酶抑制剂类抗糖尿病药物的分子水平筛选方法研究进展
张海枝，刘鹏，李川，刘长鹰
天津药物研究院天津市新药设计与发现重点实验室，天津 300193
摘 要：酶抑制剂类抗糖尿病药物是目前药物研究的热点，而药物筛选技术是制约此类抗糖尿病新药研发速度的关键步骤。主要从分子水平总结近年来报道的与糖尿病相关的酶抑制剂类候选药物的筛选方法，包括传统方法和前沿方法，着重介绍极具潜力的毛细管电泳法、质谱法、生物传感法和微通道筛选方法等。
关键词：抗糖尿病药物；酶抑制剂；分子水平；药物筛选方法
中图分类号：R977.3 文献标志码：A 文章编号：1674 - 5515(2014)08 - 0947 - 06
DOI: 10.7501/j.issn.1674-5515.2014.08.028
Research progress on drug screening methods at the molecular level for enzyme inhibitors used as anti-diabetic drugs
ZHANG Hai-zhi, LIU Peng, LI Chuan, LIU Chang-ying
Tianjin Key Laboratory of Molecular Design and Drug Discovery, Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300193, China
Abstract: Various enzyme inhibitors have been demonstrated to be a hotspot in the research area of anti-diabetic drugs, whose development has been greatly limited by the efficiency of diverse drug screening methods. This paper concerns on different types of drug screening methods in the molecular level for enzyme inhibitors used in diabete treatment, including both traditional and advanced methods. Importantly, several screening methods with great potential have been emphasized here, such as capillary electrophoresis, mass spectrometry, biosensors, screening methods based on microchannel and so on.
Key words: anti-diabetic drugs; enzyme inhibitors; molecular level; drug screening methods
糖尿病是全世界发病率最高的疾病之一，是一种与胰岛素产生和作用异常相关、以高血糖为主要特征的代谢性疾病。现有报道证实，体内参与血糖调节的多种酶已经成为抗糖尿病药物作用的关键靶点，可为研制治疗糖尿病的药物提供新途径。以靶标酶为作用对象的酶抑制剂可有效抑制血糖的升高，减缓糖尿病并发症的发生和发展，是抗糖尿病药物研发的希望所在[1-2]。目前报道的可用于治疗糖尿病的酶抑制剂包括α-葡萄糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶（AR）抑制剂、一氧化氮合酶（NOS）抑制剂、血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂、基质金属蛋白酶（MMPs）抑制剂、蛋白质酪氨酸磷酸酶1B （PTP-1B）抑制剂、果糖-1,6-二磷酸酶抑制剂、磷酸二酯酶（PDE）抑制剂、环氧酶-2（COX-2）抑制剂、二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制剂等[3]。
近年来，组合化学的快速发展已经解决了酶抑制剂类候选药物的大批量合成问题，而如何快速高效准确地筛选出此类抗糖尿病新药是药物研发中的关键难题。现有报道中关于酶抑制剂类候选药物的筛选方法较多，根据所选用的材料和药物作用的对象以及操作特点，可将这些方法大致分为4个水平：整体动物水平、组织器官水平、细胞水平和分子水平。其中，基于分子水平的酶抑制剂类药物筛选方法具有反应体积小、筛选速度快、药物作用机制明确，可实现大规模筛选等优点，在药物筛选方面具有广阔的应用前景。基于此，本文详细综述了酶抑制剂类抗糖尿病药物的分子水平筛选方法，力图为此类药物的高通量筛选提供借鉴和参考，以期提高抗糖尿病新药的研发速度。目前文献中报道的与糖尿病相关的酶抑制剂类药物分子水平筛选方法主要
收稿日期：2014-06-28
作者简介：张海枝（1985—），女，湖北黄冈市人，博士，助理研究员，研究方向为分析化学。Tel: (022)23006859 E-mail: zhanghz@https://www.doczj.com/doc/3b18170082.html,
分为传统方法和前沿方法。其中，传统筛选方法包括虚拟筛选、紫外–可见分光光度计法、荧光检测法和高效液相色谱法（HPLC）。近年来广受关注的前沿筛选方法包括毛细管电泳法（CE）、质谱法、生物传感法和微通道筛选方法等。
1传统方法
1.1虚拟筛选
虚拟筛选是针对酶的三维结构或定量构效关系（QSAR）模型，从现有小分子数据库中搜寻与靶标酶结合或符合QSAR模型的化合物，进行实验筛选研究。该方法目前已用于PTP-1B抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、AR抑制剂和DPP-Ⅳ抑制剂的筛选[4-5]。以α-葡萄糖苷酶抑制剂筛选为例，利用虚拟筛选可从带有不同烷基链结构的绿原酸衍生物中筛选出高效抑制剂。与传统高通量筛选相比，虚拟筛选具有高效、快速和经济等优势。但是，目前许多酶的结构确定并未测定，极大地限制了虚拟筛选的应用。1.2 紫外–可见分光光度计法
紫外–可见分光光度计法是最传统的酶抑制剂筛选方法，在抗糖尿病药物筛选中的经典实例为：以对硝基-α-D-吡喃葡萄糖苷或葡萄糖为底物筛选α-葡萄糖苷酶抑制剂，目前筛选得到的高效抑制剂包括一系列1H-1,2,3-三唑糖类衍生物、2-脱氧-2,2-二卤代糖苷和羟基香豆素类衍生物等[6-8]。紫外–可见分光光度计筛选方法操作简单，对仪器要求低（普通酶标仪），但是灵敏度较低，测定信号易受干扰，对酶和底物的消耗量不容忽视。
1.3荧光检测法
荧光检测法是利用荧光底物与靶标酶及抑制剂候选药物共同作用，通过检测反应底物或产物的荧光信号变化来进行候选药物筛选。这种方法灵敏度高（检测限达到0.1 μg/mL）、耗时短，并且通常在多孔板上进行，满足高通量药物筛选的需求，是目前使用最为广泛的酶抑制剂类抗糖尿病药物筛选方法[9-11]。如利用新型荧光探针构建DPP-Ⅳ抑制剂筛选体系，可实现3 841种化合物的快速筛选，发现表苯丁抑制素对DPP-Ⅳ有强烈抑制作用，可作为潜力药物进行开发[9]。荧光筛选方法虽然使用广泛，但是其缺陷也不容忽视，荧光物种的选择十分有限，并且由于没有引入分离步骤，样品中其他荧光物种极易对测定信号产生干扰。
1.4 高效液相色谱法
HPLC法在酶抑制剂筛选方面使用得较为广泛，通常与紫外测定法、荧光测定法或质谱法联用。由于引入了高效的分离步骤，检测信号具有高准确度，但是多采用离线方式进行，HPLC只是作为单纯的分离检测手段，需要进行复杂的样品前处理过程[12-13]。目前可用于一系列N-烷基-脱氧野尻霉素衍生物中α-葡萄糖苷酶抑制剂的筛选。
2前沿方法
2.1毛细管电泳法
毛细管电泳技术的出现为分子水平药物筛选技术的发展提供了新的策略和方向。由于其具有样品消耗量小、分析速度快、效率高、可集成化等优点，已逐渐成为酶抑制剂类药物筛选的有力工具，特别是能够在生理环境或接近生理环境下运行、维持酶活性，模拟实际生理环境中酶与抑制剂之间相互作用，非常有利于准确评价药物作用，为发现新型高效的酶抑制剂类抗糖尿病药物提供有效筛选途径[14]。
