a 第‘—卷第’期 ‘???年–月 东海海洋 D O N G H AI M A R IN E SC I E N CE ??ì1‘—??1’ a????‘??? 文章编号?‘??‘2?????‘???‰?’2??–?2?– 海洋药物及海洋功能食品的 研究现状和开发思路 李东风 ?浙江省微生物研究所?浙江杭州“‘??‘’‰ 摘要?简述国内外海洋药物及功能食品的研究和开发现状?结合我省的具体情况?提出相应的发展规划和科技投入思路" 关键词?海洋药物?海洋功能食品?海洋生物资源?研究开发 中图分类号?°—”?文献标识码?? 海洋是保健药物和功能食品的宝库"海洋中的生物种类繁多?资源极其丰富?而且生物 链基本健全?再生能力强"海洋生物含有丰富的有益于人类健康的蛋白质!不饱和脂肪酸!牛磺酸?微量元素谱系也大大优于陆地生物?是人类健康食品极好的来源"不少海洋生物还有独特的功能?所分泌的代谢物和生物活性物质具有抗癌!抗病毒和抗衰老的作用?是人类的理想药物"因此?采用生物技术对这些资源进行开发利用?将是当今科学研究最具发展前景的领域和各国各地区经济开发的战略重点"现就海洋药物及功能食品的国内外研究及应用作一概述" ‘国外海洋药物及功能食品的研究开发状况 从??年代开始?在高分离技术及生物工程技术进展的推动下?海洋药物及功能食品的研究取得了引人注目的成果"国外在海洋资源的开发中?其研究重点放在海绵!海藻!腔肠动物!软体动物和海洋微生物中"自‘?——年以来?已从海洋生物中分离得到新型生物化合物“???多种?其中许多都具有显著的抗菌!抗病毒!抗癌!止血!抗凝血等药理活性" 111海洋药物 自—?年代以来?国外对海绵的研究最活跃?报道最多"日本仅近两年内就从海绵中提取分离出”?多种新成分?其中有??‘‰阿糖腺苷??òá2???òá2￡‰?此药从隐南瓜海绵Cr y p t et hia cr y p t a中提取并正式使用"最近日本制药公司又在原药的基础上进行结构改造? a收稿日期?‘???2‘’2?“ 作者简介?李东风?‘???2‰?女?山东日照人?浙江省微生物研究所助理研究员?‘??’年毕业于杭州大学生物系?学士"现主要从事海洋功能食品和光合细菌的研究"
下列不属于第一代头孢菌素类药物的是D、头孢克洛 下列不属于梅毒治疗应选的药物是()D、甲硝唑 下列不属于治疗皮肤炭疸的药物是()D、甲硝唑 下列关于布鲁菌病说法错误的是()D、属丙类传染病 下列关于鼠疫说法错误的是()D、属乙类传染病 下列关于性传播疾病说法正确的是()D、同时检查和治疗性伴侣 下列属于第四代头孢菌素的是()D、头孢吡肟 小于5岁的要幼儿脓胸，常见病原菌为(D、黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌 胸外科手术(食管、肺)Ⅱ类手术切D、大肠杆菌 口，不太可能含有污染菌是() 氧头孢烯类抗菌药物使用注意事项不包D、在治疗期间及治疗结束后3天内禁酒括() 以下哪种抗菌药物可以引起灰婴综合征D、氯霉素 以下情况原则上不应预防使用抗菌药物D、普通感冒、麻疹 因颅底骨折导致化脓性脑膜災，可能的D、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、A组 致病菌为( 溶血性链球菌 因溶血性链球菌感染发生的非化脓性并D、10 发症，抗菌治疗疗程需()天 引起淋巴管炎及急性犛窝织炎最常见的D、A组溶血性链球菌 病原菌是() 支气管扩张合并急性细菌感染，最常见D、铜绿假单胞薗 的病原菌为() 治疗B组链球菌所致的细菌性脑膜炎及脑D、氨苄西林或青霉素+氨基糖苷类 脓肿，直选药物为() 治疗不动杆菌属所致的医院获得性肺D、氨苄西林/舒巴坦，头孢哌到/予巴坦 ，直选药物() 治疗草绿色链球菌所致的感染性心内膜D、青莓素+庆大霉素 炎，宜选药物为() 治疗头癬的首选药物是() D、灰黄霉素 ()是新大环内酯类抗生素 E、阿奇霉素 ()与軍胞嘧啶联合治疗隐球薗脑膜炎E、两性霉素B 时，前者的剂量可适当减少，以减少其 毒性反应 艾滋病患者隐球菌性脑膜炎的首选药物E、氯康唑 是() 初治菌阳/或菌阴结核疗程一般是()E、6 个月 达托霉素为()抗菌药物
抗菌素敏感试验 一、实验目的 1、掌握药敏试验（K-B纸片琼脂扩散法）方法、原理及结果判读 2、掌握抗酸染色方法及结果判定 二、实验原理 1、抗菌药物分类： （1）β-内酰胺类：青霉素类和头孢菌素类（硫酶素类、单内酰环类、β-内酰酶抑制剂、甲氧青霉素类) （2）氨基糖甙类：链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿奇霉素 （3）大环内脂类：红霉素、白霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素 （4）四环素类：四环素、土霉素、金霉素、强力霉素 （5）氯霉素类：氯霉素、甲砜霉素 （6）作用于G+细菌的其它抗生素：林可霉素、氯林可霉素、万古霉素、杆菌肽 （7）作用于G-菌的其它抗生素：多粘菌素、磷霉素、、环丝氨酸、利福平、抗真菌抗生素、灰黄霉素 （8）抗肿瘤抗生素：丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素 （9）具有免疫抑制作用的抗生素：环孢霉素 2、抗菌药物敏感试验(antimicrobial susceptibility testing in vitro ) 1）抑菌试验：体外测定抗菌药物抑制细菌生长能力的试验 （1）纸片扩散法（disc diffusion test） K-B纸片琼脂扩散法原理:将含有定量抗菌药物的纸片贴在已接种测试菌的琼脂平板上。纸片中所含的药物吸取琼脂中的水分溶解后不断地向纸片周围区域扩散形成递减的梯度浓度。在纸片周围抑菌浓度范围内测试菌的生长被抑制,从而形成透明的抑菌圈。抑菌圈的大小反映测试菌对测定药物的敏感程度,并与该药对测试菌的最低抑菌浓度(MIC)呈负相关。（2）稀释法（dilusion test） a.将被检菌株接种于一组含有不同稀释度抗菌药物的培养基内 b.37℃18-24小时后，抗菌药物能抑制被检菌肉眼可见生长的最低浓度（MIC）即该菌 对该抗菌药物的敏感度 c.MIC50 MIC90 d.根据MIC和常用剂量时该药所能达到的血药浓度来划定细菌对各种药物的敏感度或 耐药的界限（break point,折点) （3）E试验法（E test） 2）杀菌实验 3）联合药敏试验 4）检测细菌所产生的抗生素灭活酶试验 3、药物敏感性分级 1）敏感（S）
