消炎镇痛药萘普生不对称合成
胡艾希3,范国枝,赵海涛
(湖南大学化学化工学院,长沙410082)
摘要 目的:不对称合成非麻醉性消炎镇痛药萘普生[(S )2(+)222(6′2甲氧基22′2萘基)丙酸]。方法:以(2R ,
3R )2酒石酸二甲酯为手性辅助剂,62甲氧基222丙酰基萘经缩酮化、不对称溴化、水解、重排和催化氢转移氢解等反应
合成了光学活性萘普生。结果:化学总收率54%。制备的萘普生的光学纯度([α]25
D +6315°
)符合中华人民共和国药典(1995年版)的要求。结论:不对称合成萘普生的化学收率和光学收率较高。
关键词 萘普生;(2R ,3R )2酒石酸二甲酯;不对称溴化;重排;不对称合成
萘普生[(S )2(+)222(6′2甲氧基22′2萘基)丙酸]
是非麻醉性消炎镇痛药,其S 2异构体的药效为R 2异构体的28倍。外消旋体萘普生合成报道[1,2]较多,不对称合成研究[3,4]较少。赵培庆等[3]报道了不对称催化氢化制备萘普生;周宏英等[4]报道了用手性膦配体DDPPI 对22(6′2甲氧基22′2萘基)乙醇
进行不对称羰基化反应合成萘普生甲酯。本文在
Castaldi 等报道[5]的方法基础上用(2R ,3R )2酒石酸二甲酯作为手性辅助剂,以62甲氧基222丙酰基萘为原料,经缩酮化、不对称溴化、水解反应、重排和催化氢转移氢解等反应合成了光学活性萘普生(1)(图1)
。
Ar =6′2methoxy 22′2naphthyl ;Ar ′=5′2brom 26′2methoxy 22′2naphthyl
Scheme 1 Route of asymmetric synthesis of naproxen.
Castaldi 等[5]以62甲氧基222丙酰萘、
(2R ,3R )2酒石酸二甲酯为原料,原甲酸三甲酯为带水剂,甲磺酸为催化剂一步合成了(3),收率较低(81%);本文认为(3)的合成应包括2个阶段,即62甲氧基222丙酰萘先与原甲酸三乙酯生成(2),然后(2)再与(2R ,
收稿日期:1998208210
基金项目:湖南省科委重点资助课题(022********)
3
Tel :(0731)8822286(O ),8823734(H ),E 2mail :huaixi @https://www.doczj.com/doc/358610075.html,
3R )2酒石酸二甲酯反应生成(3)。本文研究二步“一锅法”合成(3),采用原甲酸三乙酯和62甲氧基222丙酰萘合成(2),考察了反应溶剂对反应收率的影响[曾尝试对(2)进行提纯,结果未能成功,(2)极不
稳定]。对甲苯磺酸为催化剂,以苯和乙醇为溶剂,回流条件下反应10h 是合成(2)的最佳条件。不需对(2)进行提纯,直接加入(2R ,3R )2酒石酸二甲酯“一锅法”得到(3),收率9817%(以62甲氧基222丙酰
萘计),较文献[5]收率提高1717%。该法有收率高,原料便宜、易得,易于工业化的优点。
缩酮羧酸酯(3)中含有2个手性碳原子的酒石酸酯基,诱导溴化反应,生成溴代缩酮羧酸酯(4)的非对映体选择性高(99%d.e)。缩酮羧酸酯经不对称溴化反应制备溴代缩酮羧酸酯(4)。缩酮羧酸酯(3)与溴的投料比影响产物的组成,溴过量,溴代反应有副产物(8)生成。(8)经核磁共振谱证实为2, 22二溴212(5′2溴26′2甲氧基22′2萘基)丙212酮。mp 178～180℃。1HNMRδ:2173(s,3H,CH3),4100(s, 3H,OCH3),7119～8190(m,5H,Ar′H)。实验结果表明:溴与(3)的摩尔比以2105∶1为宜。在10～15℃反应温度下进行不对称溴化反应,溶剂的极性对反应影响较大。在非极性溶剂四氯化碳中反应,收率高(98%)。在氯仿、二氯甲烷、1,22二氯乙烷和甲苯等极性溶剂中,溴化反应有副产物(9)生成,(9)经核磁共振谱证实为22溴212(5′2溴26′2甲氧基22′2萘基)丙212酮。mp164～166℃。1HNMRδ:1188(d, 3H,CH3),3199(s,3H,OCH3),5134(q,1H,CHBr), 7119～8142(m,5H,Ar′H)。溴化反应须在无水操作条件下进行,否则,微溶于极性溶剂的溴化氢(溴化反应的副产物),在水存在下,可催化水解溴代缩酮羧酸酯(4)生成副产物(9)。
实际上,(4)不需提纯,直接水解可制备(5)。溴化反应的副产物不含酯基,不能进行水解,用二氯甲烷萃取分离水解液中的杂质,水相经酸化后、乙醚萃取、水洗、干燥得(5)。这样处理既经济,又省去了分离提纯(4)的繁琐操作过程。
