溶于甲醇、乙醇、碱、醋酸、丙酮和氯仿等有机溶剂，微溶于苯和乙醚，不溶于水，是一种光敏性很强的物质, 需避光保存。其分子式为C 21H 20O 6, 结构见图1 。 图1 姜黄素结构式 近年的研究表明，姜黄素在抗肿瘤、抗炎、抗氧化、降血脂、抗动脉粥样硬化、抗HIV 、抗菌等方面有很好的药理作用, 而且姜黄素毒性低, 具有良好的临床应用潜力。本文就姜黄素主要作用的研究进展作一综述。 1．抗肿瘤作用 1985年印度的Kuttan 等[1]首次提出姜黄和姜黄素具有抗肿瘤作用的可能性。自此以后, 众多学者对姜黄素抗肿瘤作用及其机制做了大量的研究, 证实了姜黄素可以抑制多种肿瘤细胞系的生长。美国国立肿瘤研究所已经将姜黄素列为第3 代癌化学预防药物，且已进入临床试验阶段[2]。 1．1 抗肝癌的作用 实验证实姜黄素具有体外抑制肝癌细胞的作用，孙军[3]通过姜黄素作用于人肝癌细胞株BEL- 7402 的实验研究证实，姜黄素可通过蛋白酶体途径减少人肝癌细胞HIF- 1α蛋白的表达。并且有学者根据姜黄素的药理特性及各种剂型的药代动力学特点，提出将较大剂量姜黄素与碘化油混合进行肝脏肿瘤的介入治疗[4]。厉红元等[5]报道了姜黄素可抑制肝癌细胞QGY 的生长。其抑瘤率与药物浓度和作用时间呈依赖关系。72h 的中效浓度（IC50）为49.50μmol/L ，流式细胞仪分析证实姜黄素能使QGY 细胞聚积在S 期，电镜观察发现姜黄素可导致细胞变性，坏死，诱导细胞凋亡。Chen 等[6]发现它可以抑制某些与入侵相关的基因的表达，包括基质金属蛋白酶14 (MMP14)，神经元细胞结合分子，以及整合素Alpha 6 和Alpha 4；且可在mRNA 和蛋白水平上降低MMP14 的表达和MMP12 的活性。但有研究表明姜黄素在体内无抑制肝癌细胞的作用, 仅能延长机体的存活时间。其体内外作用机制的差异有待进一步研究。 1．2 抑制结肠癌的作用 姜黄素对结肠癌发生、发展的各个阶段均有抑制作用。在姜黄素对大鼠结肠癌的影响的研究中发现，姜黄素可以通过抑制转录因子Egr-1 与DNA 的结合活性，减低其对转录的诱导效应，而抑制癌症细胞中EGFR 基因的表达[7]。Kawamori 等[8]用雄HO H 3CO O O OH OCH 3
基因治疗用腺病毒载体研究进展 录入：wei 来源：Internet 时间：2008-9-20 【字体：大中小】〖双击滚屏〗 【摘要】近十年来, 腺病毒载体已经成为了基因治疗的有效载体, 各种重组腺病毒在抗肿瘤和治疗遗传病等方面发挥了重要作用。本文介绍了腺病毒载体系统的特点, 腺病毒的感染动力学及包装细胞代谢的变化和定量计数方法, 腺病毒生产和纯化方法及其产品的质量控制, 对腺病毒生产的发展趋势和存在问题进行了阐述。 【关键词】基因治疗腺病毒载体生产方法 【本页关键词】省级期刊征稿硕士毕业论文写作 【正文】 基因治疗指的是把功能基因导入病人体内使之表达, 并因表达产物——蛋白质发挥了功能而使疾病得以治疗。人类疾病的发生都是人体细胞本身的基因改变或由外源病原体的基因及产物与人体相互作用的结果。长期以来科学家们思考人类是否能依靠人本身的或是外源的遗传物质来治疗疾病, 这就是基因治疗的含义。从上世纪九十年代开始, 腺病毒就作为了基因治疗的有效载体, 已经报道的1000 多种基因治疗的临床方案中, 约26% 是用腺病毒作为载体。腺病毒载体可以在包装细胞内高滴度复制, 是上呼吸道自然存在的温和病毒, 可以感染多种分裂期和非分裂期的细胞。第一代腺病毒载体构建的目的是为了治疗几种单基因疾病, 这种病毒载体通常删除了E1 和E3 区以便插入目的基因[1 ] , 而且要全身重复给药才能将目的基因转入靶细胞内。第二代腺病毒是复制缺陷型病毒, 人们进一步删除了E2a, E2b 或E4, 降低了免疫原性及RCA 的出现。人们又构建了第三代腺病毒载体, 也叫假病毒或辅助依赖性腺病毒[2- 4 ]。 1、腺病毒的感染动力学及包装细胞代谢的变化 删除E1 和E3 区的腺病毒基因组长约36kb, 其容纳外源基因的的长度在7～ 8kb。腺病毒感染包装细胞的过程可以分为三步: 一是扩散和吸附, 病毒扩散并吸附在细胞表面。二是结合并扩散入细胞核, 这一阶段通常通过细胞的内吞作用来完成。三是基因转录及DNA 复制。在动物细胞的大规模培养中, 限制细胞生长的因素很多, 包括所需营养的缺乏、代谢副产物的抑制、传氧速率的限制、pH 的变化和剪切力的损伤等[5 ] , 其中营养物质对细胞的影响尤为重要。在培养基中葡萄糖是主要的碳源和能源物质, 谷氨酞胺则是主要的氮源和能源物质, 它们在动物细胞的生长、繁殖和代谢产物形成过程中起着重要作用。葡萄糖是主要的碳源和能源物质, 经细胞内的代谢过程, 绝大部分生成乳酸释放到培养液中[6 ] , 同时提供能量(A TP) 和还原力(NADH) , 少部分通过磷酸戊糖途径生成核酸的前体一核糖, 仅有极少部分进入TCA 循环[7, 8 ] , 并且直接参与了谷氨酞胺的代谢过程。 2、腺病毒的定量和计数方法 在研发新生产工艺的早期阶段容易忽视的一个重要问题就是腺病毒的定量, 定量问题在腺病毒基因治疗的最终临床应用中更为重要。现在生产企业和学术研究人员已经充分认识到了腺病毒定量的重要性。为了不同实验室间数据能进行相互比较,美国成立了一个腺病毒参考物质工作组, 目的是建立腺病毒的参考标准
