目录 摘要 (1) 1 引文 (2) 2 蛋白质药物口服吸收的机制及途径 (2) 2.1 载体转运 (2) 2.2 胞饮作用和M 细胞途径 (2) 3 蛋白质药物吸收的主要屏障 (3) 3.1酸屏障 (3) 3.2酶屏障 (3) 3.3膜屏障 (3) 4 保护口服蛋白质药物活性的方法 (4) 参考文献 (5)
蛋白质药物口服机制及方法研究摘要：由于蛋白质药物的无损伤性传输系统以及作用位点专一等特点，已成为临床治疗疾病的重要药物，但受到酸屏障、酶屏障和膜屏障的影响，限制了这类药物的口服吸收。但蛋白质药物口服给药方便、可提高患者依从性。所以目前世界上对蛋白质口服药物研究很多。本文对蛋白质药物口服的吸收机制以及影响因素，通过查阅中外文资料，寻找一种保护口服蛋白质药物活性的方法。 关键词：蛋白质类药物，纳米脂质体，口服 1.引言 生物技术药物在人类疾病的治疗中正发挥着越来越重要的作用，而生物技术药物大多数为蛋白质类药物。该类药物在胃肠道中不稳定，易被胃肠道苛刻的pH环境和丰富的酶系统破坏，同时由于其具有分子量大、对胃肠道黏膜的渗透性低的特点，导致该类药物的胃肠道用药生物利用度极低。为了避免蛋白质在胃肠道中的降解及吸收困难的问题，蛋白质类药物主要采用注射的方式给药，给患者带来了极大不便。因而开发该类药物的无损伤性传输系统已成为药剂领域的研究热点。以往人们已投入大量的精力开发蛋白质类药物的非注射给药剂型，其中口服剂型以其良好的患者依从性吸引了大批研究者的关注，但酶和pH 环境对蛋白质的降解、破坏以及蛋白质在胃肠道的低渗透性，使得蛋白质类药物的吸收障碍亦成为蛋白质类药物胃肠道给药研究的瓶颈。为此，本文在查阅近年国内、外研究论文基础上，寻找一种不破坏蛋白质活性的药物剂型。 2．蛋白质药物口服吸收的机制及途径 2．1 载体转运 小分子药物的转运以简单扩散为主，而大分子蛋白质口服给药经过胃肠道主要依靠载体转运介导通过细胞旁路转运至小肠黏膜内，如图1 所示，随后由淋巴回流进入血液循环系统。未被消化酶降解的多肽与肠表面膜基底外侧的H+ 依赖型多肽载体结合，以H+ 梯度和膜电位差为动力，经多肽载体转运进入基底膜内侧，由于H+ 与多肽是共同通过上皮细胞膜的，这一系统又称为H+ -依赖型肠多肽转运系统。 图1 治疗用多肽与蛋白质药物分布机制: 载体转运的作用超过简单扩散． 2．2 胞饮作用和M 细胞途径
重组蛋白药物项目 建议书 投资分析/实施方案
摘要 重组蛋白药物是指应用基因重组技术，获得连接有可以翻译成目的蛋 白的基因片段的重组载体，之后将其转入可以表达目的蛋白的宿主细胞从 而表达特定的重组蛋白分子，用于弥补机体由于先天基因缺陷或后天疾病 等造成的体内相应功能蛋白的缺失。 该重组蛋白药物项目计划总投资19539.10万元，其中：固定资产 投资15082.18万元，占项目总投资的77.19%；流动资金4456.92万元，占项目总投资的22.81%。 本期项目达产年营业收入30422.00万元，总成本费用23185.79 万元，税金及附加325.37万元，利润总额7236.21万元，利税总额8559.68万元，税后净利润5427.16万元，达产年纳税总额3132.52万元；达产年投资利润率37.03%，投资利税率43.81%，投资回报率 27.78%，全部投资回收期5.10年，提供就业职位498个。
重组蛋白药物项目建议书目录 第一章项目概论 一、项目名称及建设性质 二、项目承办单位 三、战略合作单位 四、项目提出的理由 五、项目选址及用地综述 六、土建工程建设指标 七、设备购置 八、产品规划方案 九、原材料供应 十、项目能耗分析 十一、环境保护 十二、项目建设符合性 十三、项目进度规划 十四、投资估算及经济效益分析 十五、报告说明 十六、项目评价 十七、主要经济指标
第二章项目建设必要性分析 一、项目承办单位背景分析 二、产业政策及发展规划 三、鼓励中小企业发展 四、宏观经济形势分析 五、区域经济发展概况 六、项目必要性分析 第三章建设规划 一、产品规划 二、建设规模 第四章选址可行性研究 一、项目选址原则 二、项目选址 三、建设条件分析 四、用地控制指标 五、用地总体要求 六、节约用地措施 七、总图布置方案 八、运输组成 九、选址综合评价
目录 一、人血白蛋白产品概述…………………………………………………………………2页 二、人血白蛋白分离分装工艺流程图及环境区域划分…………………………………5页 三、人血白蛋白生产操作过程及工艺条件………………………………………………7页 四、主要设备一览表及设备生产能力……………………………………………………29页 五、原辅料、包装材料、中间品、原液、半成品、成品质量标准和技术参数……………………30页 六、包装要求、标签、说明书的使用与贮存方法………………………………………47页 七、工艺卫生……………………………………………………………………………48页 八、安全和劳动保护………………………………………………………………………52页 九、劳动组织与岗位定员…………………………………………………………………54页 十、三废处理………………………………………………………………………………56页十一、附录(常用生物制品术语和名词解释) …………………………………………57页十二、附录(常用理化常数、换算表)……………………………………………………59页十三、附页(供修改时登记批准日期、文号和内容用)…………………………………60页
