第五章 单基因遗传病(Monogenic disorder)
1. 研究人类性状遗传规律的方法：系谱分析的方法。
(1)系谱(或系谱图)：指从先证者入手，追溯调查其所有家族成员(直系和旁系亲属)的数目、亲属关系及某种遗传病(或性状)的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制成的图解。
(2)先证者：批某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具某种性状的成员。
(3)系谱中常用的符号(图)
2. 基因遗传病的分类
根据参与控制遗传病的基因数量，可将基因遗传病分为
单基因遗传病：受一对等位基因控制，传递方式遵循孟德尔分离律。
多基因遗传病：受一对以上等位基因控制，同时还受环境因素影响。
3. 单基因遗传病分类
根据控制该遗传病的基因所在染色体不同及其基因性质不同，为分5类：
常染色体显性遗传
常染色体隐性遗传
X连锁显性遗传
X连锁隐性遗传
Y连锁隐性遗传
第一节 常染色体显性遗传病的遗传
(Autosomal dominant inheritance，AD)
一、常染色体显性遗传AD病举例
⒈ 遗传性舞蹈病(Huntington chorea)
(1)症状：进行性加重的舞蹈样不自主运动，而且累及全身肌肉，以面部和上肢最明显。不自主运动在睡眠时消失。随着病情加重，可出现语言不清，甚至发音困难，进行性智能障碍最终痴呆。患者常于30~45岁发病。
(2)遗传基础：患者编码Huntington蛋白的基因5’端的CAG动态突变，重复次数由正常人的9~34次增加为36~120次，重复次数与发病早晚、严重程度呈正比。基因定位在4p16.3。
(3)发病机理：患者大脑有基底神经节变性，引起广泛脑萎缩，主要损害尾状核、豆状核和额叶。
⒉ 马凡(Marfan) 综合征，又称蜘蛛样指(趾)( arachnodactyly)
(1)症状：患者身体瘦高、肢长。躯体上半与下半比例降低；两臂伸长的长度大于身高，四肢细长，手指如蜘蛛样指，颅骨长而细，硬腭高拱，常见鸡胸或漏斗胸，常伴有韧带松弛及脊柱侧凸。眼部典型损害为晶状体脱位。60~80%的患者有心血管疾病。最常见的是二尖瓣功能障碍。心血管畸形常引起患者早亡。如破裂性主动脉瘤、主动脉窦破裂和二尖瓣破裂。
(2)遗传基础：该病基因定位于15q21.1， 由编码fibrillin-1的基因突变所致。突变方式有外显子缺失，碱基转换或置换，终止密码突变等。
⒊ 牙本质发育不全(dentinogenesis imperfecta)
（1）症状：患者牙本质改变，牙釉质正常，牙齿颜色可为灰色、棕色或黄棕色。有的牙齿切缘或面的釉质在早期就剥落掉。
（2）遗传基础
二、婚配类型与子代发病风险
⒈患者多为杂合子。某一对等位基因Dd，有3种基因型（DD
、Dd、dd），2种表现型。杂合子Dd与DD的表现型相同。
例如：短指（趾）症是一种AD遗传病，患者指（趾）骨短小或缺如，使手指变短。致病基因为显性基因D，则患者的基因型为DD或Dd，表型相同。隐性纯合子表型正常。
患者多为杂合子Dd。
原因：①根据分离率，Dd×Dd→DD，临床上少见同一种遗传病的两个患者婚配。若纯合患者，其子女的发病风险为100%，DD×dd→Dd，临床几乎不见，只是患者的子女的发病风险为50%。
②因为自然情况下，基因突变率很低（10-5~-6），在同一位点的等位基因都发生突变的可能性就更小了。
⒉ 发病风险
Dd×Dd，发病风险3/4，Dd×dd，发病风险1/2。(图4-2,4-3)
例：一短指症家系(图4-4)
三、AD特征
⒈ 致病基因位于常染色体上，发病与性别无关，即男女发病机会均等。
⒉ 患者双亲中一个是患者。患者多为杂合子。
⒊ 患者的子女中有1/2发病。系谱中可见发病的连续性。
⒋ 双亲无病时，子女一般不发病。除非发生新的基因突变。
第二节 常染色体隐性遗传病
(Autosomal recessive inheritance disease, AR)