论微生物在海洋中的作用 作者：周浩王璐 中文摘要： 21世纪人类社会面临“人口剧增、资源匮乏、环境恶化”三大问题的严峻挑战，随着陆地资源的日趋减少，开发海洋，向海洋索取资源，尤其是海洋微生物资源越来越受到人们关注。本文将从海洋微生物多样性、海洋药物及保健功能的生物活性物质、海洋极端酶、海洋微生物在消除海洋污染物等方面给予介绍。 中文关键词： 海洋微生物资源生物药物资源 前言 洋中生活许许多多各种各样的微生物，它们是以单细胞或以群体形式存在，能独立生活的生物，包括病毒、细菌、真菌、单细胞藻类及原生动物等等。但按狭意所指仅为病毒、细菌和真菌等。目前研究较多的是细菌。微生物体积大多非常微，需在显微镜下才能看见。如海洋微生物，它的直经大多仅为几个微米到零点几个微米。海洋微生物种类繁多，数量颇大。如胶州湾每毫升海水中生活着几百个，多至几千万个细菌。它们对我们生活及工农业生产有着极为密切的关系。 浩瀚的海洋是地球上生命的摇篮，它覆盖着地球表面积海水总体积占地球总水量的70%，海洋中生物资源极为丰富，生物活性物质种类繁多，已引起世界各国的重视，仅在过去10年中有近5000种新的海洋天然产物被发现。大多数都分离自海洋微生物,且许多是陆地生物所没有的，显示出巨大开发潜力，因此，海洋微生物资源研究已成为海洋资源研究的重要内容之一。 正文 1海洋微生物的生物多样性 海洋是一个十分独特的生态环境，包罗了高盐、高压、低温、尤其是深海低光照、寡营养等特点，还有无光照以及局部高温的极端环境，来自海洋的微生物大部分都是适应了极端环境的极端微生物，据估计海洋微生物可达0.1~2亿种，已发现的类群主要包括病毒、古菌细菌、粘细菌、微藻、真菌，海洋微生物的物种多样性决定了其代谢产物多样性，海洋环境是新型生物活性物质的源泉 2海洋微生物药物资源
微生物制药的一般工艺流程 微生物制药技术 工业微生物技术是可持续发展的一个重要支撑，是解决资源危机、生态环境危机和改造传统产业的根本技术依托。工业微生物的发展使现代生物技术渗透到包括医药、农业、能源、化工、环保等几乎所有的工业领域，并扮演着重要角色。欧美日等国已不同程度地制定了今后几十年内用生物过程取代化学过程的战略计划，可以看出工业微生物技术在未来社会发展过程中重要地位。 微生物制药技术是工业微生物技术的最主要组成部分。微生物药物的利用是从人们熟知的抗生素开始的，抗生素一般定义为：是一种在低浓度下有选择地抑制或影响其他生物机能的微生物产物及其衍生物。(有人曾建议将动植物来源的具有同样生理活性的这类物质如鱼素、蒜素、黄连素等也归于抗生素的范畴，但多数学者认为传统概念的抗生素仍应只限于微生物的次级代谢产物。)近年来，由于基础生命科学的发展和各种新的生物技术的应用，报道的微生物产生的除了抗感染、抗肿瘤以外的其他生物活性物质日益增多，如特异性的酶抑制剂、免疫调节剂、受体拮抗剂和抗氧化剂等，其活性已超出了抑制某些微生物生命活动的范围。但这些物质均为微生物次级代谢产物，其在生物合成机制、筛选研究程序及生产工艺等方面和抗生素都有共同的特
点，但把它们通称为抗生素显然是不恰当的，于是不少学者就把微生物产生的这些具有生理活性（或称药理活性）的次级代谢产物统称为微生物药物。微生物药物的生产技术就是微生物制药技术。可以认为包括五个方面的内容： 第一方面菌种的获得 根据资料直接向有科研单位、高等院校、工厂或菌种保藏部门索取或购买；从大自然中分离筛选新的微生物菌种。 分离思路新菌种的分离是要从混杂的各类微生物中依照生产的要求、菌种的特性，采用各种筛选方法，快速、准确地把所需要的菌种挑选出来。实验室或生产用菌种若不慎污染了杂菌，也必须重新进行分离纯化。具体分离操作从以下几个方面展开。 定方案：首先要查阅资料，了解所需菌种的生长培养特性。 采样：有针对性地采集样品。 增殖：人为地通过控制养分或培条件，使所需菌种增殖培养后，在数量上占优势。
1、下列对老年患者抗菌药物的应用注意事项的认识，错误的是（） A、老年人肾功能呈生理性减退，由于药物自肾排出减少，可导致药物在体内积蓄，血药浓度增高，易发生药物不良反应 B、老年患者无用药禁忌者可首选青霉素类、头孢菌素类等β-内酰胺类抗菌药物 C、老年患者，尤其是高龄患者接受主要自肾排出的抗菌药物时，可按重度肾功能减退减量给药 D、老年患者宜选用毒性低并具杀菌作用的抗菌药物 E、万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁等药物应在有明确应用指征时慎用，必要时进行血药浓度监测，并据此调整剂量 2、下列哪项不属于碳青霉烯类抗菌药物的适应证（） A、下呼吸道感染 B、血流感染 C、上呼吸道感染 D、盆腔感染 E、肾盂肾炎 3、下列哪些品种不属于β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂（） A、氨苄西林/舒巴坦 B、头孢拉定/舒巴坦 C、替卡西林/克拉维酸 D、阿莫西林/克拉维酸 E、头孢哌酮/舒巴坦 4、治疗气性坏疽宜选药物是（） A、红霉素 B、磺胺嘧啶 C、青霉素 D、氧氟沙星 E、利福平 5、下列不属于治疗皮肤炭疽的药物是（） A、阿莫西林 B、环丙沙星 C、多西环素 D、甲硝唑 E、左氧氟沙星 6、治疗由A组溶血性链球菌所致的皮肤、软组织感染，宜选药物为（） A、多西环素 B、利奈唑胺 C、头孢唑林 D、氨基糖苷类 E、红霉素