class2switch recombination[J].Nat Immunol,2003,4:10232 10281 6 Liddament M T,Brown WL,Schumacher AJ,et al.APOBEC3F properties and hypermutation preferences indicate activity against HIV21in vivo[J].Curr Biol,2004,14(15):1385213911 7 Wiegand HL,Doehle BP,Bogerd HP,et al.A second human an2 tiretroviral factor,APOBEC3F,is suppressed by the HIV21and HIV22Vif proteins[J].EMBO J,2004,23(12):2451224581 8 Zheng YH,Irwin D,Kurosu T,et al.Human APOBEC3F is an2 other host factor that blocks human immunodeficiency virus type1 replication[J].J Virol,2004,78(11):6073260761 9 Dussart S,Douaisi M,Courcoul M,et al.APOBEC3G Ubiquitina2 tion by Nedd421Favors its Packaging into HIV21Particles.J Mol Biol,2005,345:54725581 10 Douaisi M,Dussart S,Courcoul M,et al.The tyrosine kinases Fyn and Hck favor the recruitment of tyrosine2phosphorylated APOBEC3G into vif2defective HIV21particles.Biochemical and Biophysical Research Communications,2005,329:91729241 11 Navarro F,Bollman B,Chen H,et https://www.doczj.com/doc/3c18891380.html,plementary function of the two catalytic domains of APOBEC3G.Virology,2005,333: 37423861 12 Marin M,Rose KM,K ozak SL,et al.HIV21Vif protein binds the editing enzyme APOBEC3G and induces its degradation[J]. Nat Med,2003,11:1398214031 13 Sheehy AM,G addis NC,Malim MH.The antiretroviral enzyme APOBEC3G is degraded by the proteasome in response to HIV21 Vif[J].Nat Med,2003,9:1404214071 14 Kao S,Khan MA,Miyagi E,et al.The human immunodeficiency virus type1Vif protein reduces intracellular expression and inhibits packaging of APOBEC3G(CEM15),a cellular inhibitor of virus infectivity[J].J Virol,2003,77:113982114071 15 Mehle A,G oncalves J,Santa2marta M,et al.Phosphorylation of a novel SOCS2box regulates assembly of the HIV21Vif2Cul5com2 