⒈常染色体隐性遗传病：致病基因位于常染色体上，隐性纯合子发病。
⒉ 杂合子带有致病基因，但表型正常，可将致病基因传递给后代。这种个体称为致病基因携带者。
一、 AR举例
1．α1-抗胰蛋白缺乏症(α1-AT deficiency)
(1)是一种血中抗蛋白酶成份―α1-抗胰蛋白酶(简称α1-AT)缺乏引起的一种先天性代谢病。临床特点为新生儿肝炎，婴幼儿和成人的肝硬化、肝癌和及早年发病(30~45岁)的阻塞性肺气肿等。
(2)α1-抗胰蛋白酶(简称α1 -AT)自肝细胞中合成的糖蛋白，分泌入血清，构成α1球蛋白的主要成分，占血清蛋白的4%。α1 -AT是一种急性反应蛋白，主要功能是保护组织免受蛋白酶攻击，因而在应激反应、中和清除毒素、控制感染与炎症、阻止自身消化等过程起重要作用。
(3)遗传基础：α1 -AT 基因突变，AR遗传。常见有两种突变型，均为单个碱基取代。
S型: 外显子3，264Glu →Val改变；
Z型: 外显子5，342Glu →Lys改变；
两种突变均使α1 -AT 分子离子键丢失，结构改变。分子的稳定性受到影响。
2．白化病Ⅰ型(albinism,typeⅠ) ：患者缺少酪氨酸酶，不能生成黑色素，皮肤、毛发白色、眼睛虹膜淡红色。羞明，皮肤不耐日晒，暴露的皮肤可发生黑色素瘤。
⒉编码酪氨酸酶的基因位于11q14-q21,由5个外显子组成。
二、婚配类型及子代发病风险
⒈ 临床最常见的婚配形式是杂合子婚配，生一个患者。 Aa×Aa→aa，1/4发病，2/3是携带者。(图4-5)
⒉ 人群中最多的婚配形式是杂合子与显性纯
合子婚配，子代表型全部正常，1/2是携带者。Aa×AA→Aa＋AA
⒊ 杂合子与患者婚配，子代1/2发病，1/2携带者。Aa×aa→Aa＋aa
⒋ 患者相互婚配，子代全部患者。aa×aa→aa
三、AR遗传病的遗传特征
⒈ 致病基因位于常染色体上，发病与性别无关，即男女发病机会均等。
⒉ 患者双亲无病，但都是携带者，此时出生患儿的风险为1/4，患儿的正常同胞中有2/3是携带者。
⒊ 系谱中患者的分布散发，看不到连续传递现象，有时只有先证者一人是患者。
⒋ 近亲婚配发病率高。
四、常染色体隐性遗传病分析时应注意的问题
1. 问题：临床上常见AR遗传病家系中患者发病率高于同胞发病率的理论值(1/4)的问题。
2. 原因：理论值与实际观察值的区别，是由于选择偏倚(selection deviation)造成的。
3．确认偏倚与较正：
①确认：指在遗传病的家系调查中，具有同类遗传组成的家系中发病率数据的采集状况。
②完全确认：各家系发病资料收集完全。如具有AD遗传病的特点是只要带有基因就发病，这类疾病的家系中子女中有患者或无患者的很容易被确认，所得资料完整，称完全确认。
③截短确认(不完全确认)：指同类遗传组成的家系发病数据统计不完全。如对于常染色体隐性遗传病中，Aa×Aa的家系容易造成截短确认。
原因分析：Aa×Aa婚配，出生一个孩子，表型正常(概率为3/4)时将被漏检，患病(概率为1/4)时被检出。被检出的发病率是100%。
? Aa×Aa婚配形式中，出生2个孩子：
? 均正常的概率：
? 3/4×3/4 = 9/16 →漏检；
? 一个患病的概率：
? (3/4×1/4)+(1/4×3/4)=6/16 →检出；
? 两个都患病的概率：
? 1/4×1/4=1/16 →检出
? 被检出的发病率是50%。
由此，使得Aa×Aa婚配形式的发病率远高于1/4似乎不符合分离律。在临床应用中可用较正公式进行较正。
目前常用的较正方法是Weinberg先证者法。其较正公式为：
c：较正比例，a：先证者人数，s：同胞人数，r：同胞中受累人数
例：调查苯丙酮尿症患者的家系，
4个家系先证者是独生子女(即先证者1 人)；
3个家系有同胞2人，其中2个家系有1名患者，1个家系2名患者；
3个家系有同胞3人，其中2个家系有1名患者，1个家系2名患者；
1个家系有同胞4人，2名患者。
