性质，以及钼靶对致密型乳腺，由于脂肪成分较厚，对腺体结构显示较差，造成钼靶诊断率降低，而超声对它具有较高的分辨率，能明显提高PCM 的诊断准确率。MRI 由于软组织分辨率高，对乳腺内部结构分辨率高，脂液性物质是PCM 特征性表现[6]，脂液性物质在T1WI 呈高信号，在T2WI 呈高信号，在STIR 脂肪抑制像上呈低信号，较具特征性。而MRI 不足之处是对钙化显示不佳。因此，在临床上，对PCM 钼靶征象不典型或鉴别困难时，利用超声及MRI 联合诊断，能明显提高诊断准确率，对诊断特别困难的病例，应行针吸细胞学检查。
3.4治疗目前手术切除病灶是唯一有效的治疗方
法，而手术的选择应根据钼靶的表现，有时超声、MRI 及CT 也是一种补充，尤其是MRI 及MSCT [7]对分期有很大的帮助PCM 若能完全切除，基本不会复发[参考文献]
[1]
罗志琴.浆细胞性乳腺炎钼靶X 线诊断(附15例分析)[J].放射学实践,2006,21(4):356-357.
[2]周毅,马丽华,黄其敏.浆细胞性乳腺炎的X 线诊断分
析[J].中国医学影像技术,2000,16(3):216-217.[3]闫少宁,平学军.浆细胞性乳腺炎的钼靶X 线表现[J].宁夏医学杂志,2007,29(8):706-707.
[4]唐文,何山,郑轲,等.浆细胞性乳腺炎的临床研究[J].中华实用诊断与治疗杂志,2008,22(11):810-811.
[5]张梅,杨斌,李萍.高频超声联合钼靶X 线诊断浆细胞性乳腺炎[J].医学研究生报,2011,24(4):390-394.
[6]谭文莉,陆孟莹,黄学菁,等.MRI 在浆细胞性乳腺炎分期中价值[J].临床放射学杂志,2011,30(4):492-495.[7]马海峰,王嵩,王夕富,等.浆细胞性乳腺炎MSCT 细化分型在临床治疗计划中的应用[J].上海医学影像,2009,
18(4):280-282.[收稿日期]2011-09-26
*[作者简介]
黄海静，女，汉族，生于1982年4月，江苏省南通市人，检验师，研究方向：临床检验学。
南通大学学报（医学版）
Journal of Nantong University (Medical Sciences)2012∶32（1）
C-Met 蛋白是一分子质量为190ku 的异二聚
体，由细胞外50ku 的α亚基和跨膜的145ku β亚
基通过二硫键连接而成。C-Met 受体包括3个功能不同的结构域，即胞外区、跨膜区和胞内区。α亚基
肝癌中肝细胞生长因子受体的表达及意义
黄海静1*，吴月平2，蔡卫华2
(江苏省南通市第三人民医院1检验科，2肝胆外科，南通226006)
[摘要]目的：研究肝细胞生长因子受体(c-Met)在肝癌患者组织及血浆中的表达，探讨c-Met 在肝癌发生、发展
所起的作用。方法：对肝癌及慢性肝炎患者进行调查，并且设立正常对照组，应用酶联免疫吸附法检测各组血浆c-Met 水平；应用半定量RT-PCR 法和免疫组织化学法分别检测各组肝组织中的c-Met mRNA 及c-Met 蛋白的表达。结果：肝癌患者血浆中的c-Met 水平明显高于慢性肝炎患者和正常人群(均P <0.05)。肝癌组织中的c-Met 水平明显高于慢性肝炎组织和正常肝组织(均P <0.05)。结论：c-Met 在肝癌组织及血浆中呈高表达，可能与肝癌的发生、发展有关。
[关键词]肝癌；肝细胞生长因子受体；酶联免疫吸附法；逆转录多聚酶链式反应；免疫组织化学[中图分类号]R735.7[文献标志码]A [文章编号]1674-7887（2012）01-0035-03
The study for the expression of hepatocyte growth factor receptor in the serum and tissues
in patients with hepatic carcinoma
HUANG Haijing 1*，WU Yueping 1，CAI Weihua 2
(1Department of Clinical Laboratory ，2Department of Hepatobiliary
Surgery ，the Third Hospital of Nantong ，Nantong 226006)
[Abstract]Objective :To study the expression of hepatocyte growth factor receptor(c-Met)in the serum and tissues in pa -tients with hepatic carcinoma ，explore the role of c-Met in the tumorigenesis and progression of human hepatic carcinoma.Methods :Study the patients with hepatic carcinoma or hepatitis ，and establish normal control group ，measure the plasma