值得关注的是，毛细管电泳法的操作模式多样化和可集成化为形成集样品（酶、抑制剂和底物）在线混合、反应、分离和检测于一体的药物快速筛选平台提供了可能。通过选择合适的样品进样方式和调控毛细管内电渗流，可在线控制样品的混合和反应。通过与多种检测器相结合，实时监测反应产物或底物的信号变化，构建一体化的毛细管电泳筛选平台，可实现多种酶抑制剂类抗糖尿病药物的筛选，如毛细管电泳筛选方法与荧光检测器联用，构建在线的电泳辅助微分析系统，可高效测定多种天然产物结构如咖啡酸、槲皮素、白藜芦醇、氨基葡萄糖和多西环素对MMPs的抑制作用，实现天然产物中MMPs抑制剂候选药物的筛选[15]；毛细管电泳筛选方法与质谱联用，通过优化ESI-MS测定参数，建立具有高灵敏度（比传统的全扫描MS检测方法提高60倍）、高效、快速、准确的药物筛选方法，可用于四环素类抗生素和天然产物中MMPs抑制剂的寻找[16]；毛细管电泳筛选方法与二极管阵列检测器联用，在毛细管内将酶反应和产物检测结合起来，实现了多种ACE抑制剂如卡托普利、赖诺普利及其他类似结构成分的筛选研究[17]。
同时，毛细管电泳技术中用到的毛细管内壁具有丰富的硅羟基，极易进行修饰反应，为多种酶的固定化提供了有效途径。基于固定化酶建立的酶抑制剂筛选方法可大大减少酶的使用量，降低成本。现有报道表明，利用离子液体将与糖尿病相关的
ACE固定在毛细管壁，通过依次进样及合理调控电渗流，可实现多种天然提取物中ACE抑制剂的快速筛选[18]。
2.2质谱法
质谱技术能够通过测定离子化后分子的质荷比得到相关分子的相对分子质量。近年来，随着质谱技术的不断完善及各种高性能质谱仪器的出现，质谱被越来越多地应用于分子水平药物筛选研究中。在酶抑制剂类抗糖尿病药物筛选方面，基于质谱技术构建的筛选方法主要分为两大类：一类是利用高分辨率的生物质谱实时监测酶与抑制剂相互作用；另一类是将新型质谱技术与传统分离技术相结合，建立更精确、更有效的酶抑制剂筛选方法。
以基质辅助激光解吸附–飞行时间（MALDI- TOF）质谱和电喷雾质谱（ESI-MS）为代表的现代生物质谱技术，由于具有高灵敏度和高质量检测范围，为实时测定酶及相关抑制剂的相互作用提供了必要的技术手段并逐步形成了独具特色的生物质谱筛选技术。这一筛选技术的思路是：通过调整质谱参数，观察靶标酶–抑制剂复合物在气相状态下的稳定性，进而比较不同抑制剂与靶标酶的相互作用强弱。目前，这种基于测定生物大分子相对分子质量的质谱筛选技术仅仅用于AR抑制剂的筛选[19-20]，从索伯尼尔和托瑞司他的结构类似物中进行候选药物筛选。该方法使用并不广泛，推测有两个原因，一是目前许多酶的结构确定并未测定，限制了生物质谱筛选的应用；二是酶–抑制剂在气相状态的结合情况并不能十分有效的反映溶液体系中结合状态与抑制作用。
随着质谱技术的完善更新，新型质谱技术与传统液相分离技术相结合为酶抑制剂类药物筛选提供了全新的思路。高效的分离手段保证了质谱测定信号的准确度，质谱信号则直接提供有效的抑制剂结构信息，将药物筛选与药物结构确证过程合二为一，简单方便。这种方法适用于复杂体系中候选药物的筛选，包括中药提取物以及生物菌液提取物。将超滤液相色谱–光电二极管阵列检测器–电喷雾质谱技术与傅里叶变换离子回旋共振质谱相结合，可筛选山楂叶总黄酮提取物中的α-葡萄糖苷酶抑制剂，并对活性较强抑制剂进行结构解析，得到4种抑制活性较强的结构，包括牡荆素、槲皮素糖苷以及两种黄酮糖苷。利用此技术对一系列黄酮及其糖苷结构的抑制活性进行分析，发现黄酮结构中B环的C-3上有取代基时抑制活性增强，A环的C-6或8上有取代基时，抑制活性减弱[21]。利用超高效液相色谱–四级杆–时间飞行器质谱技术与虚拟筛选相结合，可对一系列天蓝黄链霉菌复合物结构的α-葡萄糖苷酶抑制活性进行测定比较，进而筛选得出抑制活性最强的天蓝黄链霉菌复合物ABI656[22]。通过建立集样品前处理，样品反应和样品监测于一体的高效液相色谱–二极管阵列检测器–质谱–生物化学检测器体系，可实现诃子果实提取物、玫瑰花提取物、丁香花提取物以及石榴壳提取物中α-葡萄糖苷酶抑制剂的筛选，发现鞣酸、鞣料云实素和鞣花酸具有较强的抑制活性[23]。
2.3生物传感法
生物传感器是在生命科学和材料科学高速发展、融合的基础上形成的一项新技术。在酶抑制剂筛选方面，其是将靶标酶作为识别元件与理化换能器有机结合，依据待测物质的量与所产生信号之间的比例关系来达到检测的目的。因其具有快速、灵敏度高、特异性强、可实现实时检测、在线检测等优点，目前在酶抑制剂类抗糖尿病药物筛选中显示出巨大的应用潜力[24]。综合文献报道，根据换能系统的不同，其可分为电化学生物传感器和光学生物传感器，前者是指电导/电容生物传感器等，后者包括表面等离子体共振（SPR）生物传感器和光纤生物传感器等。
电导/电容生物传感器是一种发展较为成熟的传感方法，通常是将靶标酶固定在电极表面，利用修饰好的电极与底物–抑制剂溶液接触，记录一定电压下产生产物的电流信号，通过对比不同抑制剂条件下的信号进行候选药物的筛选。在酶抑制剂类抗糖尿病筛选方面，这一方法已用于α-葡萄糖苷酶抑制剂和PDE抑制剂的筛选，并取得了初步成果[25-26]。利用普鲁士蓝薄层修饰玻碳电极构建的α-葡萄糖苷酶抑制剂筛选体系，在研究阿卡波糖和格列美脲的抑制活性时，显示出了较高的灵敏度和准确度，为其他结构类似物的抑制活性筛选提供了有效途径。利用电化学传感技术，同样可以简单直接地研究海洋贝类分泌物质对于PDE的抑制作用，为海洋药物的开发奠定基础。
SPR传感器是基于在金属薄膜和电介质界面处，光能够激发产生表面等离子体共振的现象为基础的光学检测系统[27]。其具有方便、快捷、无需标记、实时检测、非破坏性及高选择性等特点，是检
测酶、底物和抑制剂之间相互作用的有效工具，已被广泛应用于酶抑制剂类药物的筛选。目前报道的使用实例是将靶标酶固定于金属膜表面，监控溶液中的抑制剂与酶的结合过程。在酶–抑制剂复合物形成或解离过程中，金属膜表面溶液的折射率发生变化，随即被SPR生物传感器检测出来，通过回归分析得出结合曲线并且计算出酶与抑制剂的平衡解离常数。目前，这一方法可用于筛选天然多肽类ACE 抑制剂，已从食物来源的多肽中筛选出酪蛋白肽F174ALPQY179作为ACE的高效抑制剂（IC50为4.3 μmol/L，平衡解离常数为3～4 μmol/L）[28]。利用SPR技术对1 120种合成的小分子化合物进行多次筛选，最终得出10个具有芳基哌啶结构的PTP-1B 高效抑制剂[29]。在小分子类MMPs抑制剂筛选研究中，利用SPR技术对一系列候选化合物进行筛选，得到两个活性较强的抑制剂（IC50最小为290 nmol/L）[30]。同样利用该技术对绿茶提取物中α-葡萄糖苷酶抑制剂进行筛选，发现咖啡因、表儿茶素没食子酸酯和表没食子儿茶素没食子酸酯对靶标酶具有较强抑制作用[31]。由于SPR生物传感器不需要对被检测样品进行预处理、操作简单、响应时间短、检测灵敏度高、特异性强，因而在近5年内得到快速发展，已显示出广阔的应用前景。
基于生物传感器建立的可视化测定方法也已用于分子水平药物筛选中。利用纳米金颗粒和近红外荧光萃灭探针构建的MMPs抑制剂筛选体系，可直接通过肉眼观测并比较不同抑制剂对MMPs作用的大小，筛选出高效的抗糖尿病药物[32]。
2.4微通道筛选方法
近10年来，微/纳尺度分析概念的提出使得分子水平药物筛选方法朝着样品微量化的方向不断发展，微通道筛选方法（微流控芯片及微阵列）正是在这种背景下应运而生。微通道筛选方法是基于在微米尺度的空间中对流体进行操控，具有将生物和化学实验室的基本功能微缩到一个几平方厘米大小的芯片上的能力。其基本特征和最大优势是多种单元技术在微小可控平台上的灵活组合和规模集成。目前，在分子层面的单元操作主要包括进样、样品处理、混合、反应及分离等，并且已被看成是最有可能满足高通量筛选要求的新兴技术平台之一[33]。
这一筛选方法的关键之处在于微通道的设计制作和流体的可控操作，而候选药物筛选机制与监测方法通常参见传统的荧光方法或紫外–可见分光光
