HMGA家族在肺癌的研究进展 发表时间：2012-10-12T16:56:54.577Z 来源：《医药前沿》2012年第14期供稿作者：张春 [导读] 高迁移率蛋白A家族由4中蛋白组成，通常作为转录因子与染色质结合的辅助因子在转录调控中发挥作用。 张春（广西医科大学第七附属医院暨梧州市工人医院心胸外科 543001） 【摘要】高迁移率蛋白A家族由4中蛋白组成，通常作为转录因子与染色质结合的辅助因子在转录调控中发挥作用。HMGA基因的异常表达与多种人类癌症有关。本文介绍了HMGA的基因结构和功能以及在肺癌中的主要进展。 高迁移率族蛋白A(HMGA)蛋白家族是一类以AT–hooks的高度保守的DNA结合基序和一个酸性拖尾为特征的小分子的非组蛋白染色体蛋白。人HMGA蛋白家族包括4个主要成员：HMGA1a、HMGA1b、HMGAlc、HMGA2。研究显示,HMGA蛋白广泛参与细胞内多种重要的核内生物学功能,包括调节DNA复制、转录、重组和修复等。现将HMGA与肺癌的相关研究综述如下。 1、HMGA结构和功能 HMGA分为HMGAl蛋白和HMGA2蛋白，分别由HMGAl基因、HMGA2基因编码，由于HMGAl基因转录后的可变剪接，使HMGAl又分为长度有所不同的3种蛋白：HMGAla、HMGAlb、HMGAlc。这4种HMGA的分子量均约10-11kD，氨基酸组成以富含脯氨酸、碱性氨基酸和酸性氨基酸为特点，在体内呈高度磷酸化状态。HMGA家族的每种蛋白质都含有3个AT-钩结构域和1个酸性C末端[1]。HMGA蛋白家族分子较小，在非结合的溶解状态下，无规卷曲约占所有蛋白质构象的73%，仅有少量的二级结构[2]。 HMGA是染色质蛋白，与DNA结合会导致DNA弯曲、拉伸、成环或解链，因此也被称为“构架转录因子”。HMGA作为“构架转录因子”能够从转录水平上正向或负向调控一些基因的表达，这些基因中有些与细胞的分化有关。HMGA的酸C末端可以和Hl组蛋白结合，通过磷酸化和乙酰化作用影响核小体的空间构象，参与活性染色质的形成。HMGA作为转录因子的辅因子在真核生物的转录过程中发挥作用。该蛋白质在动物胚胎发育和肿瘤形成过程中扮演关键角色[3、4]。HMGA1在正常的成熟组织中表达量很低，而在胚胎发生过程中表达量很高。HMGA基因的异常表达与多种人类癌症有关，如：肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、大肠癌等[5-9]。它在恶性肿瘤形成过程中的表达量非常丰富，被认为是第一致癌基因。编码HMGA基因的染色质易位是人类肿瘤中最常见的重组之一，多数情况下，这些易位会导致产生编码杂种蛋白的嵌合基因，杂种蛋白中的A T钩模体来自于HMGA基因座，该基因座可在结构上与其他基因座的异常肽序列的N端融合。此外，HMGA还参与将反转录病毒整合到染色体上、RNA加工、DNA修复和染色质结构重组等[10]。 2、HMGA在肺癌中的表达 肺癌仍然是目前癌症死因的第1位,主要是因为绝大多数的肺癌患者被诊断出来的时候已经是晚期了[11]。阐明其发生、发展的潜在分子学机制可能可以帮助我们早期诊断和寻求到更多有效的治疗方法。HMGA蛋白具备通过改变染色体结构而调节很多目的基因表达的能力，使得HMGA蛋白家族通常被认为是结构性转录因子。正常情况下，HMGA表达水平在胚胎时期是最高的，而在高度分化或非分裂的成熟细胞和组织中则是表达减少或检测不出来的。 HMGA家族可以作为诊断肺癌的分子标志物、判断预后的独立因素。Hillion[12]等用western blot分析发现5例肺癌细胞株HMGA1高表达，而来源于正常人支气管上皮细胞的HMGA1低表达；对7例肺癌细胞中HMGA1amRNA水平通过定量PT-PCR检测，HMGA1amRNA表达也升高。在24例肿瘤中17例（71%）HMGA1amRNA水平升高，为正常肺组织的1.5倍。由此认为HMGA1基因在肺癌的发病中可能有重要作用，在某些病理类型的肺肿瘤可能是一个合理的治疗靶点。Sarhadi等[13]通过对152例NSCLC患者组织中HMGA1和HMGA2的表达的研究，评估HMGA作为肺癌标记的可行性。发现肺癌组织较正常肺组织中HMGA1和HMGA2明显高表达。在增殖、分化、发育不良的支气管上皮细胞中HMGA1和HMGA2细胞核免疫染色为阳性，而HMGA1和HMGA2细胞核免疫染色为阳性与低的生存期有关。HMGA2的表达与细胞增殖关系密切，而HMGA1与细胞增殖及凋亡指数无明显相关。总之HMGA在90%的肺癌组织中表达，而且它的表达与生存期密切相关，可能成为有用的病理标记。 HMGA家族的表达与肿瘤的分期，转移密切相关。吴颖[14]等通过免疫组化检测59例手术切除非小细胞肺癌组织和10例非肿瘤组织中HMGA2的表达，结果显示非小细胞肺癌组织中HMGA2表达率为78%，而10例非肿瘤组织中均不表达。HMGA2表达与TNM分期相关，分期越高，表达率越高。与淋巴结转移相关，有淋巴结转移的表达率较无淋巴结转移高。COX多因素回归分析显示TNM分期是患者独立预后因子。 3、HMGA在肺癌中的作用机制 HMGA通过上调或者下调基因的表达而调节基因的转录，对调控细胞增殖和侵袭力有关键作用，但是导致肿瘤发生的确切机制仍不清楚，已有的实验提示可能与以下有关。 3.1 HMGA的表达与细胞增殖肿瘤的发生与细胞的异常增殖相关，抑制肿瘤细胞的增殖，能抑制肿瘤的发生。Di Cello等[15]探讨了反义HMGA2 mRNA转染质粒对肺癌系H1299细胞的抑制作用，研究发现当质粒稳定引入细胞系，HNGA2蛋白表达水平明显下降，并对细胞的增殖有明显的抑制作用。在正常肺组织BEAS-2B细胞转染HMGA2表达载体，研究发现细胞的增殖明显增强，正常肺组织中高表达HMGA2的细胞易发生转化恶变，相反抑制HMGA2 的表达能阻断恶变，而且它与肿瘤的分级有关系。 