c-Met concentrations in them by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA).The expression of c-Met mRNA and protein were detected in liver tissue of them by using semi-quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR)and immunohistochemistry respectively.Results :The plasma c-Met concentrations in patients with hepatic carcinoma was high -er than those in hepatitis and normal control group(P <0.05).The expression level of c-Met in hepatic carcinoma was higher than those in hepatitis and normal hepatic tissue(P <0.05).Conclusion :The expression of c-Met in the serum and tissues in pationts with hepatic carcinoma was high ，c-Met may be involved in the tumorigenesis and progression of hepatic carcinoma.[Key words]
hepatic carcinoma ；hepatocyte growth factor receptor ；enzyme-linked immunosorbent assay ；reverse transcrip -tion-polymerase chain reaction ；immunohistochemistry
35··
性质，以及钼靶对致密型乳腺，由于脂肪成分较厚，对腺体结构显示较差，造成钼靶诊断率降低，而超声对它具有较高的分辨率，能明显提高PCM 的诊断准确率。MRI 由于软组织分辨率高，对乳腺内部结构分辨率高，脂液性物质是PCM 特征性表现[6]，脂液性物质在T1WI 呈高信号，在T2WI 呈高信号，在STIR 脂肪抑制像上呈低信号，较具特征性。而MRI 不足之处是对钙化显示不佳。因此，在临床上，对PCM 钼靶征象不典型或鉴别困难时，利用超声及MRI 联合诊断，能明显提高诊断准确率，对诊断特别困难的病例，应行针吸细胞学检查。 3.4治疗目前手术切除病灶是唯一有效的治疗方 法，而手术的选择应根据钼靶的表现，有时超声、MRI 及CT 也是一种补充，尤其是MRI 及MSCT [7]对分期有很大的帮助PCM 若能完全切除，基本不会复发[参考文献] [1] 罗志琴.浆细胞性乳腺炎钼靶X 线诊断(附15例分析)[J].放射学实践,2006,21(4):356-357. [2]周毅,马丽华,黄其敏.浆细胞性乳腺炎的X 线诊断分 析[J].中国医学影像技术,2000,16(3):216-217.[3]闫少宁,平学军.浆细胞性乳腺炎的钼靶X 线表现[J].宁夏医学杂志,2007,29(8):706-707. [4]唐文,何山,郑轲,等.浆细胞性乳腺炎的临床研究[J].中华实用诊断与治疗杂志,2008,22(11):810-811. [5]张梅,杨斌,李萍.高频超声联合钼靶X 线诊断浆细胞性乳腺炎[J].医学研究生报,2011,24(4):390-394. [6]谭文莉,陆孟莹,黄学菁,等.MRI 在浆细胞性乳腺炎分期中价值[J].临床放射学杂志,2011,30(4):492-495.[7]马海峰,王嵩,王夕富,等.浆细胞性乳腺炎MSCT 细化分型在临床治疗计划中的应用[J].上海医学影像,2009, 18(4):280-282.[收稿日期]2011-09-26 *[作者简介] 黄海静，女，汉族，生于1982年4月，江苏省南通市人，检验师，研究方向：临床检验学。 南通大学学报（医学版） Journal of Nantong University (Medical Sciences)2012∶32（1） C-Met 蛋白是一分子质量为190ku 的异二聚 体，由细胞外50ku 的α亚基和跨膜的145ku β亚 基通过二硫键连接而成。C-Met 受体包括3个功能不同的结构域，即胞外区、跨膜区和胞内区。α亚基 肝癌中肝细胞生长因子受体的表达及意义 黄海静1*，吴月平2，蔡卫华2 (江苏省南通市第三人民医院1检验科，2肝胆外科，南通226006) [摘要]目的：研究肝细胞生长因子受体(c-Met)在肝癌患者组织及血浆中的表达，探讨c-Met 在肝癌发生、发展 所起的作用。方法：对肝癌及慢性肝炎患者进行调查，并且设立正常对照组，应用酶联免疫吸附法检测各组血浆c-Met 水平；应用半定量RT-PCR 法和免疫组织化学法分别检测各组肝组织中的c-Met mRNA 及c-Met 蛋白的表达。