7、猩红热的治疗药物首选（） A、红霉素 B、青霉素 C、大环内脂类 D、磺胺类 E、头霉素类 8、支气管扩张合并急性细菌感染，最常见的病原菌为（） A、曲霉 B、星形诺卡菌 C、肺炎链球菌 D、铜绿假单胞菌 E、分枝杆菌 9、下列关于β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂发生反应时采取的措施错误的是（） A、如发生过敏反应，立即停药 B、如发生过敏反应，减少用药剂量 C、发生休克反应，应给予吸氧及注射肾上腺素、肾上腺皮质激素 D、一旦发生过敏性休克，应就地抢救 E、一旦发生过敏性休克，应立即停药 10、下列关于气性坏疽治疗原则说法错误的是（） A、患者住单间病房并实施床旁接触隔离 B、早期足量应用抗需氧菌药物，合并厌氧菌感染时联合应用抗厌氧菌药物 C、疗程视病情及感染程度酌情而定 D、必要时应截肢 E、尽早进行清创术，清除感染组织及坏死组织，取创口分泌物做需氧及厌氧培养 11、万古霉素对以下哪些微生物敏感（） A、真菌、病毒 B、螺旋体 C、支原体、衣原体 D、军团菌 E、葡萄球菌、链球菌 21、（）与氟胞嘧啶联合治疗隐球菌脑膜炎时，前者的剂量可适当减少，以减少其毒性反应 A、红霉素 B、青霉素 C、克林霉素 D、第三代头孢 E、两性霉素B 22、氨基糖苷类的抗结核药是（）
海洋药物的现状与进展 齐栓栓 摘要：本文简述海洋药物及其现状以及在疾病中开发应用，介绍海洋药物的优势及已经取得的成就以及对其未来的展望。 关键词：海洋药物研究现状进展 Present situation and development of marine drugs Qishuanshuan Abstract: This paper tells the status and development of marine drugs and its application in diseases of marine drugs, introduces the advantages and what ha s been achieved and thefuture prospects。 Keyword：marine drugs research status progress; 在药物研究的历史上陆地上的动物、植物、微生物及矿物一直是研究就重点，也是新药的主要来源，但随着历史的发展陆上药物已经不能满足人类面临的新疾病的用药，人们转而将目光投向广阔的海洋。地球表面三分之二是水，而地球物种的80％栖息在海洋中。近几十年来，我国海洋药物研究发展迅速，海洋资源丰富，海洋生物的代谢产物不仅结构多样、新颖，并具有较强的生物活性，这为新药研究与开发提供了大量的模式结构和药物前体，因而海洋药物具有很好的发展前景。以下主要介绍了海洋药物的现状、应用及研究展望。 一. 海洋药物的研究现状 1.世界海洋药物研究现状 国外现代海洋药物研究的热潮自20世纪60年代始,70年代,80年代开展了大规模筛选,并发现多种生物活性化合物,90年代则有多个海洋天然产物进入了临床实验。进入21世纪,海洋药物的研究和开发已向产业化发展,21世纪将是人类开发利用海洋生物资源的黄金时代。其中头孢菌素Ｃ（cephalosporin C）是最早发现的海洋药物，来源于海洋真菌，目前已发展成系列的头孢类抗菌素，在临床上得到广泛应用。上世纪60年代的抗结核一线药物利福霉素（rifamycin）亦源自海洋细菌。迄今，国际上上市的海洋药物除了上述的头孢菌素和利福霉素外，还有阿糖胞苷、阿糖腺苷、齐考诺肽、曲贝替定、甲磺酸艾日布林、阿特赛曲斯和Ω－3－脂肪酸乙酯等7种。目前，还有10余种针对恶性肿瘤、创伤和神经
抗微生物药物概论 [基本内容] 化疗、抗菌药物、抗菌谱、抗菌活性、抑菌药、杀菌药、化疗指数和抗菌后效应等概念。抗菌药物的作用机制。细菌耐药性及其产生机制。抗微生物药物的合理应用。 [基本要求] 掌握：抗菌谱、抗菌活性、抑菌药、杀菌药、化疗指数及抗菌后效应的概念；抗菌药物的作用机制。 了解：细菌的耐药性和抗微生物药物的合理应用。 一、基本概念 化学治疗（简称化疗）： 是指用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物（包括病毒、支原体、衣原体、立克次体、细菌、螺旋体、真菌）、寄生虫及恶性肿瘤细胞，消除或缓解由它们所引起的疾病。所用的药物简称化疗药物。 抗菌药物： 由生物包括微生物（如细菌、真菌、放线菌）、植物和动物在内，在其生命活动过程中所产生的，能在低微浓度下有选择地抑制或影响其他生物功能的有机物质---抗生素及由人工半合成、全合成的一类化学药物的总称。 抗菌谱：每种药物抑制或杀灭病原菌的范围，分为广谱抗菌药和窄谱抗菌药。 抗菌活性：抗菌药物抑制或杀灭病原菌的能力。 抑菌药：仅有抑制病原菌生长、繁殖而无杀灭作用的药物。 最低抑菌浓度（MIC）：抑制培养基内细菌生长的最低浓度。 杀菌药：不仅能抑制而且能杀灭病原菌的药物。 最低杀菌浓度（MBC）：杀灭培养基内细菌（即杀死99.9%供试微生物）的最低浓度。化疗指数： 评价药物的安全性，通常用某药的动物半数致死量（LD50）与该药对动物的半数有效量（ED50）的比值来表示。 抗菌后效应（PAE）： 当抗菌药物和细菌接触一定时间后，药物浓度逐渐下降，低于最小抑菌浓度或药物全部排出以后，仍然对细菌的生长繁殖继续有抑制作用，此种现象称为抗菌后效应。