3.2 HMGA与hTERT的表达端粒酶在hTERT的作用下延长随着细胞分裂而使端粒进行性缩短的，在细胞永生化和恶性肿瘤的发生、发展起到了重要作用。Li AY[16]等研究发现：沉默干扰HMGA2导致HePG细胞端粒缩短，hTERTmRNA的减少，此作用是通过HMGA2与SP1蛋白共同作用，干扰hTERT近端启动子HDA2，导致H3-K9组蛋白的高度乙酰化。说明HMGA2的表达刺激了hTERT的表达，导致细胞端粒酶的活动与提高，并增加端粒酶的长度。HMGA2调节端粒酶的活性是肿瘤发生发展至关重要的机制。 3.3 HMGA的表达与Akt信号通路 Zhang[17]等研究发现在NSCLC中HMGA1过表达导致miR-222癌基因的增加，沉默表达HMGA1增加了PPP2R2A蛋白的表达和抑制Akt的信号，导致miR-222活性降低。Cao[18]等研究发现在肺腺癌细胞中，沉默干扰HMGA1增加吉他西滨的化学敏感性，机制可能是与PI-3K/Akt信号通路相关，HMGA1可能成为肺癌新的治疗靶点。 3.4 HMGA的表达与EMT 上皮-间质转化(epi-thelial-mesenchymaltransition，EMT)是一种常见的生理病理现象，与胚胎发育、伤口愈合及肿瘤侵袭和转移等过程密切相关，主要表现为上皮细胞失去极性，细胞之间的紧密连接和黏附连接减少，细胞获得侵袭和游走迁移的能力，演变为具有间质细胞形态和特性的细胞。由于EMT参与大多数恶性肿瘤的侵袭转移过程，因此近年来在肿瘤的侵袭和转移研究中成为关注的热点。Thuault等[19]的研究发现，在转化生长因子β信号通路中，Smad蛋白可以通过HMGA2上调其下游目标基因Snail、Twist
肺癌干细胞的研究进展 摘要: 肿瘤起源于干细胞，肿瘤干细胞是肿瘤转移、复发的根源。肺癌肿瘤干细胞研究相对滞后，目前为止尚未能获得公认的肺癌肿瘤干细胞数据，但动物实验模型提示肺癌肿瘤干细胞的存在。应用流式细胞仪可分选支气管肺泡干细胞，针对肺癌干细胞的治疗可能是肺癌治疗的新策略。 关键词:肺癌；肿瘤干细胞；支气管肺泡干细胞 Abstract: Tumors come of stem cells,cancer stem are the source of metastasis and recurrent of tumors.The reseaches of lung cancer stem cells relatively fall behind and have not got received data about lung cancer stem cells,but animal experiment models indicate the existence of lung cancer stem https://www.doczj.com/doc/3913234123.html,e flow cytometer can separate bronchioalveolar stem cells,the treatment to aim directly at lung cancer stem cells may be the new strategy of lung cancer heal. Key words: lung cancer: cancer stem: bronchioalveolar stem cell
目录 摘要 (1) 关键词 (1) Abstract (1) Key word (1) 前言 (1) 1肿瘤干细胞 (1) 1.1干细胞和肿瘤干细胞 (1) 1.2肿干细胞 (2) 2肺癌干细胞 (2) 2.1肺癌干细胞的研究现状 (2) 2.2肺癌干细胞的分选方法 (2) 2.3 肺癌干细胞的鉴别方法 (3) 3肺癌干细胞的研究意义及展望 (3) 参考文献 (4)
Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2018, 8(9), 837-843 Published Online November 2018 in Hans. https://www.doczj.com/doc/3913234123.html,/journal/acm https://https://www.doczj.com/doc/3913234123.html,/10.12677/acm.2018.89140 Present Situation and Progress of Lung Cancer Therapy Zhi Yang, Chunlong Lin Department of Respiratory, Yueyang Second People’s Hospital, University of South China, Yueyang Hunan Received: Oct. 20th, 2018; accepted: Nov. 6th, 2018; published: Nov. 13th, 2018 Abstract The lung cancer incidence is increasing year by year, and it is the most common malignant tumor in clinic. Treatment includes surgery, chemotherapy, radiotherapy, molecular targeted therapy, immunotherapy, and so on. Surgery, chemotherapy and radiotherapy are the