结果：肝癌患者血浆中的c-Met 水平明显高于慢性肝炎患者和正常人群(均P <0.05)。肝癌组织中的c-Met 水平明显高于慢性肝炎组织和正常肝组织(均P <0.05)。结论：c-Met 在肝癌组织及血浆中呈高表达，可能与肝癌的发生、发展有关。 [关键词]肝癌；肝细胞生长因子受体；酶联免疫吸附法；逆转录多聚酶链式反应；免疫组织化学[中图分类号]R735.7[文献标志码]A [文章编号]1674-7887（2012）01-0035-03 The study for the expression of hepatocyte growth factor receptor in the serum and tissues in patients with hepatic carcinoma HUANG Haijing 1*，WU Yueping 1，CAI Weihua 2 (1Department of Clinical Laboratory ，2Department of Hepatobiliary Surgery ，the Third Hospital of Nantong ，Nantong 226006) [Abstract]Objective :To study the expression of hepatocyte growth factor receptor(c-Met)in the serum and tissues in pa -tients with hepatic carcinoma ，explore the role of c-Met in the tumorigenesis and progression of human hepatic carcinoma.Methods :Study the patients with hepatic carcinoma or hepatitis ，and establish normal control group ，measure the plasma c-Met concentrations in them by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA).The expression of c-Met mRNA and protein were detected in liver tissue of them by using semi-quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR)and immunohistochemistry respectively.Results :The plasma c-Met concentrations in patients with hepatic carcinoma was high -er than those in hepatitis and normal control group(P <0.05).The expression level of c-Met in hepatic carcinoma was higher than those in hepatitis and normal hepatic tissue(P <0.05).Conclusion :The expression of c-Met in the serum and tissues in pationts with hepatic carcinoma was high ，c-Met may be involved in the tumorigenesis and progression of hepatic carcinoma.[Key words] hepatic carcinoma ；hepatocyte growth factor receptor ；enzyme-linked immunosorbent assay ；reverse transcrip -tion-polymerase chain reaction ；immunohistochemistry 35··
Ang -1、Ang -2和T ie -2表达与肝癌血管生成的关系 1 233000 安徽蚌埠医学院附属医院肿瘤外科 200240 上海 复旦大学附属肿瘤医院闵行分院肿瘤内科 何胜利,高 勇,刘道永1 ,沈 婕 =摘 要> 目的:检测血管生成素1(Ang -1)、血管生成素2(A ng -2)及其共同受体T ie -2在肝癌中的表达及与肝癌血管 生成的关系。方法:采用免疫组化(SP 法)对53例肝癌标本、30例癌旁组织及10例正常肝组织中A ng -1、A ng -2、T ie -2及CD31标记的微血管密度(M VD )进行检测,分析它们与肝癌血管生成的关系。