溴代缩酮羧酸酯(4)在四氟硼酸银催化作用下,可重排生成(6)的二甲酯,再经水解得(7),但是,四氟硼酸银催化的重排反应必须无水操作,然而四氟硼酸银吸湿性强,且价格昂贵。因此,四氟硼酸银催化重排法的工业化生产受到很大限制[5]。(4)经水解转化为溴代缩酮二羧酸(5),在温和条件下可重排为(6),(6)经水解得到(7)。本文选择了磷酸二氢钾、氧化锌和氧化亚铜作催化剂,重排反应产物(6)经水解得(7),结果见表1。
T ab1 The effect of catalyst on the asymmetric rearrangement of(5)
Catalyst Temp/℃Time/h Y ield of7/% e.e.of7/% KH2PO480～906574.494
ZnO-Cu2O1101491.914
由表2可知KH2PO4催化活性较低,重排反应时间长,化学收率中等,但光学收率高。氧化锌2氧化亚铜催化活性较高,重排时间短,化学收率较高,但光学收率低。催化剂的活性高低决定化学收率的高低,同时也是影响其光学收率的重要因素。本研究的重排反应为1,22芳基迁移的亲核重排,光学收率(%e.e.)的高低取决于芳基迁移的速度和溴离去的速度。磷酸二氢钾为弱催化剂,溴离去速度较慢,在磷酸二氢钾诱导溴离开的同时,芳基从其离开的背面进攻碳,重排反应是随手性碳原子中心的完全反转而进行的,重排产物e.e.值很高(94%e.e)。氧化锌2氧化亚铜催化活性较强,强烈地活化而促进溴较易离去。溴离去的速度快于芳基迁移的速度。形成部分游离的碳正离子,这样芳基除主要从溴离开的背面进攻碳外,还可能从溴已离开的前面进攻碳。因此氧化锌2氧化亚铜催化重排伴随部分消旋化,重排产物e.e.值低(14%e.e.。
分别以Raney Ni/N H2N H2和10%Pd2C/ HCO2N H4作为催化氢转移还原剂,对22(5′2溴26′2甲氧基22′2萘基)丙酸(7)进行脱溴,催化氢解的结果见表2。
T ab2 The effect of different catalyst systems on the hydrogention of(7)
Catalyst Temp/℃Time/h Y ield of1/% e.e.of1/% Raney Ni/NH2NH240482.694
10%Pd2C/HCO2NH465191.394
表2结果显示,2种氢转移还原剂均能在常压下温和地脱溴,且收率较高。产物(1)的光学纯度(94%e.e.)与底物(7)的光学纯度相同,说明在催化氢转移氢解反应中,手性碳的构型保持不变。从安全、环境和经济效益方面考虑,选择10%Pd2C/ HCO2N H4氢转移还原剂较佳。
经本工艺制备的萘普生的光学纯度([α]25D +6315°)符合中华人民共和国药典(1995年版)的要求。
实验部分
熔点用XT4显微熔点仪测定,温度未校正;元素分析用Heraeus CHN2O2RA TID元素分析仪测定;质谱用Shimadzu GC2172Q P21500色2质联用仪测定;核磁共振谱用AC280核磁共振仪测定,TMS 为内标,(1)以氘代二甲亚砜为溶剂,缩酮羧酸酯
(3),(4)和(7)以氘代氯仿为溶剂,溴化缩酮羧酸酯(5)以氘代丙酮为溶剂;旋光度采用WZZ22A型自动旋光仪测定。薄层色谱采用硅胶G,无水乙醇涂片,I2显色。62甲氧基222丙酰基萘和(2R,3R)2酒石酸二甲酯分别按文献[6,7]方法自制。原甲酸三乙酯:重庆西南第二制药厂(使用前重新蒸馏)产品。硅胶G:青岛海洋化工集团公司产品。其他试剂及溶剂均为化学纯。
1 22乙基222(6′2甲氧基22′2萘基)21,32二氧戊环2 (4R,5R)2二羧酸二甲酯(3)的合成
在一装有回流冷凝管、电动搅拌器、温度计和无水氯化钙干燥管的三口烧瓶中加入011mol62甲氧基222丙酰基萘2114g、0111mol原甲酸三乙酯1613 g、013mol无水乙醇1318g、对甲苯磺酸016g和苯200ml,回流反应至薄层色谱检测反应完全(约10～11h)。将回流装置改为精馏装置,蒸馏至柱顶温度为8011℃,得到(2)的苯溶液。在该溶液中加入0111mol(2R,3R)2酒石酸二甲酯1615g,70℃反应10min,升温,不断蒸出苯与乙醇的共沸物至柱顶温度为8011℃(约1h)。搅拌、冷却至室温,加入无水碳酸钠3g,搅拌10～15min。在搅拌下把反应液倒入水200ml中,分离水层,苯萃取水层,合并有机层,水洗至中性。无水硫酸钠干燥。蒸馏回收苯,得(3)的粗产品,无水甲醇重结晶,得无色晶体3619g,收率9817%(以62甲氧基222丙酰基萘计),mp73～74℃,[α]25D+34°(c1,CHCl3)[mp73～74℃,[α]25D +33°(c0101,CHCl3)][8]。元素分析C20H22O7:实测值%:C64196,H6111;计算值%:C64142,H 5192。MS m/z:374(M+),359,345(基峰),185, 157,126,45;1HNMRδ:0195(t,3H,CH3),2105(q, 2H,CH2),3146(s,3H,OCH3),3184(s,3H, CO2CH3),3190(s,3H,CO2CH3),4186(ABq,2H, OCHCHO),7108～7190(m,6H,ArH)。