main treatments for lung cancer. However, only 20% to 30% patients are clinically suitable for surgical treatment. The traditional chemotherapy regiment has limited efficacy. The 5-year survival rate is still less than 15%, and the side effects of radiotherapy are relatively large. At present, the new treatment me-thods, such as molecular targeted therapy, immunotherapy, iodine 125 seed stereotherapy and so on, have enriched the treatment of lung cancer. This article reviews the current treatment status and the latest development trend of lung cancer. Keywords Lung Cancer, Small Cell Lung Cancer, Non-Small Cell Lung Cancer, Treatment 肺癌治疗的现状与进展 杨志，林春龙 南华大学岳阳市二人民医院呼吸内科，湖南岳阳 收稿日期：2018年10月20日；录用日期：2018年11月6日；发布日期：2018年11月13日 摘要 肺癌发病率成逐年递增趋势，是临床最常见的恶性肿瘤，治疗方法包括手术、化疗、放疗、分子靶向治疗、免疫治疗等。手术、化疗、放疗是肺癌主要治疗手段，但是临床适宜手术治疗的病人只有20%~30%，
肺癌干细胞的研究现状 发表时间：2011-06-24T10:37:06.280Z 来源：《中国健康月刊（学术版）》2011年第2期供稿作者：梁冬马秀梅[导读] 肺癌已成为世界上发病率和死亡率增长最快，严重危害人类健康和生命的恶性肿瘤。 梁冬马秀梅黑龙江省青年科学基金项目编号QC2009C95 【摘要】肺癌已成为世界上发病率和死亡率增长最快，严重危害人类健康和生命的恶性肿瘤。最近，科学家们提出“肿瘤干细胞”理论，认为肿瘤组织由异质性的细胞群体组成，其中很小部分细胞具有干细胞特性，是恶性肿瘤发生、耐药、复发及转移的根源。因此人们希望从肿瘤干细胞的角度找到根治肺癌的途径。 【关键词】肺癌;干细胞;肿瘤干细胞 【中图分类号】R725【文献标识码】A【文章编号】1005-0515(2011)02-0227-02 目前，肺癌已成为世界上发病率和死亡率增长最快，严重危害人类健康和生命的恶性肿瘤，5年生存率低于15%。科学家们通过总结大量肿瘤细胞和干细胞的生物学相似性后，提出“肿瘤干细胞” (TSC)理论。该理论的提出为肺癌的治疗带来曙光。 1干细胞 干细胞(SC)是指具有自我更新和分化潜能的细胞。干细胞的自我更新和分化在其内在机制和周围环境中的信号调控下处于动态平衡状态,维持了干细胞的数量稳定。一旦干细胞发生基因突变或信号传导途径发生错误,将导致这一平衡被打乱,引起高度协调的干细胞分裂增殖过程失调,导致肿瘤发生。 2肿瘤干细胞 2001年，科学家们提出了TSC理论，认为肿瘤组织由异质性的细胞群体组成，其中很小部分细胞具有干细胞特性，决定肿瘤的发生、侵袭、转移、播散和对各种治疗是否敏感[1~3]。TSC的最早报道见于白血病。Ai-Hajj等发现乳腺癌干细胞,首次证明了在实体瘤中TSC的存在。目前已成功分离并鉴定的实体TSC包括脑肿瘤、结肠癌、前列腺癌、黑色素瘤及胰腺癌等,肺癌TSC的研究也取得很大进展。 3肺癌干细胞 3.1肺癌干细胞的发现 2005年Kim等从大鼠细支气管、肺泡管结合部分离出Sca-1+CD45-Pacam-CD34- 细胞,其有很强的自我更新和分化能力, 称之为支气管肺泡干细胞(BASCs)，并认为BASCs可能是肺腺癌的起源细胞。2006年,黄盛东等发现,A549细胞悬浮培养可形成3种类型的克隆集落,其中Holoelone型克隆体具有干细胞特性。2007年,Summer等从鼠的肺组织中分离出肺内源的间充质干细胞。Ho等发现肺癌SP细胞较非SP细胞具有更强的致瘤性, 表达乳腺癌耐药蛋白(ABCG2)等多种ABC家族膜转运蛋白。Eramo等在人的肺癌组织中发现一群具有自我更新、多向分化能力的CD133+细胞，其具有肿瘤细胞的恶性特征，被命名为肺癌干细胞。 3.2肺癌干细胞的分选方法:肺癌干细胞的分选主要采用三种方法:A.应用细胞表面特异性标记进行分选;B.根据SP表型进行TSC的分选;C.利用干、祖细胞中ALDH的含量较高进行分选。 细胞表面标志物是分选肺癌肿瘤干细胞的关键。Kim等应用流式细胞仪分选出Sca+/CD45-/Pecam-/CD34+的支气管肺泡干细胞，肺腺癌肿瘤干细胞亦存在与BASCs相似的表面标志物。另一表面标志物是CD133。Eramo等发现CD133+细胞在肺癌标本中普遍存在，但含量较低。科学家们还发现，CD133+肺癌细胞可无血清悬浮培养，含血清培养出现分化； CD133+细胞比CD133-细胞更易形成与原发瘤表型一致的肿瘤，更具耐药性。上述研究显示CD133+细胞可能包含了肺癌干细胞，且和肺癌化疗耐药密切相关。但Meng等[19]对肺癌细胞株中的CD133+及CD133-细胞进行对比，发现二者均可形成移植瘤，故CD133+细胞是否代表肺癌干细胞，仍存在争议。 人们发现造血干细胞具有将荧光染料泵出细胞外的特性,即SP特性[23]。目前利用这一特性进行纯化已成为一种常用的分离方法。