激素简介及在间质性肺炎中的应用
[1]：激素种类
[2]：激素之间区别，换算公式，以及什么情况下使用何种药物。
[3]：间质性肺炎分类以及激素治疗指南是什么，何时使用静脉，维持剂量，疗程，以及停药时间合指标是什么？
[4]激素使用后出现哪些不良反应？尤其出现精神症状后使用什么药物处理，何时精神症状消失？
一：糖皮质激素分类
1、短效(的松类): 可的松、氢化可的松（前者在肝内转化为后者才生效），8-12小时
2、中效(尼松类)：泼尼松、氢化泼尼松（强的松龙）（前者在肝内转化为后者才生效）。12-36小时
3、长效(米松类)：地塞米松、倍他米松。36-54小时
4、外用(氟松类)：氟氢可的松、肤轻松。
二：四大生理作用升糖、解蛋、分脂、保钠。1）升糖：促糖原异生；抑制糖的摄取和氧化利用；2）解蛋：合成、加速分解)；负氮平衡；3）分脂：脂肪合成、分解；脂肪再分布；4）保钠：水钠潴留；
三：四大抗作用（超生理剂量）抗炎、抗毒、抗过敏、抗休克四：对血液及造血系统的作用四多一少：红细胞,血红蛋白,血小板,纤维蛋白原增多,淋巴细胞减少
五：不良反应：四个一；四个诱发：1）一进：类肾上腺皮质机能亢进症（柯兴氏综合症）。2）一退：肾上腺皮质萎缩和分泌功能减退。3）一缓：伤口愈合迟缓。
4）一反：停药反跳现象。5）诱发或加重感染。
6）诱发或加重糖尿病、高血压。7）诱发或加重溃疡病。8）诱发或加重精神病。六：4种用法1）小量替代：肾上腺皮质机能减退等。2）大量突击：严重感染或休克。3）正量久用：自身免疫疾病、炎症后遗症等。4）两日总量一次晨用。(说明:
对于已用皮质激素控制的某些慢性疾病，可改用隔日给药，即把48小时的药量，在早晨8点一次服用，其疗效与每日用药相同，而对下丘脑－垂体，肾上腺皮质抑制较轻，不良反应较小。隔日给药，以泼尼松，泼尼松龙较好。20mg强的松相当于0.75mg地塞米松)
七：给药剂量：生理剂量和药理剂量的糖皮质激素具有不同的作用，应按不同治疗目的选择剂量。一般认为给药剂量（以泼尼松为例）可分为以下几种情况：（1）长期服用维持剂量： 2.5~15.0 mg/d；（2）小剂量：<0.5mg·kg-1·d-1；（3）中等剂量：0.5~1.0 mg·kg-1·d-1；（4）大剂量：大于 1.0 mg·kg-1·d-1；（5）冲击剂量：（以甲泼尼龙为例）7.5~30.0 mg·kg-1·d-1。
八：疗程不同的疾病糖皮质激素疗程不同,一般可分为以下几种情况：（1）冲击治疗：疗程多小于5天。适用于危重症病人的抢救，如暴发型感染、过敏性休克、严重哮喘持续状态、过敏性喉头水肿、狼疮性脑病、重症大疱性皮肤病、重症药疹、急进性肾炎等。冲击治疗须配合其他有效治疗措施，可迅速停药，若无效大部分情况下不可在短时间内重复冲击治疗。（2）短程治疗：疗程小于1个月，包括应激性治疗。适用于感染或变态反应类疾病，如结核性脑膜炎及胸膜炎、剥脱性皮炎或****急性排斥反应等。短程治疗须配合其他有效治疗措施，停药时需逐渐减量至停药。（3）中程治疗：疗程3个月以内。适用于病程较长且多器官受累性疾病,如风湿热等。生效后减至维持剂量，停药时需要逐渐递减。（4）长程治疗：疗程大于3个月。适用于****后排斥反应的预防和治疗及反复发作、多器官受累的慢性自身免疫病,如系统性红斑狼疮、溶血性贫血、系统性血管炎、结节病、大疱性皮肤病等。维持治疗可采用每日或隔日给药，停药前亦应逐步过渡到隔日疗法后逐渐停药。（5）终身替代治疗：适用于原发性或继发性慢性肾上腺皮质功能减退症，并于各种应激情况下适当增加剂量。
九：给药途径以及药物间换用公式1）途径：包括口服、肌内注射、静脉注射或静脉滴注等全身用药，以及吸入、局部注射、点滴和涂抹等局部用药。2）激素计量换算：地塞米松0.75mg=强的松5mg=甲强龙4mg=氢化可的松20mg 其中米松类抗炎作用最强，甲强龙由于与糖皮质激素受体亲和力最高，且影响水盐和糖代谢也不强，有较强抗炎作用，故适合短期冲击治疗。
十：激素使用后出现精神症状或精神症状加重如何处理？治疗肾上腺皮质激素所致精神障碍存在两难，一是原发疾病需要继续激素治疗，二是突然停止激素治疗可能加重精神症状。如果精神症状的发生确与激素有关，季建林主编《精神医学》首先逐渐减低剂量或停用或换用其他激素；对于躯体疾病不能停用者，可根据临床症状选择给予小剂量抗精神病药，或抗焦虑药，或抗抑郁药。病人预后良好，一般在停药后1～3月症状可自然缓解。
（一）在原发躯体疾病治疗允许情况下，尽量停药或减量，或改用其它类激素。可以根据病人精神障碍的特点，配合使用相应的精神病药物，但剂量一定要小。特别是当病人表现为意识障碍伴随兴奋躁动时应尽量不用抗精神病药物，而用苯二氮卓类药物。（二）病人表现为抑郁状态或焦虑状态者，可配合电针疗法，取穴百会、印堂穴，每天治疗一次，每次治疗45分钟，4-6周为一疗程。
科里有个专家说曾有病人使用激素后三天三夜在病房唱歌闹，给予奋乃静有效，但我们这个例子效果不是很明显，而且有抑郁和焦虑表现，每天我陪她聊天时，她有时会伤心流泪，也不喜进食，神经内科会诊建议用奥氮平，因为考虑抗精神药物副作用老师想暂时不用。希望大家有更好用药经验，另外，想问对着静脉用药停用，精神症状是否会逐渐改善？
十一：特发性间质性肺炎( idiopathic interstitial pneumonia, IIP) 1）概述是一组原因不明的、以肺间质炎症和纤维化为主要表现的呼吸系统疾病。2）分类：IIP分为7种类型：①特发性肺纤维化(IPF／UIP)；②非特异性间质性肺炎(NSIP)；③隐源性机化性肺炎(COP)；④急性间质性肺炎(AIP)；⑤脱屑性间质性肺炎(DIP)；⑥呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RBILD）；⑦淋巴细胞性间质炎(LIP)。3）治疗（1）：七种类型的IIP对糖皮质激素治疗的疗效反应和预后差别很大。目前认为对糖皮质激素治疗效果较好的IIP类型有COP及NSIP等，而大部分IPF对糖皮质激素治疗效果不理想。（2）：治疗原则1.IPF：目前对IPF尚无确实、有效的治疗方法。对病理确诊的典型IPF以及高分辨胸部CT（HRCT）显示以蜂窝样改变为主要病变的典型IPF，糖皮质激素治疗基本无效，不主张使用。对IPF炎性渗出早期（胸部CT显示磨玻璃样病变）患者可考虑糖皮质激素联合免疫抑制剂(如硫唑嘌呤)治疗。建议决定是否使用糖皮质激素及免疫抑制剂治疗时需与患者及家属讨论，应签署知情同意书。IPF急性加重期应予以积极的糖皮质激素治疗。应给予所有IPF患者最佳支持疗法，如氧疗、肺康复治疗等。肺移植是治疗终末期IPF的主要手段。
2.NSIP: 最近认为NSIP并非单一疾病，可能与其他IIP混合存在。病理学将NSIP分为细胞型、混合型及纤维化型。细胞型及混合型NSIP对糖皮质激素治疗效果满意，而纤维化型疗效较差。部分患者可能需要糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗。
3.COP: 大部分COP患者对糖皮质激素治疗效果良好。少数COP可急性发病，可在症状出现后短期内因急性呼吸衰竭而死亡。严重病例或复发患者可能需要较高剂量糖皮质激素联合使用免疫抑制制。
4.AIP：大部分AIP患者糖皮质激素治疗效果差。对早期AIP糖皮质激素冲击治疗可能有效。
5.DIP: 由于DIP有明显的肺功能损伤及病情进展较快，一般可能需要糖皮质激素治疗，部分患者可能需要联合免疫抑制制。
6.RBILD：糖皮质激素治疗效果尚不清楚。有报道认为戒烟后病情无改善或病情继续恶化者可选用糖皮质激素治疗，部分患者病情改善。
7.LIP: 对于糖皮质激素治疗反应存在个体差异，部分患者疗效较好，但有些患者疗效欠佳，可在数月内死于疾病进展或肺部感染等。