海洋微生物抗肿瘤活性物质 姓名： 班级：学号： 摘要：海洋多变复杂的环境导致了海洋微生物的多样性。海洋微生物因其具有产生新型生物活性产物的巨大潜力，已受到全世界海洋研究人员的重视。近年来，从海洋微生物中已分离到许多结构新颖的抗肿瘤活性物质。其中有的已进入临床试验，显示了良好的研究开发前景。 Abstract: The changeable and complex environment of the ocean leads to diversity of marine microorganism. Marine microorganisms have been proved to be potential in producing novel bioactive substances. Marine-derived microorganisms are rich sources of bioactive compounds and thus they receive extensive attention from marine researchers. In recent years many new structurally-unique anti-tumor compounds have been isolated from marine-derived microorganisms, and some of them have been in clinical trials and showed better development prospects. 关键词：海洋微生物抗肿瘤活性物质筛选方法研究模型 Key words: marine-derived microorganisms; antitumor; bioactive substance; Method of screener; research model; 一、海洋微生物 1.海洋微生物研究意义 海洋环境的特殊性(高压、高盐、低温、低光照、寡营养等)使海洋微生物具有丰富的生物多样性、独特的代谢方式和很强的再生、防御和识别能力。海洋微生物能产生一些结构新颖、活性特异的次级代谢产物以适应周围极端的生存环境。近几年，已有近万种新的海洋天然产物被发现，这些海洋天然产物具有抗癌、消炎、抗氧化、免疫调节等活性，已成为当今世界药物研发的热点，有的药物已进入临床实验阶段或已进入临床，并取得了丰硕的成果。 2.抗肿瘤活性物质 肿瘤是现代社会威胁人类健康的重要疾病。多年来，各国学者致力于寻取新型、高效、低毒的抗肿瘤化合物。对海洋微生物次级代谢产物中具有抗肿瘤活性的有关研究表明，醚类、大环内酷类、菇类、含氮杂环类、肤类、酞胺类及醌类化合物均具有良好的抗肿瘤活性。 二、海洋抗肿瘤活性物质的分类（450） 1.海洋放线菌的抗肿瘤活性物质（150） 海洋放线菌的生活环境十分特殊，如高盐、高压、低营养、低温等。在这些生命的极限环境，海洋放线菌已发展出独特的代谢方式，同时提供了产生独特的生物活性物质的潜力。例如，中国海洋大学药物与食品研究所、军事医学科学院毒物药物研究所的科研人员对海洋放线菌S1001发酵产物进行了分离和研究，并用理化手段综合分析了其中的抗肿瘤活性成分，取得了较为满意的结果。近年来，研究者从海洋放线菌中分离出的主要抗肿瘤活性物质，见表1。
海洋生物制药的发展和前景 学号：1020120109 班级：生物工程1011 姓名：沈晓强 【摘要】：海洋蕴藏着丰富的药物资源，即大量的活性物质，随着海洋生物制药的发展海洋药物的研究和开发已经成为各国互相竞争的重点。随着生物制药的快速发展及细胞工程、基因工程和酶工程的广泛而深入的应用，海洋生物制药的发展更具科学性，有着广阔的前景。从海洋生物制药现状、海洋生物制药的发展、海洋生物制药的前景和我国海洋生物制药的情况四方面综述了海洋生物制药的最新情况。 【关键词】：海洋生物制药；生物制药；基因工程；海洋药物 一、海洋生物制药的现状 众所周知，海洋占地球表面的70%，是迄今所知最大的生命栖息地，海洋中有机物的品种是陆地上的两倍，因此，大多数科学家都坚持认为，海洋药物的研究将会给不断遭受疾病灾难的人类带来更多的希望。海洋是一个开放性复杂系统，在海洋特殊的生态环境里生活着20多万种动、植物和大量的微生物。这些海洋生物含有与陆地生物不同的、化学结构特异的活性物质（化合物）。特别是那些身上充满生物活性分子、利用化学方式保护自己的海洋物种，很可能蕴含丰富的药物资源，开发价值不可估量。 实际上，自20世纪60年代初开始，海洋生物资源便成为医药界关注的新热点，海洋药物研发更是引起了各国的关注。1967年在美国召开了首次海洋药物国际学术讨论会。近年来，美国国家研究委员会和国立癌症研究所每年用于海洋药物开发研究的经费各为5000多万美元，美国卫生研究院（NIH）的海洋药物资金每年增长幅度达11%以上，与合成药、植物药基本持平。 日本于1988年设立了海洋生物技术研究院，并投巨资建立两个药物实验室，每年用于海洋药物研究开发的经费约为1亿多美元。欧盟于1989年制定了海洋科学和技术计划，每年用于海洋药物开发研究的经费约为1亿多美元，由欧
微生物制药的研究进展 姓名：李青嵘 班级：生工 102 学号： 1014200044