一、产品概述 本品系由乙型肝炎疫苗免疫健康人的血浆经低温乙醇蛋白分离法提取的组分V，经纯化、脱醇、60℃10小时加温灭活病毒后，除菌分装而成的液体制剂。白蛋白含量97%以上，用适量辛酸钠作稳定剂，不含防腐剂和抗生素，专供静脉输注。主要用于治疗创伤性、出血性休克、严重烧伤以及低蛋白血症等。 1 药品名称 通用名：人血白蛋白 英文名：Human Albumin 汉语拼音： Renxue Baidanbai 主要组成成份：人血白蛋白 2 性状 本品为略黏稠，黄色或绿色至棕色澄明液体。不应出现混浊。 3 药理作用 3.1 .增加血容量和维持血浆胶体渗透压：白蛋白占血浆胶体渗透压的80%，主要调节组织与血管之间水分的动态平衡。由于白蛋白分子量较高，与盐类及水分相比，透过膜内速度较慢，使白蛋白的胶体渗透压与毛细管的静力压抗衡，以此维持正常与恒定的血容量；同时在血循环中，1g白蛋白可保留18ml水，每5g白蛋白保留循环内水分的能力约相当于100ml血浆或200ml全血的功能，从而起到增加循环血容量和维持血浆胶体渗透压的作用。 3.2 运输及解毒：白蛋白能结合阴离子也能结合阳离子，可以输送不同的物质，也可以将有毒物质输送到解毒器官。 3.3 营养供给：组织蛋白和血浆蛋白可互相转化，在氮代谢障碍时，白蛋白可作为氮源为组织提供营养。 4 适应症 4.1 失血创伤、烧伤引起的休克。 4.2 脑水肿及损伤引起的颅压升高。 4.3 肝硬化及肾病引起的水肿或腹水。
蛋白质药物的研究现状 郭世江20123762 制药二班 摘要：蛋白质药物可分为多肽和基因工程药物、单克隆抗体和基因工程抗体、重组疫苗；本文主要着重讲解多肽和基因工程药物。与以往的小分子药物相比，蛋白质药物具有高活性、特异性强、低毒性、生物功能明确、有利于临床应用的特点。由于其成本低、成功率高、安全可靠，已成为医药产品中的重要组成部分。1982年美国Likky公司首先将重组胰岛素投放市场，标志着第一个重组蛋白质药物的诞生。一种新型生物技术候选药物，它具有高效抗肿瘤、抗病毒功能。经中国药品生物制品标准化研究中心检测证实，其抗肿瘤活性较同类产品高246.7倍，抗病毒活性高10倍以上，可用于治疗多种恶性肿瘤和病毒感染性疾病。 关键词：多肽，基因工程药物，单克隆抗体，基因工程抗体，重组疫苗，高活性，低毒性，抗肿瘤，抗病毒。 Abstract:Polypeptide and protein drugs can be divided into genetic engineering drugs, monoclonal antibodies and genetically engineered antibodies, recombinant vaccine; paper mainly focuses on explaining polypeptides and genetic engineering drugs. Compared with conventional small molecule drugs, protein drugs with high activity and specificity, low toxicity, biological features a clear, beneficial characteristics of clinical applications. Because of its low cost, high success rate, safe and reliable pharmaceutical products has become an important part. 1982 United States Likky company first recombinant insulin market, marking the birth of the first recombinant protein drugs. A new biotech drug candidates, it is an efficient anti-tumor, anti-viral function. By the China Research Center of Pharmaceutical and Biological Products Standardization tests confirmed that the anti-tumor activity of 246.7 times higher than similar products, high antiviral activity more than 10 times, can be used to treat a variety of malignancies and viral infections. Keywords:Peptides, genetic engineering drugs, monoclonal antibodies, genetically engineered antibodies, recombinant vaccine, high activity and low toxicity, anti-tumor, anti-viral 一、前言 生物技术的发展促进了大分子生物活性物质的发现，用于治疗或诊断的多肽、蛋白质、酶、激素、疫苗、细胞生长因子及单克隆抗体等药物不断出现，国外已批准上市的生物技术药物产品约90 多种，进入临床实验的生物技术药品有369种，占美国临床实验药品的1/3，正在研究发展的大分子活性物质或药物达千种以上，生物技术药物的销售增长率在1998 年到2004 年每年增长12%～15％，生物技术药物已涉足于200多种疾病，其研究多数是针对癌症治疗，以及传染性疾病、神经性疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病、艾滋病、自体免疫性疾病、皮肤病等。