（3）：各种类型糖皮质激素的应用1.IPF：已明确大剂量糖皮质激素（0.5 ～1 mg?kg-1?d-1）治疗不能改善生存率而且伴有较高的病死率。对部分IPF可考虑较低剂量糖皮质激素（泼尼松0.5 mg?kg-1?d-1）联合N-乙酰半胱氨酸及硫唑嘌呤，治疗4～8周评估疗效，若无效或病情恶化, 应停止治疗，若有效，逐渐减至维持剂量7.5～10 mg/d，治疗至少维持6个月～1年。上述剂量与疗程尚无充足的循证医学证据。
2.COP 及NSIP: 目前对于理想的糖皮质激素治疗剂量及疗程尚无充足的循证医学证据。建议起始剂量为泼尼松0.75～1 mg?kg-1?d-1（或等效剂量甲泼尼龙或泼尼松龙），4～12周左右对病情和疗效进行评估，逐渐减量至维持剂量，一般疗程6～12个月。如治疗效果不佳，应停药或改用其他药物治疗。
3.AIP: 关于糖皮质激素治疗的剂量与疗程目前尚无充足的循证医学证据。早期AIP糖皮质激素冲击治疗可能有效。如糖皮质激素冲击无效可考虑联合使用免疫抑制剂。
4.DIP: 目前对于理想的糖皮质激素治疗剂量及疗程尚不清楚，尚无充足的循证医学证据。建议治疗方案：起始剂量为泼尼松（或等效剂量甲泼尼龙/泼尼松龙）20～60 mg/d，逐渐减量至维持剂量。
5.RBILD：目前尚无充足的循证医学证据。糖皮质激素治疗效果尚不清楚。部分患者糖皮质激素治疗可能病情改善。
6.LIP: 目前尚无充足的循证医学证据。建议起始剂量为泼尼松（或等效剂量甲泼尼龙/泼尼松龙）0.75～1 mg?kg-1?d-1，逐渐减量至维持剂量。
社区获得性肺炎案例分析 山东大学附属千佛山医院孙淑娟 一、病史摘要 患者，女，68岁，55kg, 158cm。患者20余天前外出受凉后出现发热，体温最高38.5℃，伴畏寒、寒战，无咳嗽、咳痰，无头晕、头痛，无腹痛、腹泻，无尿急、尿频、尿痛等不适，于外院静脉点滴“洁霉素、激素”（具体不详）治疗3天，体温下降，症状好转，后未再继续治疗。1周前无明显诱因再次出现发热，体温达39℃左右，伴咳嗽、咳少量黄痰，痰液粘稠，不易咳出，自觉胸闷、胸痛、乏力，胸痛以右侧为主，持续性酸胀痛，自服“银翘解毒片”等对症治疗，效果差，来我院就诊，门诊查血常规未见明显异常，血沉82mm/h，胸片示双下肺感染，右侧明显，右下结节影，以“肺炎”收入院。 患者既往健康，无药物及食物过敏史，否认高血压、冠心病、糖尿病等慢性病史，否认肝炎、结核病等传染病史，10年前因受颅脑外伤住院治疗，无手术、输血史，预防接种随当地。患者自发病以来，饮食可，睡眠欠佳，大小便正常，体重无明显改变。 入院体格检查：T 39.4℃，P 120次/min，R 23次/min，BP 124/72mmHg。一般情况：发育正常，营养中等，神志清楚，全身皮肤粘膜无黄染、无皮疹及出血点。全身浅表淋巴结无肿大。胸廓对称，双侧胸廓活动度正常，双肺叩诊清音，双肺呼吸音粗，双下肺可闻及湿啰音，未闻及干啰音及胸膜摩擦音。心前区无隆起，心界无扩大，心律规整，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。双下肢无水肿。 辅助检查：血常规未见明显异常，血沉82mm/h，胸片示双下肺感染，右侧明显。 入院诊断:肺炎 二、治疗经过 入院第1天：患者发热，最高体温39.4℃，伴咳嗽、咳少量黄痰，痰液较粘稠，不易咳出。双肺叩诊清音，双肺呼吸音粗，双下肺可闻及湿性啰音。入院后诊疗计划：①监测血压及血氧饱和度；完善肝肾功能、炎性反应指标、微生物培养、胸部CT等辅助检查，明确诊断与病情。②给予经验性抗感染、祛痰、物理降温等治疗。 用药医嘱: 0.9%氯化钠注射液100ml +注射用哌拉西林/他唑巴坦4.5g, iv.drip, q12h 盐酸氨溴索氯化钠注射液30mg:100ml, iv.drip, q12h 痰热清注射液20ml+0.9%氯化钠注射液100ml iv.drip, qd 入院第2天：患者仍有发热，体温39℃，给予吲哚美辛栓（50mg）退热。咳嗽、咳痰不明显，自诉胸闷、乏力。食欲差，半流质饮食，间断睡眠，未解大便，小便色量无明显异
附件29 2019版XX省非免疫规划疫苗接种知情同意书 13价肺炎球菌多糖结合疫苗 受种者姓名：性别：出生日期：年月日 根据《中华人民共和国疫苗管理法》第九十七条：非免疫规划疫苗，是指由居民自愿接种的其他疫苗。13价肺炎球菌多糖结合疫苗为非免疫规划疫苗。 【疾病简介】肺炎链球菌主要通过呼吸道飞沫直接传播或由定植菌导致自体感染，可引起中耳炎、鼻窦炎和非菌血症性肺炎、脑膜炎、菌血症性肺炎和菌血症等疾病，严重者可致死亡。肺炎链球菌外层的荚膜中所含的多糖抗原是造成其致病的重要毒力因子。根据荚膜多糖抗原的差异，肺炎链球菌可分为90多种血清型。 【疫苗作用】预防由本疫苗含有的13种血清型肺炎链球菌引起的侵袭性疾病（包括菌血症性肺炎、脑膜炎、败血症和菌血症等），不能预防本疫苗所包括血清型以外的其它肺炎球菌和其它微生物引起的疾病。 【接种禁忌】对该疫苗中任何成分过敏者。 【不良反应】 1.常见不良反应：食欲下降、易激惹、嗜睡/睡眠增加、入睡困难/睡眠减少、发热、注射部位红斑、硬结/肿胀、疼痛/触痛、腹泻、呕吐、皮疹。偶见哭闹、惊厥、荨麻疹或荨麻疹样皮疹。 2.罕见不良反应：过敏反应（包括面部水肿、呼吸困难和支气管痉挛）、低张力-低反应事件。 3.不能确定发生率：注射部位淋巴结病、包括休克在内的超敏反应/超敏样反应、血管性水肿、多形性红斑、注射部位皮炎、注射部位荨麻疹、注射部位瘙痒。 如接种疫苗后诊断为异常反应，已购买基础保险的由保险公司补偿，未购买基础保险的由疫苗企业补偿。 【注意事项】 1.患急性、严重发热性疾病者应暂缓接种。 2.血小板减少症、任何凝血障碍或接受抗凝血剂治疗者慎用。 3.尚无免疫功能受损者（例如恶性肿瘤、肾病综合征患者）接种本疫苗的安全性和免疫原性数据，因此应根据个体情况进行接种。 4.接种后请留在接种门诊观察30分钟，无异常后方可离开。 请您认真阅读以上内容，如实提供受种者的健康状况和是否有接种禁忌等情况。如有疑问请咨询医疗卫生人员。因疫苗特性或受种者个体差异等因素，疫苗保护率并非100%。本疫苗自愿自费接
序贯疗法治疗支原体肺炎疗效分析 发表时间：2015-08-25T11:56:00.700Z 来源：《医师在线》2015年6月第11期供稿作者：窦红张铁琴 [导读] 新疆维吾尔自治区职业病医院呼吸科阿奇霉素序贯疗法治疗支原体肺炎临床效果较好，不良反应较少。 窦红张铁琴 （新疆维吾尔自治区职业病医院呼吸科新疆乌鲁木齐830000） 【摘要】目的：探讨分析序贯疗法治疗支原体肺炎的临床疗效。方法：以随机数字表法将150 例支原体肺炎患者分为对照组和观察组，对照组患者75 例，观察组患者75 例。对照组患者在常规治疗的基础上给予口服罗红霉素治疗，观察组给予阿奇霉素序贯疗法治疗，对比分析两组患者治疗前后的临床指标和临床疗效。结果：治疗后，观察组患者各项临床指标均优于对照组，差异具有统计学意义（P﹤ 0.05）；治疗后观察组不良反应率（97.33）显著低于对照组（86.67），差异具有统计学意义（P﹤0.05）；治疗过程中不良反应率观察组显著低于对照组，，差异具有统计学意义（P﹤0.05）；治疗后观察组临床疗效显著高于对照组，差异具有统计学意义（P﹤0.05）。结论：阿奇霉素序贯疗法治疗支原体肺炎临床效果较好，不良反应较少。 【关键词】序贯疗法；支原体肺炎；罗红霉素；阿奇霉素 【中图分类号】 R2 【文献标号】 A 【文章编号】 2095-7165（2015）11-0399-02 支原体肺炎在呼吸内科临床中较为常见，近年来支原体肺炎的发病率逐渐升高，且并发症的发生率增高，治疗难度有所增大[1]。目前临床治疗支原体肺炎的药物主要有红霉素和阿奇霉素这两种大环内酯类药物，该病发病期间的病征为刺激性的剧烈干咳，严重影响患者的生活和学习。我院呼吸内科2014 年1 月-2014 年12 月对75例支原体肺炎患者应用阿奇霉素序贯疗法治疗取得了较好的临床效果，现将治疗经验报告如下。 