按分离律计算，上述11个家系共有子女23人，患者14人，发病率达14/23=0.6087，大大高于1/4。
校正：a=11, r=14, s=23
=
=
第三节X伴性显性遗传
(X- Linked dominant inheritance)
X伴性显性遗传(X-linked dominant inheritance, XD)：如果决定某种性状或疾病的基因位于X染色体上，这种性状或遗传病的遗传方式称为X伴性显性遗传。
男
性只有一条X染色体，Y染色体上没有与之相对应的等位基因，因此，对于X染色体上的基因男性达不到纯合，称半合子。基因型只有两种：XAY、XaY，表型也决定于这一条X染色体上的基因性质。
而女性有两条X染色体，同常染色体一样，对于某一基因来讲，可有3种基因型XAXA、XAXa、XaXa。
对于XD遗传病，男性的XAY是患者，XaY是正常个体。而女性中XAXA和XAXa均为患者，故女性的发病率高于男性，但女性多伴为杂合患者，症状较轻。
一、XD遗传病举例
抗维生素D佝偻病，又称低磷酸盐血症，是一种以低磷酸盐血症导致骨发育障碍为特征的遗传性骨病。
⒈症状：患者由于肾小管对磷酸盐吸收障碍，从而血磷下降，尿磷增多，肠道对磷、钙的吸收不良，影响骨质钙化，形成佝偻病。患者多在1周岁左右发病，最先出现O形腿，严重的可呈进行性骨骼发育畸形、多发性骨折、骨疼、不能行走、生长发育缓慢等。(图)
⒉发病的性别差异：
人群中女性患者多于男性。女性患者病情较轻，可能由于患者多为杂合子，其中正常基因发挥一定作用。
⒊ 遗传基础：抗维生素D佝偻病的致病基因定位于Xp22.2~22.1，基因已被克隆，称PHEX(phosphate regulated gene with homologies to endpeptidases on the X chromosome)基因。该基因编码749个aa残基的蛋白质。致病原因是缺失和单个碱基的置换。
二、婚配类型和子代发病风险
表1 正常男性与杂合子女性患者婚配子代复发风险
杂合子女性(XAXa)产生配子
正 常 男 性(XaY)产 生 的 配 子
Xa
Y
XA
XAXa (女性杂合患者)
XAY(男性患者)
Xa
XaXa (正常女性)
XaY(正常男性)
可见，子代中男性1/2发病，1/2正常；女性中1/2发病，1/2正常。
表2 男性患者与正常女性婚配子代复发风险
正常女性(XaXa)产生配子
男 性 患 者(XAY)产 生 的 配 子
XA
Y
Xa
XAXa (女性杂合患者)
XaY (正常男性)
Xa
XAXa (女性杂合患者)
XaY(正常男性)
可见，子代中男性全部正常，女性发病。
从上例分析可以看出，男患者的女儿全部发病，儿子全部正常。男患者的致病基因来自母亲。男患者的致病基因传给女儿，不存在男传男的现象。
三、XD的遗传特征
⒈人群中女性患者约比男性患者多一倍，女性患者的病情较轻。
⒉患者的双亲必有一方是患者。
⒊男患者的女儿全部为患者，儿子全部正常。
⒋女性患者(杂合子)的子女各有一半是患者。
⒌系谱中可看到连续传递现象。
第四节X伴性隐性遗传
(X-linked recessive inheritance, XR)
X伴性隐性遗传(X-linked recessive inheritance, XR)：决定某种性状或疾病的基因位于X染色体上，且为隐性基因，其
遗传方式为X伴性隐性遗传。
一、X伴性隐性遗传举例
Duchenne型肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy,DMD)：又称假肥大性肌营养不良，主要男性发病，患儿的肌膜透过性增强，肌肉中的一些酶漏至血液中，因此引起肌肉变性。
⒈症状：患儿多于4~5岁发病，主要影响腰带及臀部肌群。造成患者站立时腰椎过度前凸，行走摇摆不定，自仰卧位站立时，必须先翻身俯卧，以手、膝支地，在上肢帮助下使下肢直立，然后用手撑起躯干(Gowers征)。后期患儿双侧腓肠肌假性肥大，此时，肌组织已被结缔组织所代替，并有脂肪组织浸润，所以无力，发病至10年左右，常常卧床不起，多于20岁以前死于呼吸肌麻痹。