度法。目前该方法在酶抑制剂类抗糖尿病药物筛选方面处于研究起步阶段，实例较少。依据现有文献报道，通过设计制作独特的Y字形通道，并调控不同通道中底物与抑制剂的加入量，可使得通道内形成一个底物浓度均一，抑制剂浓度呈梯度变化的微型筛选平台，快速准确得出不同抑制剂的IC50，为酶抑制剂类药物筛选提供新的思路[34]。同时，选用微阵列作为酶–底物–抑制剂的反应容器，利用纳米液滴技术来精准调控微阵列上加样位点和反应区域，与传统的荧光底物法相结合，可实现400种氨基酸衍生异羟肟酸类化合物对MMPs抑制作用的高效快速筛选，结果表明结构中含有芳香氨基酸（Trp/Tyr），小分子氨基酸（Ala），疏水性氨基酸（Leu/Ile），碱性氨基酸（Lys/Arg）和极性氨基酸（Gln/Asn）残基的化合物具有较强的抑制作用[35]。虽然这一微型集成化的筛选方法目前报道并不多见，但是其代表着未来高通量药物筛选方法的发展方向。从样品微量化、操作自动化、仪器功能集成化和成本节约等多角度出发，这种方法都能显示出卓越的优势和广阔的应用前景。
2.5 其他方法
最近报道的酶抑制剂类抗糖尿病药物的分子水平筛选方法除了上述4种以外，还有核磁共振法、HPLC在线筛选方法以及新型的荧光底物法。核磁共振筛选方法是利用高分辨率的核磁共振仪实时观测PTP-1B酶与抑制剂结构片段的结合情况，进一步进行结构组合和设计，筛选出具有高活性的PTP-1B 抑制剂类药物[36]。这种方法无需样品前处理，操作简单，但是对仪器要求较高。HPLC在线筛选方法是将固定化酶技术与HPLC分离相结合，构建集酶反应、反应液分离、检测于一体的在线筛选体系，大大地降低了昂贵酶的消耗量[37]，目前可用于筛选比较中草药提取物（黄芪、金银花和蛇足石杉）对于α-葡萄糖苷酶的抑制作用。新型的荧光底物法主要集中于新型荧光底物的合成与开发[38]。
3展望
目前，组合化学技术的快速发展为药物研究开辟了新的天地，使药物及先导化合物的合成速度大大提高，然而，组合库中多组分的分析及筛选工作往往耗时较长，不能满足快速筛选的需要。这一现状对酶抑制剂类抗糖尿病药物的分子水平筛选方法提出了更高的要求，在沿用传统药物筛选方法的基础上，研究并开发新型酶抑制剂类分子水平药物筛
选方法势在必行。随着各种分析理念的提出和新型分析仪器的开发，酶抑制剂类抗糖尿病药物分子水平筛选方法的研究将沿着以下两条思路发展：一是采用各种新型材料及其独特的光、电性质，开发并建立新的药物筛选方法，如利用具有独特发光性质的纳米金颗粒或具有良好导电性能的碳纳米管等建立更为灵敏的生物传感方法；二是各种分子水平筛选方法的高度集成化和自动化，形成高通量药物筛选平台，实现快速高效的药物筛选，如具有多通道的微流控芯片，微阵列分析等。
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抗2型糖尿病药物研究进展 孟艳秋，刘文虎，刘凤鑫，张宇，薛菁 沈阳化工大学，辽宁沈阳 110142 摘 要：糖尿病是一种慢性代谢疾病，主要表现为高血糖和微血管并发症。糖尿病患者中有90%～95%为2型糖尿病。近年来2型糖尿病的药物研究重心逐渐从传统致病机制的研究转移到新作用靶点、新致病机制的研究。以国内外相关文献为基础，按照作用机制介绍了一些在临床使用的2型糖尿病治疗药物或正在研制的有关药物。预测钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂将成为未来抗2型糖尿病药物的研发热点，为抗2型糖尿病的药物研究指明了新的方向。 关键词：2型糖尿病；作用机制；胰高血糖素样肽-1；SGLT2抑制剂；胰岛素 中图分类号：R977 文献标志码：A 文章编号：1674 - 5515(2013)03 - 0461 - 04 DOI: 10.7501/j.issn.1674-5515.2013.03.050 Research progress on drugs of anti-type 2 diabetes MENG Yan-qiu, LIU Wen-hu, LIU Feng-xin, ZHANG Yu, XUE Jing Shenyang University of Chemical Technology, Shenyang 110142, China Abstract: Diabetes is a chronic metabolic diseases, and the clinical manifestation is mainly hyperglycemia and microvascular complications. 90%—95% of diabetic patients are type 2 diabetes. The research emphases of type 2 diabetes drug is shifting from the research aim at traditional pathogenic mechanism transferred to the research focus on new target and new pathogenic mechanism in recent years. This paper based on the relevant literature, in accordance with the mechanism of type 2 diabetes, presented a number of drugs in the clinical use or under development. In these drugs, the SGLT2 inhibitors will be the hot topic of the future anti-diabetic drugs, which is indicated a new direction for the research of anti-diabetic drugs. Key words: type 2 diabetes mellitus; mechanism of action; glucagon-like peptide-1; SGLT2 inhibitor; insulinum 糖尿病是由胰岛素缺乏或生物效应降低所致的内分泌代谢疾病。近年来，随着生活水平的提高，糖尿病的发病率上升趋势明显。2012年1月9日，中国健康教育中心公布的“中国慢病监测及糖尿病专题调查”结果显示，我国18岁及以上居民糖尿病患病率为 2.6%，60岁以上老年人患病率高达19.6%，全国约有成年糖尿病患者9 700万人，这一数字使我国超越印度成为全球糖尿病人数最多的国家。糖尿病分为1型糖尿病和2型糖尿病，糖尿病患者中约有90%～95%属于2型糖尿病。2型糖尿病，又名非胰岛素依赖型糖尿病（non-insulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM），主要表现为组织对胰岛素不敏感（胰岛素抵抗）和β细胞机能障碍从而导致高血糖。根据主要作用的效果可将目前的抗2型糖尿病药分为促进胰岛素合成和分泌类药物、促进胰岛素利用类药物、胰岛素及其类似物、减慢碳水化合物吸收类药物、促进血糖排除类药物和限制肝糖原分解药物6类。本文对这些药物的作用机制、典型代表药物研究进展进行综述，各类药物的临床及上市情况见表1。 1促进胰岛素合成和分泌 1.1磺脲类药物 从第1代的甲苯磺丁脲开始，该类药物在临床上的应用已经长达3代近半个世纪。该药作用机制为阻断ATP通道，致使细胞膜去极化，增强胞内游离钙浓度，从而促使β细胞释放胰岛素。目前，此类药物的最新代表为格列美脲[1]。长期服用该类药物，会引起低血糖，体质量增加等副作用。 1.2胰高血糖素样肽-1受体激动剂 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种肠促胰岛素，主要由分布于空肠回肠和盲肠的L细胞分泌。它对血糖的调节作用主要通过环磷酸腺苷蛋白激酶-A实 收稿日期：2013-01-16 作者简介：孟艳秋（1963—），女，辽宁义县人，教授，研究方向为新药研究。Tel: (024)89383903 E-mail: mengyanqiu@https://www.doczj.com/doc/3b18170082.html,