摘要 本文通过对历史文献的检索，从微生物生产维生素，微生物生产多价不饱和脂肪酸，微生物生产抗生素，微生物生产抗癌物质，微生物生产医用酶制剂等五个方面综述了微生物制药的研究进展。 关键词：微生物，制药，发酵工程 1.前言 随着生物技术的迅猛发展，在医药领域的许多方面取得了巨大的进展 .，其中 采用微生物制药，具有生产工艺简单，生产成本低廉，产品产量高，产品纯度高，可大规模工业化生产等优势，同样得到了巨大的发展。从传统工艺，如利用发酵工程生产抗生素、酶制剂以及 B-胡萝卜素等；到现今的利用转基因技术生产干扰 素、胰岛素、生长因子等几十种新药和疫苗。本文着重综述了微生物的发酵工程在医药研究和生产中应用的最近进展，主要包括生产维生素、多价不饱和脂肪酸、抗生素、抗癌物质医用酶制剂等五个方面。 2.研究内容 2.1.微生物生产维生素 维生素是六大生命要素之一, 为整个生命活动所必需。β-胡萝卜素、 VC 、 VE是目前应用最为广泛，效果最为显著的三种维生素，它们的作用分别是：β - 胡萝卜素是强力抗氧化剂 , 有抑制癌细胞增殖和提高机体免疫力等作用。 V C 和 V E 均是抗氧化剂 , 前者可阻止、破坏自由基形成，还具有激活免疫系统细胞的 活力，刺激机体产生干扰素以抵御外来侵染因子。至于VE 可产生抗体，增强机体免疫力。目前，上述的“三素”以实现了微生物工业化生产。 目前，β -胡萝卜素主要是由三孢布拉霉菌生产，在1998年，陈涛等[1]已经 针对三孢布拉霉菌的特点，优化发酵工艺，在3M 3的发酵罐中发酵 120h，生产的β-胡萝卜素产量已达到 1146.5mg/L。虽然，传统的工艺生产β -胡萝卜素的产量高，生产周期比较短，但是传统的工艺复杂，成本过高，不利于大规模工业化生产。故 ,目前许多课题组专注于开发新的生产β -胡萝卜素的菌种或改进传统工艺。据近年所发表的期刊文献，目前，采用红酵母发酵生产β -胡萝卜素是一种工艺简单，成本低廉的方法，虽然在产量方面较传统方法的低很多，但是该方法仍具有很大的发展潜力。何海燕等[2]采用粘红酵母 R3-35摇瓶发酵 84h，生产的β -胡萝
海洋药物开发及其产业 管华诗 (青岛海洋大学校长) 生长在海洋这一特殊生态环境中的海洋生物,其生长和代谢过程中产生并积累了大量的天然产物,这些产物具有抗癌、抗菌、抗病毒、免疫促进等多种生物活性。因而,海洋生物是开发海洋药物和海洋保健品的重要资源。向大海索取更多的药品,造福于人类的健康,已成为人们普遍关注的新课题,也是海洋资源开发利用的重要内容之一。 近20年来,海洋药物的研制是世界各国新药研究的热点之一,海洋药用资源的开发利用已取得令人瞩目的进展。日本、美国等国家在海洋活性物质的提取、分离、化学结构修饰等基础研究方面做了大量工作,已发现化合物3000多种,在获取抗菌素、抗病毒、抗癌、抗心脑血管药物方面收到了明显成效。目前,国外使用中的海洋药物已达10多种,如阿糖腺苷、海人草酸、头孢菌素、鲎试剂、巴丹、琼胶、褐藻酸盐、角叉胶等。 海洋制药业,是当前我国医药行业中正在兴起的新兴产业。近10年来,我国海洋药物的研究与开发得到蓬勃发展,受到国家和各级政府的高度重视。我国开展海洋药物及海洋天然产物研究的单位主要有:青岛海洋大学、中山大学、中国科学院海洋所、中国科学院植物所、北京大学等。目前已从海洋生物中分离获得数百种海洋活性物质,开发出5种“准”字号海洋药物,它们是藻酸双酯钠(PSS)、甘糖酯、海豚毒素、多烯康、烟酸甘露醇酯。此外,开发出“健”字号海洋药物10余种,还有其他一些海洋保健食品等,取得了可喜的成果。据不完全统计,全国海洋药物正常生产品种近30种,海洋药物生产企业40余家,年创产值约10亿元。我国海洋药物研究除遵循国际上的常规方法外,还具有自己鲜明的特点,即重视国有资源,发展海洋中药和中成药,重视天然和创制半合成药物,其研究水平处于国际先进行列,受到世界各国的广泛关注。 但就总体而言,我国海洋药物的产业化水平还是不高的。造成海洋药物研究成果转化率不高,未形成规模产业的根本原因是: (1)海洋药物开发的技术没有进行系列的集成组装,往往由于一个单位人力、物力、技术投入不足而致使成果在开发研究阶段中断; (2)海洋生物活性物质的含量微小,使很多颇有希望的活性物质由于实验室分离提取或合成的少量样品不能满足药物系统研究的需要而得不到进一步开发。为了加速我国海洋药物产业化进程,青岛海洋大学有关专家首先提出,要求建立国家海洋药物工程技术研究中心,此建议通过同行专家反复论证后得到国家科委正式批准,于1996年1月在青岛海洋大学正式成立。这是我国海洋界的一件大事,也是我国海洋药物发展史上一个新的里程碑。中心以青岛海洋大学和青岛华海制药厂为主要技术依托单位。中心组建后,它可将大量的实验室成果在此孵化、成熟,并工程化,形成上游成果与产业结合的通道,使海洋药物研究的成熟技术及产品源源不断地输送给国内相关产业部门,从而带动整个制药业的发展,并成为同行业进步的技术辐射源,对国家具有非常重要的现实意义。 众所周知,当今世界上的医药工业面临着严峻挑战,药品生产必须由仿制向创新方
浅谈微生物在环境污染治理中的应用 我国是世界上环境污染最为严重的国家之一，大气、河流、湖泊、海洋和土壤等均受到不同程度的污染。当前我国社会经济仍然保持着高度发展的态势，环境保护的压力将进一步加重，由人类活动所造成的环境污染和环境质量的恶化已成为制约我国社会和经济可持续发展的障碍。如何在经济高速发展的同时控制环境污染，改善环境质量，以实现社会经济可持续发展之目标是我国目前及待解决的重要问题。 微生物技术在处理环境污染物方面具有速度快、消耗低、效率高、成本低、反应条件温和以受无二次污染等显著优点，加之其技术开发所预示的广阔的市场前景，受到了各国政府、科技工作者和企业家的高度重视，从根本上体现了可持续发展的战略思想。 应用微生物的高效降解、转化能力治理环境污染，在污水治理、固体废弃物处理、重金属降解、化合物分解、石油修复等方面均取得了良好的效果。