⒉遗传基础：
(1)DMD基因是迄今为止所发现的最大基因之一，估计长度为2300kb，占整条X染色体的1.5%，基因包括70个外显子，编码dystrophin蛋白质400kD。分布于骨骼肌、心肌、和脑组织中。对维持肌细胞膜的结构及脑细胞的记忆有重要作用。
(2)DMD基因突变主要是缺失引起(60~70%)，其余还有重复、点突变等。
二、婚配类型和子代发病风险
⒈女性杂合子与正常男性婚配：XR遗传病临床上最常见携带者女性与正常男性婚配子代出生患儿。这种情况下子代男性1/2的可能发病，女儿有1/2的可能为携带者。
携带者女性(XAXa)
产生的配子类型
正常男性(XAY)产生配子类型
XA
Y
XA
XAXA
XAY
Xa
XAXa
XaY
⒉男性患者与正常女性婚配：这种情况下所生儿子全部正常，所生女儿全部为杂合子。
携带者女性(XAXA)
产生的配子类型
正常男性(XaY)产生配子类型
Xa
Y
XA
XAXa
XAY
XA
XAXa
XAY
三、XR遗传病的遗传特征
⒈人群中男性患者多于女性患者，系谱中往往只有男性患者。
⒉双亲无病时，儿子可能发病，女儿不会发病。儿子如果发病，母亲是肯定是携带者。则女儿有1/2的可能为携带者。
⒊男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙可能发病。
⒋女性患者的父亲肯定是患者，母亲是肯定是携带者。
第五节Y连锁遗传(Y-linked inheritance)
Y连锁遗传(Y-linked inheritance)：决定某种性状或疾病的基因位于Y染色体上，则这种性状或疾病的遗传方式为Y伴性遗传。
Y伴性遗传的传递规律简单，为全男性遗传。
目前已知的Y伴性遗传的性状或疾病较少，肯定的有H-Y抗原基因、外耳道多毛基因和睾丸决定因子等。
外耳道多毛症：患者青春期外耳道中可长出2~3cm的成丛黑色硬毛，常可伸出耳孔之外，均为男性患者。(图)如一家系系谱。
第二节 影响单基因病分析的几个问题
一、表现度
表现度(expressivity)：是
基因在个体中的表现程度。或具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部位，所表现的程度可有显著的差异。不同表现度是由于各自遗传背景不同造成的。
遗传背景即细胞中除致病基因之外的其它基因对该基因的影响。
如成骨发育不全症(AD)，主要症状是耳聋、蓝色巩膜、骨质脆弱以至于易骨折。在不同个体可以表现度不同。有的个体只表现蓝色巩膜，有的个体可表现蓝色巩膜与耳聋，有的个体除三大症状外还可表现牙齿半透明，指甲发育不全等。
多指也可表现出不同表现度。如手、脚多指(趾)不一，软组织增加和掌骨的增加程度不一等。
二、外显率
外显率(penetrance)：是指显性杂合子或隐性纯合子表现相应性状的比例。
如，多指为AD遗传病，即杂合子发病。但若25个杂合子只有20个人表现病症，则外显率为80%。
完全外显：外显率为100%。
不完全外显：外显率低于100%。
不完全外显的原因也是遗传背景造成的。但未表现相应性状的个体基因并未消失，若其后代遗传到该基因仍可表现。不完全外显率可使本该连续传递的疾病出现隔代现象。(图)
三、拟表型
拟表型(phenocopy)：由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称为拟表型(phenocopy)，或表现型模拟。
例如常染色体隐性遗传的先天性聋哑，与由于使用药物(链霉素等)引起的聋哑，都有一个相同的表型，即聋哑。这种由于药物引起的聋哑即为拟表型。显然，拟表型是由于环境因素的影响，并非生殖细胞中基因本身的改变所致，因此，这种聋哑并不遗传给后代。
四、基因的多效性
基因的多效性(pleiotropy)：是指一个基因可以决定或影响多个性状。
在个体发育过程中，生理生化过程都是相互联系、相互依赖的。
基因→酶合成→一系列生化反应→新陈代谢→决定性状。