结果:A ng-2及T ie -2在肝癌组织中的阳性表达率分别为6719%、7515%,明显高于癌旁组织4313%、4213%和正常肝组织2010%、2010%(P <0105);A ng -1在肝癌组织、癌旁组织及正常肝组织中的阳性表达率无显著性差异(P >0105);CD 31标记的M VD 与A ng -2、T ie -2表达密切相关。CD31标记的MV D 与A ng -2、T i e -2在肝癌组织中表达呈正相关(P <0105)。结论:A ng-1、A ng -2和T ie -2的表达在调节肝癌的血管生成中可能起重要作用。 =关键词> 血管生成素; T i e -2 ; 肝癌; 血管生成中图分类号:R 73517 文献标识码:A 文章编号:1009-0460(2009)05-0439-04 R elationship of expression of Ang -1,Ang -2and T ie -2and angi o genesis i n hepat oce llular carcino m a H E Sheng-li ,GAO Yong,LI U Dao -yong,S HE N J ie .D epart m ent of Oncolo gy ,the Affiliated C ancer H os p ital M inhang B ranch,Shangha i 200240,Ch ina =Abstract > O bjective :T o investi gate the expressi on of ang iopo i nti n 1(Ang -1)and its an tagonist,ang iopo i nti n 2(Ang -2)and T ie -2recept o r in hepato ce llular carci no m a(HCC)and the re l a tion w it h tu m or ang i ogenes i s .M ethods :The expressi on o f the A ng -1/2and T ie -2prote i ns w as perfor m ed i n ten nor m a l li ver tissues,30per-i cancer tissues tissues and 53HCC spec i m ens .The i m m unoh isto -che m i ca l technique w as app lied t o detect t he express i on o fA ng -1/2and T ie -2pro te i ns .R esu lts :T he po siti ve rates o fA ng -2and T i e -2in HCCS w ere 6719%and 7515%,si gn ifican tly h i gher t han those in no r m al tissues and per-i cancer ti ss ues(P <0105).T he w as a pos-i ti ve correlati on bet w een m i c ro -vessel density(M VD )and T he strong expression of T i e -2and Ang -2(P <0105).Conc l usion :These da -tas show tha tA ng -1/2and T i e -2expression p l ay an i m portan t role i n t he ang i ogenesi s i n HCC . =K eyW ords > Ang i opo i nti n ; T ie -2; H epatoce llular carci no m a(HCC ); A ng i ogenesis 血管生成素(Ang i o po ieti n ,A ng)在机体和肿瘤血管生成中发挥着重要的作用。其中Ang -1、Ang -2两个配体与它们共同的受体T i e -2与血管生成密切有关。肝癌是典型的富血管性的肿瘤,其生长和转移都依赖血管生成调节因子的调控。血管生成不仅为肿瘤细胞的生长提供了营养,并为肿瘤的浸润和转移提供了通路。本研究旨在探讨Ang -1、Ang -2及T i e -2表达和肝癌组织中血管生成关系。1 资料与方法 111 一般资料 选取我院2004~2007年及外院外科手术切除标本共53例,男性40例,女性13例;30 例癌旁组织均为肿瘤周围未见肿瘤细胞浸润的组织,男性17例,女性13例;正常肝组织10例,男性8例,女性2例。每例标本均经常规病理确诊为肝细胞肝癌。 112 方法 所有的标本均经4%的中性甲醛固定,常规脱水、透明、浸蜡和石蜡包埋,4L m 厚连续切片,分别做HE 和免疫组化染色。采用链酶亲和素-生物素过氧化物酶(SP)进行免疫组织化学染色。试剂Ang -1、Ang -2、T ie -2和CD31抗体及免疫组化试剂盒均购于SANTA CRUZ 公司,免疫组化采用SP 法,兔抗人CD31抗体(Santa Cruz 公司产品)。Ang -1、Ang -2、T ie -2及CD31的工作浓度均为1B 100。