糖尿病的研究现状及其进展 发表时间：2017-05-16T15:43:05.067Z 来源：《医师在线》2017年3月上第5期作者：朱忠炎 [导读] 这种不正确的饮食方法就导致了大量糖尿病的发生，使得糖尿病成为了近年来非常常见而又高发的疾病。 永嘉县桥下镇中心卫生院 325100 摘要：随着人们生活水平的不断提高和人口老龄化的加剧，糖尿病成为了近年来非常常见且又高发的疾病。本论文从糖尿病的早期症状、糖尿病并发症、糖尿病的危害、糖尿病的研究现状以及进展等方面进行了论述，为糖尿病的研究和治疗提供一定的理论依据。 关键词：糖尿病；并发症；危害；研究进展 随着现在人们生活水平的提高，人们在饮食方面也是肆无忌惮的各种吃，这种不正确的饮食方法就导致了大量糖尿病的发生，使得糖尿病成为了近年来非常常见而又高发的疾病。 一、糖尿病的早期症状 糖尿病的早期症状主要体现在以下几个方面： 1、多饮、多食、多尿，但体重下降 因体内的糖份作为尿糖排泄出去，吸收不到足够的热量维持身体的基本需求，会常常感到异常的饥饿，食量大增，但依旧饥饿如故；平时不吃甜食的人也开始不加选择地吃很多甜食。尿液也比平时明显增多。由于摄入的糖分大都作为尿糖排泄出去，就导致体重不断下降，且下降很快。这些异常症状往往是糖尿病的先兆。 2、手脚麻痹、发抖 糖尿病人会有顽固性手脚麻痹、手脚发抖、手指活动不灵及阵痛感、剧烈的神经炎性脚痛，下肢麻痹、腰痛，不想走路，夜间小腿抽筋、眼运动神经麻痹，重视和两眼不一样清楚，还有自律神经障碍等症状。 3、眼睛疲劳、视力下降 眼睛容易疲劳，视力急剧下降。当感到眼睛很容易疲劳，看不清东西，站起来时眼前发黑，眼皮下垂，视界变窄，看东西模糊不清，眼睛突然从远视变为近视或以前没有的老花眼现象等，要立即进行眼科检查，上述症状就是糖尿病会引起的视力障碍、视网膜出血、白内障、视力调节障碍等疾病的明显表现。 二、糖尿病并发症 糖尿病是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的终身性代谢性疾病。长期血糖增高，大血管、微血管受损并危及心、脑、肾、周围神经、眼睛、足等。据世界卫生组织统计，糖尿病并发症高达100多种，是目前已知并发症最多的一种疾病。糖尿病死亡者有一半以上是心脑血管所致，10%是肾病变所致。因糖尿病截肢的患者是非糖尿病的10-20倍。临床数据显示，糖尿病发病后10年左右，将有30%-40%的患者至少会发生一种并发症，且并发症一旦产生，药物治疗很难逆转，因此强调尽早预防糖尿病并发症。 三、糖尿病的危害 糖尿病会引发很多种病发症，因此危害也是非常严重的，主要有： 1、对心脑血管的危害 心脑血管并发症是糖尿病致命性并发症，这是糖尿病的危害。 2、对肾脏的危害 由于高血糖、高血压及高血脂，肾小球微循环滤过压异常升高，促进糖尿肾病发生和发展。早期表现为蛋白尿、浮肿，晚期发生肾功能衰竭，是Ⅱ型糖尿病最主要的死亡原因，这也是糖尿病的危害。 3、对周围血管的危害 主要以下肢动脉粥样硬化为主，糖尿病患者由于血糖升高，可引起周围血管病变，导致局部组织对损伤因素的敏感性降低和血流灌注不足，在外界因素损伤局部组织或局部感染时较一般人更容易发生局部组织溃疡，这种危险最常见的部位就是足部，故称为糖尿病足。4、对神经的危害 糖尿病神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症之一，是糖尿病致死和致残的主要原因。糖尿病神经病变以周围神经病变和植物神经病变最常见，这是糖尿病的危害之一。 四、糖尿病的研究现状 糖尿病是以慢性高血糖为主要特征的一组内分泌代谢性疾病，临床主要分为3种类型: 1型、2型及妊娠糖尿病，其中2型糖尿病最为常见。目前对于各型糖尿病的具体发病机制尚无统一定论，但研究显示，糖尿病是遗传因素、自身免疫系统因素及环境因素共同作用的结果。 世界卫生组织于1980年颁布了1型糖尿病的诊断标准和分类方法，并于1985年对其进行修改，而后成为世界公认的诊断1型糖尿病的标准和分类方法。关于1型糖尿病的大型流行病学和临床研究在国内外已开展多年，但迄今为止，尚无诊断1型糖尿病的金标准，临床上对于1型糖尿病的诊断主要依据1985年美国糖尿病学会和世界卫生组织制订的标准。临床针对1型糖尿病诊断标准的研究主要集中于青少年儿童患者，而针对成人1型糖尿病的诊断标准的研究相对较少。 2007年，《中国2型糖尿病防治指南》通过综合分析国内外的研究报道及大型循证医学的研究成果，并参照2005年《国际糖尿病联合会2型糖尿病指南》对2型糖尿病的诊断标准进行了界定，并为全国医疗机构对糖尿病的防治管理工作提供具有实践价值的参考依据。目前，针对2型糖尿病的诊断，临床上也常采用世界卫生组织1999年的标准和美国糖尿病学会2003年的标准。 目前关于糖尿病治疗的研究主要集中在饮食疗法、运动疗法及药物疗法等方面。 五、糖尿病的研究进展 近年来，分子生物学技术、干细胞技术等的发展为糖尿病的研究提供了桥梁，促使糖尿病这一高发疾病的研究取得了新进展和突破。 1、基础研究进展 2010年，我国学者采用腺病毒转基因技术介导胰十二指肠同源盒1和神经源性分化因子进入胰腺导管细胞和外分泌细胞，发现这2种因
我国糖尿病及治疗药物的研究进展 涪陵中医院--邹娇邮编：400300 摘要：糖尿病是由各种致病因子（免疫功能紊乱、毒素等）作用于机体导致的胰岛功能减退或胰岛素抵抗，进而引起糖、蛋白质、脂肪等一系列的代谢紊乱综合征。在临床上主要表现为高血糖，多尿、多饮、多食但却消瘦的症状。由于糖尿病的本质是机体一系列代谢功能紊乱，因而在高血糖的同时，很多的并发症正逐渐成为重要的杀手。目前全球患病人数已达3. 5亿,其中90%以上为2型糖尿病,我国糖尿病患者总数为4000万,患病率达3. 31%。随着对糖尿病基础理论的深入研究,不断有新的药物研究成功、投入生产、应用临床。本文就关于糖尿病的流行情况、发病机理、免疫机制及治疗药物的研究做一概述，为我国糖尿病的防治提供一些理论支持。 关键词：流行情况；发病机理；免疫机制；治疗药物 前言 糖尿病是一种困扰全球的慢性疾病，在全世界目前已存在3.5亿糖尿病患者。肿瘤、心脑血管病、糖尿病已经成为世界上前三位严重危害人类的健康的慢性疾病[1]。糖尿病会对心、脑、肾、血管、神经、皮肤等具有严重危害的作用，且伴有并发症。据国内调查报告表明，在世界上糖尿病人的并发症发生地最早、最多、最严重的国家是中国，病人如有10年以上的糖尿病病程，78%以上的人都有不同程度的并发症[2]。本文就我国今年来关于糖尿病的流行情况、发病机理、免疫机制及治疗药物的研究做一综述。 一、我国糖尿病流行病学调查结果 我国有关糖尿病流行病学的调查始于上世纪70年代末、80年代初,当时在统一调查标准和完成上海市10万人口调查的基础上,全国糖尿病协作组完成了14省市的调查,1992 年、1996 年、1997 年和2000～2002 年又分别组织了全国性的糖尿病流行病学调查。其具体调查所得到的患病率和按照调查当时的人口标化率分别见表1[3]。需要指出的是:由于1997 年前后糖尿病诊断标准的不同,主要是诊断糖尿病的空腹血糖水平由≥718 mmol/ L 降低为≥7 mmol/ L ,因此,采用1997 年以前糖尿病诊断标准的患病率肯定要低于1997 年以后的调查。仅测空腹血糖所得到糖尿病患病率(如1996年、2000～2001 年的全国性调查)也要低于进行口服葡萄糖耐量试验所得到的患病率。糖尿病患病率与年龄的增长关系密切,年龄组的差别必然会引起患病率的差异。 我国幅员辽阔,城乡差别明显,糖尿病的患病率既与不同民族、不同个人的遗传背景有关,更与生活方式和经济水平以及城市化进程有关,因此,不同省市和地区的调查所得到的糖尿病患病率可有很大差别。总体上说,我国糖尿病患病率是城市高于农村,大城市高于小城市,男女性别的差异不大。我国的调查基本上都是在成人中进行,因此所反映的情况基本上
糖尿病研究进展及最新治疗 社旗县万成医院内科专家副主任医师惠大贵糖尿病（ diabetes mellitus 简称DM，是甜性多尿的意思）是一种常见的慢性代谢性疾病。以高血糖为主要标志，临床上出现烦渴、多尿、多饮、多食、疲乏、消瘦、尿糖等表现。糖尿病是因为胰岛素分泌量绝对或相对不足而引起的糖代谢，蛋白质代谢，脂肪代谢和水、电解质代谢的紊乱。如果得不到理想的治疗，容易并发心脑血管，肾脏，视网膜及神经系统的慢性病变和各种感染，严重时可发生酮症酸中毒等，甚至导致残废或死亡。中医称糖尿病为消渴症，认为糖尿病的发病与“肺”、“胃”、“肾”三脏关系最为密切，其主要病机为肾阴虚和肺胃燥热，病因多为情志过极，嗜酒过度，过食甘肥以及生活无节制所致。根据其“三多”症状的轻重不同，中医学将其分“三消”即多饮为上消，多食为中消，多尿为下消。 一、概述 ㈠定义：是由多种病因引起以慢性高血糖为特征的代谢紊乱。高血糖是由于胰岛素分泌或作用的缺陷，或者两者同时存在而引起。除碳水化合物外，尚有蛋白质、脂肪代谢异常。 ㈡患病率：糖尿病的发病率逐年增加，它已成为发达国家继心血管和肿瘤之后第三大非传染性疾病。目前全球有超过 1.5 亿糖尿病患者，我国现有糖尿病患者约 3 千万，居世界第二。糖尿病任何年龄均可发病，但是60岁以上的老年人平均患病率为4.05%。