每一基因直接控制一步生化反应，间接影响其他生化过程的正常进行，从而引起其他性状的相应改变。
如半乳糖血症是一种糖代谢异常症，患者既有智能发育不全等神经系统异常，还具有黄疸、腹水、肝硬化等消化系统症状，甚至还可出现白内障。造成这种多效性的原因，是基因产物在机体内复杂代谢的结果。表现为初级效应和次级效应。
初级效应：是基因产物(蛋白质或酶)直接或间接控制和影响了不同组织和器官的代谢功能。
次级效应：即在基因初级效应的基础上引起一系列连锁反应。
例如镰形红细胞贫血症，由于存在异常血红蛋白(HbS)引起红细胞镰变，导致贫血(初级效应)，进而使血液粘滞度增加、局部血
流停滞、各组织器官的血管梗塞、组织坏死等(次级效应)，这是基因多效性的另一原因。
五、遗传异质性
遗传异质性(geneticheterogeneity)：是指一种性状可以由多个不同的基因控制。
例如半乳糖血症的基因、苯丙酮尿症的基因、黑?性痴呆基因均可致智能发育不全。但实际上各自都有特异性。如糖原累积症有多种类型，临床上表现相似，每种类型都有各自的基因缺陷。
六、遗传早现
遗传早现(anticipation)：是指一些遗传病(通常为显性遗传病)在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度增加。
例如遗传性小脑性运动共济失调(Marie型)综合征，是AD遗传病，发病年龄一般为35～40岁，发病早期行走困难，站立时摇摆不定，语言不清，晚期下肢瘫痪。由图4-17可见I139岁发病，Ⅱ2 38岁发病，Ⅲ330岁发病，而Ⅳ123岁就已瘫痪。在许多家系分析中，都可以发现这种遗传早现。图4-17
七、从性遗传
从性遗传(sex-conditioned inheritance)：是指位于常染色体上的基因表达有性别的差异。
例如秃顶，症状为成年男性从头前部至头顶中心向周围扩展的进行性对称性脱发。是常染色体显性遗传，人群中男性秃顶明显多于女性。因为杂合子男性表现秃顶；杂合子女性则不表现。
研究表明秃顶基因的表达受雄性激素水平的影响。
八、限性遗传
限性遗传(sex-limited inheritance)：是指常染色体上的基因表达有性别限制。
如女性的子宫阴道积水症，男性的前列腺癌等。主要是由于解剖学的性别差异造成。
九、遗传印记
遗传印记(geneticimprinting)：来自父方或母方的同源染色体(或等位基因)有功能上的差异，因此所形成的表型也有不同，这种现象称为遗传印记(genetic imprinting)或基因组印记(genomic imprinting)、亲代印记(parental imprinting)。
1980年，Cattanach等发现含两条母源11号染色体小鼠在胚胎期要比正常小鼠小，而含两条父源11号染色体小鼠在胚胎期比正常小鼠大，但是这两种小鼠胚胎均死于发育阶段。这一现象说明，父系基因组与母系基因组分别含有胚胎发育所需要的不同信息，小鼠的胚胎发育需要分别来自雄性和雌性双亲的一整套染色体。
近期的研究表明，父源的遗传信息对维持胎盘和胎膜十分必要，而母源的遗传信息对于受精卵的早期发育是很关键的。
转基因实验证明，一些基因的甲基化及其表达与该基因的亲体来源(经父系传递或母系传递)有关。1984年Swain等将癌基因C-MYC转移到小鼠胚胎中，发现在正常情况下C-MYC在小鼠心肌细胞中表达，但是当该基因由母方传给子代时，则在子代心肌细胞中不表达。1991年Dechiara等将胰岛素样生长
因子Ⅱ(1GFⅡ)基因转移到小鼠基因组中，IGFⅡ具有生长激素作用，该基因分为有功能型和无功能型两种，在转基因小鼠子代中，如果有功能型的IGFⅡ来自父方，无功能型的IGFⅡ来自母方，小鼠生长正常，反之，小鼠生长缺陷；IGFⅡ缺陷基因来自父方的杂合个体，它的表型与纯合子的缺陷一样，有生长缺陷；而如果IGFⅡ缺陷基因来自母方，则杂合个体的表型正常。这说明具有功能型的IGFⅡ的基因由父方或是母方传给子代可以产生不同的表型效应。