其治理过程分为：①高效生物降解能力和极端环境微生物的筛选、鉴定；②污染物生物降解基因的分离、鉴定和特殊工程菌的构建；③生物恢复的实际应用和工程化。 一、污水治理 环境中的污染物，在自然界中经过迁移、转化，绝大多数将归入水体，引起水体不断受到污染的胁迫。尤其是高浓度生活污水和工业废水的大量倾入，使水体富营养化现象日趋严重。通常情况下，只要这种污染不超过阀值，污染的水体在物理、化学和生物的综合作用下，是可以得到净化的，这种净化主要源于水体中的微生物能直接或间接地把污染物作为营养源，在满足微生物生长需要的同时，又使污染物得以降解，达到净化水质的目的。 二、固体废弃物治理 固体废弃物污染严重影响我国的环境质量。我国同体废弃物年产量数目极大。造成的经济损失每年达千亿元以上。目前我国处理城市垃圾的方法主要是填埋、堆放和焚烧。填埋、堆放既占用土地资源，又会使有害物质渗漏、扩散，造成二次污染。固体废弃物焚烧产生的二嚼英等有害物质会严重危害人类的健康与生产。利用微生物分解固体废弃物中的有机物，从而实现其无害化和资源化，是经济而有效的处理同体废弃物方法。微生物技术治理同体废弃物的优势是：可以有选择地浓缩或去除污染物：节省运营和投资成本：废物总体积显著降低：可以将废弃物转化为再利用资源。其缺点在于反应速度慢，某些同体废弃物难以降解。尽管如此，人们相信生物降解中存在的问题会随着对微生物研究的深入很快得到解决．
海洋生物药物综述 海洋生物药物是指从海洋动植物中提取的药物，海洋中丰富的海产动生物不仅为人类提供了大量的食品，也为人类提供了许多药物，而且许多海洋药物疗效显著、价格低廉、作用独特，因此研究海洋药物具有十分重要的意义 来源广泛 天然产物是新药的重要来源，而海洋生物的多样性远远高于陆地，海洋中有着地球上80%的生物，丰富的生物多样性等于丰富的化学结构多样性。因此海洋将可能逐步成为新型药物发掘的主战场。 前景可观 国家海洋局发布的《中国海洋发展报告（2015）》披露：值得关注的是，海洋新兴产业显示出惊人的成长态势。近几年，海洋战略性新兴产业年均增速达到15%以上，远高于海洋产业年均增速11.7%的水平，目前海洋生物资源的可持续利用途径可分为化学合成、养殖、体外培养产生、微生物发酵、转基因或生物合成几种。而这些方面都可以为新药的开发提供良好的条件，因此，海洋生物药物将来迎来前所未有的发展前景。 发展方向 1.海洋生物药物 21世纪人类社会面临着“人口剧增、资源匮乏、环境恶化”三大问题的严峻挑战，一直以来作为药物主要来源的陆地生物正面临着被开发殆尽的危险。向海洋进军，开发海洋药物迫在眉睫。海洋作为一个特殊的生态系统，在某种意义上，本身就是一个复
杂的培养体系。海洋生物处于复杂环境中，相互间的生态作用多是通过物种间化学作用物质如信息素、种间激素、拒食剂等来实现，这些环境因素远比陆生生物更加复杂和广泛，这导致海洋生物，特别是深海生物体内含有与陆地生物无法比拟的化学结构奇特、新颖并具有高活性、高药效的先导化合物，为新药研发提供了大量模式结构和药物前体。 （1）海绵碱 海产海绵Hymeniacidonaldis产生的生物碱。这种生物碱是在从海洋无脊动物中分离出来的化合物中筛查对细胞分裂周期调节蛋白依赖性激酶(CDK) 抑制时发现的。已知海绵碱乃是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶糖原合酶激酶3"、CKD1、CDK2、CDK5、酪蛋白酶 1 和促细胞分裂剂激活蛋白激酶-1 的有效的抑制物(IC50=10~40nM)。这种化合物可抑制参与阿尔茨海默病病理发生的人微管相关! 蛋白, 以及表达了此种蛋白的sf9 细胞的离体磷酸化。此外, 这种分子还可以通过抑制细胞核固子kB, 从而遏制人体U937 细胞中白介素-8 的产生, 以及抑制NF-kB 介导的白介素-1" 制激性前列腺素E2 的形成, 这证示其具有抗炎症活性。 （2）伪枝藻素 伪枝藻素(Scytonemin) 是一种作为天然海洋产物的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制物, 它可在超增生性炎症中发挥关键性作用。但这种分子实际上是在对美国俄勒冈州威尔多湖中采集到的蓝藻———真枝藻(Stigonema sp.)的分离物, 进行结构分析和药理鉴定时发现的。
?专栏:海洋药物研究? 我国海洋创新药物的研究和开发 管华诗3 中国海洋大学,青岛266003 近三十年研究结果表明,丰富的海洋生物存在大量具有结构多样性和新颖性的代谢产物,并表现出显著的生物活性,这是陆地生物无可比拟的,也为新药研究与开发提供了大量的模式结构和药物前体。海洋生物资源是一个潜在巨大的新药来源的宝库已成为一种共识。多年来重大疾病如肿瘤、心脑血管病、艾滋病和神经疾病等的蔓延,严重威胁着人类健康和社会发展,急待研发一批高效低毒的特效药物。从天然资源中寻找具有显著生物活性的天然产物仍然是发现新药先导化合物的主要途径。故加强从天然药用资源中发现治疗人类重大疾病的创新药物研究,具有其特殊的重要性和迫切性。 我国海域辽阔,海洋生物资源丰富。据初步统计,我国海洋生物经分类鉴定的有2万多种,其中,仅我国近海发现的具有药用价值的海洋生物就有700多种。许多具有免疫、抗炎、抗肿瘤、抗病毒以及作用于心血管系统和神经系统的生物活性物质先后被分离、提纯,并且对其中部分先导化合物进行临床前的研究,一些海洋新药已进入临床研究,表明海洋生物作为我国自主知识产权的创新药物开发的新资源具有巨大潜力。然而,事实证明对于我国海洋生物资源,在保护的基础上科学地可持续性研究和开发显得特别重要。