1 资料与方法 1.1 一般资料 选取我院呼吸内科2014 年1 月-2014 年12 月入住的150 例支原体肺炎患者，分为对照组和观察组，其中对照组患者75 例，男性患者39 例，女性患者35 例，年龄在33-76 岁之间，平均年龄（45.3±8.3）岁，病程（15±1.3）天；观察组患者75 例，男性患者36 例，女性患者38 例，年龄在31-79 岁之间，平均年龄（54.9±9.3）岁，病程（14.1±1.5）天。所有150 例患者均符合2004 年版《内科学》中支原体肺炎的诊断标准，所有纳入对象均符合以下条件：不明显发热且存在明显呼吸道症状和鼻咽部症状等；经肺CT 和X 光片检测存在早期间质性肺炎；应用头孢类抗生素和青霉素类药物治疗无效；经血液检测肺炎支原体呈阳性。所有患者在年龄﹑性别和病程等方面经比较均无显著差异，差异不具有统计学意义（P>0.05）。 1.2 治疗方法 对照组支原体肺炎患者给予口服罗红霉素（国药准字H10960116大连美罗大药厂生产）治疗，150mg/d,一日2 次。观察组支原体肺炎患者给予静滴阿奇霉素（国药准字J20090135 Pfizer IrelandPharmaceuticals 生产）治疗，500mg/d,7 天1 个疗程，在患者体温和外周血白细胞计数恢复正常的时候给予口服阿奇霉素片（国药准字H20066931 青岛润恒药业有限公司生产）治疗，500mg/d,一天一次，服用4 天后停止3 天，7 天为一个疗程，治疗1-2 个疗程。患者各项指标基本正常，肺CT 显示肺部病灶基本消失后再继续用药1 个疗程，总计治疗2-4 周。两组患者在治疗的同时均给予止咳祛痰药物的应用和雾化吸入等对症治疗。 1.3 疗效评价标准 治疗后，患者体征和临床症状基本消失，肺部CT 和X 光片检测结果正常可判定为治愈；治疗后患者体征和临床症状有所减轻，肺部CT 和X 光片检测结果有所改善可判定为有效；经治疗后患者各项体征和临床症状以及肺部CT 和X 管片检测结果均无显著改变判定为无效。 1.5 统计学分析 采用 IBM SPSS 19.0统计软件进行数据分析，计量资料用x ± s表示，观察组和对照组组内、组间比较采用t 检验；计数资料用χ2 检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。 2 结果 2.1两组患者经治疗后临床指标对比（x ± s，d）治疗后两组患者的咳嗽时间、退烧时间、肺部CT 片结果好转时间以及平均住院时间相比较，观察组各项指标好转需要的时间无显著差异，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。 4 讨论 在临床中，及时对肺炎支原体进行诊断，并加以正确的治疗可以有效缓解患者症状，缩短患者住院时间，提高患者的治愈率。相关文献显示，肺炎支原体是导致支原体肺炎发病的主要病原体，是大小在病毒和细菌之间的微小生物，且具有高度的多形性。肺炎支原体中的P1蛋白的存在是致病和黏附的主要因素，肺炎支原体含有RNA和DNA，不具有细胞壁，头孢类抗生素和青霉素对其无效[2]。大环内酯类药
抗生素序贯疗法的概念 1.1 序贯疗法(sequential therapy) 是指同一种抗生素不同剂型间的转换,即由静脉给药变为口服,其药效不变.如阿莫西林-克拉维酸和乳酸左氧氟沙星由注射剂向片剂的转变. 1.2 降级疗法(step down therapy) 又称“下台阶疗法”或“下行疗法”,是指相同或不同抗生素由静脉给药改为口服给药,其药效下降.这种转变一般是由高级抗生素改为低一级的抗生素. 1.3 转换疗法(switch therapy,transitional therapy) 是指不同抗生素由静脉给药改为口服给药,其药效不变.一般是同一级抗生素不同药物之间的转换. 1.4 后继疗法(follow-on therapy) 是指同级或不同级别的抗生素由静脉给药转变为口服给药,其疗效可以不变,也可以下降. 1.5 层流疗法(streamlining therapy) 是指由(多种)广谱抗生素静脉给药转变为(单一)窄谱抗生素静脉或口服给药. 2 临床施行序贯疗法的理由 2.1 由抗生素本身的特点所决定到医院门诊就诊或住院治疗的感染性疾病,如果要通过静脉给予抗生素一般都是中重度感染,此时静脉给药血药浓度高、起效快,能迅速控制感染,达到挽救生命的目的.如果口服给予抗生素则由于吸收缓慢、且血药浓度不高,难以达到预期效果,有时甚至会贻误治疗时机而造成不良后果.静脉给予抗生素3～4d后患者感染的临床症状或体征明显好转,能够口服且有合适的口服抗生素代替静脉注射的抗生素,则可实施转换. 2.2 由抗生素本身的特点所决定①有些抗生素各种规格和剂型比较齐全,不但有输液剂、供肌肉注射的注射剂,而且还有口服制剂、外用制剂.这就为抗生素的转换疗法提供了可能.如喹诺酮类抗生素即属此类.②有些抗生素本身由于口服不吸收或在消化道容易被破坏,不适合做成口服制剂而只有注射剂,但同类抗生素中却有抗菌谱、抗菌作用强度和体内药物动力学特征相似的口服制剂.因而也为抗生素的转换疗法提供了可能.β-内酰胺类抗生素(青霉素类和头孢菌素类等)的部分品种即属这种情况. 2.3 降低患者治疗费用众所周知注射治疗的费用远远高于口服治疗,这是由注射剂本身费用、注射操作相关费用、误工费等所决定的,有时可因注射造成注射部位红肿、疼痛甚至静脉炎.因此,适时进行抗生素的转换疗法可以降低患者的治疗费用,减轻患者的经济负担,同时还可以节约医药资源(加快医院病床周转,增加医院收容).这正是序贯疗法在全世界广泛使用的药物经济学原因. 2.4 提高患者对治疗的顺从性很多疾病的临床治疗效果之所以不好,除了诊断、药物的选用、患者本身情况不佳以外,患者对治疗的不顺从性也是一个重要原因.抗生素从注射给药转为口服给药可以提高患者对治疗的顺从性. 3 序贯疗法对患者的要求
(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910149597.9 (22)申请日 2019.02.28 (71)申请人 北京智飞绿竹生物制药有限公司 地址 100176 北京市大兴区经济技术开发 区同济北路22号 申请人 重庆智飞生物制品股份有限公司 安徽智飞龙科马生物制药有限公司 (72)发明人 杜琳 杜真晖 蒋凌峰 (74)专利代理机构 北京华科联合专利事务所 (普通合伙) 11130 代理人 王为 孟旭 (51)Int.Cl. A61K 39/116(2006.01) A61K 39/385(2006.01) A61K 39/09(2006.01) A61K 39/39(2006.01)A61P 31/04(2006.01) (54)发明名称 多价肺炎球菌结合疫苗 (57)摘要 本发明提供一种多价肺炎球菌结合疫苗的 血清型组合。本发明的多价肺炎球菌结合疫苗血 清型组合中，含有肺炎球菌血清型24和35(24F和 35B)，用于预防由所包含血清型的肺炎球菌所引 起的感染。权利要求书2页 说明书6页CN 109771640 A 2019.05.21 C N 109771640 A