早在上世纪90年代，美国FDA即已批准可以进行临床研究的基因疗法达72种，年初国家食品药品监督管理局也批准了重组人p53腺病毒注射液的生产。由于半衰期短，生物技术药物的基本剂型是冻干注射剂或注射液，需要长期频繁注射给药，面对生物大分子在稳定性及吸收等方面的困难，在研究和生产高质量的冻干粉针及溶液型注射剂的同时，发展多种途径给药的新剂型是制剂工业和研究的重要任务[1]。
氨基酸、多肽及蛋白质类药物 山东药品食品职业学院张慧婧 第一部分氨基酸、多肽及蛋白质基本知识 一、蛋白质基本知识 蛋白质是一切生命的物质基础，是生物体的重要组成成分之一。无论是病毒、细菌、寄生虫等简单的低等生物，还是植物、动物等复杂的高等生物，均含有蛋白质。蛋白质占人体重量的16%～20%，约达人体固体总量的45%，肌肉、血液、毛发、韧带和内脏等都以蛋白质为主要成分的形式存在；植物体内蛋白质含量较动物偏低，但在植物细胞的原生质和种子中蛋白质含量较高，如大豆中蛋白含量约为38%，而黄豆中高达40%；微生物中蛋白质含量也很高，细菌中的蛋白质含量一般为50%～80%，干酵母中蛋白质含量也高达46．6%，病毒除少量核酸外几乎都由蛋白质组成，疯牛病的病原体——朊病毒仅由蛋白质组成。 这些不同种类的蛋白质，具有独特的生物学功能，几乎参与了所有的生命现象和生理过程，可以说一切生命现象都是蛋白质功能的体现。 1．生物催化作用 作为生命体新陈代谢的催化剂——酶，是被认识最早和研究最多的一大类蛋白质，它的特点是催化生物体内的几乎所有的化学反应。生物催化作用是蛋白质最重要的生物功能之一。正是这些酶类决定了生物的代谢类型，从而才有可能表现出不同的各种生命现象。 2．结构功能 第二大类蛋白质是结构蛋白，它们构成动、植物机体的组织和细胞。在高等动物中，纤维状胶原蛋白是结缔组织及骨骼的结构蛋白，α-角蛋白是组成毛发、羽毛、角质、皮肤的结构蛋白。丝心蛋白是蚕丝纤维和蜘蛛网的主要组成成分。膜蛋白是细胞各种生物膜的重要成分，它与带极性的脂类组成膜结构。 3.运动收缩功能 另一类蛋白质在生物的运动和收缩系统中执行重要功能。肌动蛋白和肌球蛋白是肌肉收缩系统的两种主要成分。细菌的鞭毛或纤毛蛋白同样可以驱动细胞作相应的运动。 4.运输功能 有些蛋白质具有运输功能，属于运载蛋白，它们能够结合并且运输特殊的分子。如脊椎动物红细胞中的血红蛋白和无脊椎动物的血蓝蛋白起运输氧的功能，血液中的血清蛋白运输脂肪酸，β-脂蛋白运输脂类。许多营养物质（如葡萄糖、氨基酸等）的跨膜输送需要载体蛋白的协助，细胞色素类蛋白在线粒体和叶绿体中担负传递电子的功能。 5.代谢调节功能 执行该功能的主要是激素类蛋白质，如胰岛素可以调节糖代谢。细胞对许多激素信号的响应通常由GTP结合蛋白（G蛋白）介导。 6.保护防御功能 细胞因子、补体和抗体等是参与机体免疫防御和免疫保护最为直接和最为有效的功能分子，其化学本质大都为蛋白质，免疫细胞因子、补体和抗体等目前也已用于免疫性疾病和一些非免疫性疾病的预防和治疗。
目的：规范人血白蛋白的生产和质量管理。 适用范围：适用于生产技术部、质量保证部及各相关部门。 责任人：生产操作人员、质监员、低温车间主任、分包装车间主任、生产技术部长、质量保证部长。 正文： 一、产品概述 1、产品名称人血白蛋白 2、剂型、规格 2.1 剂型：注射剂 2.2 规格 2.2.1 每瓶含蛋白质10g，蛋白质浓度为20%。 2.2.2 每瓶含蛋白质5g，蛋白质浓度为20%。 2.2.3 每瓶含蛋白质2g，蛋白质浓度为20%。 3、处方或工艺配方 3.1 人血白蛋白10g 辛酸钠0.266g 加注射用水至50ml 3.2 人血白蛋白5g 辛酸钠0.133g 加注射用水至25ml 3.3 人血白蛋白2g 辛酸钠0.053g 加注射用水至10ml 处方依据：《中国药典》2005年版三部 4、产品的性状、功能与主治 4.1 性状 本品为略黏稠、黄色或绿色至棕色澄明液体，不应出现浑浊。 4.2 功能与主治 （1）失血创伤、烧伤引起的休克；（2）脑水肿及损伤引起的颅压升高；
（3）肝硬化及肾病引起的水肿或腹水；（4）低蛋白血症的防治； （5）新生儿高胆红素血症；（6）用于心肺分流术、烧伤的辅助治疗、血液透析的辅助治疗和成人呼吸窘迫综合征。 5、批准文号及标准演变情况 5.1 批准文号 10g：国药准字S1******* 5g：国药准字S1******* 2g：国药准字S1******* 5.2 标准演变情况 执行标准由《中国生物制品规程》2000年版《中国药典》2005年版三部 6、保存、运输及有效期 室温（不超过30℃），避光保存和运输。自分装之日起有效期为3年。 二、基本要求 1、厂房设施及生产环境符合《药品生产质量管理规范》（98版）的要求，并取得《GMP 认证证书》。生产用设施及设备应专用，不得与其他制品混用。 2、关键性设备应经验证合格才能投入使用，已投入使用的设备要定期进行再验证或回顾性验证。 3、生产车间的人流、物流分开。