plex that promotes APOBEC3G degradation[J].G enes and devel2 opment,2004,18:2861228661 16 Yu YK,Xiao ZX,Elana S,et al.Selctive assembly of HIV21Vif2 Cul52ElonginB2ElonginC E3ubiquitin ligase complex through a novel SOCS box and upstream cysteines[J].G enes and develop2 ment,2004,18:2867228721 17 Yu X,Yu Y,Liu B,et al.Induction of APOBEC3G ubiquitina2 tion and degradation by an HIV21Vif2Cul52SCF complex[J].Sci2 ence,2003,302:1056210601 18 Kao S,Miyagi E,Khan MA,et al.Production of infectious hu2 man immunodeficiency virus type1does not require depletion of APOBEC3G from virusproducing cells[J].Retrovirology,2004, 1:272391 19 G oncalves J,Santa2marta M.HIV21Vif and APOBEC3G:Multi2 ple roads to one goal[J].Retrovirology,2004,1(1):281 20 Liu B,Yu X,Luo K,et al.Influence of primate lentiviral Vif and proteasome inhibitors on human immunodeficiency virus type1 virion packaging of APOBEC3G[J].J Virol,2004,78:20722 20811 21 Xu H,Svarovskaia ES,Barr R,et al.A single amino acid substi2 tution in human APOBEC3G antiretroviral enzyme confers resis2 tance to HIV21virion infectivity factor2induced depletion[J].Proc Natl Acad Sci U.S. A.,2004,101(15):5652256571 22 Schrofelbauer B,Chen D,Landau NR.A single amino acid of APOBEC3G controls its species2specific interaction with virion in2 fectivity factor(Vif)[J].Proc Natl Acad Sci U.S. A.,2004, 101(11):3927239321 23 Bogerd HP,Doehle BP,Wiegand HL,et al.A single amino acid difference in the host APOBEC3G protein controls the primate species specificity of HIV type1virion infectivity factor[J].Proc Natl Acad Sci U.S. A.,2004,101(11):3770237741 (2003207223收稿;2003212222修回) 第三代腺病毒载体的研究进展和应用前景林芳综述 蔡荣钱程审阅 【摘要】 由于腺病毒载体转导目的基因高效率、低致病性、高滴度以及在体内不整合入宿主细胞染色体等优点,腺病毒载体已被认为是最为有效的转基因载体之一,并广泛运用于人类基因治疗。但是腺病毒载体还存在许多不足,故在第一、第二代腺病毒载体的基础上发展了第三代腺病毒载体,通常称为辅助病毒依赖型腺病毒或无肠腺病毒或具有高包装能力的腺病毒(high2capacity or gutted or help2dependent Adenovirus,HD2AdV),现将第三代腺病毒载体的特性研究进展作一综述。 【关键词】 第三代腺病毒载体;辅助病毒;Cre/loxP 作者单位:310018浙江理工大学生命科学院 第一代腺病毒载体具有稳定、滴度高、高效率转导目的基因、低致病性、不但可以转染分裂期细胞而