二、糖尿病分型：分四大类型 1 型糖尿病（ type 1 diabetes mellitus,T1DM ） 2 型糖尿病（ type 2 diabetes mellitus,T2DM ） 其他特殊类型糖尿病：如青年人中的成年发病型糖尿病（ maturityonset diabetes mellitus in young, MODY ）、线粒体突变糖尿病等 妊娠糖尿病（ gestational diabetes mellitus ，GDM ） ㈠ 1 型糖尿病（ T1DM ） ⒈免疫介导糖尿病 ①由于胰岛 B 细胞发生细胞介导的自身免疫反应性损伤而引起。 ②有 HLA 某些易感基因，体液中存在有针对胰岛 B 细胞的抗体如谷氨酸脱羧酶抗体（glutamic acid decarboxylase antibody,GAD65 ）；酪氨酸磷酸酶样蛋白抗体（ protein tyrosine phosphatase, IA-2 ）；胰岛细胞自身抗体（islet cell antibody,ICA ）；胰岛素自身抗体（ insulin autoantibody,IAA ） ③可伴随其他自身免疫疾病 ④ B 细胞破坏的程度很大的不同，婴儿和青少年常破坏迅速，而成年人则缓慢即 LADA 成人隐匿性自身免疫糖尿病（ latent autoimmune diabetes in adult, LADA ） : 特殊类型 1 型糖尿病， 15-70 岁发病，起病慢，非肥胖，有较长阶段不依赖胰岛素治疗。口服降糖药易继发失效， C 肽水平低，血清中有一种或几种胰岛 B 细胞自身抗体阳性，最终依赖胰岛
糖尿病药物分类及机理汇总 抗糖尿病化学药物按效用机理分类,主要有: 1.胰岛素及其类似物。 2.磺酰脲类(格列苯脲(优降糖)、格列齐特(达美康)、格列吡嗪(瑞易宁)、格列喹酮(糖适平)、格列美脲(亚莫利))。 3.双胍类。 4.α-葡萄糖苷酶抑制剂(拜唐苹(阿卡波糖);卡博平(阿卡波糖);倍欣(伏格列波糖);奥恬苹(米格列醇,))。 5.噻唑烷二酮衍有生命的物质(吡格列酮(艾汀片)、马来酸罗格列酮(文迪雅))。 6.促胰岛素分泌剂(瑞格列奈(诺和龙、普瑞丁)、⑵那格列奈(唐力、唐瑞)、(3)米格列奈)。 7.中成药七大类品种。 1.噻唑烷二酮类药物(胰岛素增敏剂) 噻唑烷二酮类(TZDs) 是治疗Ⅱ型糖尿病的一类新药。该类药物与体内受体结合后激活,从而改善Ⅱ型糖尿病患者的胰岛素抵抗、高胰岛素血症和高糖血症代谢紊乱,与此同时,这一类药物在降血压、调节脂质代谢、抑制炎症反映、抗动脉粥样硬化和对肾脏的保护方面也预示了效用。 最先开发成功的噻唑烷二酮类药物是环格列酮、恩格列酮和曲格列酮。在药效较低、严重不良反映及肝毒性的影响下,这些药物逐渐被淘汰或撤市。今朝临床使用的胰岛素增敏剂有日本武田的吡格列酮,葛兰素史克的马来酸罗格列酮。 噻唑烷二酮类药物的独特的地方是能较着增强机体组织对胰岛素的敏感性,改善胰岛β细胞功能,使成为事实对血糖的长期控制,以此降低糖尿病并发症发生的危险。因为
其同时具有杰出的耐受性与安全性,因此具有延缓糖尿病进展的潜力。在这一巨大的应用前景的影响下,外洋对噻唑烷二酮系列药物的研究与开发远未停止,正待上市的药物有英国葛兰素史克公司研制的法格列酮(Farglitazar)和日本武田制药研制的达格列酮(Darglitazoan)。 噻唑烷二酮类药物是一个不变增长的大类,2003年占抗糖尿病药物市场的比重为3.53%,2004年为4.08%,2005年增长到4.52%。 国产罗格列酮对原研药攻势甚猛 罗格列酮是葛兰素史克公司开发上市的品种, 1999年5月25日经FDA审查核定后在美国上市,商品名为“Avandia”、“安糖健”。2000年,葛兰素史克(天津市)已经将罗格列酮引入我国上市,商品名为“文迪雅”。 罗格列酮在全球上市后,销售额平稳上升,随即,市场上又陆续开发出罗格列酮/二甲双胍复合制剂(Avandamet)、罗格列酮/格列美脲复合制剂(Avandaryl)。 2006年,葛兰素史克的罗格列酮/二甲双胍复方制剂已经获得SFDA批准在我国上市,商品名为“文达敏”。复合制剂的推出减少了单药的剂量、降低了成本和价格,更重要的是使效用机制不同的药物发挥了协同和互补效验。2005年,罗格列酮及其复方制剂的销售额已经达到了24.19亿美元,成为抗糖尿病药物之首,2006年同比增长了27%,已经超过了30亿美元。 2005年贵州圣济堂制药有限公司的片剂“圣敏”、江苏黄河药业股份的胶囊“奥洛华”也得到许可生产上市,形成了原研药与国产药1:6的市场格式。 国产吡格列酮统领国内市场 吡格列酮是日本武田/礼来开发的品种,1999年7月15日获FDA审批后在美国上市,商品名为“Actos”。在2005
浅谈抗糖尿病药物 1 糖尿病简介 糖尿病（diabetes mellite）是由于不同的病因引起胰岛素分泌不足或作用减低，导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要特征的一组综合症。 据世界卫生组织的统计，目前全球有大约2.5亿糖尿病患者，预计2025年将增加到3.8亿。中国据08年全国的调查，全国有9240万糖尿病患者，糖尿病危害性在于它带来各种慢性并发症，是现在主要的影响人民健康的一个慢性非传染性疾病，也是我们致死和致残的主要因素。另外糖尿病这几年以比较迅猛的速度发展，已经成为非常严重的公共健康问题，所以面对目前这个严峻的形势包括我们国家在内，各级政府、学术组织还有糖尿病专业的队伍对糖尿病给予极大的关注。大家都要关注糖尿病了解糖尿病，预防糖尿病。 糖尿病分为I型糖尿病、II型糖尿病和妊娠期糖尿病三种。I型糖尿病即胰岛素依赖型糖尿病，发病年龄较轻，一般发生于青少年或40岁以下的成年人，患病原因是由于胰腺功能受损，胰岛β细胞不能产生胰岛素；II型糖尿病即非胰岛素依赖型糖尿病，发病年龄常在40岁以上，病人的胰岛β细胞仍能分泌胰岛素，只是胰岛素不能正常发挥作用或者量不足，在糖尿病患者中，II型糖尿病所占的比例约为95%；妊娠期糖尿病，大约2%~3%的怀孕妇女，由于妊娠事进食量大，胎盘激素分泌增加，抵消了胰岛素的作用，使得糖耐量出现异常或者发生糖尿病，但分娩后多可回复正常。 2 抗糖尿病药物 对糖尿病具有治疗作用的药物，可以分为口服降糖药和胰岛素两大类，它们对不同类型的糖尿病人有其各自相应的适应症。I型糖尿病患者，由于自身胰岛β细胞功能受损，胰岛素分泌绝对不足，在发病时就需要胰岛素治疗，而且需终生胰岛素替代治疗以维持生命和生活。II型糖尿病患者在生活方式和口服降
课程名称：《遗传学》论文题目：糖尿病治疗研究新进展 姓名 学号 年级 2010级 专业生物技术 2班 学院生命科学学院 2012年 11月
糖尿病治疗研究新进展 【摘要】糖尿病是由遗传和环境因素相互作用而引起的一组代谢异常综合征。因胰岛素分泌、胰岛素作用或两者同时存在缺陷，引起碳水化合物、蛋白质、脂肪、水和电解质等的代谢紊乱，临床以慢性（长期）高血糖为主要共同特征，最严重的急性并发症是糖尿病性酮症酸中毒或糖尿病性非酮症性高渗性昏迷。长期糖尿病可引起多个器官的慢性并发症，导致功能障碍和衰竭。[1]随着对糖尿病流行病学、病因和发病机制认识的日渐深入，临床治疗研究取得了很大成果，使糖尿病的致死率和致残率不断下降。本文将近几年来糖尿病治疗研究的新进展作一综述。 【关键词】糖尿病治疗手段新进展 糖尿病是胰岛素分泌相对或绝对不足产生的内分泌代谢疾病。采取的对症治疗方式是血糖高就降血糖的方法，这种方法可以控制血糖指标，但患者要终生服药而且随着病情的发展会产生高血压、冠心病、高血脂、视网膜病变、糖尿病肾病及病足等并发症[2]。糖尿病目前虽还没有根治方法，但绝不是不治之症。糖尿病完全是一种可防可治的疾病。传统对糖尿病的综合治疗有“五驾马车”的说法，即——糖尿病知识教育、饮食治疗、运动治疗、自我监测血糖、药物治疗[3]。随着医学的不断发展，患病率的不断上升，对糖尿病的治疗有了新的探索，其治疗的新进展叙述如下： 1.糖尿病治疗新模式：稳态医学[4] 2001年，世界卫生组织（ W HO）巴黎年会确定了21世纪的主流医学模式－－稳态医学。