人流、物流各行其道，洁净区与非洁净区用明显的色标加以区别。 4、血浆分离用操作间工作（环境）温度控制在0～10℃，防止分离过程中制品温度升高。 5、生产用的水源应符合国家饮用水标准，纯化水、注射用水应符合《中国药典》（2005年版二部）的标准。生产用水的制备、贮存、分配和使用均应符合《药品生产质量管理规范》（98版）的要求。80℃以上保温，65℃以上保温循环或4℃以下保温循环，制备后6小时内使用，制备后4小时内灭菌72小时内使用。注射用水管道、储水罐及盛放制品的反应容器材质应为316L型不锈钢，使用前经钝化处理。注射用水系统及制水工艺需定期进行再验证。 6、直接用于生产的金属器具或玻璃器具等生产用具必须严格清洗和灭菌处理，处理工艺定期进行再验证；生产过程中使用的过滤介质应为无石棉的介质。 7、原料血浆的采集和质量应符合《中国药典》2005年版三部“血液制品原料血浆规程”
重组蛋白药物项目规划设计方案 规划设计/投资分析/产业运营
重组蛋白药物项目规划设计方案 重组蛋白药物是指应用基因重组技术，获得连接有可以翻译成目的蛋 白的基因片段的重组载体，之后将其转入可以表达目的蛋白的宿主细胞从 而表达特定的重组蛋白分子，用于弥补机体由于先天基因缺陷或后天疾病 等造成的体内相应功能蛋白的缺失。 该重组蛋白药物项目计划总投资20320.87万元，其中：固定资产投资14356.61万元，占项目总投资的70.65%；流动资金5964.26万元，占项目 总投资的29.35%。 达产年营业收入50080.00万元，总成本费用39907.27万元，税金及 附加404.31万元，利润总额10172.73万元，利税总额11980.18万元，税 后净利润7629.55万元，达产年纳税总额4350.63万元；达产年投资利润 率50.06%，投资利税率58.96%，投资回报率37.55%，全部投资回收期 4.16年，提供就业职位761个。 报告依据国家产业发展政策和有关部门的行业发展规划以及项目承办 单位的实际情况，按照项目的建设要求，对项目的实施在技术、经济、社 会和环境保护、安全生产等领域的科学性、合理性和可行性进行研究论证；本报告通过对项目进行技术化和经济化比较和分析，阐述投资项目的市场 必要性、技术可行性与经济合理性。
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重组蛋白药物项目规划设计方案目录 第一章申报单位及项目概况 一、项目申报单位概况 二、项目概况 第二章发展规划、产业政策和行业准入分析 一、发展规划分析 二、产业政策分析 三、行业准入分析 第三章资源开发及综合利用分析 一、资源开发方案。 二、资源利用方案 三、资源节约措施 第四章节能方案分析 一、用能标准和节能规范。 二、能耗状况和能耗指标分析 三、节能措施和节能效果分析 第五章建设用地、征地拆迁及移民安置分析 一、项目选址及用地方案
重组蛋白药物项目规划方案 规划设计/投资方案/产业运营
报告说明— 该重组蛋白药物项目计划总投资13094.30万元，其中：固定资产投资10361.50万元，占项目总投资的79.13%；流动资金2732.80万元，占项目总投资的20.87%。 达产年营业收入27035.00万元，总成本费用21261.96万元，税金及附加249.39万元，利润总额5773.04万元，利税总额6818.71万元，税后净利润4329.78万元，达产年纳税总额2488.93万元；达产年投资利润率44.09%，投资利税率52.07%，投资回报率33.07%，全部投资回收期4.52年，提供就业职位421个。 重组蛋白药物是指应用基因重组技术，获得连接有可以翻译成目的蛋白的基因片段的重组载体，之后将其转入可以表达目的蛋白的宿主细胞从而表达特定的重组蛋白分子，用于弥补机体由于先天基因缺陷或后天疾病等造成的体内相应功能蛋白的缺失。
第一章项目概况 一、项目概况 （一）项目名称及背景 重组蛋白药物项目 （二）项目选址 xxx工业新城 场址应靠近交通运输主干道，具备便利的交通条件，有利于原料和产成品的运输，同时，通讯便捷有利于及时反馈产品市场信息。对周围环境不应产生污染或对周围环境污染不超过国家有关法律和现行标准的允许范围，不会引起当地居民的不满，不会造成不良的社会影响。 （三）项目用地规模 项目总用地面积38459.22平方米（折合约57.66亩）。 （四）项目用地控制指标 该工程规划建筑系数76.78%，建筑容积率1.02，建设区域绿化覆盖率7.97%，固定资产投资强度179.70万元/亩。 （五）土建工程指标
中国生物工程杂志 China B i otechnol ogy,2006,26(2):79～82 综 述 长效重组蛋白药物的研究进展 戚 楠3 马清钧 (军事医学科学院生物工程所 北京 100850) 摘要 重组蛋白药物经静脉和皮下注射后通常半衰期较短,目前延长蛋白药物半衰期的方法主要基于三种原理:1、增大蛋白药物分子量;2、利用血浆药物平衡;3、减少免疫原性。针对构建突变体、PEG 化修饰和与血清白蛋白融合三种延长重组蛋白药物半衰期的方法,及其已上市的和正在研发中的长效重组蛋白药物的特征、半衰期和免疫原性问题进行了综述。 关键词 长效重组蛋白药物 半衰期 分子量 药物平衡 免疫原性 突变体 PEG 化 血清 白蛋白 中图分类号 Q819 收稿日期:2005212223 修回日期:20052122263电子信箱:qinan_8@hot m ail .com 重组蛋白药物是生物技术药物中很重要的一类,临床上一般通过静脉和皮下注射给药。