?临床研究?肝细胞生长因子及其受体c2met在 肝细胞癌中的表达与预后价值 吴福生 郑树森 吴灵娇 丁伟 马志敏 王照明 滕理送 赵文和 【摘要】 目的 研究肝癌切除前、后血清肝细胞生长因子(HGF)的动态变化及其受体c2met在 癌组织中的表达,探讨HGF/c2met对手术切除后肝癌患者的预后价值。方法 收集手术切除的25例 肝细胞癌患者血清及组织标本,用酶联免疫法(E L I S A)测定术前1d、术后第3、7、10天血清HGF浓 度,分别用免疫组织化学及逆转录聚合酶链反应(RT2PCR)方法检测肝癌及癌旁组织中c2met蛋白及 mRNA的表达。分析术前血清HGF水平及癌组织中c2met表达程度与不同临床病理因素之间的关系 及影响手术后血清HGF水平变化的因素。以20例健康献血员为正常对照组,22例慢性乙型肝炎患 者及22例乙型肝炎肝硬化肝功能失代偿(Child B或C级)患者作为慢性乙肝组和肝硬化失代偿组。 结果 肝癌患者血清HGF浓度高于正常对照组及慢性乙肝组[(1103±0109)ng/m l比(0169± 0102)、(0174±0109)ng/m l,P<0105],但与肝硬化失代偿组[(1104±0111)ng/m l]比较差异无统计 学意义。术后HGF浓度上升高峰出现在术后第3天,术后第7、10天逐渐下降,但仍高于正常水平。 术前、术后各组的血清HGF组间比较,仅术后第3天组差异有统计学意义。影响术前血清HGF水平的 主要因素有:肿瘤直径>5c m、伴有结节肝硬化、门静脉癌栓、术前血清甲胎蛋白(AFP)≥400μg/L。 从术前到术后第3天,大区段切除比小区段切除者的血清HGF浓度上升更明显(P=01047)。中度和 强阳性c2met蛋白表达在肝癌组织中(21/25)明显高于癌旁组织(5/25)。高表达的c2met mRNA见 于所有肝癌组织中,在癌旁组织中仅6例有高表达。癌组织中c2met蛋白表达的强度与有无合并门 静脉癌栓有关,与肿瘤大小、血清AFP水平、血清HGF水平、有无肝硬化及肝癌的分化程度无相关 性。但在癌旁组织,合并肝硬化组c2met蛋白表达高于无肝硬化组。术后有肿瘤复发或转移的病例, 其术前血清HGF水平及肿瘤组织中c2met蛋白表达显著高于无复发或转移的病例。HGF水平与肿 瘤组织中c2met表达无相关性。结论 肝癌患者有血清HGF及癌组织中c2met的高表达,术后血清 HGF的持续升高可能与肝癌的早期复发和转移有关。 【关键词】 癌,肝细胞; 肝细胞生长因子; 原癌基因蛋白质c2met; 肝切除术 Study on the prognosti c va lue of hepa tocyte growth factor and c2m et for pa ti en ts w ith hepa tocellul ar carc i n o ma WU Fu2sheng3,ZHEN G Shu2sen,WU L ing2jiao,D I N G W ei,MA Zhi2m in,WAN G Zhao2m ing, TEN G L i2song,ZHAO W en2he.3D epart m ent of Surgical O ncology,First A ffiliated Hospital,Zhejiang U niversity School of M edicine,Hangzhou310003,China Corresponding author:WU L ing2jiao,Em ail:1020w lj@1631co m 【Abstract】 O bjecti ve To analyze the p r ognostic value of hepat ocyte gr owth fact or(HGF)and c2met for patients with hepat ocellular carcinoma(HCC)after hepatect omy1M ethods T wenty2five patients undergoing partial hepatect omy for HCC were studied1Seru m HGF level was deter m ined using E L I S A kit bef ore and after operati on res pectively1c2met p r otein and mRNA exp ressi on in cancer ous and paracancer ous tissues were detected by i m munohist oche m ical and RT2PCR methods res pectively1The correlati ons of clinical2pathol ogic para meters with the HGF level in seru m and c2met exp ressi on in cancer ous tissue