稳态是人体神经－内分泌－免疫（ N－E－I）三大系统网络对人体整体调节能力的简称。它包括人体对外部环境的适应能力、抗干扰能力、抗病能力以及自身的康复能力和健康保持能力等，它是生命之根，健康之本。稳态医学认为：糖尿病是可以解决的，吃药的最终目的是为了不吃药，患者不需要终生服药。糖尿病不是单纯的内分泌代谢疾病，而是神经－内分泌－免疫（ N－E－I）三大系统网络稳态失衡的“多基因损伤病”。稳态医学的诞生，研发出了稳态调节剂,可全面调节神经－内分泌－免疫（ N－E－I）三大系统网络，全方位、多系统、多靶点地激活胰岛β细胞基因的自我修复功能，促进β细胞再生。 2.保护胰岛细胞综合疗法[5] “保护胰岛细胞的综合疗法”：以当代医学微循环和神经学说作为该疗法的理论基石，通过改善糖尿病人受损伤的全身和组织器官血管及神经组织纤维，能迅速减轻高血糖毒性对机体组织和全身大中小血管以及微循环的损害，增强胰岛细胞和胰岛素受体的生物活性，修复糖尿病患者受损伤的全身组织的神经纤维，使人体受损伤的胰岛细胞得以不同程度的修复并恢复一定的功能，人体分泌出更多的、高质量的内源性胰岛素，这样，不仅能平稳的控制病人的血糖，而且为人体细胞组织营造良好的代谢内环境，阻断、延缓和避免并发症的发生发展，为糖尿病人的长寿和高质量生活，奠定坚实的基础。而传统的糖尿病治疗方法只是注重降低病人的血糖，而很少考虑如何改善靶器官和胰岛功能的状况。病人长期口服降糖药，对逐渐衰退的胰岛功能而言，就像是“鞭打疲马”，长此以往容易造成病情的恶化引发并发症。因此体现了人类医学目前糖尿病治疗的最新科学进展。 3.新药促进胰岛素分泌 3.1糖尿病新药内源性胰高糖素样多肽GLP－1类似物[6] 能促进胰岛素分泌的天然激素，其可减慢胃的排空、抑制食欲、促进胰岛分泌胰岛素，降低血糖，且只在高糖环境下进行，天然杜绝低血糖的副作用，甚至还能起到促进胰岛细胞增生、减轻体重等作用。不
抗糖尿病药物合成进展 摘要：糖尿病是一种病因复杂的慢性疾病，严重威胁着人体健康，其患病率呈逐年上升趋势，治疗糖尿病已成为全球性的重大公共卫生问题。研究者不断开发研制新型、有效、安全的治疗药物，现研究的抗糖尿病化合物主要分为化学合成类药物包括胰岛素增敏剂、胰岛素促分泌素、肠促胰岛素、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛淀粉样多肽类似物，以及一些对天然活性物质改性的药物。本文就目前开发的抗糖尿病化合物进行了分类，简单阐述了其作用机制与合成方法，并提出今后抗糖尿病药物研究发展趋势。 关键词：糖尿病；降糖药；合成；机理 Synthesis and Advances in Anti-diabetes Drugs Abstract:As a chronic disease, diabetes threatens human health seriously. The prevalence of diabetes is increasing annually, and the treatment of diabetes has become a major global public health problem.Researchers develop new, effective and safe therapeutic drugs constantly, the synthetic antidiabetic drugs includes insulin sensitizers, insulin secretagogues, incretins,sodium - glucose co-transporter 2 inhibitors, á-glucosidase inhibitors, amylin analogs and some of the natural active substances modified drugs. In this paper, the current study of anti-diabetic compounds were classified, and briefly described its mechanism of action and synthesis methods, put forward the development trend of the future anti-diabetic drug research . Keywords: diabetes; hypoglycemic drugs; syntheses；mechanism 1.引言 糖尿病是一种内分泌代谢性型疾病，由体内胰岛素绝对或相对不足所致。近年来，糖尿病的患病率逐年增加，2015年全球患糖尿病的人口约为4.15亿，预计2040年将会增至6.42亿[1]。如果不能积极有效地对糖尿病进行治疗，极易引发诸多威胁糖尿病病人的生命安全的并发症，因此，研制出安全、高效抗糖尿病药物来维持正常人体血糖水平对于预防糖尿病及其并发症意义重大。 1.1糖尿病分类 临床上将糖尿病划分为两类，一类是I型糖尿病，另一类Ⅱ型糖尿病。前者为胰岛素依赖型，是胰岛β细胞受到破坏，血浆胰岛素水平低于正常值从而导致高血糖的疾病类型。这类糖尿病约占所有糖尿病患者10%，其治疗只能依赖于外源性胰岛素，抗病药物研究方向是研发给药方便、安全有效的胰岛素制剂及替代品[2]；后者为非胰岛素依赖型，是由于胰岛素分泌相对缺乏及胰岛素作用环节不健全所致血糖升高的疾病类型[3]。这类疾病的特征是胰岛β细胞功能恶化，肝脏、骨骼肌、脂肪组织对胰岛素的敏感性逐渐降低。目前，大部分糖尿病患者为Ⅱ型糖尿病，占全世界总糖尿病病例的90％以上[4]。对于II 型糖尿病，治疗关键在于开发促使胰岛β细胞分泌更多胰岛素，改善机体对胰岛素敏感性的化学药物。 1.2糖尿病发病机理
糖尿病用药大全对于糖尿病患者的治疗中，我们不主张单靠运动、饮食、日常护理来控制病情，因为这些治疗方法也可能不能很好的控制不住病情。这是也 就需要搭配药物治疗了。以下是对一些常用药的介绍。建议患者在医生的指导下使用。 西药治疗糖尿病有哪些 磺脲类：最早应用的口服降糖药之一，现已发展到第三代，仍是临床上 2 型糖尿病的一线用药。主要通过刺激胰岛素分泌而发挥作用。餐前半小时服药效果最佳最。 双胍类：口服降糖药中的元老。降糖作用肯定，不诱发低血糖，具有降糖作用以外的心血管保 护作用，如调脂、抗小血板凝集等，但对于有严重心、肝、肺、肾功能不良的患者，不推荐使用。为 减轻双胍类药物的胃肠副作用，一般建议餐后服用。 a -葡萄糖苷酶抑制剂：通过抑制小肠粘膜上皮细胞表面的糖苷酶，延缓碳水化合物的吸收（就像人为的造成“少吃多餐” ），从而降低餐后血糖，故适宜那些单纯以餐后血糖升高为主的患者。餐前即服或与第一口饭同服，且膳食中必须含有一定的碳水化合物（如大米、面粉等）时才能发挥效果。 噻唑烷二酮：迄今为止最新的口服降糖药。为胰岛素增敏剂，通过增加外周组织对胰岛素的敏 感性、改善胰岛素抵抗而降低血糖，并能改善与胰岛素低抗有关的多种心血管危险因素。该类药物应 用过程中须密切注意肝功能。 甲基甲胺苯甲酸衍生物：近年开发的非磺脲类胰岛素促分泌剂，起效快、作用时间短，对餐后 血糖有效好效果，故又称为餐时血糖调节剂。进餐前服用。 胰岛素
胰岛素的种类非常繁多，常见的分类方法主要有： 根据胰岛素作用时间分类： 短效胰岛素：即最常用的一种普通胰岛素，为无色透明液体，皮下注射后的起效时间为20~30 分钟，作用高峰为2~4 小时，持续时间5~8 小时。 中效胰岛素：又叫低精蛋白锌胰岛素，为乳白色浑浊液体，起效时间为~4 小时，作用高峰6~10 小时，持续时间约12~14 小时。 长效胰岛素：又叫精蛋白锌胰岛素，也为乳白色浑浊液体，起效时间3~4 小时，作用 高峰14~20 小时，持续时间约24~36 小时。 预混胰岛素：为了适应进一步的需要，进口胰岛素又将其中的短效制剂和中效制剂（R 和N）进行不同比例的混合，产生作用时间介于两者之间的预混胰岛素。 根据胰岛素来源分类： 牛胰岛素：自牛胰腺提取而来，分子结构有三个氨基酸与人胰岛素不同，疗效稍差，容易发生过敏或胰岛素抵抗。动物胰岛素唯一的优点就是价格便宜。患者可以轻松负担。 猪胰岛素：自猪胰腺提取而来，分子中仅有一个氨基酸与人胰岛素不同，因此疗效比牛胰岛素好，副作用也比牛胰岛素少。目前国产胰岛素多属猪胰岛素。 人胰岛素：人胰岛素并非从人的胰腺提取而来，而是通过基因工程生产，纯度更高，副作用更少，但价格较贵。进口的胰岛素均为人胰岛素。国内日前也渐渐开始具有生产人胰岛素的能力了。 根据胰岛素浓度分类： U-40: 40单位/毫升