权 利 要 求 书1/2页CN 109771640 A 1.一种多价肺炎球菌结合疫苗，至少由选自肺炎球菌血清型24和35的肺炎球菌结合物组合制备而成。 2.根据权利要求1所述的结合疫苗，其特征在于，肺炎球菌血清型24选自：24A、24B、24F 中的一种，最优选24F。 3.根据权利要求1所述的结合疫苗，其特征在于，肺炎球菌血清型35选自：35A、35B、35C、35D、35F中的一种，最优选35B。 4.根据权利要求1所述的结合疫苗，其特征在于，除了肺炎球菌血清型24和35的肺炎球菌结合物，还包括选自肺炎球菌血清型：1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9A、9N、9V、10A、11A、12F、12A、14、15B、17F、18C、19F、19A、20、22F、23F、33F、45、46中的一种或多种肺炎球菌结合物。 5.根据权利要求1所述的结合疫苗，其特征在于，由选自肺炎球菌血清型：1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9A、9N、9V、10A、11A、12F、12A、14、15B、17F、18C、19F、19A、20、22F、23F、24F、33F、35B、45、46的肺炎球菌结合物组合制备而成。 更优选，本发明所述的结合疫苗，由选自肺炎球菌血清型：1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、12F、14、15B、18C、19F、19A、22F、23F、24F、33F、35B、45、46的肺炎球菌结合物组合制备而成。 进一步优选，本发明所述的结合疫苗，由选自肺炎球菌血清型：1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、12F、14、15B、18C、19F、19A、22F、23F、24F、33F、35B的肺炎球菌结合物组合制备而成。 更进一步优选，本发明所述的结合疫苗，由选自肺炎球菌血清型：1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、12F、14、18C、19F、19A、23F、24F、35B的肺炎球菌结合物组合制备而成。 6.根据权利要求1所述的结合疫苗，其特征在于，由选自肺炎球菌血清型：1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、12F、14、18C、19F、19A、23F、24F、35B的肺炎球菌结合物组合制备而成。 7.根据权利要求1所述的结合疫苗，其特征在于，还含有佐剂，佐剂是铝佐剂，铝佐剂是磷酸铝佐剂。 8.根据权利要求1所述的结合疫苗，其特征在于，结合物是采用肺炎球菌荚膜多糖与载体蛋白质通过化学偶联而制备的。 9.肺炎球菌24F结合物的制备，包括以下步骤： 将肺炎球菌24F的荚膜多糖以注射用水溶解为10～20mg/ml，调整pH值至9.0左右，按质量比1:0.75加入CDAP，维持pH值为9.00反应5min，与CDAP等体积加入2％三乙胺溶液，pH值为10.00-11.00，反应5min，调整pH值为8.60，按多糖蛋白质量比1:1加入载体蛋白TT，维持pH值8.6反应120分钟以上，甘氨酸终止反应，超滤后获得多糖结合物。结合物经Sepharose 4FF层析纯化，收集V0附近洗脱峰，获得肺炎球菌24F结合物。用类似条件和方法也可制备和获得肺炎球菌35B结合物。 10.权利要求1所述的结合疫苗的制备方法，包括以下步骤： 取肺炎球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、12F、14、18C、19F、19A、23F、24F和35B的肺炎球菌结合物，根据以上各型结合物原液的多糖含量，精确计算至终浓度4μg/ml所需结合物原液量， 在配制容器加入生理盐水，在150rpm连续搅拌下，按计算的结合物原液量，依次缓慢滴加各型结合物原液，维持pH6.0，各型结合物原液滴加完成后，继续搅拌10分钟以上，滴加磷酸铝佐剂至铝离子含量0.4mg/ml，补充生理盐水至终体积，调整pH值至5.8，继续搅拌1小时 2
社区获得性肺炎临床路径（2016） 一、社区获得性肺炎临床路径标准住院流程 （一）适用对象。 第一诊断为社区获得性肺炎(ICD-10：J15.901) （二）诊断依据。 诊断依据根据《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》（中华医学会呼吸病学分会，2006年） 1.新近出现的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病症状加重，并出现脓性痰，伴或不伴胸痛。 2.发热。 3.肺实变体征和(或)闻及湿性啰音。 4.白细胞数量>10×109/L或<4×109/L，伴或不伴细胞核左移。 5.胸部影像学检查显示片状、斑片状浸润性阴影或间质性改变，伴或不伴胸腔积液。 满足以上1～4项中任何1项加第5项，并除外肺结核、肺部肿瘤、非感染性肺间质性疾病、肺水肿、肺不张、肺栓塞、肺嗜酸性粒细胞浸润症及肺血管炎等后，可建立临床诊断。 （三）肺炎严重程度评估。 入院的社区获得性肺炎患者应进行病情严重程度评价，根据严重程度选择治疗地点和抗菌药物，并对预后进行预估。重症肺炎的诊断标准依照《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》（中华医学会呼吸病学分会，2006年）。当患者出现下列征象中１项或以上者可诊断为重症肺炎，需密切观察，积极救治，有条件时，建议收住ICU治疗：(1)意识障碍。(2)呼吸频率≥30次/min。(3)Pa02<60mmHg，Pa02/Fi02 <300，需行机械通气治疗。(4)动脉收缩压<90mmHg，(5)并发脓毒性休克。(6) 胸部X线片显示双侧或多肺叶受累，或入院48h 内病变扩大≥50%。(7)少尿：尿量<20ml/h，或<80ml/4h，或并发急性肾功能衰竭需要透析治疗。 （四）进入路径标准。 1.第一诊断必须符合社区获得性肺炎疾病编码（ICD-10：J15.901）。 2.当患者同时具有其他疾病诊断，但在治疗期间不需要特殊处理也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进入路径。 （五）住院期间的检查项目。 1.建议必须检查项目： （1）血常规、尿常规、便常规。 （2）肝功能、肾功能、血糖、电解质、红细胞沉降率、C反应蛋白（CRP）等。 （3）胸部正侧位X线片、心电图。 （4）呼吸道分泌物或血病原学检查及药敏试验（在医院实验室条件允许且患者可配合的情况下）。 2.根据患者情况进行：感染性疾病筛查（乙肝、丙肝、梅毒、艾滋病等）、血气分析、胸部CT、D-二聚体、B超、支气管镜、肺穿刺等有创性检查等。 （六）治疗方案与药物选择。 评估患者和特定病原体感染的危险因素，入院后尽快（4-8h内）给予抗菌药物。药物选择：根据《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》（中华医学会呼吸病学分会，2006年），结合患者病情合理使用抗菌药物。 1．轻、中度肺炎患者： ①口服或静脉注射β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂（如阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦）、第二代头孢菌素（如头孢呋辛等）、头孢噻肟或头孢曲松单用或联用大环内酯类。②口服或静脉注射呼吸喹诺酮类。 2．重症肺炎患者：
沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗 衛署菌疫輸字第000906號 本藥須由醫師處方使用 1. 產品名稱 沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗 2. 成分 每0.5 ml的沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗中，含有： 血清型1, 3, 4, 5, 6A, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F,與23F之肺炎鏈球菌的莢膜多醣體各2.2μg 血清型6B的肺炎鏈球菌莢膜多醣體4.4μg 這些莢膜多醣體均與白喉CRM197蛋白質載體接合並吸附於磷酸鋁上(含有0.125 mg的鋁)。 賦形劑的詳細成分參見第6.1節。 3. 劑型 沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗為注射懸浮製劑。 此疫苗呈白色均勻懸浮液。 4. 臨床特性 4.1 臨床適應症 沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗可用於出生2個月至5歲大嬰幼兒的主動免疫接種，以預防血清型1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F及23F肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)引起的侵入性疾病(參見第4.2節與第5.1節的說明)。 沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗也可用於預防2歲以下嬰幼兒血清型4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F及23F肺炎鏈球菌引起的中耳炎。 本疫苗可用於50歲(含)以上之成人的主動免疫接種，以預防血清型1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F及23F肺炎鏈球菌引起的侵入性疾病。不同年齡層嬰幼兒施打沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗所需的時程與劑量請參見第4.2節的說明4.2 用法與用量 請遵循相關衛生主管機關建議的疫苗接種時程，按時接種沛兒肺炎鏈球菌 十三價結合型疫苗。 若非使用白喉CRM197為蛋白質載體的他廠肺炎鏈球菌疫苗，其與沛兒?肺炎 鏈球菌七價結合型疫苗或沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗的交替接種相關 資料尚未建立。 疫苗接種 兩個月大嬰兒~五歲幼童 建議選用沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗接種第一劑的嬰幼兒，最好能 以此疫苗完成整個疫苗接種時程。 沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗基礎劑應接種三劑，每劑0.5 ml。通常 嬰兒出生2個月時接種第一劑，各劑之間至少間隔1個月。第一劑的施打時 間最早可在出生後6週施打；並建議於年滿12-15個月時施打第四劑。 此外，若將沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗納入一般嬰幼兒的常規疫苗 接種計畫時，可以考慮將基礎接種次數改為二劑：滿2個月時接種第一劑， 並間隔至少2個月再施打第二劑，年滿12-15個月時再給予第三劑(追加劑) 即可(參見第5.1節)。 沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗基礎劑應接種二劑，每次接種劑量為 0.5 ml，兩劑間隔至少1個月；並建議於年滿1歲時接種第三劑。 接種二劑，每次接種劑量為0.5 ml，每次間隔至少2個月。 接種單一劑量0.5 ml即可。 沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗中含有與沛兒?肺炎鏈球菌七價結合型 疫苗相同的肺炎鏈球菌莢膜多醣體，且二者的研製技術相同，均是以白喉 CRM197蛋白質為載體。之前曾以沛兒肺炎鏈球菌七價結合型疫苗進行接種 的兒童於疫苗接種時程內，可隨時以沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗取 代完成疫苗接種時程。 先前曾接種過一劑(含)以上之沛兒肺炎鏈球菌七價結合型疫苗的幼兒，可 使用沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗來完成疫苗接種時程。對15個月大 至5歲已完成沛兒肺炎鏈球菌七價結合型疫苗之接種的兒童，可接種一劑 沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗，藉以誘發對另外六種血清型的免疫反 應。此追加(增補)接種的沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗應於施打最後 一劑沛兒肺炎鏈球菌七價結合型疫苗之後間隔至少8週再行施打。和接種4劑 沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗(於2、4、6及12至15個月大時施打)後所 達到的抗體濃度相比較，這種沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗接種時程 在誘發免疫反應後所生成的可對抗另外6種血清型(血清型1、3、5、6A、7F 與19A)抗體的濃度可能會較低。 50歲(含)以上的成人 接種單一劑量0.5 ml即可。 後續再接種一劑沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗的必要性尚未確立。 不論先前是否曾接種肺炎鏈球菌疫苗，若適合順序使用沛兒十三價結合型 疫苗與23價多醣體疫苗時，應先使用沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗(參 見第4.5節與第5.1節)。 用法 本疫苗應以肌肉注射方式投予。最好注射在嬰兒之大腿前外側的股外側肌 (vastus lateralis muscle)，或是幼童及成人之上臂的三角肌。沛兒肺炎鏈球菌 十三價結合型疫苗不可以靜脈輸注方式投予。 4.3 禁忌 對此疫苗任一成分或賦形劑過敏或對白喉類毒素過敏的人，均禁止使用沛兒 肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗。(賦形劑成分參見第6.1節) 和其他疫苗一樣，若有急性嚴重發燒疾病時，應暫緩接種沛兒肺炎鏈球菌 十三價結合型疫苗。不過，如果是像感冒這類的輕微感染，則不須因而延後 接種疫苗。 4.4 警告事項 沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗不可靜脈注射投予。 儘管沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗發生過敏反應的情況並不常見，但 如同注射其他疫苗一樣，醫護人員仍應事先準備好相關的藥品與醫療措施， 以因應注射後發生嚴重過敏反應的突發事件。 一般有血小板減少症或任何凝血異常等疾病的個體並不適宜接受肌肉注射 藥物，因此不建議這類病人以肌肉注射的方式接種沛兒肺炎鏈球菌十三價 結合型疫苗，但如果潛在效益明顯超越危險性時，或可以皮下注射的方式 施打本疫苗(參見第5.1節)。 沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗僅可用於預防此疫苗所涵蓋之血清型肺炎 鏈球菌所引起的肺炎鏈球菌疾病，無法預防由其他致病菌引起的疾病；如同 其他疫苗一樣，並非所有接種沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗的人都一定 能預防肺炎鏈球菌所導致的疾病。 免疫功能缺損的人，不論是導因於接受免疫抑制療法、遺傳缺陷、人類免 疫不全病毒(HIV)感染症、或是其它因素，都可能使他們降低疫苗接種產生 抗體的免疫反應。 對特定的免疫功能不全族群(如先天性或後天性脾臟機能不全、感染HIV、 惡性腫瘤、造血幹細胞移植、腎病症候群)，接種沛兒肺炎鏈球菌十三價結 合型疫苗的安全性及免疫生成性方面的資料尚未建立，因此應依據個別的 狀況來考慮是否接種疫苗。 