第二十二章 抗心律失常药
学习要点:
1. 复习心脏的电生理学基础
2. 了解心律失常发生的机制
3. 掌握抗心律失常药的基本作用机制和分类
4. 掌握常用抗心律失常药的药理学特征、用途及常见不良反应。
[概述]
1.定义：arrhythmia是指心动节律和频率的异常。
2.分类: 过速型和过缓型。
3.治疗方式：药物和非药物。
4.致心律失常（proarrhythmia）
第一节 心脏电生理学基础
一、正常心肌电生理
心肌细胞动作电位
1、快反应细胞: (见图 22-1、22-2)
特点：膜电位大， 除极速度快，振幅大，钠电流介导。
包括：心工作肌和传导系统。
注：INa钠电流
ICa钙电流
Ito 瞬时外相钾电流
IK延迟整流钾电流
IK1内向整流钾电流
If 起博电流
2、慢反应细胞：（图22-3）
特点：细胞的膜电位小，除极速度慢，振幅小，L-型钙电流介导除极。
包括：窦房结、房室结。
3、药物、静息膜电位对动作电位的影响（图22-4 A、B）
静息膜电位与钠通道功能的关系，观察静息膜电位与可开放钠通道比率及复活时间常数。
药物与通道之间的关系：钠通道阻滞药减少钠通道开放；延长钠通道复活时间，APD、ERP延长。
第二节 心律失常发生的机制
1、折返
解释（图22-5），正常传导过程、、传导阻滞区反向导通及折返形成。
强调折返形成的主要条件（传导减慢并发生单向传导阻滞、不应期短）。
2、自律性升高 交感活性↑、低血钾、机械牵张、非自律细胞缺氧等因素。
3、后除极
（1）早后除极：发生在2-3相， APD过度延长易发生。尖端扭转型心动过速。
（2）迟后除极：钙超载发生短暂振荡性除极。强心苷中毒、心肌缺血。
提示：对后除极引发的心律失常应选用何种药物治疗。（钠通道阻滞药或钙通道阻滞药）
4、基因缺陷：Q-T间期延长综合征。出现尖端扭转型心动过速。
LQTS的三个突变基因，造成通道功能异常。
5、离子靶点假说：
INa、ICa、IKr 通道的功能或表达异常时，可引起各种心律失常。
INa抑制过强----出现传导阻滞，造成折返激动。
IKs通道基因突变---- Q-T间期延长综合征。
L型钙电流----APD缩短，产生房性及某些快速型心律失常。
第三节 抗心律失常药的基本作用机制及药物分类
一、抗心律失常药的基本作用机制
复习：
心律失常发生的原因：
1.冲动形成异常
2.冲动传导异常
抗心律失常可通过以下几方面途径：:
①阻滞钠通道
②拮抗心脏的交感效应
③调节钾通道延长ERP
④阻滞钙通道
重点掌握：
1. 降低自律性（图22-8）：通过4种方式。
l 降低4相斜率
l 提高阈电位
l 增大最大舒张电位
l 延长动作电位时程
2、减少后除极：钠、钙通道阻滞药减少迟后除极，延长APD的药物可减少
后除极。
3、消除折返：
①改变传导性 传导加快或减慢
②延长ERP
二、抗心律失常药的分类
Vaughan Williams 分类法:
四大类: Ⅰ类、Ⅱ类 、Ⅲ类 、Ⅳ类
（一）Ⅰ类 钠通道阻滞药
1.Ⅰa类：复活时间常数1~10s，适度阻滞钠通道，不同程度抑制K、Ca2+通透性，减慢传导，延长复极和ERP 。
如：奎尼丁、普鲁卡因胺
2、Ⅰb 类：复活时间常数<1s，轻度阻滞钠通道，传导减慢或不变，加速复极。
如：利多卡因、苯妥英、美西律
3、Ⅰc类：复活时间常数>10s,重度阻滞钠通道，明显减慢传导，复极影响小。
如： 氟卡尼、普罗帕酮
（二）Ⅱ类 β-肾上腺素受体拮抗药
阻断β受体，抑制If、INa、ICa(L),降低自律性，减慢传导。
如： 普萘洛尔、阿替洛尔
（三） Ⅲ类 延长动作电位时程药
抑制IK ，延长APD
如：胺碘酮
（四）Ⅳ类 钙通道阻滞药
主要通过抑制ICa(L)，自律性↓，传导性↓
如：维拉怕米
第四节 常用抗心律失常药
一、Ⅰ类 钠通道阻滞药
（一）Ⅰa类 奎尼丁（quinidine）
[药理作用]
1、抗心律失常作用
阻滞INa 、IKr 、Ica，降低自律性，减慢传导，延长APD、ERP。负性肌力。
2、抗α受体及抗M胆碱受体. （联系传出神经内容）
[临床应用]
广谱抗心律失常药：房颤、房扑、室上性和室性心动过速、早搏、转复律。
[不良反应]
1、消化道反应
2、金鸡钠反应
3、心脏毒性 奎尼丁晕厥
4、过敏反应
[药物相互作用]
与地高辛、双香豆素、华法令、苯巴比妥之间可产生相互作用。
(二) Ⅰb类
利多卡因（ Lidocaine）
[药理作用]
1、局麻作用
2、抗心律失常作用
(1) 降低自律性 主要作用于希-浦氏系统，减少4相除极斜率，提高致颤阈；
(2)改变传导性 小剂量 加快传导
大剂量 减慢传导
(3)相对延长不应期
[体内过程]
具有明显首
关消除，应采用静脉注射。
[临床应用]
各种室性心律失常：早搏、室性心动过速、心室纤颤为首选。
[不良反应]
1、中枢神经系统
2、心血管系统
3、禁用于严重室内及房室传导阻滞者。