经静脉和皮下注射后常伴有蛋白质降解,导致活性降低,生物利用度低,要达到需要的血药浓度和治疗效果需要反复给药,不仅给患者带来不便,且易产生耐受性,耐药性及免疫原性等不良反应,因此临床上需要研制长效的重组蛋白药物。 目前延长蛋白药物半衰期的方法主要基于三种原理:1、增大蛋白药物的分子量,减少肾小球滤过率;2、利用游离型药物和结合型药物在血浆内形成平衡的特点,缓慢释放游离型蛋白药物,使结合型药物和游离型药物的平衡向游离型药物方向移动;3、减少异源蛋白的免疫原性,从而减少其体内清除率。现将常用延长半衰期技术应用于重组蛋白药物的进展作一介绍。 1 构建突变体 通过构建突变体延长蛋白药物半衰期,常用方法有1、增加蛋白药物的糖基化程度,通过糖基化一方面在蛋白药物表面增加了侧链,增加蛋白质稳定性,阻碍了蛋白酶对蛋白药物的降解作用,另一方面使蛋白药 物分子量增大,减少了肾小球滤过;2、通过形成缓释的微沉淀物,使释放游离型药物的时间延长。其已经研制成功并上市的药物如重组人EPO 突变体(Amgen 公司的A ranes p )和重组人胰岛素的突变体(Aventis 公司的Lantus )。 重组人EP O 有3个N 糖基化位点(as p24,as p38, as p83),1个O 糖基化位点(Ser126)。重组人EP O 的O 糖基化与否与体内外活性及体内清除速率无关,而N 糖基化不完全的重组人EPO 体外活性正常,体内活性则降低到体外活性的1/500,且其体内清除率也明显加快。N 糖基化EPO 对热和pH 变化稳定,等电点P I 为 4.2～4.6,而未经糖基化EP O 等电点P I 为9.2 [1,2] 。由 此可以看出,N 糖基化对维持重组人EP O 活性和减少体内清除率有重要作用,在此基础上构建了重组人 EPO 突变体A ranesp 。A ranes p 有165个氨基酸,采用定 点突变技术,将其中5个氨基酸位点进行了改变,而与重组人EPO 不同,即A la30A sn,H is32Thr,Pro87Val, Trp88A sn 和Pro90Thr,N 连接的寡糖链从原来的3条增 加到5条 [3] ,除as p24,asp38,as p83位点外,在30和 88两个位点多了两个N 连接寡糖链,从而使分子量从 原来的30kDa 增加到50kDa,在慢性肾衰病人中半衰期 由原来的4～13h 延长到平均49h [4] (27～89h )。 Lantus 是从大肠杆菌K12株表达的重组人胰岛素
生物制药报告之重组蛋白篇 2007-03-28 19:09:12来源: 长江证券进入生物制药贴吧共0 条黑马推荐 报告要点 重组蛋白质是指利用DNA重组技术生产的蛋白质。最早的一批生物制药公司主要就是利用基因工程的技术来获得蛋白质。我们称为“采用基因工程的加工技术来生产蛋白质”。 重组蛋白药物安全性显著高于小分子药物。虽然生产条件苛刻，服用程序复杂且价格昂贵，但对某些疾病具有不可替代的治疗作用，因而具有较高的批准率。同时，重组蛋白药物的临床试验期要短于小分子药物，专利保护相对延长，给了制药公司更长的独家盈利时间。这些特点成为重组蛋白药物研发的重要动力。 基因工程重组蛋白药物是新药开发的重要发展方向之一。如今，重组蛋白药物虽然仅占全球处方药市场的7-8%，但发展非常迅速，其中排名前10位的“重磅炸弹”药占总销售额60%以上。 未来5-10年中国生物制药领域仍将以重组蛋白为主流，这与世界生物制药领域的发展趋势吻合。中国重组蛋白药物仍将以跟踪型研发、改进型研发为主，在研发品种选择上，“重磅炸弹”产品仍将是主要的研究起点，这并不完全归因于国内生物制药企业“一哄而上”，从世界范围来看，对现有“重磅炸弹”蛋白药品进行改造是一大发展趋势。 另一个值得注意的方面是生产能力的提高。不仅在中国，世界范围内生物制药行业生产能力不足已经成为重组药物发展的瓶颈。生产能力不足导致生产成本提高，在一定程度上限制了产业化，换个角度说，在生产能力方面具有优势就是壁垒。 重点公司方面，我们看好双鹭药业(行情论坛)的上下游垂直一体化的研发优势和通化东宝(行情论坛)胰岛素的市场前景，分别维持“推荐”评级。 基因重组蛋白药物——原理、市场、发展方向 一、重组蛋白药物生产原理 1
转自<丁香园> 重组蛋白药物也称rDNA药物,不包括重组疫苗、单克隆抗体药物(抗体药物的市场和研发趋势另有文章详述[1]、检测用重组蛋白和生化提取的天然蛋白,也不包括仿制药物。重组蛋白药物虽然仅占全球处方药市场的7-8%左右,但是发展非常迅速,尤其到了21世纪其发展更是进入黄金时节,1989年的销售额为47亿美元,2001年为285亿美元,2004年达到347亿美元[2],2005年约410亿美元,是1989年的9倍。 相对小分子药物,重组蛋白药物生产条件苛刻、服用复杂和价格昂贵,但对于有些疾病的治疗是不可替代的。绝大部分重组蛋白药物是人体蛋白或其突变体,以弥补某些体内功能蛋白的缺陷或增加人体内蛋白功能为主要作用机理,其安全性显著大于小分子药物,因而具有较高的批准率,同时,重组蛋白药物的临床试验期要短于小 分子药物,专利保护相对延长,给制药公司更长的独家销售时间[3]。这些特点成为重组蛋白药物研发的重要动力。从重组蛋白药物市场的地理分布角度,美国和欧洲占有全球市场的81% [4]。