2 22[1″S2(+)21″2溴乙基]222(5′2溴26′2甲氧基22′2萘基)21,32二氧戊环2(4R,5R)2二羧酸(5)的合成在装有溴化氢吸收装置、电动搅拌器和恒压滴液漏斗的三口烧瓶中加入0106mol(3)2214g和四氯化碳100ml,于10～15℃搅拌,溶解,在恒压滴液斗中加入(01126mol)溴615ml和四氯化碳20ml 的混合液。控制溴的滴入速度,约115h滴完。继续搅拌10～20min,停止反应,把反应液倒入搅拌的10%碳酸钠溶液中。分离有机相,四氯化碳(10 ml×2)萃取水相,合并有机相,分别用饱和碳酸钠溶液和水洗涤,无水硫酸钠干燥。蒸馏有机溶剂,得
油状液体(4)。1HNMRδ:1158(d,3H,CH3),3141 (s,3H,OCH3),3184(s,3H,CO2CH3),3190(s,3H, CO2CH3),4139(q,1H,CHBr),4185(ABq,2H, OCHCHO),7101～811(m,5H,Ar′H)。
将(4)转入装有电动搅拌器和恒压滴液漏斗的三口烧瓶中,加入甲醇120ml,于20℃下缓慢滴加10%氢氧化钠溶液50g(约1h加完),保温(20℃)继续反应2h。蒸馏回收甲醇,水相经二氯甲烷萃取、浓盐酸酸化至p H1,再经乙醚萃取,水洗、无水硫酸钠干燥,蒸馏回收乙醚,粗产品经二氯甲烷重结晶,干燥得白色晶体(5)2415g,收率81%[以(3)计],99%d.e.。mp187～188℃,[α]25D+3918°(c1, CH3COCH3)[纯品:mp187～188℃,Br[α]20D+3919°(c1,CH3COCH3)][9]。元素分析C18H16Br2O7;实测值%:C43111,H3145;计算值%:C42189,H3120。MS m/z:504(M+),414,263,125,45,44(基峰),43。1HNMRδ:1167(d,3H,CH
3
),4105(s,3H,OCH3), 4159(q,1H,CHBr),4192(ABq,2H,OCHCHO), 7148～8121(m,5H,Ar′H)。
3 2S2(+)222(5′2溴26′2甲氧基22′2萘基)丙酸(7)的合成
3.1 磷酸二氢钾催化重排法
将10mmol(5)510g,147mmol KH2PO420g, 25mmol氢氧化钠1g和水140ml于室温下加入三口烧瓶中,搅拌加热,在80～90℃反应65h,将反应混合液冷却至室温,盐酸酸化p H1～2,减压过滤,水洗,干燥得(7)的粗产品,用甲醇重结晶,干燥得213g(7),收率7414%[以(5)计],94%e.e.。mp 165～167℃,[α]25D+40°(c1,CHCl3)[纯品:mp168～170℃,[α]20D+4215°(c015,CHCl3)][5]。1HNMR
δ:1158(d,3H,CH
3
),3182(q,1H,CH),3194(s,3H, OCH3),7119～8124(m,5H,Ar′H)。
3.2 氧化锌和氧化亚铜催化重排法
将12mmol(5)610g,无水甲苯15ml以及催化量的氧化锌和氧化亚铜置于干燥反应瓶中,搅拌、回流反应14h,冷却至室温,减压过滤除去无机物,滤液减压蒸馏回收甲苯。在残留物中加入30%氢氧化钠5ml和甲醇15ml,搅拌回流反应215h,稍冷,加入少量活性炭,继续搅拌回流脱色015h,减压回收甲醇,滤液用盐酸酸化p H1～2,析出白色晶体,过滤,水洗,干燥得(7)的粗产品,用甲醇重结晶,干燥得(7)314g,收率9119%[以(5)计],14%e.e.。mp165～167℃,[α]25D+6°(c1,CHCl3)。
4 萘普生(1)的合成
4.1 R aney Ni催化氢化法
将10%氢氧化钾50ml和催化量的Raney Ni 置于三口烧瓶中,搅拌加热至40℃,在上述溶液中加入10mmol(7)311g(磷酸二氢钾催化重排产物),缓慢加入50%水合肼113g,于40℃下继续反应4h,冷却至室温,过滤,回收Raney Ni,滤液酸化至p H1～2,析出白色晶体,过滤、水洗,干燥得粗产品,用60%乙醇—水重结晶,得(1)119g,收率8216%。mp153～155℃,[α]25D+6315°(c1,CHCl3) [纯品:mp154～155℃,[α]20D+6715°(c1, CHCl3)][5]。1HNMRδ:1146(d,3H,CH3),3172(q, 1H,CH),3186(s,3H,OCH3),7107～7185(m,6H, ArH),12126(s,1H,COOH)。