苯妥英（phenytoin）
为抗癫痫药，作用同利多卡因，能与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，抑制强心苷中毒所致的迟后除极，用于强心苷中毒引起的室性心律失常。孕妇用药可致胎儿畸形 ，应禁用。
（三）Ⅰc类
普罗帕酮 （propafenone）
主要通过减慢传导，延长APD和ERP。
用于室上性和室性心律失常。
不良反应：消化道反应，心血管反应，多见于传导阻滞、心衰、低血压，致心律失常。
氟卡尼（flecainide）
[作用和用途]
明显抑制钠通道，降低自律性，减慢传导，广谱抗心律失常药，对室上性及室性心律失常有效，用于危及生命的室性心动过速。
致心律失常明显，禁用于房室传导阻滞及室内传导障碍者。
二、Ⅱ类药 β-肾上腺素受体拮抗药
普萘洛尔 （propranolol）
[抗心律失常作用]
交感神经兴奋→儿茶酚胺增多→心律加快、自律性增高、传导加快、不应期缩短→快速性心律失常。
1. 抑制窦房结、心房、浦肯野氏纤维自律性；
2. 减慢房室传导，消除迟后除极；
3. 对房室结ERP明显延长。
[体内过程]
首过消除强，生物利用度低，个体差异大
[临床应用]
1、室上性心动过速：房颤、房扑、尤其对与交感神经兴奋有关的窦性心动过速治疗效果较好；
2、对由运动、甲亢、情绪激动、嗜铬细胞瘤诱发的室性心律失常亦有效。
3、预激综合征、梗阻性肥厚性心肌病的心律失常。
[不良反应和禁忌症]
心动过缓，诱发心衰、哮喘、低血压，应慎用于高血脂、糖尿病患者。
三、Ⅲ类 延长动作电位时程药
胺碘酮（amiodarone）
[药理作用]
作用特点：阻滞钾通道，阻滞钠、钙通道、阻断α、β受体、明显延长APD、ERP。
1、 降低窦房结、浦肯野氏纤维自律性；
2、减慢窦房结、浦肯野氏纤维传导速度
3、长期口服显著延长心房和浦肯野氏纤维的APD、ERP；
4、 扩张冠脉，保护心肌缺血。
[临床应用]
为广谱抗心律失常药。
1、室上性心律失常：使房颤、房扑、室上性心动过速转复。
2、室性心律失常：早搏、室性心动过速
[不良反应]
1、窦性心动过缓 Q-T间期延长，偶见尖端扭转形室性心动过速。
2、甲状腺功能紊乱：注意检测T
3、T4水平。
3、消化道反应
4、肝功异常、眼角膜微粒沉淀、肺间质纤维化。
l索他洛尔 （sotalol）
阻断β受体，阻滞钾通道，无首过消除，用于严重室性心律失常。
l多非利特 （dofeitilide）
钾通道阻滞药，房颤、房扑复律后的维持，可致心律失常。
四、Ⅳ类 钙通道阻滞药
维拉帕米（verapamil）
[药理作用]
主要抑制激活、失活态的ICa(L)， IKr 。
1、阻滞心肌细胞钙通道,抑制慢反应细胞,降低自律性,减慢传导，延长不应期。
2、扩张冠状血管和外周血管。
3、延长窦房结、房室界的ERP。
[临床应用]
1、阵发性室上性心动过速，首选。
2、房颤、房扑、控制心率。
3.、抗缺血复灌性心律失常。
4、急性心梗、心肌缺血、洋地黄中毒引起的室早。
[不良反应]
心脏抑制,心动过缓,传导阻滞,低血压,诱发心力衰竭.不易于b受体阻断剂合用。
禁用于病窦综合征、房室传导阻滞、心衰、心源性休克。
五、其他类
腺苷（adenosine）
[药理作用]
主要通过激动腺苷受体发挥作用。
1、腺苷+受体结合→激活钾通道→钾外流增加→细胞膜超级化→自律性降低；(心房、窦房结、房室结)
2、抑制ICa(L) ，延长房室结的不应期，减慢传导；
3、扩张血管、抑制缺血区钙内流；
4、在脑内起着抑制性调质作用，保护神经功能。
[临床应用]
阵发性室上性心动过速。
[不良反应及禁忌症]
1、血管扩张
2、诱发支气管哮喘
3、心动过缓、停搏、传导阻滞。
4、支气管哮喘、病窦综合征、房室传导阻滞者不宜应用。
六、常用抗心律失常药的药理学特征
1、 常用抗心律失常药的作用（表22-1）
2、 常用抗心律失常药的药理学特征（表22-2）
七、抗心律失常药的致心律失常作用
1、原有心律失常的加重或恶化
2、引起新的心律失常
3、发病机制同疾病引起的心律失常相同
4、用药时要有明确指征，合理选用药物
表 抗心律失常药疗效比较
心律失常类型 奎尼丁 丙吡胺 利多卡因 苯妥英钠 氟卡尼 普萘洛尔 胺碘酮 维拉帕米
窦性心动过速 - - - - - +++ - ++
房性早搏 +++ +++ - + ++ ++ +++ +++
阵发性室上性 ++ ++ - + ++ ++
+++ +++
心动过速
房颤、房扑 +++ ++ - - ++ ++ +++ +++
室性早搏 ++ +++ ++++ ++ +++ + +++ +
阵发性室性 + +++ +++ ++ +++ + ++ +
心动过速
心室颤动 - + +++ + + - - -
强心苷中毒 + + +++ +++ - ++ - -
心律失常
缺血再灌注 - - - - - + - +++
心律失常