SP 细胞表面表达ABCG2等ABC家族膜转运蛋白,因此,也可应用ABCG2作为标记分选TSC。利用干、祖细胞中ALDH的含量较高进行分选肺癌干细胞。在造血系统、神经系统的干、祖细胞、乳腺癌中ALDH含量很高。在乳腺癌中发现ALDH1+肿瘤细胞具有干细胞特性，且与乳腺癌不良预后相关。美国学者应用流式细胞仪从人类肺癌细胞系中分选出ALDH1阳性细胞，发现其具备诸多干细胞特征，并表达CD133，并与肺癌患者的预后呈负相关。 3.3肺癌干细胞的鉴定方法:目前研究认为TSC鉴定必须通过一些经典的干细胞实验进行鉴定。自我更新是干细胞的三大重要特性之一,如 CD133+肺癌细胞能够在含生长因子的无血清培养基中以细胞球的方式悬浮生长,这是鉴定其具有自我更新的能力,也是鉴定其是为TSC的重要方法。致瘤能力是鉴定TSC的最重要环节,目前多通过裸鼠致瘤实验进行检验。分化潜能是TSC的重要特征之一，可通过单克隆实验进行检验,以此鉴定其干细胞特性。 4肺癌干细胞的展望 进入21世纪以来，肺癌的治疗已经进入分子时代,对肺癌干细胞的研究越来越受到重视。直接靶定肺癌干细胞，通过寻找特异性的表面分子标志识别肺癌干细胞，制备单克隆抗体，携带放射性物质或化疗药物，靶向放化疗，最终促使肺癌干细胞凋亡，使肿瘤失去生成新的肿瘤细胞的能力，争取达到根治的目的。这些方法将为肺癌的治疗带来了新的曙光。参考文献 [1]Reya T.Stem cells,cancer,and cancer stem cells.Nature 2001;414(6859):105~111 [2]Wicha MS,Liu S,Dontu G.Cancer stem cells:an old idea a paradigm shift Cancer Res 2006;66(4):1883~1890 [3]Al-Hajj M.Cancer stem cells and oncology therapeutics.Current Opinion in Oncology 2007;19(1):61~64作者单位：154002黑龙江省佳木斯市中心医院
肺癌中医临床治疗最佳奇方 中医怎么治疗肺癌，肺癌想必大家都知道它的危害，肺癌是最常见的肺原发性恶性肿瘤，绝大多数肺癌起源于支气管粘膜上皮，故亦称支气管肺癌。严重危害人类健康，让家庭承担称重的负担，中医怎么治疗肺癌这是大家都想知道的，下面我们来看下： 中医怎么治疗肺癌 肺癌按中医来分，类型很多，不同的类型有相应的治疗方法和药方。 1.肺癌-气血瘀滞 症状：咳嗽不畅，胸闷气憋，胸痛有定处，如锥如刺，或痰血暗红，口唇紫暗，舌质暗或有瘀斑，苔薄，脉细弦或细涩。 治法：活血散瘀，行气化滞。 药方：桃红四物汤加味。 本方用四物汤调血行瘀，合桃仁、红花、丹皮、香附、延胡索等通络活血，行气止痛。若反复咯血，血色暗红者加蒲黄、藕节、仙鹤草、三七、茜草根祛瘀止血;瘀滞化热，暗伤气津见日子、舌燥者加沙参、天花粉、生地、玄参、知母等清热养阴生津;食少、乏力、气短者加黄芪、党参、白术益气健脾。 2.肺癌-痰湿蕴肺 症状：咳嗽，咯痰，气憋，痰质稠粘，痰白或黄白相兼，胸闷胸痛，纳呆便塘，神疲乏力，舌质暗，苔白黄腻或黄厚腻，脉弦滑。 治法：行气祛痰，健脾燥湿。 药方：二陈汤合栝蒌薤白半夏汤。 二陈汤理气燥湿化痰，合栝蒌薤白半夏汤以助行气祛痰，宽胸散结之功。若见胸腔胀闷、喘咳较甚者，可加用葶苈大枣泻肺汤以泻肺行水;痰郁化热，痰黄稠粘难出者，加海蛤壳、鱼腥草、金荞麦根、黄芩清化痰热;胸痛甚，且瘀象明显者，加郁金、川芎、延胡索行瘀止痛;神疲纳呆者，加西党参、白术、鸡内金健脾助运。 3.肺癌-阴虚毒热
症状：咳嗽无痰或少痰，或痰中带血，甚则咯血不止，胸痛，心烦寐差，低热盗汗，或热势壮盛，久稽不退，口渴，大便于结，舌质红，舌苔薄黄，脉细数或数大。 治法：养阴清热，解毒散结。 药方：沙参麦冬汤合五味消毒饮。 方中用沙参、王竹、麦冬、甘草、桑叶、天花粉、生扁豆养阴清热;金银花、野菊花、蒲公英、紫花地丁、紫背天葵清热解毒散结。若见咯血不止，可选加生地、白茅根、仙鹤草、茜根、参三七凉血止血;大便干结加栝蒌、桃仁润燥通便;低热盗汗加地骨皮、白薇、五味子育阴清热敛汗。 4.肺癌-气阴两虚 症状：咳嗽痰少，或痰稀而粘，咳声低弱，气短端促，神疲乏力，面色白，形瘦恶风，自汗或盗汗，口干少饮，舌 质红或淡，脉细弱。 治法：益气养阴。 药方：生脉饮。 本方用党参补肺气，麦冬养阴生津，五味子敛补肺津，三药合用，奏益气养阴生津之功。 肺癌气虚症象明显者加生黄芪、太子参、白术等益气补肺健脾; 偏于阴虚者加北沙参、天冬、玄参、百合等养阴增液; 咯痰不利，痰少而粘者加贝母、栝蒌、杏仁等清肺化痰。 若肺肾同病，由阴损阳，出现阳气偏虚者，可加仙茅、仙灵脾、巴戟天、肉苁蓉、补骨脂等温补肾阳。上述证候中， 如合并有上腔静脉压迫综合征，出现颜面、胸上部青紫水肿，声音嘶哑，头痛晕眩，呼吸困难，甚至昏迷的严重症状， 严重者可在短期内死亡。 中医治疗肺癌从瘀血、水肿论治，活血化瘀，利水消肿可使部分病人缓解。 常用方剂如通窍活血汤、五苓散、五皮饮、真武汤等。压迫症状较轻者，