兩個月至五歲之嬰兒或幼童 在臨床研究中，沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗可誘發身體對疫苗中的 十三種血清型都產生免疫反應。但接種追加劑量之後，身體對血清型3所產 生的免疫反應並不會升高至超過完成基礎劑後所達到的程度；目前這項和 血清型3免疫記憶誘發有關之觀察，其與臨床關聯性並不清楚(參見第5.1節)。 接種者對血清型1、3及5產生功能性抗體反應(OPA效價≥1 : 8)的比例相當 高。不過，這些OPA幾何平均效價都低於對其餘疫苗血清型所產生之抗體 反應的幾何平均效價；目前並不清楚這項觀察和保護效果的臨床關聯性( 參見第5.1節)。 有限的資料已證明，患有鐮刀型血球疾病的嬰幼兒使用沛兒?肺炎鏈球菌 七價結合型疫苗(接種三劑)可引發足夠之免疫反應，並與其他族群擁有相似 的安全性(參見第5.1節)。 年齡在24個月以下的幼童應依其年齡接受適當時程與劑量的沛兒肺炎鏈球 菌十三價結合型疫苗接種(參見第4.2節)。對24個月以上並患有鐮刀型血球 疾病、無脾症、HIV感染症、慢性病或是免疫功能不全的兒童，都屬於肺炎 鏈球菌引起侵入性疾病的高危險群；由於肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗並 不能取代23價肺炎鏈球菌多醣體疫苗在這群高危險兒童的免疫療效，如果 有相關建議，對於已接種過肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗且年齡在24個月 以上的高危險孩童，仍應再接種23價肺炎鏈球菌多醣體疫苗。建議接種肺炎 鏈球菌十三價結合型疫苗與23價肺炎鏈球菌多醣體疫苗的時間最好能間隔 8週以上；由於資料有限，目前仍不清楚未完成接種或已完成十三價結合型 疫苗的兒童，再接種23價肺炎鏈球菌多醣體疫苗後，是否會降低在其後接 種沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗的免疫療效。 懷孕28週以下的早產兒在接種沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗後的48-72 小時內，應特別留意觀察其呼吸情形以及是否有呼吸暫停的現象，特別是 曾有呼吸機能發育不全病史的嬰幼兒。由於接種疫苗對這群嬰幼兒產生的 效益相當高，因此建議這群嬰幼兒應依時程接種疫苗，不宜延後或暫停疫苗 接種。 就疫苗血清型而言，一般認為其對中耳炎的預防效果要低於對侵入性疾病 的預防效果。由於除了疫苗中所涵蓋的肺炎鏈球菌血清型之外，許多其它 的病原菌也會引起中耳炎，因此，一般認為對所有中耳炎的預防效果也很 低(參見第5.1節)。 對患有痙攣相關疾病或先前有熱痙攣病史的兒童，以及所有同時接種沛兒 肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗與全細胞型百日咳疫苗的兒童，應依據當地 的治療基準給予退燒藥物。 4.5 藥物交互作用 兩個月至五歲之嬰兒或幼童 沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗可與以下疫苗(包括單一疫苗或混合型疫 苗)同時接種：白喉疫苗、破傷風疫苗、百日咳疫苗(非細胞型或全細胞型)、 b型嗜血桿菌疫苗、不活化小兒麻痺疫苗、B型肝炎疫苗、C群腦膜炎球菌 疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、德國麻疹疫苗、水痘疫苗等。臨床研究顯示 這些疫苗的作用並不會因此受到干擾，也不影響其安全性。 同時投予輪狀病毒疫苗與沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗也能有類似的 免疫預防效果，但現有臨床試驗顯示這樣的疫苗組合並不會影響彼此的安 全性。 五十歲(含)以上之成人 兩項針對50-59歲及65歲(含)以上之成人所進行的研究顯示，沛兒肺炎鏈球菌 十三價結合型疫苗可與三價去活化流行性感冒疫苗(TIV)同時接種。在單獨 接種TIV或與沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗同時接種時，身體對三種 TIV抗原所產生的反應都大致相當。 將沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗與TIV同時接種時，沛兒肺炎鏈球菌 十三價結合型疫苗所誘發的免疫反應要比單獨接種沛兒肺炎鏈球菌十三價 結合型疫苗時低。目前並不確知這種現象的臨床意義。 目前尚未進行過與其它疫苗併用的研究。 同時注射不同的疫苗時，必須接種於不同部位。 目前尚未進行過將沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗與23價多醣體疫苗同 時接種的研究。臨床研究顯示，和對先前未接種23價多醣體疫苗之受試者 施打沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗時相比較，於接種23價多醣體疫苗 1年後再接種沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗時，所有血清型的免疫反應 都較低。目前並不確知這種現象的臨床意義。 4.6 生育力、懷孕與授乳 生育力與懷孕 目前並無任何對孕婦使用肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗的資料可供參考。 在生殖毒性方面，動物研究並未發現任何直接或間接的有害影響。 授乳 目前並不確知肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗是否會分泌進入人類的乳汁。 4.7 操縱或駕駛其他機械 無相關 4.8 不良反應 在所有臨床試驗及上市後監視報告中，不分年齡層被通報的不良反應，依 發生部位與發生頻率的定義如下： 極常見：≥ 1/10；常見：≥ 1/100且須< 1/10；少見：≥ 1/1,000且須< 1/100； 罕見：≥ 1/10,000且須< 1/1,000；極罕見：≤ 1/10,000。 兩個月至五歲之嬰兒或幼童 共有4,429名健康的嬰兒在出生後6週至18個月內參與沛兒肺炎鏈球菌十三價 結合型疫苗的臨床安全性對照試驗，總計接種14,267劑，分別在出生後6週 時接種第一劑，並於11-16個月大時接種追加劑。在所有的嬰兒研究中， 沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗都是與其他常規的嬰幼兒疫苗同時接種 (參見第4.5節)。 另有未曾接種過疫苗的354名嬰幼兒(年齡在7個月至5歲大不等)接受沛兒肺炎 鏈球菌十三價結合型疫苗的臨床安全性評估試驗。 最主要的副作用是注射部位的局部反應、發燒、不安、食慾減少、睡眠時間 增加或減少等。 報告指出，和接種沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗進行基礎劑的嬰兒相 比，12個月大以上之兒童注射部位之局部反應發生率相對較高。 在各組發生頻率中，將依嚴重度遞減依序列出各項不良反應。 臨床試驗中的不良反應 在臨床試驗中，沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗的安全性與沛兒?肺炎鏈 球菌七價結合型疫苗的安全性相似。以下列出沛兒肺炎鏈球菌十三價結合 型疫苗臨床試驗中的各項不良反應。 