第32卷第5期2010年10月 大连医科大学学报 J o u r n a l o f D a l i a n Me d i c a l U n i v e r s i t y V o l.32N o.5 O c t.2010腺病毒及其研究进展 陈娜娜,向冬喜,郑丛龙 (大连大学医学院病原生物学教研室,辽宁大连116622) 摘要:本文从腺病毒的分类、结构和受体等方面对腺病毒进行了介绍,同时对腺病毒的感染和致病性做了综述,并进一步介绍了抗腺病毒治疗研究进展和腺病毒载体的应用。对腺病毒多方面进行较全面的了解,有助于促进抗腺病毒药物的研发和加强腺病毒载体在基因治疗中得到更好的应用。 关键词:腺病毒;感染性;致病性;治疗;载体 中图分类号:R373.1 文献标志码:A 文章编号:1671-7295(2010)05-0586-05 A d e n o v i r u s a n d i t s r e s e a r c h p r o g r e s s C H E NN a-n a,X I A N G D o n g-x i,Z H E N GC o n g-l o n g (D e p a r t m e n t o f P a t h o g e n y B i o l o g y o f M e d i c a l C o l l e g e,D a l i a n U n i v e r s i t y,D a l i a n116622,C h i n a) A b s t r a c t:T h e c a t e g o r y,s t r u c t u r e a n dr e c e p t o r o f a d e n o v i r u s a r e i n t r o d u c e di nt h i s a r t i c l e.I t a l s o d e s c r i b e st h ei n f e c t i o n a n d p a t h o g e n i c i t y o f a d e n o v i r u s.F u r t h e r m o r e,t h e r e s e a r c hp r o g r e s s o f a n t i-a d e n o v i r u s t h e r a p y a n dt h e a p p l i c a t i o no f a d e-n o v i r u s v e c t o r a r e r e v i e w e d.W i t h t h e c o m p r e h e n s i v e u n d e r s t a n d i n g o f a d e n o v i r u s,i t i s h e l p f u l t o p r o m o t e t h e d e v e l o p m e n t o f a n t i-a d e n o v i r u s m e d i c i n e a n dt h ea p p l i c a t i o n o f a d e n o v i r u s v e c t o r i n g e n e t h e r a p y. K e yw o r d s:a d e n o v i r u s;i n f e c t i o n;p a t h o g e n i c i t y;t h e r a p y;v e c t o r 腺病毒(A d e n o v i r u s)是从手术切除的扁桃体组织分离培养得到的一种D N A病毒,主要在细胞核内繁殖,常引起人上呼吸道和眼部上皮细胞感染。腺病毒作为普通的机会性病原体长期存在于人群中,免疫功能低下的病人感染腺病毒的机率较大,在居住密集的人群,如军队人员中可引起急性发热性呼吸道疾病的暴发流行[1]。随着免疫学、分子生物学、分子病毒学等各个学科的发展和相互渗透,腺病毒在分子水平上的应用越来越广泛,特别是有关腺病毒的感染、致病、抗腺病毒的治疗和腺病毒载体的应用已成为研究的热点。因腺病毒结构简单,宿主范围广,感染率高,易于培养和纯化,使腺病毒作为载体的基因治疗迅速发展。本文就腺病毒及其相关研究进展做一综述。 1 腺病毒的特征 1.1 腺病毒的分类 根据宿主范围不同,腺病毒分为哺乳动物腺病毒属(M a s t a d e n o v i r u s)和禽类腺病毒属(A v i a d e n o v i r-u s)。人腺病毒(H u m a n a d e n o v i r u s e s,H A d V)属于腺病毒科(A d e n o v i r i d a e),根据免疫学、生物学、生物化学特性不同,将其分为A～G7个亚种,共有52个血清型[2],不同的血清型有不同的器官亲和性并引起相应的临床表现。 基金项目:国家自然科学基金资助项目(30870681) 收稿日期:2010-06-27;修回日期:2010-07-12 作者简介:陈娜娜(1986-),女,河北邢台人,硕士研究生。E-m a i l:c h e n n a n a20080@163.c o m 通信作者:郑丛龙,教授。E-m a i l:z c l9812@y a h o o.c o m.c n