肺癌靶向药物（靶点机制划分） EGFR 突变 EGFR又叫 HER1 或者 ErbB1，是 ErbB 受体家族四大成员之一。EGFR 过分频繁表达能激活下游重要的信号通路（如 ALK），从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因此，在 NSCLC 的研究中，EGFR 一直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的 NSCLC 患者的。而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（dacomitinib）这样新推出的 EGFR TKI 则在此基础上有了长足的发展。回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量 / 无吸烟史等临床特点可以增加 EGFR TKI 治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，18-21 号外显子突变（最常见的是 19 号外显子的缺失和 21 号外显子上的 L858R 位点突变）能编码出大量 EGFR 酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的 45% 和 40%。另外还有18 号外显子的突变及 20 号外显子的插入突变，占总突变情况的 5%-10%。18 号外显子的突变能增加 EGFR TKI 的敏感性，而 20 号外显子的突变却会导致EGFR TKI 原发耐药。EGFR 突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的东亚人拥有 EGFR 基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达 50-60%。多项研究表明，对于初发的敏感性 EGFR 突变的 NSCLC 患者，应用 TKI 治疗在反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）结果表明，对于经选择的 NSCLC 患者，吉非替尼效果优于紫杉醇 + 卡铂的化疗。但对于EGFR 野生型患者，TKI 治疗效果并不理想，1.5 个月的 PFS 完败于化疗组的6.5 个月。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有 EGFR 基因突变患者的 ORR 和 PFS。这些研究为晚期 NSCLC 的合理治疗提供了依据。因此，晚期 NSCLC 患者应常规进行 EGFR 基因检测，并根据突变情况选择是否行 EGFR TKI 一线治疗。一般情况下患者对 EGFR TKI 耐受性良好。EGFR TKI 常见的副作用包括痤疮形式皮疹，皮肤瘙痒和腹泻。相比化疗，很少出现 3 级 -4 级不良反应，故较少出现调整剂量和停药。坏消息是，所有接受 TKI 治疗的患者最终会出现耐药，并最终导致肿瘤进展和死亡。好消息是，人们经过反复活检已经发现了 TKI 治疗耐药的部分分子机制。比如，大约有 50% 的获得性耐药患者身上出现了前文提及的 20 号外显子（T790M）变异。此外，MET 扩增（5%）、HER-2 扩增（8%）、PI3K 突变（5%）及 NSCLC 转变为小细胞肺癌（18%）等也是常见的耐药机制。基于此，新一代的分子靶向治疗药物开始针对上述获得性耐药的途径，如 T790M、HER2、MET 及 PI3KCA 等。比如第二代的不可逆 EGFR TKI 阿法替尼和达克替尼是泛 ErbB 抑制剂。这意味着他们能在抑制 EGFR 突变表达的同时还能抑制 T790M 耐药变异。虽然临床前研究显示成果喜人，不过阿法替尼和达克替尼治疗一代 EGFR TKI 耐药的临床研究却并不尽如人意。一项随机研究表明阿法替尼对经一代 EGFR TKI 治疗过的晚期非小细胞肺癌患者 OS 与安慰剂相当。另一项研究证明达克替尼也一样。但在最新的指南中，阿法替尼已被推荐作为 EGFR 突变的非小细胞肺癌一线治疗方案。第三代 EGFR TKI（CO-1686 和 AZD9291）对 T790M 的选择性更高，临床效果更佳且毒性更小。早期的研究表明，CO-1686 和 AZD9291 对经一代 EGFR TKI 治疗过，且 T790M 变异的晚期非小细胞肺癌患者，ORR 分别达到 58% 和 64%。这些结果进一步证明了在疾病进展阶段及时的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性。
干细胞研究进展消息 干细胞是人体及其各种组织细胞的最初来源, 具有高度自我复制、高度增殖和多向分化的潜能。干细胞研究正在向现代生命科学和医学的各个领域交叉渗透, 干细胞技术也从一种实验室概念逐渐转变成能够看得见的现实。干细胞研究已成为生命科学中的热点。介于此, 本刊将就干细胞的最新研究进展情况设立专栏, 为广大读者提供了解干细胞研究的平台。 干细胞专题近期国外干细胞研究进展 Geron抗癌药GRN163L选择性瞄准癌症干细胞据美国BussinessWire 1月10日报道称, 杰隆(Ge-ron)发表临床前研究数据显示, 其端粒酶抑制剂药物imetelstat (GRN163L)在小儿科神经肿瘤当中可选择性瞄准癌症干细胞, 这一发现为儿童肿瘤的临床试验提供了支持。该研究发表于2011年1月1日的Clinical Cancer Research杂志上。近年来有关端粒酶抑制的研究日益增多, 成为癌症治疗的一个热点方向, GRN163L是此类药物开发中最前沿的一个候选药物。2002年3月, Geron从Lynx Therapcutics获得了用GRN163和GRN163L两种化合物的核心专利。早期研究显示, GRN163对十四种不同癌症细胞均表现出有意义的端粒酶活性抑制作用, 它可以抑制黑色素瘤等细胞的生长。因脂质修饰物GRN163L更易进入细胞发挥端粒酶抑制作用, 后续临床前及临床试验均为GRN163L。2005年, FDA同意GRN163L在患慢性淋巴细胞白血病患者的临床实验。2007年, Geron公司开始GRN163L单独治疗多发性骨髓瘤的I期临床试验。2008年开始了GRN163L治疗乳腺癌的I期临床试验。