一些关键问题值得高度重视,如:如何建立资源共享平台;如何组织交叉学科的共同研究;如何积极培养海洋生物年轻科学家使他们尽快脱颖而出;如何充分利用现代科学技术和方法,建立和把握顶层设计等等。另外,在技术层面上,如何建立快速的分类、分离和鉴定系统及快速的筛选体系,也是加快发现创新海洋药物先导化合物的关键环节。 《中国天然药物》策划的专栏以“海洋药物研究”为主题,对普及海洋生物知识,探索海洋药物研究的思路与方法,促进我国海洋生物研究领域交流和合作,具有积极意义。相信本领域的同仁们亦会感激贵刊为此付出的努力! ?编者按? 海洋,以其广阔的面积、特殊的生态环境和丰富的生物多样性,已成为人类在持续发展中重要的开发领域,也是新药研究中十分重要的资源库。本期特邀我国从事海洋药物研究的著名专家以各自工作为基础从不同的角度对我国海洋药物的研发工作进行评述和介绍。谭仁祥教授对兼具药源的可供性、材料的稀有性、结构的新颖性和功能的独特性四方面特性的新天然药物的重要源泉———海洋微生物进行讨论,还对海洋微生物药物研究中的关键问题:资源的可培养性、可利用性和工业化的可行性和进程进行分析;吴梧桐教授全面介绍海洋中的藻类、海洋植物(红树)、海洋动物、海洋微生物的开发,并探讨现代生物技术在海洋药物研发中的应用;林文翰教授在回顾人类研发海洋药物取得成果的基础上提出我国海洋药物研究的思路,重点对防治重大疾病(肿瘤、病毒、心血管)的海洋活性成分的研究进行回顾总结,还对海洋大分子、海洋极端生物、海洋基因药物、海洋生物毒素、海洋中药现代化等的研究提出新思路。 海洋是一个庞大的资源库,蕴藏着许多特殊的、罕见的资源,是期待开发与探索的领域。我国有着数千公里的海岸线和丰富的海洋研究资源。我国对海洋药物研究已经起步,取得了可喜的成果。海洋药用生物资源的开发是一个系统工程,除经典的研究技术如生物品种鉴定、活性成分的分离鉴定、放大生产等,还需要应用现代生物技术,如:海洋化学生态学、宏基因组技术、基因转入技术、特殊基因的识别, 重要代谢产物的生物合成调控、代谢组等。海洋药物研究难度是很大的,但前景是光明的,我们期待着我国在海洋药物的研究中取得更丰硕的成果。 【收稿日期】 2006201210【3 通讯作者】 管华诗:中国工程院院士,中国海洋大学校长,中国药学会海洋药物专委会主任委员中国天然药物 2006年1月 第4卷 第1期 Chin J Nat Med Jan 12006 V ol 14 N o 11 1 ? 1994-2008 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. https://www.doczj.com/doc/3a10944794.html,
海洋药物的现状及前景 一、海洋生物研究的对象 海洋药物研究的物质基础是海洋天然产物。迄今，人们已涉猎的世界各大洋和海区的浅海、近海和岛礁附近的海洋生物达22门，1822属和3018种。报道较多的海洋生物包括海绵、海鞘、软珊瑚、软体动物、苔藓虫、棘皮动物、海藻、微藻、细菌、真菌等。 热带和温带海洋生物一直是研究的重点，其中，热带海洋无脊椎动物，鉴于其丰富的生物多样性和化合物多样性，研究得最为充分。随着研究范围的不断拓宽，涉及的海洋生物逐渐向远海、深海、极地、高温、高寒、高压等常规设备和条件难以获得的资源和极端环境资源方面扩展。 二、海洋药物的研究现状 目前，已从各种海洋生物中分离获得14500余种海洋天然产物，新发现的化合物以极快的速度递增。在已发现的化合物中，近一半具有各种生物活性；更重要的是超过0.1%的化合物结构新颖独特，活性显著，已成为先导化合物或新药来源。 国际上已投入应用的海洋药物经典的例子有头孢霉素、阿糖腺苷、阿糖胞苷等。这些也是最早开发成功的现代海洋药物，广泛用于临床。我国已有5种海洋药物获准上市：藻酸双酯钠、甘糖酯、河豚毒素、多烯康、烟酸甘露醇。在海洋多糖及寡糖类药物研究方面形成了特色、如源于海藻多糖的藻酸双酯钠、甘糖酯等药物，在临床上已成功用于心脑血管疾病的防治。目前国际上有约20种海洋天然产物或其结构类似物正在临床研究阶段，多为抗癌药物，更多的化合物
则在临床前研究。 三、我国海洋药物研究的差距 目前，我国以海洋生物制成的单方药物有22种，以海洋生物配伍其他药物制成的复方中成药152种，但整体研发水平与欧美、日本等发达国家相比还存在很大的差距。下面从发展的硬件、软件和策略三个方面介绍一下我国研究现状的不足之处。 1、硬件——资金短缺、设备落后 日本海洋生物技术研究院及日本海洋科学和技术中心每年用于海洋药物开发研究的经费约为3亿多美元。欧共体海洋科学和技术中心每年投入4亿多美元作为海洋药物研究与开发资金。而我国每年的海洋药物研发经费严重短缺，尤其缺少现代化仪器设备和实验手段。 2、软件——人才匮乏 目前我国海洋专业技术人员约2万人，海洋社会劳动者400万人，海洋产业职工中的专业技术人员比例不足1%。另外，海洋科技队伍老龄化问题十分突出，缺少跨世纪的学术和学科带头人。更应当引起高度重视的是人才储备方面，目前有关海洋药学人才的生源、招收数量、师资力量等方面都很薄弱。因此，中国海洋科技从业人员队伍建设方面，急需优化海洋教育结构，加强海洋高级人才培养，建立有利于海洋人才开发工程的硬环境，制定有利于人才辈出的政策。 3、策略——无序开发、不具规模、缺乏竞争意识 （1）无序开发。由我国自主研发的一类新海洋药物十分罕见，大多数仅仅做些剂型上的改进，缺乏创新，一哄而上和低水平重复的现象在我国海洋药物的研发过程中十分普遍。而且近几年我国近海药用生