姜黄素抗肿瘤及逆转多药耐药的研究进展 任金妹1,2,3，纪宏宇1,2,3，唐景玲2,3，李梦婷1,2,3，崔超1,2,3，吴琳华1,2,3（1. 哈尔滨医科大学附属第二医院药学部；2. 哈尔滨医科大学药学院，；3. 黑龙江省高校重点实验室，黑龙江哈尔滨150086） 关键词姜黄素；抗肿瘤；多药耐药 肿瘤是当今严重威胁人类健康的重要疾病之一。化疗是治疗癌症的重要手段，然而重复使用化学药物，会让肿瘤细胞对药物产生耐药性。据统计，90%的化疗失败是由于耐药性的产生。因此，从中药中筛选提取出低毒的可逆转多药耐药（Multidrug Resistance，MDR）的有效成分成为近年来的研究热点。 姜黄素（Curcumin，Cur），是从姜科姜黄属植物姜黄的根茎中提取出的主要活性成分，收载于各版《中华人民共和国药典》。在姜黄根茎中的含量约为2%~5%，目前被广泛用作色素、食品添加剂及调味品，由于安全无毒、无副作用，被WHO 和FDA批准为天然食品添加剂（编号08.321），其结构式见图1。近年来，有关姜黄素各种药理作用的研究已越来越受到重视，如抗炎、抗肿瘤、抗动脉粥样硬化、治疗阿尔茨海默氏病等，其中一些药理作用已进入临床验证阶段，尤其是其抗肿瘤作用。现将姜黄素抗肿瘤及逆转肿瘤多药耐药作用机制的研究进展综述如下，以期为姜黄素的应用与研究提供参考。 图1 姜黄素化学结构 1 姜黄素的抗肿瘤活性 自1985年，印度Kuttan等首次提出姜黄素能明显抑制中国仓鼠卵巢细胞和Dulton淋巴瘤细胞的生长以来，姜黄素的抗肿瘤作用受到广泛的关注。动物实验包括大鼠、小鼠，及人的细胞系，结果均表明姜黄素能够通过多种机制控制肿瘤
龙源期刊网 https://www.doczj.com/doc/3c18891380.html, 姜黄素的药理作用研究进展 作者：文雪 来源：《科技视界》2015年第34期 【摘要】姜黄素是从植物姜黄中提取出来的一种酚类色素。大量研究表明姜黄素具有降脂、抗肿瘤、抗氧化及抗炎等多种药理学作用。因此，姜黄素具有重大的临床应用价值。 【关键词】姜黄素；药理作用 姜黄素是从植物姜黄根茎中提取的一种酚类物质，具有非常广泛的药理作用。有研究显示，姜黄素具有降脂、抗肿瘤、抗氧化及抗炎等多种药理作用并成为国内外研究的热点。在这篇综述中，将讨论姜黄素的药理作用及其机制的相关研究进展。 1 降脂作用 在大量动物实验中发现，姜黄素可显著降低实验性高脂血症动物血浆甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）和游离脂肪酸，其中对血浆甘油三酯的作用最为明显；同时还能降低低密度脂蛋白（LDL）及肝胆固醇（CH）中TG含量，且对肝肾无毒副作用。有关姜黄素降脂机制，一部分人认为是姜黄素通过加速肝和肾上腺对脂蛋白（a）和LDL的代谢而加强胆囊对LDL 排泄，同时抑制脾脏对LDL的摄取，从而达到降低血脂及抗动脉粥样硬化的效果。Asai等[1]认为姜黄素通过增强肝酞基辅酶A还原酶活性而改变脂肪酸代谢，最终降低血脂。Rukkumain[2]等研究发现姜黄素降脂作用的主要机制是干涉外源CH的吸收。总之，姜黄素在治疗人类高脂血症，特别是高甘油三酯血症中具有重要应用前景。 2 抗肿瘤作用 研究发现姜黄素能够抑制肿瘤细胞增殖、浸润及转移，其作用机制非常复杂。姜黄素通过抑制细胞周期蛋白D1的表达或阻断细胞DNA将细胞阻滞在G2/M期[3]，从而在细胞周期抑制肿瘤细胞生长。姜黄素的抗肿瘤活性与其诱导细胞凋亡相关。姜黄素通过激活caspases-3和caspases-8最终诱导肿瘤细胞的凋亡。Choudhuri等[4]研究发现姜黄素诱导的乳腺癌细胞凋亡依赖于p53基因相关途径。此外，有研究发现线粒体是姜黄素诱导肿瘤细胞凋亡的作用靶点[5]。 姜黄素通过降低肿瘤坏死因子（TNF）、环氧化酶2（COX-2）、基质金属蛋白酶（MMP）-9和黏附分子的表达来抑肿瘤细胞增殖。除此之外，姜黄素还能抑制某些活化转录蛋白和信号转导物，并能调节β连环蛋白、PPAR-γ、ENrf-2和gr-1的表达来达到抑制肿瘤生长的目的。因此，姜黄素有望成为新型抗肿瘤治疗药物。 3 抗氧化作用