重组蛋白药物研发公司6强(Amgen, Biogen IDEC, Johnson & Johnson,Eli Lily,Novo Nordisk和Roche全部来自美国或欧洲,占有75%市场份额[2]。从新药上市的数量和速度看,美国居首位,这与美国拥有较自由的药物价格环境 以及医生接受新药的需求和高速度有明显关系。欧洲近几年发展也较快,率先批准上市了转基因动物(羊生产的重组人抗凝血酶(美国GTC生物治疗公司[5],以及第一个重组蛋白药物的仿制药物(Biosimilar,通用名生物药,下通称重组药物仿制药[6,7],后者结束了多年来重组蛋白药物是否能有仿制药的争论。鉴于美国和欧洲实际上主 导着全球市场,分析其市场和研发趋势,也就能准确把握重组蛋白药物整体发展的脉搏。专家们对“新”重组蛋白药物的定义不尽相同,所以,不同文献中的新重组蛋白药 物统计数量可能存在较大的差别。 本文以在美国和/或欧洲新上市的重组蛋白药物注册品名为准(以下通称重组药 后者2005年销售额即达278亿美元,占销售总物,计有82个,包括15个“重磅炸弹”， 额的66%。目前的研发重点在于解决生产能力不足、更加合理的改变重组药物结 构和给药途径多样化。尽管重组药物发展面临着种种挑战,但是我们认为该市场会
2021年重组蛋白质药物企业三年发展战略规划 2021年1月
目录 一、公司发展规划与目标 (3) 1、全力推进PP 在慢性乙型肝炎临床治愈方面的研究 (3) 2、加快新药研发进度，提升公司研发能力 (4) 3、提升蛋白质药物的生产能力，保障产品质量 (4) 4、加强国际化合作 (5) 5、加强专业化学术推广能力 (5) 二、实现发展规划与目标的措施 (6) 三、拟定发展规划所依据的假设条件 (7) 四、实施发展规划面临的主要困难 (7) 1、研发项目能否形成可上市销售的产品存在不确定性 (7) 2、现有的融资渠道难以满足公司的发展需求 (8) 3、经营管理能力有待提高 (8) 五、确保实现规划和目标拟采用的方法或途径 (8)
一、公司发展规划与目标 公司以“致力于生物技术的不断创新，为人类健康提供产品与服务”为使命，专注于以免疫相关细胞因子为基础，通过不断“创新”以满足未被满足的临床需求，为人类的重大疾病治疗提供解决方案。未来三年，公司将持续保持高水平的科研投入，重点聚焦如下事项，力争发展成为中国领先的国际化生物技术企业： 1、全力推进PP在慢性乙型肝炎临床治愈方面的研究 近期相关权威研究相继表明，慢性乙肝患者获得“临床治愈”能够显著降低慢性乙肝进展为肝硬化、肝癌的风险，降低患者的病死率，并可实现长期安全停药、复发风险低。近年来，我国和欧美的防治指南陆续确认了“临床治愈”的概念并将其作为未来慢性乙肝治疗领域主要追求的治疗终点。尽管如此，现有的临床治愈相关研究数量仍然较少，获得慢性乙型肝炎临床治愈的病例数有限，规范及大规模开展的临床研究及实践将进一步提升本领域的应用水平。 因此，公司相继支持和开展了一系列旨在提升慢性乙肝临床治愈水平的研究活动，包括支持“十三五”国家重大科技专项慢性乙肝临床治愈相关课题、探索慢性乙肝临床治愈在临床实践的应用优化以及申报开展确证性临床研究等。未来期间，公司将以开展确证性临床研究为工作重心，同时继续支持中华医学会、中国肝炎防治基金会等社会组织和肝病专家开展一系列学术活动，全力推进PP在慢性乙型肝炎临床治愈方面的研究工作。
蓉生人血白蛋白说明书 【蓉生人血白蛋白药品名称】 通用名称：人血白蛋白 英文名称：HumanAlbumin 汉语拼音：RenxueBaidanbai 【蓉生人血白蛋白警示语】 因原料来自人血，虽然对原料血浆进行了相关病原体的筛查，并在生产工艺中加入了去除和灭活病毒的措施，但理论上仍存在传播某些己知和未知病原体的潜在风险，临床使用时应权衡利弊。 【蓉生人血白蛋白成份】 蓉生人血白蛋白系由健康人血浆制备而成，含蛋白质200g/L，主要成份为人血白蛋白，纯度为96％以上，含辛酸钠0.140～0.180mmol/g．蛋白质，钠离子浓度小于160mmol/L，钾离子浓度小于2mmol/L。不含防腐剂和抗生素。 【蓉生人血白蛋白性状】 蓉生人血白蛋白为略粘稠，黄色或绿色至棕色澄明液体。 【蓉生人血白蛋白适应症】 1．治疗失血、创伤和烧伤等引起的休克。 2．治疗脑水肿及损伤引起的颅压升高。 3．治疗肝硬化及肾病引起的水肿或腹水。 4．预防和治疗低蛋白血症。 5．治疗新生儿高胆红索血症。 6．用于心肺分流术、烧伤及血液透析的辅助治疗和成人呼吸窘迫综合症。 【蓉生人血白蛋白规格】 20％50ml10g/瓶 【蓉生人血白蛋白用法用量】 使用方法：采用静脉滴注或静脉推注。 为防止大量注射使机体组织脱水，必要时可采用5％葡萄糖注射液或氯化钠注射液适当稀释作静脉滴注。开始滴注速度应不超过1ml/分钟（约为30滴/分钟），持续15分钟后若无不良反应，可逐渐加度。但滴注速度快不得超过2ml/分钟（约为60滴/分钟）。 每个患者的用药剂量和疗程应根据其具体病情而定。 推荐的剂量与疗程： 1．失血、创伤、烧伤引起的休克：可直接输注蓉生人血白蛋白5～20g，隔4～6小时重复输注1次。 2．脑水肿及损伤引起的颅压升高：可直接输注蓉生人血白蛋白10～20g。同时合用利尿剂。3．肝硬化及肾病引起的水肿或腹水：可每日输注蓉生人血白蛋白5～10g，直至水肿消失，