同年12月, Geron发布了有关GRN163L治疗再发的和难治的多发性骨髓瘤的暂时性临床试验数据。2009年, Geron发布了Geron163L对抗癌症干细胞的实验活动, 包括非小型细胞肺癌、乳癌、胰脏炎、前列腺癌、小儿科神经肿瘤。公司发表Geron163L治疗乳癌的假定癌症干细胞与胰脏炎症系数据。数据显示, 在以Geron163L治疗后, 人类乳癌细胞MCF7的假定干细 胞数量与自我再生的能力大幅减弱。目前Geron163L正处于临床II期试验中。(来源: 生物谷2011-01-11)Cell Stem Cell: iPS细胞具更高基因畸变频率加州大学圣地亚哥分校医学院及斯克里普斯研究所的干细胞科学家领导的跨国研究团队, 记录了在人类胚胎干细胞(hESC)和诱导功能干细胞(iPSC)系中特殊的基因畸变, 研究结果在1月7日的Cell Stem Cell上发表。该公布的发现强调了需要对多能干细胞进行频繁的基因检测以保证其稳定性和临床安全性。该研究的第一作者, 加州大学圣地亚哥分校再生医学系的路易斯·劳伦特博士认为, 人类多能干细胞(hESC和iPSC)比其他类型细胞有更高的基因畸变频率。最令人吃惊的是, 与其他非多能干细胞样本相比较, 观察到hESC的基因扩增和iPSC的缺失方面出现的频率更高。人类多能干细胞在人体内具有发展成其他类型细胞的能力, 可成为细胞替换治疗的潜在来源。斯克里普斯研究员再生医学中心主任珍妮·罗伦教授谈到, 由于基因畸变常常与癌症相关联, 免受癌症相关的基因突变对于临床使用的细胞系来说至关重要。研究团队确认了在多能干细胞系中可能发生突变的基因区域。对于hESC而言, 可观察到的畸变大多是靠近多潜能相关基因区域的基因扩增; 对于iPSC而言, 扩增主要涉及细胞增殖基因及与肿瘤 抑制基因相关的缺失。传统的显微技术, 如染色体组型分析可能无法检测到这些变化。研究组使用一种高分辨率的分子技术, 称为“单核苷酸多态性(SNP)”, 能观察到人类基因组里一百多万个位点里的基因变化。 劳伦特说, 我们惊喜地发现在较短时间培养中的基因变化, 例如在体细胞重编程为多能干细胞的343过程以及在培养中细胞的分化过程。我们不知道这会有怎样的影响, 如果有的话, 这些基因畸变都会对基础研究或者临床应用的结果产生影响, 对此应当深究。劳伦特总结到, 该研究结果解释了有必要对多能干细胞培养进行经常性的基因监控, SNP分析仍不失为人类胚胎干细胞和多能干细胞日常监控的一部分, 但是这一结果提醒我们应当予以重视。(来源: 中国干细胞网2011-01-12)美用胚胎干细胞制造出血小板美国先进细胞技术公司的实验证明, 使用人类胚胎干细胞研制出的血小板可修复实验鼠的受损组织, 人类未来有望源源不断地
肺癌诊疗方案 一、诊断 （一）疾病诊断 诊断标准：参照中华人民共和国卫生部医政司编《中国常见恶性肿瘤诊治规范·第六分册·原发性支气管肺癌》。 1. 病史和症状 ﹙1﹚对不明原因的持续性呛咳，反复痰中带血时应予警惕，特别是在40岁以上的男性，但青年也不能排除肺癌的可能性。 ﹙2﹚慢性咳嗽者，当咳嗽性质发生改变，肺部局限性炎症反复发作，也应警惕。 ﹙3﹚对长期吸烟、慢性咳嗽，有家族肿瘤病史者，以及对某些有害物质长期接触史者，应列为重点定期检查。 ﹙4﹚对诊断为肺结核者，经抗痨治疗无效或治疗后病灶好转而又出现新的病灶者，应进一步检查来排除肺癌。 ﹙5﹚对一些肺外表现如恶病质，内分泌改变表现的异位甲状腺素、高钙血症(鳞癌)，抗利尿素分泌失常的低钠血症 (小细胞癌)，异位ACTH分泌为主的Cushing综合征(小细胞癌)。骨骼方面如杵状指(趾)，增生性关节病。神经肌肉方面可出现肌无力综合征(小细胞癌)。周围神经炎病，多发性肌炎。皮肤方面可出现皮肌炎、黑棘皮病、硬皮病等，出现以上情况时都应注意。 2. 体征：全面细致检查，注意淋巴结肿大、皮下结节、静脉充盈、骨关节、神经系统等。 3. 影像学诊断:X线检查对肺癌诊断价值很大，其确诊率可达80％以上。中心型肺癌常以局限性肺气肿、肺不张、阻塞性肺炎，肺门增宽、肺门块影为特征；周围型肺癌常见肺部单发结节、孤立性块影，肺炎型或粟粒型肺浸润。支气管造影可明确支气管的狭窄、梗阻及充盈缺损情况。CT为70年代发展起来的诊断方法，CT的密度分辨力高，可分辨出组织间0．5％的X线衰减密度，而普通X线片为2.8％，其次CT的横断面无影像重叠，故能显示隐蔽部位的肿瘤，如胸膜下，肺周围、纵隔旁的病变。 4. 病理学诊断 无明显可确认之肺外原发癌灶，必须符合下列各项之一者，方能确立病理学诊断：（1）肺手术标本经病理、组织学证实者； （2）行开胸探查、肺针穿刺或经纤维支气管镜检采得肺或支气管活检组织标本，经组织学诊断为原发支气管肺癌者；
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 干细胞及其研究进展 1 干细胞及其研究进展姓名： 曹晶晶导师： 邓锦波专业: 神经生物学学号： 104753130913 2 干细胞及其研究进展摘要： 干细胞是一类具有自我更新能力的多向分化潜能细胞，在一定 条件下可以分化为多种功能的组织和器官，具有重要的理论研究意 义和临床应用价值。 近年来的研究成果不仅揭示了许多有关细胞生长发育的基础理 论难题，也在创伤修复、神经再生、抵抗衰老、糖尿病、帕金 森氏症、老年痴呆、白血病、肿瘤等疾病的治疗方面显示了巨大 的应用潜力，是应用生物学进入一个崭新的领域。 关键词： 干细胞；分化；诱导性多能干细胞；糖尿病；肿瘤；伦理 争议；正文： 1. 干细胞在人类生命形成的开始，单个受精卵可以分裂发 育形成不同的组织和器官，并通过进一步分裂分化，形成生命个体。 在成体细胞中，大部分高度分化的细胞则失去了再分化的能力， 而特定组织正常的生理代谢或病理损伤也会引起组织或器官的修复 再生，这种具有在分化能力的细胞，即为干细胞。 1 / 17