2型糖尿病的研究进展（综述) 摘要：随着经济的发展和人们生活水平的提高，糖尿病已成为威胁人类健康的第三大慢性非传染性疾病。2型糖尿病﹙T2DM﹚的发病相关因素包括胰岛素抵抗(IR)、炎症因子、脂肪细胞因子、遗传因素等多种因素。因此，尽早诊断及治疗是减少T2DM患者并发症的关键因素。其治疗方案可以通过心理干预、饮食控制、运动疗法及药物治疗等进行，使血糖得到控制。 关键词：2型糖尿病病因诊断治疗 糖尿病(diabetes mellitus，DM)是多种原因引起的以糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱而导致多系统、多脏器损害的一种常见的内分泌代谢疾病。目前, 糖尿病的发病率以惊人的速度上升, 在西方国家其死亡率仅次于恶性肿瘤、心脑血管疾病, 居第3位。我国约有糖尿病患者4000万，其中2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）约占90%。本文就近年有关2型糖尿病的研究进展，综述如下。 1 概念 2型糖尿病（T2DM）以胰岛素抵抗为主，伴胰岛素分泌不足，也叫成人发病型糖尿病。多在35~40岁之后发病，占糖尿病患者90%以上。T2DM病人体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，有的患者体内胰岛素甚至产生过多，但胰岛素的作用效果却大打折扣，因此患者体内的胰岛素可能处于一种相对缺乏的状态。 2病因 近年来关于T2DM病因的研究颇多，可分别从中医病因和西医病因角度陈述。中医病因主要是禀赋不足与过剩, 情志不舒, 饮食不节, 饮食西式化, 过食肥甘, 食物性质改变, 劳逸失度（过劳过逸）, 滥用温补药物等。而西医则认为遗传、肥胖、年龄、胰岛素抵抗( IR)、氧化应激、β细胞凋亡、炎性因子等多种因素是主要发病原因。 3 检测方法及诊断标准
糖尿病药物的分类 按作用机制分类： 常用口服抗糖尿病药物的分类 1. 促进胰岛β细胞分泌胰岛素的制剂 磺脲类降糖药（SUs） 餐时血糖调节剂（瑞格列奈、那格列奈） 2. 促进外周组织增加葡萄糖利用的药物 双胍类（二甲双胍） 3. 抑制肠道葡萄糖吸收的药物 α-糖苷酶抑制剂 4. 胰岛素增敏剂（TZDs） 噻唑烷二酮类，双胍类 1. 1 胰岛素促泌剂 通过作用于胰岛β细胞膜受体，促使胰岛素释放，从而产生降糖效果， SUs SU是治疗T2DM的主要药物之一。 餐时血糖调节剂 新型降糖药----那格列奈、瑞格列奈 1.1.1磺脲类药物的降糖机制 胰腺内作用机制： 促使β细胞ATP敏感的钾离子通道关闭，刺激胰腺β细胞释放胰岛素； 胰腺外作用机制： 增加外周葡萄糖利用，第1、2代可能继发于葡萄糖毒性作用的改善。第三代亚莫利可增加胰岛素敏感性。
1.1.2磺脲类药物适应症 可作为非肥胖2型糖尿病的一线用药（首选）； 老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类，如格列吡嗪、格列喹酮； 轻－中度肾功能不全患者可选用格列喹酮； 病程较长，空腹血糖较高的2型糖尿病患者可选用中－长效类药物（如格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪控释片）。 FPG＜13.9mmol/L、有较好的胰岛功能、新诊断糖尿病、胰岛细胞抗体(ICA)或谷 氨酸脱羧酶抗体(GADA)阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好。 1.1.3禁忌症 1型糖尿病患者； 妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病； 2型糖尿病患者有严重肝肾功能异常者； 对磺脲类降糖药物过敏者；
在发生糖尿病急性合并症如糖尿病酮症酸中毒时，或并有严重慢性合并症者； 在有应激情况下，如有严重创伤、大手术、严重感染等。 1.1.4副作用 低血糖：主要因素有高龄，饮酒，肝／肾疾病，多种药物相互作用。 体重增加 其他不良反应：恶心，呕吐，胆汁淤积性黄疸，肝功能异常，白细胞减少，粒细胞缺乏，贫血，血小板减少，皮疹 对心血管系统的影响：影响缺血预适应。 1. 2餐时血糖调节剂 Repaglinide (瑞格列奈) Nateglinide (那格列奈) 1.2.1适应症 ?正常体重2型糖尿病患者尤其以餐后血糖升高为主者； ?不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者； ?不能固定进食时间的患者； ?“进餐服药，不进餐不服药”。 1.2.2副作用 耐受性良好，对血脂代谢无不良影响； 仅少数患者有轻度的副作用，头昏、头痛、上呼吸道感染、乏力、震颤、食欲增加，低血糖。可增加体重； 低血糖发生率较SU低，且多在白天发生，而SU则趋于晚上发生。 2. 抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物 2. 1 作用机制 ?抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制，是改善肝 脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异生的结果。 ?改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄 取和利用； ?减轻体重：可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是抑制食欲、减少能量摄 取的结果； ?其他：增加肠道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延缓葡萄糖的吸收、改善血 脂异常。 2. 2适应症 2型糖尿病病人一线用药，肥胖者首选； 对糖耐量异常病人非常有效，有预防作用； 在非肥胖型2型糖尿病患者与磺脲类药联用以增强降糖效应；
课程名称：《遗传学》 论文题目：糖尿病治疗研究新进展 姓名 学号 年级2010级 专业生物技术2班 学院生命科学学院 2012年11月 糖尿病治疗研究新进展 【摘要】糖尿病是由遗传和环境因素相互作用而引起的一组代谢异常综合征。因胰岛素分泌、胰岛素作用或两者同时存在缺陷，引起碳水化合物、蛋白质、脂肪、水和电解质等的代谢紊乱，临床以慢性（长期）高血糖为主要共同特征，最严重的急性并发症是糖尿病性酮症酸中毒或糖尿病性非酮症性高渗性昏迷。长期糖尿病可引起多个器官的慢性并发症，导致功能障碍和衰竭。[1]随着对糖尿病流行病学、病因和发病机制认识的日渐深入，临床治疗研究取得了很大成果，使糖尿病的致死率和致残率不断下降。本文将近几年来糖尿病治疗研究的新进展作一综述。 【关键词】糖尿病治疗手段新进展 糖尿病是胰岛素分泌相对或绝对不足产生的内分泌代谢疾病。采取的对症治疗方式是血糖高就降血糖的方法，这种方法可以控制血糖指标，但患者要终生服药而且随着病情的发展会产生高血压、冠心病、高血脂、视网膜病变、糖尿病肾病及病足等并发症[2]。糖尿病目前虽还没有根治方法，但绝不是不治之症。糖尿病完全是一种可防可治的疾病。传统对糖尿病的综合治疗有“五驾马车”的说法，即——糖尿病知识教育、饮食治疗、运动治疗、自我监测血糖、药物治疗[3]。随着医学的不断发展，患病率的不断上升，对糖尿病的治疗有了新的探索，其治疗的新进展叙述如下： 1.糖尿病治疗新模式：稳态医学[4] 2001年，世界卫生组织（ W HO）巴黎年会确定了21世纪的主流医学模式－－稳态医学。稳态是人体神经－内分泌－免疫（ N－E－I）三大系统网络对人体整体调节能力的简称。它包括人体对外部环境的适应能力、抗干扰能力、抗病能力以及自身的康复能力和健康保持能力等，它是生命之根，健康之本。稳态医学认为：糖尿病是可以解决的，吃药的最终目的是为了不吃药，患者不需要终生服药。糖尿病不是单纯的内分泌代谢疾病，而是神经－内分泌－免疫（ N－E－I）三大系统网络稳态失衡的“多基因损伤病”。稳态医学的诞生，研发出了稳态调节剂,可全面调节神经－内分泌－免疫（ N－E－I）三大系统网络，全方位、多系统、多靶点地激活胰岛β细胞基因的自我修复功能，促进β细胞再生。 2. 保护胰岛细胞综合疗法[5] “保护胰岛细胞的综合疗法”：以当代医学微循环和神经学说作为该疗法的理论基石，通过改善糖尿病人受损伤的全身和组织器官血管及神经组织纤维，能迅速减轻高血糖毒性对机体组织和全身大中小血管以及微循环的损害，增强胰岛细胞和胰岛素受体的生物活性，修复糖尿病患者受损伤的全身组织的神经纤维，使人体受损伤的胰岛细胞得以不同程度的修复并恢复一定的功能，人体分泌出更多的、高质量的内源性胰岛素，这样，不仅能平稳的控制病人的血糖，而且为人体细胞组织营造良好的代谢内环境，阻断、延缓和避免并发症的发生发展，