免疫系統： 罕見：嚴重急性過敏反應，包括：臉部水腫、呼吸困難、支氣管痙攣 神經系統： 罕見：痙攣(包括熱痙攣)、低張力低反應性事件(Hypotonic-Hyporesponsive episode) 消化系統： 較常見：食慾減少 少見：嘔吐、腹瀉 皮膚與皮下組織： 罕見：皮疹、蕁麻疹、類蕁麻疹的皮疹 全身性反應與注射部位局部反應： 極常見：發燒、不安、注射部位出現紅斑、硬塊/腫脹或疼痛/觸痛、嗜睡、 睡眠品質不佳、注射部位出現直徑2.5-7.0公分的紅斑、硬塊/腫脹 等局部反應(在幼兒〔2至5歲〕接種追加劑後) 常見：發燒超過39°C、注射部位因疼痛而影響肢體活動、注射部位出現 直徑2.5-7.0公分的紅斑、硬塊/腫脹等局部反應(於嬰兒時期接種疫 苗) 少見：注射部位出現直徑超過7.0公分的紅斑或腫脹/硬塊、哭鬧 以下的不良反應資料是引用自沛兒?肺炎鏈球菌七價結合型疫苗的臨床試驗 資料，並未出現在沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗的臨床試驗中，但仍 被視為可能是沛兒?肺炎鏈球菌七價結合型疫苗與沛兒肺炎鏈球菌十三價結 合型疫苗共有的不良反應。發生的頻率是引用自沛兒?肺炎鏈球菌七價結合 型疫苗的臨床試驗資料： 全身性疾病與注射部位的局部不良反應 罕見：低張力低反應性事件 沛兒?肺炎鏈球菌七價結合型疫苗上市後的不良反應通報資料 以下的不良反應資料是引用自沛兒?肺炎鏈球菌七價結合型疫苗的上市後不 良反應通報資料，並未出現在沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗的臨床試驗 中，但仍被視為可能是沛兒?肺炎鏈球菌七價結合型疫苗與沛兒肺炎鏈球菌 十三價結合型疫苗共有的不良反應。 血液與淋巴系統疾病 極罕見：淋巴系統疾病(侷限於注射部位附近) 免疫系系統疾病 罕見：過敏性/嚴重急性過敏性反應(包括休克)、血管水腫 皮膚與皮下組織疾病 極罕見：多形性紅斑 全身性疾病與注射部位的局部反應 罕見：注射部位蕁麻疹；注射部位皮膚炎；注射部位搔癢；潮紅 特殊族群 極度早產兒(未滿28週出生)有可能發生呼吸暫停的不良反應(參見第4.4節) 50歲(含)以上的成人 曾在6項總共涵蓋6,198位50至95歲之成人的臨床研究中進行過安全性評估。 共有5,667位成人接種沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗；其中有2,616位 (46.2%)的年齡為50至64歲，並有3,051位(53.8%)的年齡為65歲(含)以上。在 接種沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗的成人中，有1,916位在接種研究疫 苗的至少3年之前曾接種23價肺炎鏈球菌多醣體疫苗，並有3,751位先前未曾 接種23價多醣體疫苗。不論先前是否曾接種肺炎鏈球菌疫苗，65歲以上之 受試者所通報的不良反應都要比較年輕的成人少。整體而言，這兩個年齡 群中的發生頻率類別大致相當。 所有的臨床研究都是於每次接種疫苗後連續14天每天以徵詢的方式收集局部 反應與全身性事件方面的資料。下列發生頻率係以發生於成人且經評估認為 與接種沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗有關的不良反應為基礎： 代謝與營養疾患： 極常見：食慾降低 神經系統疾患： 極常見：頭痛 胃腸道疾患： 極常見：腹瀉 常見：嘔吐 少見：噁心 免疫系統疾患： 少見：過敏反應，包括臉部水腫、呼吸困難、支氣管痙攣 皮膚與皮下組織疾患： 極常見：皮疹 全身性疾患與投藥部位症狀： 極常見：寒顫、疲倦、注射部位紅斑、注射部位硬塊/腫脹、注射部位疼痛/ 觸痛、手臂動作受限 常見：發燒 少見：局限於注射部位區域的淋巴結病變 肌肉骨骼與結締組織疾患： 極常見：關節痛、肌痛 整體而言，對先前曾接種肺炎鏈球菌多醣體疫苗的成人施打沛兒肺炎鏈球菌 十三價結合型疫苗時，不良反應的發生頻率並未出現任何明顯差異。 將沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗與三價去活化流行性感冒疫苗(TIV)同 時接種時，有些徵詢而得之不良反應的發生頻率要比單獨接種TIV時(頭痛、 寒顫、皮疹、食慾降低、關節痛及肌痛)或單獨接種沛兒肺炎鏈球菌十三價 結合型疫苗時(頭痛、疲倦、寒顫、食慾降低及關節痛)高。 4.9 過量 沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗是預先填充於注射器的包裝方式，因此 不易發生藥物過量的情形。曾有個案因二次接種的時間間隔較建議時程短， 而以藥物過量的形式通報。一般而言，藥物過量的不良反應徵狀與一般沛兒 肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗依時程接種所產生的不良反應資料相似。 5. 藥理學特性 5.1 藥效學特性 藥物治療學分類：肺炎疫苗，ATC code：J07AL02 作用機轉 沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗共含有13種血清型肺炎鏈球菌莢膜多醣 體，除了沛兒?肺炎鏈球菌七價結合型疫苗的7種血清型(4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F與23F)外，另有1, 3, 5, 6A, 7F與19A等6種血清型，均結合於白喉CRM197 蛋白質載體上。 兩個月至五歲之嬰兒或幼童的疾病負擔 根據沛兒?肺炎鏈球菌七價結合型疫苗在上市前於歐洲進行的肺炎鏈球菌流 行病學調查研究結果顯示，沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗可涵蓋大約 73-100%血清型之肺炎鏈球菌所引起的5歲以下之嬰幼兒發生侵入性肺炎鏈球 菌疾病(依國家不同而略有差異)。而在此年齡群中，視國家、研究時間、以 及使用沛兒?肺炎鏈球菌七價結合型疫苗的情形而異，所發生的侵入性疾病 有15.6%至59.7%可歸因於血清型1、3、5、6A、7F及19A。 急性中耳炎(AOM)是一種常見的兒童疾病，並且有多種不同的病因。臨床上 的AOM病例有60-70%可歸因於細菌感染。全世界S. pneumoniae是細菌性 AOM最常見的導因之一。 此外，針對具有抗藥性的肺炎鏈球菌引起之侵襲性疾病，沛兒肺炎鏈球菌 十三價結合型疫苗估計可產生大約90%的預防成效。 50歲(含)以上之成人的疾病負擔 侵入性肺炎鏈球菌疾病(IPD)在成人中的發生率會隨年齡超過50歲、危險因 子(抽菸狀態或喝酒)、以及既有的合併症(慢性心血管疾病、慢性肺病(包括 氣喘)、腎臟疾病、糖尿病、以及慢性肝臟疾病(包括酒精性肝臟病變)而升 高。在50歲(含)以上的成人中，菌血性肺炎、無病灶性菌血症、以及腦膜炎 乃是最為常見的IPD表現。根據監視資料，50歲以上之成人所發生的IPD至 少有50-76% (因國家而異)是沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗中的肺炎鏈 球菌血清型所引起的。成人所發生的IPD約有80%為菌血性肺炎。 沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗在嬰兒及幼童的免疫生成性臨床試驗 目前尚無肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗對侵入性肺炎鏈球菌感染症(IPD)的 臨床預防成效。依據世界衛生組織(WHO)的建議，肺炎鏈球菌十三價結合型 疫苗對IPD之可能預防成效的評估，是根據沛兒肺炎鏈球菌七價結合型疫苗 當中七種與肺炎鏈球菌十三價結合性疫苗共同的血清型，所引發的免疫反 應，相互比較所得的結果。