紫杉醇载体的研究进展 （20150932140 张焕乐） 摘要：紫杉醇作为一种抗肿瘤的化疗药物，在卵巢癌、乳腺癌等方面有良好的治疗作用，但其水溶性差，毒副作用大，临床使用受到限制。本文通过查阅文献，总结了一些紫杉醇脂质纳米粒、脂质体、微球、自微乳、胶束、凝胶等载体的新剂型，这些新剂型的研究为今后的临床应用提供了依据。 关键词：紫杉醇脂质纳米粒脂质体微球 紫杉醇（paclitaxel，PTX）是红豆杉属植物中提取的一种具有抗癌活性的二萜类化合物。能抑制微管蛋白解聚，保持其稳定，从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂，最终达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。基于紫杉醇对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高的活性，人们开始将紫杉醇应用于抗肿瘤治疗的研究，并于1992年获得批准上市。目前，紫杉醇对卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈部癌症以及难治愈的前列腺癌等的都有良好的治疗作用[1,2]。 紫杉醇药代动力学非线性，在整个6h或24h滴注过程中血药浓度增加，输液一旦停止，血药浓度即开始下降；紫杉醇会出现严重的急性过敏反应，少量病人出现明显的心血管不良反应，包括心肌梗塞、房颤、轻度充血性心衰、室性和室上性心动过速、室性心律不齐等，此外几乎所有病人全部脱发，1.4%-30%的病人发生3或4级粘膜炎，最主要的是轻度恶心、呕吐和局部静脉炎(4%-64%)。年龄、以往的治疗或接受紫杉醇的总累积剂量似乎对该药的耐受性无影响[3]。 随着近年药物代谢动力学的发展，人们通过将紫杉醇依附于脂质纳米粒、脂质体、微球、自微乳、胶束、凝胶、水溶性前体药物、混悬剂、纳米晶等载体制备成新的剂型，研究紫杉醇在体内代谢的情况，取得良好效果。现就依据近几年的文献报道，将部分紫衫醇载体的研究情况总结如下。 1.紫衫醇脂质纳米粒 纳米粒是一种粒径在10 ～1000 nm 的固态胶体颗粒，包括纳米囊、纳米球、纳米脂质体、纳米胶束、纳米乳、纳米凝胶等多种类型。具有物理稳定性好、粒径小、被动靶向等诸多优点，可改变药物在体内的药动学特征，增加药物在靶器官的分布，利于药物吸收和提高生物利用度，从而提高疗效、减轻毒副作用。 由美国生物科学公司研制的新型紫杉醇制剂ABI-007（Abraxane，Capxol），以人血白蛋白作为共聚物形成紫杉醇白蛋白纳米悬浮液。ABI-007 将紫杉醇和人血白蛋白经高压振动技术制成纳米微粒紫杉醇冻干粉剂，由于无助溶剂Cremophor EL，滴注时间缩短，用药前不需要考虑做预防过敏反应的预处理治疗[4]。脂质纳米粒作为抗癌药物载体，能增加与肿瘤组织的亲和性，增加药物被肿瘤细胞的摄取量，降低用药剂量，提高疗效和降低不良反应。刘丹等[5]利用体外释放度实验研究紫杉醇脂质纳米粒溶液与市售普通紫杉醇注射液释放速度，结果脂质纳米粒溶液明显降低，且在初始突释阶段（0.5h内）的释放量比普通制剂高。 2.紫杉醇脂质体 脂质体是利用磷脂将药物包裹，从而实现药物的缓慢释放，降低药物毒性，提高细胞亲和性和靶向性的目的。根据功能、靶向的手段等不同，脂质体也衍生出很多不同的类型，如长循环脂质体、p H 敏感脂质体、免疫脂质体、磁靶向脂质体等，不断向多功能化和精细靶向方向发展。紫杉醇多是由于靶向性不强，导致药物在正常组织的蓄积，从而对正常细胞产生损害。因此，提高药物对肿瘤细胞的靶向性，能够降低紫杉醇的毒性作用。崔红丽等[6]的临床结果表明，紫杉醇脂质体与紫杉醇治疗效果相当，但前者相关毒性及某些过敏反应的
紫杉醇提取纯化方法的研究进展 紫杉醇是最早从红豆杉属植物中分离出来的三环二菇类化合物，是继阿霉素和顺铂之后最热点的抗癌新药。紫杉醇具有复杂的化学结构，分子由3个主环构成二菇核，分子中有11个手性中心和多个取代基团，母环部分是一个复杂的四 环体系，有许多功能基团和立体化学特征。分子式C 47H 51 NO 14 ，分子量853.92。 同位素示踪表明, 紫杉醇只结合到聚合的微管上, 不与未聚合的微管蛋白二聚体反应。细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种功能,特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂。通过Ⅱ-Ⅲ临床研究，紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。 紫杉醇属于有丝分裂抑制剂,它的独特机制在于可以诱导和促进微管蛋白 聚合,促进微管装配及阻止微管的生理解聚,由此抑制癌细胞纺锤体的形成,阻止 有丝分裂的完成,使其停留在G2期和M期直至死亡,从而起到抗癌的作用。