蛋白质药物的研究进展 生命科学系07级生物科学（3）班魏海涛 摘要：蛋白质药物是生物技术药物中重要组成部分之一。由于其成本低、成功率高、安全可靠，已成为医药产品中重要组成部分。现就蛋白质药物研究的现状做一个综述。 关键词：蛋白质合成给药系统 近年随着化学合成和生物工程技术的迅速发展，大量的多肤和蛋白质药物不断涌现[1]，目前国内外此药物已批准上市的约50多种，处于早期或临床研究的也多达700多种[2]。所谓蛋白质经物，就是采用DNA重组技术或其他新生物技术生产的，在蛋白质水平对疾病进行诊断、预防和治疗的药物。 1蛋白药物的合成 1.1化学法合成蛋白质类药物 用化学法合成多肽主要依赖于固相肽自动合成仪，它是将氨基端被保护的第1个氨基酸的羧基结合到一个不溶性载体上，使之固定，然后脱掉该氨基酸的氨基端保护基，再将第2个氨基端被保护的氨基酸的羧基与固定的第1个氨基酸的游离氨基缩合形成不溶性二肽，如此反复进行，最后经化学降解和脱保护基后，从载体上脱落目的多肽。由于产率随每个氨基酸的缩合而递降，合成多肽的长度受到一定限制，一般在30～50氨基酸残基水平。目前，硫酯键介导的化学连接法已被成功地应用于较小蛋白质和蛋白质结构域的合成，其主要缺点是在连接位点需要特定的亲核性氨基酸残基。随着方法学的改进与发展，现在已经能够进行连续几个肽片断的连接，促红细胞生成素（EPO）变异体的合成就是一个成功的例子[3]。下面是用化学法合成的多肽与蛋白质。 表1化学法合成的多肽与蛋白质[4,5]
1.2化学—生物法合成蛋白质类药物 化学—生物法合成蛋白质主要是利用分子克隆与生物工程技术将化学合成的小片断经特定的介导途径连接于大片断上，例如蛋白质内含子介导法，该法既解决了生物法合成的蛋白质局限于编码氨基酸又能避免化学合成法受到片断大小限制。近年来，已成功地合成了一些多肽与蛋白质。 表2化学-生物法合成的多肽与蛋白质[6] 1.3利用(His)6标识辅助的蛋白类药物合成 最近有报道用(His)6标识辅助蛋白质合成的方法[(His)6tag-assistedprotein synthesis][5]。该方法既利用硫酯键介导又根据固相肽合成原理将2个或多个大片断缩合成多肽或蛋白质，并利用(His)6tag与Ni2+-NTA-树脂的亲和性快速纯化合成蛋白质。Bang和Kent利用该法合成了Crambin和Tetrat-rico peptide repeat（TPR）[7]。然而，利用亲和纯化柱，不可逆吸附是不可避免的，因而导致产率不够理想。 1.4蛋白质内含子介导法合成蛋白质类药物 蛋白质自剪接（protein self-splicing）是细胞内蛋白质生物合成中后转译水平上的一种加工过程，其主要元件是蛋白质内含子（intein）。自20世纪90年代蛋白质自剪接机理被阐明后[8]，为利用蛋白质内含子介导蛋白质的连接（intein-mediated pro-tein ligation,IPL）奠定了基础[9]。IPL不但可以连接化学合成的肽段，也可连接2个表达的大肽片断或蛋白质，大大拓宽了蛋白类药物制备的方法学。Arnold等[10]首次成功地探索了IPL法半合成含有124个氨基酸残基的RNase A。蛋白质内含子介导的蛋白质连接法在蛋白质的合成中具有重要意义：（1）它可以直接缩合大片段肽，而且产率高，从而使合成蛋白的大小远远超过蛋白子介导的蛋白质连接[9]了化学合成法；（2）通过该方法可以对蛋白质进行模拟转录后修饰，如糖基化、磷酸化等；（3）通过该法可在蛋白质中引入非天然序列，如非天然氨基酸残基、非天然辅助因子等；（4）对大分子蛋白进行分段连接与标记如荧光、同位素、生物素等，制备高分子质量标记蛋白质，可为N M R分析蛋白质构象提供样品。 2给药系统 2.1注射类给药
人血xx（低温乙醇法）制造及检定 规程 本品系由乙型肝炎疫苗免疫健康人的血浆或血清经低温乙醇法分离提取，经60℃10小时加温灭活病毒后制成。白蛋白含量96%以上，含适宜稳定剂，不含防腐剂和抗生素，专供静脉输注。主要用于治疗创伤性、出血性休克、严重烧伤以及低蛋白血症等。 1制造 1.1制造要求 1.1.1新鲜分离的液体血浆、过期血分离的血浆、半成品、成品检定剩余血浆、轻度溶血或脂肪血浆、去除其他血浆蛋白的组分，均可用于制备。所用之血浆或血清的来源应符合《原料血浆采集（单采血浆术）规程》。 1.1.2血浆或血清应尽可能保持无菌，否则应及时投料制造或低温冰冻保存。 低温冰冻保存血浆量长保存期不应超过2年。 1.1.3制造工作室应符合工艺流程。冷库及各种生产用具必须专用，严禁与其他异种蛋白质混用。制造工作室的建筑应便于清洁、消毒、防霉。在制造过程中为防止制品污染热原质，应采取各种有效措施，如降低操作室温度，注意无菌操作等。各种直接接触制品的用具，用后应立即洗净，用前须经除热原质或灭菌处理。 1.1.4生产用水应符合饮用水标准，直接用于制品的水应符合注射用水标准。 所用各种化学药品应符合《中国生物制品主要原材料试行标准》规定，未纳入试行标准者应不低于化学纯。 1.2制造工艺
1.2.1采用低温乙醇法。应含适量的稳定剂（每g蛋白质用0.16mmol辛酸钠或 0.08mmol辛酸钠和0.08mmol乙酰色氨酸钠）。 1.2.2热处理 每批制品必须经60±0.5℃加温10小时处理。热处理可在除菌过滤前或分装后24小时内进行。 1.2.3分批 同一制造工艺、同一容器混合的制品作为一批。不同滤器除菌过滤或不同机柜冻干的制品应分为亚批。 1.2.4半成品检定 液体制剂于除菌过滤后应做理化检查（残余乙醇含量≤0.03%）及热原质试验，并应按亚批抽样做无菌试验。直接分装时应留样做上述试验。 1.2.5冻干 除菌过滤后制品应及时分装、旋冻、冻干。制品的冻干工艺可根据机器性能特点制定，但应保证制品制备质量及保存质量符合要求。在冻干的全过程中，制品温度最高不得超过50℃。冻干的全过程必须在严格无菌条件下进行。 1.3剂型与规格 1.3.1剂型分为液体及冻干两种。 1.3.2规格 按蛋白质浓度分为5%、10%、20%或25%四种。每瓶（支）蛋白质装量为2g、5g及10g。冻干制剂每瓶蛋白质装量为5g及10g。 1.4制品重滤和再制 1.4.1无菌试验不合格，无肉眼可见混浊或沉淀，可立即再除菌过滤一次。