在人类，由于印记效应，一些单基因遗传病的表现度和外显率也受到突变基因亲代来源的影响。例如Huntington舞蹈病的基因如果经母亲传递，则其子女的发病年龄与母亲的发病年龄一样；如果经父亲传递，则其子女的发病年龄比父亲的发病年龄有所提前，在一些家系中，子女的发病年龄可能提前到20岁左右。但是这种发病年龄提前的父源效应经过一代传递即消失，早发型男性的后代仍然为早发型，而早发型女性的后代的发病年龄并不提前。其他疾病如脊髓小脑性共济失调、强直性肌萎缩和多发性神经纤维瘤等也存在有相似的印记效应。(表4-7)
十、亲缘系数和近亲结婚
(1)亲缘系数(coefficient of relationship)：是有共同祖先的两个人在某一位点上具有共同基因的概率。如，子女的某一位点上的等位基因从父母得到的概率各为1/2，亲缘系数为1/2，同胞中的亲缘系数也为1/2，祖孙的亲缘系数也是1/2，叔侄的亲缘系数是1/4，表兄妹的亲缘系数是1/8。(图4-9)
(2)近亲结婚(consanguineous marriage)：指两个配偶在几代之内曾有共同的祖先。一般追溯到曾(外曾)祖父母以下的共同祖先。
(3)近亲婚配发病率高。由于近亲配偶有可能从同一祖先得到相同基因，又可能在其子女中达到隐性纯合，导致隐性遗传病的发生。
隐性遗传病的发病率计算：夫妇双方同是携带者的概率×出生患儿的概率
以表兄妹为例：半乳糖血症群体携带者(杂合子)频率为1/150，比较随机婚配与表兄妹婚配的发病风险差异。
随机婚配：1/150×1/150×1/4=1/90000
表兄妹婚配(家庭中无患者)：1/150×1/8×1/4=1/4800
两者相差19倍。
隐性遗传病发病率越低，群体中携带者频率越低，随机婚配与近亲婚配出生患儿风险差异越大。
AR遗传病复发风险的估计
⒈ 家族中无患者时发病风险的估计
(1)求知群体携带者频率：可由群体发病率求得。设群体发病率为1/10000。
在常染色体隐性遗传病中，群体发病率即是隐性纯合子频率。患者基因型为aa，a的频率即基因频率设为q，发病率(即aa的频率)即为q2，即q2=1/10000，q=
A的频率为p，在整个群体中，这一对等
位基因总频率为1，即p+q=1，则(p+q)2=1。展开：(p+q)2=p2+2pq +q2=1
根据遗传平衡定律，杂合子Aa的频率为2pq。
∵q很小，∴p≈1，2pq≈2q
即杂合子(携带者)频率近似于基因频率的两倍。此例杂合子Aa的频率为2×1/100=1/50
(2)夫妇二人同为携带者的概率：两人同是携带者的概率即两人分别是携带者概率的乘积：1/50×1/50=1/2500
(3) 计算两人同是携带者出生患儿的概率
对于常染色体隐性遗传病，夫妇二人同是肯定携带者出生患儿的可能性为1/4。
在非肯定携带者时，出生患儿的可能性与是携带者的概率有关。
即1/50×1/50×1/4=1/10000
(4)表兄妹婚配
1/50×1/8×1/4=1/1600
比随机婚配的发病风险增加6.25倍。
⒉ 家族中有患者时发病风险的估计
(1)计算某一个体是携带者的可能性。根据系谱分析。例教材图4-10
Ⅱ2是患者，则其双亲Ⅰ1、Ⅰ2均为肯定携带者。
Ⅱ3、Ⅱ5是携带者的可能性均为2/3。患者的正常同胞2/3可能是携带者。
(2)计算表兄妹夫妇二人同是携带者的可能性
Ⅲ5、Ⅲ6是携带者的可能性为2/31/2=1/3
Ⅲ5、Ⅲ6同为携带者的概率为1/3×1/3=1/9
(3) 表兄妹夫妇出生患儿的概率为
若在Ⅲ5、Ⅲ6尚未结婚或尚未生育进行咨询时，其出生患儿的概率为：
1/3×1/3×1/4=1/36
但他们已出生了患儿(Ⅳ1)，证明他们是肯定携带者，若咨询再生一胎是患儿的可能性，则为1/4。
(4)若他们各自随机婚配时，出生患儿的概率则大大降低：
1/3×1/50×1/4=1/600
比表兄妹婚配出生患儿的风险降低了17倍。
十一、延迟显性
延迟显性(delayed dominanace)：杂合子的致病基因在达到一定年龄后才表达或表现出临床症状的显性形式称为延迟显性(delayed dominanace)。