在一定的条件下，它可以分化成多种功能的器官组织。 这些细胞呈圆形或椭圆形，体积较小，核质比大，具有较强的端粒酶活性，因此具有较强的增殖能力。 干细胞是一种未充分分化、尚不成熟的细胞，其再生各种组织器官和人体的潜在功能，吸引着越来越多人的眼球。 2. 干细胞的研究历史干细胞的研究被认为起始于二十世纪六十年代，加拿大科学家 James E. Till 和 Ernest A. McCulloch 发现并命名造血干细胞之后。 60 年代，几个近亲种系的小鼠睾丸畸胎瘤的研究表明，其来源于胚胎干细胞，确立了胚胎癌细胞是一种干细胞； 1968 年，Edwards 和 Bavister 在体外获得了第一个人卵子； 1978 年，第一个试管婴儿 Louise Brown 在英国诞生。 1981 年， Evan, Kaufman 和 Martin 从小鼠胚泡内细胞群分离出小鼠 ES 细胞，建立了小鼠干细胞体外培养条件，将干细胞注入上鼠，能诱导形成畸胎瘤。 1984-1988 年， Anderews 等人从人睾丸畸胎瘤细胞系 Tera-2 中产生出多能的、克隆化的胚胎癌细胞，克隆的干细胞在视黄酸的作用下分化形成神经元细胞和其他类型的细胞。 1992年， Reynolds和Richards先后在成年鼠的纹状体和海马中分离出神经干细胞。 1996年，轰动世界的polly羊诞生，引发了干细胞研究的热潮。
肺癌中医证候研究进展(一) 【关键词】肺癌；中医证候；综述 目前,肺癌的发病率和致死率已高居榜首,严重威胁人们的健康。尽管手术、放疗、化疗成为治疗肺癌的三大犀利武器,但中医药在肺癌的防治中也发挥着不可替代的作用,取得了令人瞩目的成绩,受到了广泛的关注。辨证论治是中医的基本特点,探求肺癌中医证候规律及相关问题能够为中医药治疗提供较全面的指导作用。现就近年来肺癌证候研究进展综述如下。 1临床研究 1.1肺癌中医证候分布规律 目前,肺癌中医辨证分型尚无统一标准,多以医者的临床经验分型。刘嘉湘1]将肺癌辨证分为4型：阴虚内热、气血两虚、阴阳两虚、气滞血瘀。周氏2]分为肺郁痰瘀、脾虚痰湿、阴虚痰热、气阴两虚4个证型。郁氏3]分为4型：阴虚毒热、痰湿蕴肺、气血瘀滞、肺肾两虚。朴氏4]分为肺气不足、阴虚内热、气阴两虚、气滞血瘀、痰湿瘀阻。徐振晔5]分为肺肾阴虚、脾虚痰湿、阴阳两虚、精气亏虚。张氏等6]分为阴虚毒热、脾肺两虚、痰湿蕴肺、气血瘀滞、肺肾两虚。唐氏等7]将肺癌分为4型：肺脾气虚、肺阴虚、气阴两虚、痰湿瘀阻。张氏8]将老年晚期原发性肺癌分为4型：气虚、阴虚、气阴两虚、痰热瘀毒。周维顺9]分为痰湿蕴肺、阴虚热毒、气滞血瘀、肝肾两虚。 左氏等10]探讨了85例晚期肺癌患者的主要中医证候,晚期肺癌的中医证候以血瘀证、气虚证、痰证、阴虚证为主。陈氏11]等对有关肺癌临床中医辨证分型的17篇文章作了统计,发现肺癌证候分型有31种之多,但基本病理因素发现只有气虚、痰结、阴虚、血瘀、气滞、热毒、阳虚、血虚等8种,31种证型只是各种病理因素不同组合罢了。孙氏等12]对30例原发小细胞肺癌患者化疗前后证候的变化进行了分析,结果发现,化疗前中医证候以实证为主,亦见虚实夹杂之证。实证以痰证为主,占70%,血瘀证占13.3%；虚证以气虚阴虚常见,占33.3%。化疗后痰证明显减轻,而血瘀证和虚证明显加重。说明化疗可改善中医临床证候,也可导致临床证候的加重与转化。 1.2肺癌中医证型与疗效 肺癌的不同证型反映了不同的病理状态和特点,不同证型间的疗效存在差异,探求肺癌中医证型与疗效的关系,对肺癌的治疗及预后都具有重要的指导意义。张氏等13]分析了411例原发性肺癌临床中医分型与近期疗效的关系,发现在化疗组68例有效病例中,肺癌气虚型对化疗相对较为敏感,有效率占57.35%,痰湿阻滞型对化疗相对敏感性较差,有效率仅占5.88%。而化疗组85例恶化病例之中,痰湿瘀阻型所占比例最大,而气虚型和阴虚型的比例则较小。唐氏等14]观察了319例晚期原发性肺癌患者,分析了中医证型与疗效的关系,肺脾气虚型1、2、3、4、5年生存率分别是49.66%、19.2%、10.28%、2.20%、1.2%,中位生存期为12个月,平均生存期15.3个月；肺阴虚型1、2、3、4、5年生存率分别是48.57%、15.52%、11.63%、7.69%、8.57%,中位生存期11个月,平均生存期16.1个月；气阴两虚型1、2、3、4、5年生存率分别是44.83%、16.3%、12.7%、5.88%、0%,中位生存期10个月,平均生存期13.7个月；痰湿瘀阻型1、2、3、4、5年生存率分别是37.93%、10.42%、3.30%、0%、0%,中位生存期10个月,平均生存期11.8个月。认为肺癌气虚型化疗相对敏感,而痰湿瘀阻型对化疗最不敏感,疗效最差。319例中60岁以上的老年肺癌100例,无1例生存5年以上,各中医分型的1、2、3年生存率分别为：肺脾气虚型44%、18%、7%；肺阴虚型47%、6%、6%；气阴两虚型40%、10%、0%；痰湿瘀阻型无1例生存1年以上,这可能与老年患者的体质较差,全身状况不佳有关。1.3晚期肺癌中医证候与生存质量 将生存质量纳入中医疗效评价标准目前多数专家已达成共识,生存质量在疗效评价中占有重要地位。肺癌各中医证候有着不同的临床表现和特点,生存质量方面存在差异,它们之间的关系临床也有报道。王氏等15]探讨了62例晚期非小细胞肺癌的中医证候与生存质量的关系。