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目录 1. 生物制药：持续高景气的朝阳产业 (6) 1.1 结构复杂、壁垒更高的大分子药 (6) 1.2 长期持续高景气的制药细分领域 (7) 1.2.1 产品优化疗效致胜，全球市场高速发展 (7) 1.2.2 政策利好渗透加强，国内迎来庞大机遇 (9) 1.2.3 生物新药研发投入加大，拉动相关产业发展 (10) 2. 抗体药物：政策支持国产上市，迎来高速发展黄金期 (11) 2.1 生物药物领域的璀璨明珠 (11) 2.1.1 技术升级打造出的重磅炸弹 (11) 2.1.2 主要应用于肿瘤和免疫疾病领域 (12) 2.2 国内市场尚未充分打开，迎来高速发展黄金期 (12) 2.2.1 全球市场持续领跑，国内市场尚未充分打开 (13) 2.2.2 政策支持叠加国产上市，迎来高速发展黄金期 (13) 2.3 先发优势形成领先梯队，质量与速度构成制胜要素 (14) 2.3.1 早期布局初见曙光，领先梯队逐步形成 (14) 2.3.2 临床价值制胜关键，重点跟踪研发进度 (14) 3. 重组蛋白药物：潜在市场巨大，关注国产替代与产品升级 (16) 3.1 生物药物领域的专科王牌 (16) 3.1.1 重组蛋白药物，细分领域各具特色 (16) 3.1.2 重组人生长激素，增高领域的王牌 (17) 3.2 潜在市场巨大，关注国产替代与产品升级 (18) 3.2.1 国内市场增长放缓，水针粉针增速均有下滑 (18) 3.2.2 国产品种优势明显，金赛药业龙头地位稳固 (19) 3.2.3 治疗渗透率相对较低，潜在市场空间巨大 (20) 3.2.4 长效、水针更具优势，产品迭代升级大势所趋 (20) 4. 血液制品：行业平稳发展，渠道恢复强者恒强 (21) 4.1 生物药物领域的资源稀缺品 (21) 4.1.1 单采血浆，国内血制品企业唯一采浆途径 (21) 4.1.2 血液制品，长期供不应求的资源稀缺品 (22) 4.2 渠道恢复平稳发展，血制品持续高景气 (23) 4.2.1 全球市场稳定增长，行业集中度较高 (23) 4.2.2 历经整顿到规范，国内市场恢复平稳 (24) 4.2.3 两票制带来一过性的高库存逐渐恢复 (26) 4.3 浆站资源为王，龙头强者恒强 (27) 4.3.1 受制于严格的政策监管，国内采浆量增长空间巨大 (27) 4.3.2 千吨级别采浆量领先梯队，有望实现强者恒强 (28)
证券研究报告2019年05月20日
核心观点 ?重组蛋白类药物领军企业：公司主要从事重组蛋白质及其长效修饰药物研发、生产及销售的创新型生物医药 企业，以免疫相关细胞因子药物为主要研发方向，致力于病毒性肝炎、恶性肿瘤等重大疾病和免疫治疗领域。 历时20余年，公司已开发完成派格宾、特尔立、特尔津和特尔康4个治疗性的生物技术产品，其中派格宾是我国自主研发的1类新药，打破国外巨头在长效干扰素领域的封锁。 ?派格宾上市初期，业绩快速增长期：公司2016-2018年收入分别为2.80、3.23、4.48亿元，2015-2018 年复 合增速为27.58%。其中长效干扰素派格宾2016年获批上市，打破外资垄断并实现销售额快速增长，2018年实现营收187.37百万元，同比增长115.67%，毛利率84.55%，未来将强力带动公司利润增长。 ?加大研发投入，聚焦蛋白修饰：公司具有成熟的PEG重组蛋白修饰平台，在重组蛋白质及长效修饰领域投入 大量的精力，2018年研发费用40.61百万元，同比增长114.87%，研发投入占收入比重9.06%，显著高于行业平均水平。 ?募集资金进一步推动研发：公司本次拟发行不超过4650万股，不超过发行后总股本的11.43%，募集资金 6.08亿元，主要用于蛋白质药物生产扩建和研发中心建设、新药研发项目和慢性乙肝临床治愈研究三个项目。
01 公司基本情况 02 乙肝大国，看好派格宾未来市场 03 细胞造血因子产品剖析 04 研发投入大，在研项目有序推进 05 募集资金用途 06 风险提示
01 公司介绍及财务分析
1、公司成立于1996年，是一家主要从事重组蛋白质及其长效修饰药物研发、生产及销售的创新型生物医药企业。公司以免疫相关细胞因子药物为主要研发方向，致力于病毒性肝炎、恶性肿瘤等重大疾病和免疫治疗领域。 2、历时20余年，公司已开发完成派格宾、特尔立、特尔津和特尔康4个治疗性的生物技术产品，其中派格宾是我国自主研发的1类新药，打破国外巨头在长效干扰素领域的封锁。 3、此外，公司是重组人粒细胞巨噬刺激因子、重组人粒细胞刺激因子、重组人白介素-11、重组人干扰素a2a 、重组人干扰素a2b 等国家标准物质的原料提供单位 恶性肿瘤 病毒性肝炎 重组蛋白及 长效修饰 资料来源：公司官网，招股说明书，方正证券 公司业务概况及主要产品线