例如Huntington舞蹈病常于30--40岁间发病，属于延迟显性的一个例子。
十二、X染色体失活
根据Lyon假说，女性两条X染色体其中一条(随机)发生遗传学失活，即为X染色体失活(X inactivation，Lyonization)。
若一X连锁致病基因携带者的女性，其致病基因位于失活的X染色体上，细胞是正常的；而位于非失活X染色体上，细胞将为突变型。后者将导致“显示杂合子”。
“显示杂合子”(manifesting heterozygote)：X伴性隐性遗传的女性杂合子表现出临床症状。如血友病或Duchenne肌营养不良的男性患者的杂合子母亲也可受累。
十三、不完全显性遗传
不完全显性(,incompletedominance)：也称为半显性(semidominance)遗传。它是指杂合子Dd的表型介于显性纯合子DD和隐性纯合子dd的表型之间的一种遗传方式。
例如人类对苯硫脲(PTC)的尝味能力就是不完全显性遗传的典型性状。
苯硫脲是一种白色结晶状物质，因含有N-C＝S基团
而有苦涩味。能尝出其苦味的个体称PTC尝味者；不能尝出其苦味的个体叫PTC味盲。在我国汉族居民中，味盲者约占1／10。
PTC尝味能力受一对等位基因T和t的控制，显性基因T决定个体有尝味性状，等位基因t决定个体有味盲性状。显性纯合体TT能尝味浓度在l／750000～l／3 000 000之间；隐性纯合体tt则只能尝味浓度必须大于1／24 000，有的甚至对PTC结晶也不能尝出其苦味。杂合体Tt的尝味浓度介于TT和tt之间，能尝1／50 000左右浓度的PTC溶液的苦味。
十四、不规则显性遗传
不规则显性(irregular dominance)遗传：指杂合子的显性基因由于某种原因而不表现相应性状，因此在系谱中可以出现隔代遗传的现象。
外显不全即是不规则显性遗传。多指(趾)症就是不规则显性的典型例子。
十五、共显性遗传
共显性(codominance)是指一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合体时两种基因的作用都完全表现出来。
例如人类的ABO血型、MN血型和组织相容性抗原等的遗传属于这种遗传方式。
ABO血型是由一组复等位基因(IA、IB和i)所控制的。这一组复等位基因均位于第9号染色体上的q34位点。
复等位基因(multiple alleles)：一个基因位点有多种类型的基因。其来源于一个基因位点发生多次独立的突变，是基因突变多向性的表现。
IA、IB和i的表达是以H基因的表达为前提的，即H基因决定了红细胞膜上存在有H物质；IA基因编码乙酰半乳糖胺转移酶，后者将乙酰半乳糖胺转移到H物质上形成A抗原(即A型血)，IB基因则决定半乳糖转移酶，后者将半乳糖胺转移到H物质上形成B抗原(即B型血)，IA和IB对基因i来说都是显性的，因而IAIA和IAi基因型的个体的红细胞表面具有A抗原，表现为A型血，IBIB和IBi的个体的红细胞表面具有B抗原，表现为B型血；隐性纯合体 ii则仅表达H基因，为O型血；当一个个体的基因型为IAIB时，IA、IB两个基因的作用都表现，红细胞表面既有A抗原，也有B抗原，呈AB型血，表现为共显性遗传。
MN血型决定于等位基因M和N，呈共显性，基因型为MM的个体表现为M型血，NN个体为N型血，杂合体MN则为MN型血。
人类组织相容性抗?HLA是一个高度复杂等位基因系统，共有7个紧密连锁的基因位点和7组复等位基因，其中HLA-A、HLA-B和HLA-C位点的复等位基因之间具有共显性关系。
十六、同一基因可产生显性或隐性突变
同一基因的不同突变可引起显性或隐性遗传病。如β珠蛋白基因127位密码子的突变，使β链的127位从谷氨酰胺变成了脯氨酸，形成HbHouston，导致β+ Houston-地中海贫血，遗传方式为AD。而β珠蛋白基因26位密码子的突变，则使β链的26位
从谷氨酸变成了赖氨酸，形成HbE，导致β+-E-地中海贫血，其遗传方式为AR。