4.2 Pd2C催化氢化法
将10mmol(7)311g(磷酸二氢钾催化重排产物)、60mmol甲酸铵318g、甲醇40ml和10%Pd2 C012g置于三口烧瓶中,在N2保护下,搅拌回流反应1h,冷却至室温,过滤,回收Pd2C,减压回收甲醇,在残留物中加入水、搅拌,析出白色晶体,经过滤、水洗,干燥得粗产品,用60%乙醇—水重结晶,得(1)211g,收率9113%。mp153～155℃,[α]25D +6315°(c1,CHCl3)。
参考文献
1 胡艾希.22芳基丙酸类消炎药不对称合成.中国医药工业杂志,1995,26,181
2 陈芬儿,董恩莲,万江陵,等.dl2萘普生重排合成的工艺研究.中国医药工业杂志,1992,23∶388;1993,24∶193;
1994,25∶193;1995,26∶241;1997,28∶1,483
3 赵培庆,宫照阳.不对称氢化制备(S)2(+)2萘普生.分子催化,1997,11∶427,462
4 周宏英,侯经国,陈静,等.钯催化α2(62甲氧基222萘基)乙醇的不对称羰基化反应.高等学校化学学报,1998,19∶292
5 Castaldi G,Cavicchioli S,G iordano C,et al.Tartaric acid,an efficient chiral auxiliary:new asymmetric of22 alkyl222arylacetic acids.J Org Chem,1987,52∶3018
6 胡艾希.62甲氧基222丙酰基萘的合成.化学通报,1993,
(1)∶53
7 胡艾希,赵海涛,范国枝,等.离子交换树脂催化合成(2R,3R)2酒石酸二甲酯.湖南大学学报自然科学版, 1998,25∶23
8 Castaldi G,Cavicchioli S,Uggeri F,et al.Optically active α2arylalkanoil acids and intermdiates thereof.Eur Pat
A ppl,EP.158913,1985
9 G iordano C,Cavicchioli S,Castaldi G,et al.A stereoconvergent strategy for the synthesis of enatiomerically pure(R)2(-)and(S)2(+)222(62methoxy222naphthyl)2 propanoic acid(naproxen).Tet rahedron,1989,45∶4243
ASYMMETRIC SY NTHESIS OF NAPROXEN,
AN ANTIINFLAMMATERY ANAL GESIC
Hu Aixi(Hu AX),Fan Guozhi(Fan GZ)and Zhao Haitao(Zhao HT)
(College of Chemist ry and Chemical Engi neeri ng,Hunan U niversity,Changsha410082) ABSTRACT AIM:To systhesize naproxen by asymmetric method.METH ODS:Naproxen was systhesized by acetalization,asymmetric bromination,hydrolysis,rearrangement and catalytic tranfer hydrogenolysis from62methoxy222propionyl naphthalene,using(2R,3R)2dimethyltartrate as chiral auxiliary, Br2as brominating agent,KH2PO4as rearrangement agent,10%Pd2C/HCO2NH4as catalytic transfer hydrogenolytic agent.RESU LTS:Total yield was54%,e.e.value of product was94%.CONCL USION:The higher chemical yield and optical yield were obtained.
KEY WOR DS naproxen;(2R,3R)2dimethyltartrate;asymmetric bromination;rearrangement; asymmetric systhesis