肺癌预后研究进展 秦晓松,田应选 (西安交通大学医学院,陕西西安710061) [关键词]肺癌;预后;遗传 [中图分类号]R734.2 [文献标识码]B [文章编号]1671 5098(2006)18 3310 02 目前肺癌已成为癌症死亡的主要原因,在许多地区其发病率、死亡率都有不断上升的趋势。在肺癌患者中80%是非小细胞肺癌(NSCL C)。加强预后因素研究对于实施治疗计划尤为重要。影响肺癌预后的因素很多,传统的T N M分期在肺癌的预后和分期中起到很大作用,但也有较大局限。我们已清楚地发现,肿瘤的大小(直径<3.0cm和>3.0cm)与生存时间有明显的关系,但在直径< 3.0cm的肿瘤中是否也存在这种关系,目前尚无定论。一般来说,肿瘤越小,越有可能为早期病变,越有可能获得治愈,但是,病变在1cm的肿瘤也会出现转移,因此单从某一个方面考虑肿瘤的预后是不完备的,不能代表所有的肿瘤患者。这就要求从多个方面结合患者的具体情况综合考虑。本文就目前临床研究较为成熟的几个方面对于肺癌预后分析做一简要综述。 1 一般预后因素 通常肺癌在中老年人中较为常见,但是现在40岁以下年龄的肺癌也日见增多。有作者对60岁以上和40岁以下肺癌患者进行比较研究,发现与60岁以上年龄组比较,40岁以下年龄组肺癌患者肺腺癌明显多,小细胞肺癌多,这组患者从出现症状至确诊约间隔5个月,尚不清楚为什么40岁以下肺癌患者误诊率高,可能是年轻人虽然有时持续出现肺部症状或有不正常的胸部X线表现,但也常想不到癌症的存在,因此延误治疗[1]。日本学者加藤治文等对女性肺癌特性进行研究,与男性相比,女性腺癌比例高为其特征。统计资料表明,在研究的所有女性病例的中位生存时间为15.7个月,5a生存率为23.60%,而所有男性病例的中位生存时间和5a生存率则分别为12.1个月和22.1个月,两者差异有显著性。由此,女性肺癌预后可能较男性会更差一些。有研究发现体重也会影响患者预后。流行病学进行的体重指数(体重/身高)与肺癌关系的预测研究发现体重指数与肺癌发生率之间有明显负相关关系,这种关系不受年龄、吸烟、社会地位、健康状况、重要症状、慢性咳嗽和胸部X线发现等因素影响,对这些因素进行调查后,肺癌发生的相对危险度按体重指数的四分位差由最高到最低进行排列,分别为1.0;1.4;1.5;1.8(P< 0.01)。这项研究表明,男性越消瘦,越易于发生肺癌。其具体原因还有待进一步深入研究[2]。 2 基因突变检测 DN A微卫星(M IS)、单核苷酸多态性(SN Ps)与肺癌预后遗传不稳定性是指异常高的遗传变异率,在肿瘤中已确定的有两种类型:一种是核苷酸水平的错配修复基因突变导致的M IS不稳定性,另一种则是染色体水平的异常改变,即染色体不稳定性(L OH)。有证据表明肺癌中多位点突变的发生率<5%,而更多存在的是现象,其染色体组型多为伴有多种结构变异的非整倍体。有学者等曾就非整倍体和患者预后之间的关系作了一次分析,结论是几乎所有肿瘤细胞为二倍体的患者,1a~4a的死亡风险均明显减少,而非整倍体患者生存时间则明显缩短。BurkeL,K等[4]亦发现染色体17的多体性(3体性或更多体性)现象在分化差的肺癌中表现更突出,对分析肺癌预后有一定价值。总体看来,非整倍体可作为肺癌不良预后的危险因子之一。另一个基因突变点是脆性组氨酸三联体基因(frag ilehis tidinet riad,F HIT)。FIT H是Ohta 等[1]发现和拟定的抑癌基因,位于3p14.2上。M a rchett i 等[5]对一组35例吸烟与非吸烟腺癌患者中P53基因、k ras 基因的状态及FH IT基因的L OH情况进行研究时,发现非吸烟组中P53突变及FH IT位点L OH发生率为20%,两者高度相关(P<0.01)。吸烟组中FH IT位点L OH率较非吸烟组显著增高(P=0.006),而P53突变率无显著变化,且两者无相关性。由此可以看出,在非吸烟肺癌患者中P53基因点突变可能与FH IT基因缺失有关,但当存在有另一个致癌物直接作用于FH IT基因时,直接作用占主导因素使在嗜烟患者肺癌中FH IT基因L O H率显著增高,削减了FH IT基因是抑癌作用。因此在吸烟高危人群中FH IT基因突变可以做为预后不良标志之一。修复基因是体内碱基切除和单链断裂修复的重要组成部分,虽然基因SN Ps的生物学功能尚未完全阐明,但他们均位于蛋白质重要的结构域内,对参与碱基切除和单链断裂修复的修复基因这两个位点单核苷酸多态与肺癌易患性进行分析,结果发现修复基因多态性与肺癌的风险增加相关[6]。另外,由于存在着SN Ps,不同个体对于铂类药物化疗后疗效反映较差,提示该类型患者预后不容乐观。 3 血清蛋白质抗原及循环肿瘤细胞 肿瘤在生长转移过程中会释放一些代谢产物进入血液,检测血液中肿瘤相关物质是最常用的诊断方法,同样,血液中某些物质的出现对于肿瘤预后有较大价值[7]。肺癌患者血清角质蛋白 19是一类重要的肿瘤标志物,在肺癌的早期诊断中有较大价值,有学者研究发现在鳞癌和腺癌的阳性率分别为52.16%和62.18%,腺癌患者的阳性率显著高于鳞癌患者及小细胞肺癌患者,同时发现, 期患者角质蛋白 19的阳性率高于期患者,提示角质蛋白 19阳性率随疾病进展而升高,其表达水平与肿瘤分期有关。另外有研究检测了30例肺癌患者手术前后外周血角质蛋白 19的水平,手术后两者水平均有显著性下降,提示其水平可能与肿瘤负荷相关。并对术后肺癌患者随访2a,结果显示,术前角质蛋白 19阳性患者的复发或转移,死亡率均高于术前阴性患者,而出现复发或转移的病例均为术后角质蛋白 19仍为阳性的患者,提示这些患者术前已有肿瘤微转移,因此预后差[8]。另外检测血清肿瘤细胞可以作为预后的直接指标。Peck[9]等报告肺癌患者循环血癌细胞数量与患者肿瘤负荷正相关,随肺癌的期别上升。通过对NSCL C转移进行系列研究,发现对N SCL C的临床及分子水平参数综合分析,可以在众多因素中选择。通常认为血清中出现肿瘤细胞是转移的最直接证据,同期观察外周血肿瘤细胞阳性患者,其化疗后2a生存率显著低于阴性组。说明该组患者转移早而且较难达到化疗效果。 4 细胞因子