经穴组经治疗后运动神经传导速度、感觉神经传导速度显著高于模型对照组（P＜0.01），但未达到正常对照组水平（P＜0.05）；电针非经穴组大鼠的运动神经传导速度、感觉神经传导速度与模型对照组差异无统计学意义（P＞0.05）；②各组大鼠造模8周时坐骨神经超微结构比较，模型对照组大鼠坐骨神经有髓神经纤维髓鞘结构模糊、松散、排列紊乱，出现空泡状缺损；电针非经穴组大鼠坐骨神经有髓神经纤维髓鞘结构松散、排列紊乱，出现断裂或空泡状缺损；电针经穴组大鼠坐骨神经髓纤维髓鞘结构损伤脱失的程度较模型对照组有所减轻，但未达到正常对照组水平。于洋等［18］观察到芪藤通络饮可改善糖尿病大鼠周围神经组织的代谢功能，提高神经元的存活，有利于神经的再生和修复，其作用可能是通过提高大鼠坐骨神经胰岛素样生长因子1蛋白的表达来实现的。 5小结 DPN发病机制复杂，氧化应激反应在DPN发病过程中扮演重要角色［19］。中医治疗DPN以益气、活血、通络的药物为主，清热、利湿药为辅［20］。近年中医药对DPN的诊治不断发展，成绩可喜。但仍存在一些问题：①对DPN的病因病机认识尚不统一，相关方药众多，难以临床推广；②中医药治疗DPN的实验研究多针对某一环节，尚不能完全解释中医药治疗的内在机制。应开展多中心随机对照临床研究，提高DPN 的中医药治疗水平。 参考文献 ［1］中华中医药学会．糖尿病周围神经病变中医防治指南［J］．中国中医药现代远程教育，2011，9（22）：119-121. ［2］杨继渊．丁丽芳主任治疗糖尿病周围神经病变经验［J］．云南中医中医杂志，2010，31（4）：3-4. ［3］白君伟．崔建华治疗糖尿病周围神经病变经验［J］．内蒙古中医药，2012，31（3）：51. ［4］朱智耀，高彦彬，邹大威，等．从络病学说论治糖尿病周围神经病变［J］．中华中医药学刊，2012，30（4）：702-703. ［5］陈盛业，张兰．糖尿病周围神经病变中医病机的集释［J］．中华中医药学刊，2008，26（4）：818-820. ［6］葛红霞．从虚、瘀论治糖尿病周围神经病变［J］．河北中医，2009，31（2）：209-210. ［7］游建明，纪云西，黄贵华，等．糖尿病周围神经病变病机演变初探［J］．新中医，2011，43（3）：1-2. ［8］张海生，薛京花．糖尿病周围神经病变辨治体会［J］．中国中医药信息杂志，2010，17（9）：83. ［9］倪青．林兰治疗糖尿病周围神经病变经验［J］．辽宁中医，2001，28（8）：451-452. ［10］杨照华，张海燕，夏进娥．糖尿病周围神经病变中医药诊治举要［J］．吉林中医药，2009，27（12）：1040-1041． ［11］李辉，张学华，单绍勤．除湿通络法治疗糖尿病周围神经病变的临床观察［J］．河北中医，2010，32（9）：1293-1295． ［12］周志龙，刘晶，杨思红，等．黄芪箭丸治疗糖尿病性周围神经病变的疗效观察［J］．现代中医药，2011，31（3）：4-6． ［13］林晓，杨宏杰．蛭萸汤治疗肾虚血瘀型糖尿病周围神经病变48例［J］．上海中医药大学学报，2011，25（4）：45-50． ［14］方朝晖，赵进东．芪归糖痛宁颗粒治疗糖尿病周围神经病变临床观察［J］．中医药临床杂志，2012，24（2）：126-128． ［15］张文风，苏鑫，赵书锋．益气活血通络法防治糖尿病周围神经病变的实验研究［J］．中医药信息，2008，25（6）：73-74． ［16］穆晓红，刘铜华，秦灵灵，等．从血流变学和坐骨神经传导速度评价中药糖痹康对大鼠糖尿病周围神经病变的影响［J］．中华 中医药杂志，2012，27（2）：378-381． ［17］张秋娟，施茵，张云云，等．电针对实验性糖尿病周围神经病变大鼠坐骨神经传导速度和超微结构的影响［J］．中国组织工程 研究与临床康复，2007，11（16）：3069-3073. ［18］于洋，齐素萍，张红，等．芪藤通络饮对实验性糖尿病周围神经病变大鼠的防治机制［J］．中华中医药学刊，2007，25（12）： 2608-2610． ［19］施丽丽，任明山，吴元洁，等．糖尿病周围神经病变与氧化应激研究现状［J］．安徽医科大学学报，2012，47（1）：94-96． ［20］郑红．基于多元统计分析糖尿病性周围神经病变的组方证治规律［J］．辽宁中医杂志，2010，37（1）：36-37． 收稿日期：2014-09-29修回日期：2014-12-01编辑：郑雪 糖尿病的研究现状及进展 钱虹※（综述），陆锐明（审校） （梧州市人民医院内分泌科，广西梧州543000） 中图分类号：Ｒ781.64文献标识码：A文章编号：1006-2084（2015）13-2418-03 doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.045 摘要：目前众多研究报道，糖尿病是遗传因素、自身免疫系统因素以及环境因素共同作用的结果，而关于糖尿病治疗的研究主要集中在饮食疗法、运动疗法及药物疗法等方面，并在转基因治疗、胰岛素增敏效、胰岛素三维结构、糖尿病综合防治体系及外科手术、干细胞治疗等方面取得了新突破。文通过总结和归纳近年来国内外关于糖尿病研究的报道，从发病机制、诊断及治疗等方面分析糖尿病的研究现状。 关键词：糖尿病；发病机制；诊断；治疗 Current Situation and Progress of Study on Diabetes QIAN Hong，LUＲui-ming．（Department of Endo-crinology，Wuzhou People's Hospital，Wuzhou543000，China） Abstract：At present，many studies reported that diabetes is the result of interactions of genetic factors，autoimmune factors and environmental factors，and the research about the treatment of diabetes mellitus mainly focuses on diet therapy，exercise therapy and drug therapy，and new breakthroughs have been achieved in gene therapy，insulin sensitizing effect and insulin three-dimensional structure，comprehensive prevention and treatment of diabetes and surgery，and stem cell therapy．Here summarizes the reports about diabetes research at home and abroad in recent years，analyzing the current situation of diabetes from aspects of patho-genesis，diagnosis and treatment． Key words：Diabetes mellitus；Pathogenesis；Diagnosis；Treatment 糖尿病是因机体胰岛素分泌相对或绝对不足导致血糖过高，而引起的以蛋白质和脂肪代谢紊乱为主要临床表现的一种常见的内分泌代谢性疾病。近年来，随着我国经济的高速发展，以及人口社会的老龄化、环境污染、不良的生活方式、精神压力等因素的影响，糖尿病在我国日益恶化。国家卫生和计划生育委员会（原卫生部）相关数据显示，目前中国有1.4亿糖尿病患者，并呈现发病率升高、患者年轻化的趋