至於六種新增的血清型所引發的免疫反應，也 另外進行評估。 完成三劑基礎劑後的免疫反應 曾在許多歐洲國家與美國採用各種基礎劑之接種時程進行臨床研究，包括 兩項隨機不劣性研究(採用2、3、4個月基礎劑接種時程的德國研究[006]及 採用2、4、6個月基礎劑接種時程的美國研究[004])。這兩項研究係利用一套 不劣性標準來比較肺炎鏈球菌免疫反應，包括完成基礎疫劑一個月後，血清 抗多醣體血清型特異性IgG ≥ 0.35 μg/ml的受試者比例，以及IgG幾何平均濃 度(ELISA GMCs)的比較結果；另外也針對接種沛兒肺炎鏈球菌十三價結合 型疫苗及接種沛兒?肺炎鏈球菌七價結合型疫苗之受試者的功能性抗體效 價(OPA)進行比較。就新增6種血清型而言，則是將這些數值與接種沛兒? 肺炎鏈球菌七價結合型疫苗之受試者中的七種共同血清型的最低反應進行 比較。 研究006中的不劣性免疫反應比較結果如表一所示，比較的基礎為達到抗多 醣體IgG抗體濃度≥ 0.35 μg/ml的嬰兒比例，研究004的結果也大致相同；就 所有的七種共同血清型而言，沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗的不劣性 已經獲得證實(在達到0.35 μg/ml的嬰兒比例百分比方面，兩組間之差異的 95% CI的下限為> -10%)，唯研究006中的血清型6B與研究004中的血清型 6B及9V因極小的差距而未達到標準。所有的七種共同血清型都符合預設的 IgG ELISA GMCs不劣性標準；就七種共同血清型而言，沛兒肺炎鏈球菌 十三價結合型疫苗所誘發的抗體濃度雖然略為較低，但大致與沛兒?肺炎鏈 球菌七價結合型疫苗相當。目前並不確知這些差異的臨床關聯性。 在研究006中，以達到抗體濃度≥ 0.35 μg/ml之效果的嬰兒比例以及IgG ELISA GMCs的比較結果為評估基礎，沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗新增6種 血清型也符合不劣性的標準；在研究004中，除了血清型3之外，這6種血清 型有5種符合不劣性的標準。就血清型3而言，接種沛兒肺炎鏈球菌十三價 結合型疫苗之受試者達到血清IgG ≥ 0.35 μg/ml之效果的比例為98.2% (研究 006)與63.5% (研究004)。 表一：接種第3劑基礎劑後達到肺炎鏈球菌抗多醣體IgG抗體濃度 ≥ 0.35 μg/ml之效果的受試者比例的比較 – 研究006 2 ~ 6個月大的嬰兒 出生7個月以上且未曾接種過疫苗的嬰兒及幼兒 出生7-11個月的嬰兒 12-23個月大的幼兒 2-5歲的幼兒(未滿6歲) 先前曾接種過沛兒?肺炎鏈球菌七價結合型疫苗(含血清型4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F與23F肺炎鏈球菌)改接種沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗的幼兒 臨床研究中的不良反應 接受二劑或三劑基礎後，再給予免疫加強劑量的免疫反應 完成二劑基礎劑後的免疫反應 血清型沛兒肺炎鏈球菌沛兒?肺炎鏈球菌 十三價結合型疫苗 七價結合型疫苗差異 % % (95% CI) (N=282-285) (N=277-279) 沛兒?肺炎鏈球菌七價結合型疫苗中的血清型 4 98.2 98.2 0.0 (-2.5, 2.6) 6B 77.5 87.1 -9.6 (-16.0, -3.3) 9V 98.6 96.4 2.2 (-0.4, 5.2) 14 98.9 97.5 1.5 (-0.9, 4.1) 18C 97.2 98.6 -1.4 (-4.2, 1.2) 19F 95.8 96 -0.3 (-3.8, 3.3) 23F 88.7 89.5 -0.8 (-6.0, 4.5) 沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗中的其它血清型 1 96.1 87.1* 9.1 (4.5, 13.9) 3 98.2 87.1 11.2 (7.0, 15.8) 5 93.0 87.1 5.9 (0.8, 11.1) 6A 91.9 87.1 4.8 (-0.3, 10.1) 7F 98.6 87.1 11.5 (7.4, 16.1) 19A 99.3 87.1 12.2 (8.3,16.8) * 在研究006中，沛兒?肺炎鏈球菌七價結合型疫苗中反應率最低的血 清型為6B (87.1%) 在研究004與006中，沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗可誘發接種者對 13種疫苗血清型都產生功能性抗體。就7種共同血清型而言，兩組間在 達到OPA效價≥ 1 : 8之效果的受試者比例方面並無任何差異。就個別的 7種共同血清型而言，在研究006與004中，接種沛兒肺炎鏈球菌十三價 結合型疫苗的受試者分別有>96%及>90%於完成基礎劑一個月後達到 OPA效價≥ 1 : 8的效果。 就個別的6種新增血清型而言，在研究004/006中，沛兒肺炎鏈球菌十三 價結合型疫苗可誘發91.4%至100%的接種者在完成基礎疫苗接種系列 一個月後達到OPA效價≥ 1 : 8的效果。對血清型1、3和5所產生的功能性 抗體(OPA)幾何平均效價要比對個別其它新增血清型所產生者低；目前 並不清楚這項觀察結果的臨床關聯性。 已有四項臨床試驗證實沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗二劑疫苗接種 時程的免疫生成能力。就13種疫苗血清型中的11種而言，於接種第二劑 一個月後達到肺炎鏈球菌抗莢膜多醣體IgG抗體濃度≥ 0.35 μg/ml之效果 的嬰兒比例為79.6%至98.5%。在所有採用第2、4個月接種時程的研究 中，血清型6B (27.9%至57.3%)與23F (55.8%至68.1%)的抗體濃度達到此 閾值的嬰兒比例都較低；在一項採用第3、5個月接種時程的研究中，血 清型6B與23F的抗體濃度達到此閾值的嬰兒比例分別為58.4%與68.6%。 接種追加劑之後，所有疫苗血清型(包括6B與23F)的免疫反應都與完成 兩劑基礎劑後所產生的足夠免疫刺激相當。在一項英國研究中，於2個月 大與4個月大時接種基礎劑之後，以及於12個月大時接種追加劑之後， 沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗組與沛兒?肺炎鏈球菌七價結合型疫 苗組對7種共同血清型(包括6B與23F)所產生的功能性抗體(OPA)反應都 大致相當。在接種沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗的受試者中，接種 嬰兒系列後達到OPA效價≥ 1 : 8之效果的反應者比例為至少87%，接種 免疫加強劑量後則為至少93%。對血清型1、3和5所產生的OPA幾何平 均效價要比對個別其它新增血清型所產生者低；目前並不清楚這項觀察 結果的臨床關聯性。 接種追加劑之後，所有13種血清型的抗體濃度都有較接種追加劑之前升 高的現象。在接種追加劑之後，有12種血清型的抗體濃度高於接種基礎 劑後所達到的抗體濃度。這些觀察結果都達到產生足夠免疫刺激(引發 免疫記憶)的程度。接種追加劑之後，血清型3的免疫反應並未升高超過 接種基礎劑後所產生的免疫反應；目前並不清楚這項關於誘發血清型3 免疫記憶方面之觀察結果的臨床關聯性。 在所有的13種疫苗血清型中，接種兩劑或接種三劑基礎劑後再接種追加 劑所產生的免疫反應都大致相同。 出生7個月至5歲大的嬰幼兒若分別依其年齡配合適當的沛兒肺炎鏈球 菌十三價結合型疫苗接種時程(參見第4.2節)完成接種後，所產生的13 種肺炎鏈球菌莢膜多醣體的IgG抗體濃度與完成三劑基礎劑的嬰兒相 當。