1.我国微生物药物生产存在的问题 人们对微生物药物的认识是从抗生素开始的, 如今大多学者对微生物药物的理解是：由微生物在其生命活动过程中产生的具有生理活性(或称药理活性)的次级代谢产物及其衍生物, 当然也有学者定义微生物药物是指应用微生物直接合成或通过微生物转化生产的临床上治疗人类多种疾病的药物。尽管对微生物药物的表述不尽相同, 但它们的内涵却是一致的,即微生物药物包含以下两大部分:具有抗微生物感染和抗肿瘤作用的传统意义上的抗生素以及非抗菌的生理活性物质, 诸如特异性的酶抑制剂、免疫调节剂、受体拮抗剂、抗氧化剂和细胞因子诱导剂等. ，产业结构不尽合理。企业多小散乱的问题尚未根本解决，微生物制药所占比重不高。我国生物制药企业以小型企业为主，占全部企业数量的90%左右，经济类型以民营企业和外商企业为主，与外资企业相比民营企业的盈利能力较差具有国际竞争能力的龙头企业尚未形成，市场同质化竞争加剧。 2，创新能力不足。人才缺乏生物技术产业化程度较低，企业在研发投入和自主知识产权方面存在致命的弱点，主要表现在产品缺乏明显优势欧美发达国家制药业50%以上的销售收入来自所谓的年销售额超过10亿美元的重磅炸弹药物，而仅生物制药领域就有22个重磅炸弹如果以年销售额超过10亿元人民币作为衡量我国药物重磅炸弹的标准，那么到目前为止，我国只有天津天士力集团生产的中药复方丹参滴丸达到这一标准由此可见，我国整个生物制药产业的实力偏弱，产品小而散，而生物制药产业更是没有一个在技术和市场上有明显优势的产品由于普遍缺乏核心技术，我国生物制药产业还处于低水平重复建设阶段。3，生物医药系统平台建设不够。跟不上生物制药产业的发展以大肠杆菌发酵技术以及产物纯化技术为例来说，这些都是相对简单的生物制药生产技术，容易掌握，这些产品的基因及蛋白序列没有专利保护，而生产工艺专利几乎对产品开发没有限制作用，因此我国现有不少大肠杆菌表达的干扰素白介素粒细胞集落刺激因子肿瘤坏死因子等生长因子的生产企业，而他们的生产规模均在几十克/年水平（即实验室规模），然而，用动物细胞表达的技术门槛高的生物技术药物，在国内则极少有问津者。我国生物制药领域的这种浮躁作风使有限的资源不能被分配到真正有发展、代表生物制药“主流”的以哺乳动物细胞表达的产品的研发与生产上。 4，生物制药科研人才储备不足目前我国生物制药科研人才呈现相对集中分布不均的趋势偏生物工程与制药工程者居多偏工艺设计者较少导致国家缺乏综合性高素质科研人才。5，相关体制机制不完善与生物产业发展相关的科研创新体制医药卫生体制投融资体制产品评价及定价机制转基因市场准入制度政府采购制度等改革滞后难以适应大规模产业化需要。 如病虫害的抗药性形成,环境污染增加,人畜中毒激 2.微生物药物生产中的瓶颈 质量保证 3.未来微生物药物生产的方向 保健品的生产居多，国家进一步完善保健产业法规与制度。这几年相应出台的关于行业管理的法规已经为保健产业的整顿与规范打下了坚实的基础，随着符合国情的产业法规或管理条例，必能更好进行宏观监管与调控。针对目前我国保健品生产企业中产品单一，急功近利存续期短，产品科技含量低的状况，有关监督管理部门的整顿，这是保健产业专业化发展的前提条件。企业应谋求技术与资本的整合。保健产业企业只有摆脱一窝蜂上马，几百个换汤不换药的产品同挤一条独木桥的现象，能够单独地开拓新技术、新产品，开拓新市场，才能蓬
一种微生物复合菌剂的生产工艺流程及设计要求 （附简图) 一．生产前的准备工作 （1）生产用菌种的鉴定:主要包括纯度鉴定，生产性能的检查，有无杂菌污染。还有就是菌种的活性，重要特性有无退化等。（2）如菌种已发生功能性改变或被杂菌污染，还需要进行菌种的纯化或或复壮。 （3）其次在规模生产之前，还要通过实验室中试，确定该菌群的最适生长温度，PH，发酵培养基的最适成分与比例；生长曲线的绘制与最适培养时间的确定。我们一般选取对数生长期的菌体（丝）做为生产发酵用的菌种。最佳接种量与装液量的控制。二．实验室菌种的活化与种子培养阶段： （1）将冷冻保藏管中的菌种在斜面中活化（37℃ 24h），并在平板中进行纯化（37℃ 24h）。最终得到斜面菌种或菌种斜面。 （2）摇瓶培养阶段: 取一环纯化后的的菌种，接入装量为20mL种子培养基的250mL三角瓶中，置于180r/min中摇床中培养 (37℃ 18h)。分别取1mL的种子液 ,接入五个盛有20mL发酵培养基的250 mL 三角瓶中。置于180 r/ min摇床中培养（37℃ 24h）。接种量为三
角瓶实际培养基装量的4-5%.PH控制在7.0-7.5之间。培养基组成见下表： （注；1ppm=1mg/l) 三．生产车间多级种子罐发酵阶段： 工艺流程工艺条件中控 121℃~125℃ 0.103MPa~0.168 MPa 0.5h~1.0h 加料体积50%~75%，实际为60% PH6.5~7.5 精密试纸或PH计 121℃~125℃ 0.103MPa~0.168 MPa 0.5h~1.0h 25℃~35℃ 常压
物料量的0.5-5%.实际接种量为1% 25℃~35℃镜检： 24~36h 菌体的形态、密度 芽孢形成率≧80% 搅拌转速：180r/min 二级种子罐重复上述操作和参数控制 其中，由摇瓶菌种向一级种子罐的接种量，控制在一级种子罐实际装料量的0.5%-5.0%;PH控制在6.5-7.5;发酵温度控制在25℃~35℃；装料量控制在种子罐公称容积的60%左右。搅拌转速控制为180r/min. 二级种子罐的具体工艺操作和参数控制和一级种子罐大体相同。二级种子罐培养基成分应尽可能的接近主体发酵罐培养基成分。通过上述二级种子罐发酵培养，我们大致可以得到450L的发酵种子液。（计算如下：0.6*0.01*V=0.225L由此可得V=37.5L即通过一级种子发酵，我们可以得到22.5L的发酵菌体或菌丝。二级种子罐的接种量为5%。即0.6*0.05*V=22.5L)即V=750L.即通过二级种子发酵，我们大致可以得到450L的二级种子发酵液。 二级种子罐培养基成分如下表