迄今为止紫杉醇是唯一促进微管聚合的新型抗癌药。这一新的发现引起了各国医药界的极大兴趣。现在已有包括我国在内的十多个国家批准了紫杉醇类药物的正式生产。目前有关紫杉醇研究的几个主要问题是:紫杉醇的提取;紫杉醇的人工合成;紫杉醇的临床应用(水不溶性问题的解决);紫杉醇的构效关系;紫杉醇的抗癌机理。紫杉醇的抗癌机理 1971年,Wani等报道了紫杉醇在一些实验体系中具有抗癌活性。1978 年,Schiff等发现紫杉醇在极低的浓度下(0.25μM)可以完全抑制Hela细胞的分裂,而且在对细胞4小时的培养过程中,对DNA、RNA和蛋白质的合成没有明显影响。
紫杉醇及其类似物的研究进展 摘要：紫杉醇(Taxol)是近40年从红豆杉属植物中发现的最著名的天然抗肿瘤药物，在过去30年多年间紫杉醇因其独特的结构、新颖的作用机制和显著的抗癌活性成为化学家、药理学家和生物学家的研究热点。本文对紫杉醇及其类似物的基本结构、作用机理、开发利用以及合成方法方面进行了总结。 关键词：紫杉醇作用制剂合成 正文：紫杉醇是一种从红豆杉属植物中提取的四环二萜化合物（结构式如图1所示）。美国化学家瓦尼（M.C. Wani）和沃尔（Monre E. Wall）于1963 年首次从一种生长在美国西部的名为太平洋杉（Pacific Yew）的树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。直至1979年分子药理学家Dr. Horw itz 阐明了紫杉醇的独特作用机制：紫杉醇能与微管蛋白结合，并促进其聚合，抑制癌细胞的有丝分裂，有效阻止癌细胞的增殖。 图-1 紫杉醇的抗肿瘤作用机制 1 阻滞肿瘤细胞有丝分裂 微管是真核细胞的一种组成成分，它由两条类似的多肽为单位构成的微管蛋白二聚体形成。微管具有构成细胞网状支架，维持细胞形态，参与细胞运动，参加细胞器的位移及胞内物质运输等功能，尤为重要的是染色体的分裂和位移，均需在微管的帮助下进行。正常情况下，微管蛋白和组成微管的微管蛋白二聚体存在动态平衡。紫杉醇可使二者之间失去动态平衡,导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，抑制了细胞分裂和增殖，使癌细胞停止在G2期和M期，直至死亡，进而起到抗癌作用。 2 诱导细胞凋亡 Fas /Fasl信号传导系统是细胞凋亡信号传导的重要途径之一。用Fasl抗体可以抑制紫杉醇诱导的凋亡, 表明紫杉醇诱导细胞凋亡与Fas/Fasl相关。实验中发现, 紫杉醇作用于人肉瘤细胞Saos-2后Fas的表达持续升高, Fasl的表达也增高了3倍。 Bcl-2家族中一些成员促进凋亡，如Bax基因；另一些则阻碍凋亡，如Bcl-2基因。有研究表明紫杉醇诱导MCF-7细胞凋亡，使Bcl-2降低、Bax增加，同时Bcl-2/Bax的比率亦随时间延长及剂量的增加而逐渐下降，呈现出明显的时间及剂量依赖性。
紫杉醇的研究进展 1.概述 紫杉醇是从紫杉(Taxus brevifolia)树皮中所提得，是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物。1971年由Wani 等首先从短叶红豆杉中提取分离出来。于1992年12月紫杉醇被FDA批准上市，目前紫杉醇已成为世界公认的强活性广谱抗癌药物。然而由于这种天然化合物资源极其有限，严重的限制了其研究和应用的进度。同时尖锐的供需矛盾也在医学、化学和植物组织培养领域中引起了一场非同寻常的广泛研究，以增加这种化合物的来源和寻找高效、低毒、来源丰富的紫杉醇类似物。已成为目前全球销售量排名第一的抗肿瘤药物。它的作用方式和药理及临床特性均具有独特之处,被称癌症化疗上的新突破。 紫杉醇，英文名称Paclitaxel，别名泰素，紫素，特素，化学名称5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[（2’R，3’S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]，分子量853.92，分子式C47H51NO14。熔点为213~216℃。紫杉醇具有高度亲脂性,不溶于水,血浆蛋白结合率89%~98%,终末半衰期平均值为 5.3~l7.4h, 主要经肝脏代谢,肾脏清除仅5%。[1] 结构式如下： 2紫杉醇的药用植物资源及药源植物中有效含量研究 红豆杉为红豆杉科植物,也称紫杉,全世界约有11种,主要分布于北半球,我国有4种1变种,主要分布于甘肃、陕西、安徽、湖北、湖南、广西、贵州、四川、云南等省区[2-3]。研究表明[4],植物中紫杉醇含量在万分之二以下,极其低微。短叶红豆杉树皮中紫杉醇含量最高,其次为中间红豆杉树皮;东亚产四种红豆杉中,云南红豆杉枝叶中紫杉醇含量最高东北红豆杉和美丽红豆杉次之,短叶醇含量则
姜黄素及其衍生物抗菌抗炎作用研究进展近年来随着抗生素的不合理使用，出现了越来越多的耐药菌，多重耐药菌已成临床感染性疾病治疗的难题，尤其是对于儿童患者。研发新型抗菌药物阻止耐药菌的产生及传播已迫在眉睫。姜黄及其多酚类化合物姜黄素具有广谱抗菌抗炎作用，近年来受到广泛关注。研究证实，姜黄素及其衍生物对细菌的生长繁殖有抑制作用，并能通过与体内不同分子靶标相互作用在细菌介导的感染性疾病中发挥 重要作用[1]. 姜黄素是从姜科植物根茎中提取出来的一种黄色色素，是具有多种生物学活性的多酚类化合物。自1910年首次从姜黄根茎中分离提取出其活性成分后，许多研究者对其广泛的药理作用进行了深入的研究。姜黄在古亚洲被用作香料、食用色素、食品保存剂及传统药物已有上百年的历史。数十年前有学者指出，姜黄素及其衍生物具有抗菌活性，近期研究发现其还有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗病毒等作用[2-4].有研究报道，即使姜黄素摄入达到12 g/d的高浓度对人体几乎无副作用[5].但姜黄素水溶性差，组织生物利用度低[6], 近年来通过在基本结构上改变部分侧链合成衍生物，再与纳米粒子
结合制成纳米颗粒，或通过不同方式给药以克服这些缺陷，同时增强其抗菌抗炎活性[7-8]. 姜黄素可以抑制链球菌属、葡萄球菌属、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、克雷伯菌等细菌的生长，抑制细菌生物膜形成，增加机体对细菌的清除能力，并能通过减少炎症细胞聚集、细胞因子过度表达及增加活性氧清除能力减少机体损伤，经常被用于细菌性疾病的治疗[9-10]. 姜黄素及其衍生物可以通过多种机制抑制细菌生长。研究表明，细胞分裂蛋白细丝温度敏感蛋白Z （Fts Z）初纤维稳定性及其类似物在细菌细胞分裂过程及形态多样性中有显着作用[11], 提示Fts Z是药物治疗的靶点。Dipti R等[12]进行的体外研究表明，姜黄素能抑制布拉酵母菌及大肠埃希菌Fts Z初纤维类似物，抑制Fts Z 类似物GTP酶活性，从而对细菌造成致死性损伤，抑制细菌生长繁殖。Dae G Y等[13]对大肠埃希菌进行体外实验证实，最小抑菌浓度（MIC）的姜黄素可致细菌发生细胞膜去极化、钙离子渗漏、DNA 片断化等凋亡反应，并增加细菌内类凋亡蛋白Rec A蛋白的表达。
姜黄素的药理作用研究进展 许东晖 , 王胜 , 金晶 , 梅雪婷 , 许实波 (中山大学药学院中药与海洋药物研究室 , 广东广州 510275 摘要 :姜黄素是从姜黄中提取的活性成分 , 具有广泛的药理作用。姜黄素利用酚羟基捕捉自由基 , 对辐射药物性肝损伤、氧化损伤起保护作用 ; 通过调节细胞周期、诱导细胞凋亡、调控基因表达起抗肿瘤作用 ; 通过抑制 IL -2、 IL -4、IL -8、 T NF - 等炎症因子表达起抗炎作用 , 同时具有抗病毒、抗菌作用。开发姜黄素具有巨大的应用价值。关键词 :姜黄素 ; 抗氧化活性 ; 抗肿瘤活性 ; 抗炎活性 ; 抗病毒活性 中图分类号 :R 282. 710. 5文献标识码 :A 文章编 号 :02532670(2005 11173704 Advances in studies on pharmacological effect of curcumin XU Do ng -hui, WANG Sheng, JIN Jing , MEI Xue-ting , XU Shi-bo (La bo rat or y o f T r aditio nal Chinese M edicine and M ar ine Dr ug s, Schoo l o f Phar maceutical Science, Sun Y at -sen U niver sity , Guang zho u 510275, China Key words :curcum in ; antiox idation ; antitumor ; anti -inflam matio n ; antiviral activity 姜黄素 (cur cumin 是从姜黄 Cur cuma longa L. 中提取的天然色素。姜黄是姜科姜黄属一种多年生的草本植物 , 其粉末称为姜黄根粉 , 可作药用。姜黄的研究历史悠久 , 印度传统医学按现代医学术语认为 , 姜黄根粉可治疗胆疾患、厌食、鼻炎、咳嗽、糖尿病、肝疾患、风湿病和鼻窦炎。我国传统医学认为 , 姜黄可用于腹痛、黄疸等相关疾病的治疗。