were analyzed res pectively1Results HCC patients had a significantly higher concentrati on of seru m HGF than nor mal contr ols and chr onic hepatitis B res pectively[(1103±0109)ng/m l vs(0169±0102)ng/m l and (0174±0109)ng/m l]1No significant difference in seru m HGF was observed bet w een HCC and cirrhosis 基金项目:浙江省科技攻关计划项目(2004C30074) 作者单位:310003杭州,浙江大学医学院附属第一医院肿瘤外科(吴福生、马志敏、滕理送、赵文和),肝胆胰外 科暨器官移植中心(郑树森),传染病研究所(吴灵娇),病理科(丁伟、王照明) 通讯作者:吴灵娇,Email:1020wlj@https://www.doczj.com/doc/327868300.html,
综述：肝细胞性肝癌 原发性肝癌以肝细胞性肝癌（HCC）为主。在全球范围内，肝癌是导致癌症相关死亡的第四大常见原因，在发病率方面排名第六。根据世界卫生组织的年度预测，估计2030年将有100多万患者死于肝癌。 在美国，从2000年到2016年，肝癌的死亡率增加了43%（从7.2人/10万人上升到10.3人/10万人），而5年生存率为18%，肝癌已成为仅次于胰腺癌的第二大致死性肿瘤。大部分的HCC发生在有基础肝脏疾病的患者当中，主要是HBV或HCV感染或酒精滥用。 普遍接种HBV疫苗和广泛应用针对HCV的直接作用抗病毒药物可能将改变HCC的病因谱。而非酒精性脂肪肝（NAFLD）、代谢综合征和肥胖患者的增加放大了肝癌的发生风险，在西方国家，NAFLD将很快成为肝癌的主要病因。 针对晚期肝癌患者的系统疗法发展迅速，在过去2年，有4种新药在3期临床试验中显示出了临床疗效。本文将主要论述HCC的主要遗传学改变、风险因素、监测和诊断，以及循证治疗方法。 一、发病机制 慢性肝病患者存在持续性肝脏炎症、肝纤维化和肝细胞异常再生。这些异常的生理过程可导致肝硬化，并导致一系列遗传学和表观遗传学事件，最终导致异常增生结节（真正的肿瘤癌前病变）的形成。额外的分子改变能使异常增生细胞获得增殖、侵袭性和生存优势，并完成到成熟HCC的转变（图1）。HCC也可发生于不存在肝硬化或明显炎症的慢性肝病患者（如HBV感染患者）。 图1HCC的主要遗传学改变及分子分型 图中描述了人HCC发生过程中关键的分子和组织学改变，以及HCC两个分子亚型的主要遗
传和临床特征。*表示高水平的DNA扩增。在非增生型中，CTNNB1突变增强了免疫排斥。 二、风险因素 没有基础肝病的患者很少罹患HCC，男性的HCC发病率是女性的两倍。任何原因的肝硬化都会增加HCC的发生风险。 这种风险因病因、地理区域、性别、年龄和肝损伤程度而异。 在世界范围内，HBV感染是HCC的主要病因。尽管乙肝疫苗的广泛接种降低了HCC的发病率，但仍有许多未接种疫苗的人感染HBV（2015年为2.57亿人），有罹患HCC的风险。饮食中接触黄曲霉毒素B1可导致249位TP53的特异性突变（R→S），增加HBV感染患者发生HCC的风险。在西方国家和日本，HCC的主要病因是HCV感染。无论潜在的肝纤维化程度如何，HBV感染都有直接的致癌作用，但在HCV感染者中，若不伴有重度肝纤维化，则HCC很少发生。 全世界范围内，NAFLD相关HCC的发病率呈上升趋势。在美国，从2016年到2030年，该发病率预计将增加122%（从5510例增加到12240例）。 酒精性肝硬化是HCC的另一常见病因。 吸烟合并HIV感染也可能导致HCC的发生。抗病毒治疗在降低HCC的发生率方面是有效的，但不能根除这种风险。 与无应答的患者相比，在对干扰素治疗方案有持续病毒学应答的HCV感染患者中，HCC 的风险从6.2%降低到了1.5%。据报道，使用直接作用抗病毒药物治疗的HCV感染患者发生HCC的风险也会降低。 除了肝病的病因治疗外，尚无任何药物可以降低HCC的发生率。 三、HCC的监测 癌症监测旨在早期发现肿瘤，增加治疗机会，提高生存率。然而，尚无高质量的随机对照试验评估HCC监测对肝硬化患者的临床价值。不过，数学模型、低质量的临床试验（在方法学上有局限性）以及meta分析都显示了监测对患者的生存益处。 HCC监测的目标人群是肝硬化患者，且不考虑肝硬化的病因。 由于重度肝功能不全的肝硬化患者不适合接受根治性治疗，所以没有癌症监测的必要。但因肝功能障碍而等待肝移植的患者则需要进行监测，目的是确保肿瘤不会发展到按照既定标准无法进行移植的程度。 一些没有肝硬化的肝病患者也应该被纳为癌症监测目标。慢乙肝患者发生HCC的风险存在地区差异（非洲和亚洲地区的发生风险高于其他地区），且老年、男性、肝纤维化、病毒复制水平高、基因C型以及HCC家族史都提示着更高的HCC发生风险。 虽然无肝硬化的非酒精性肝病患者可能会发生HCC，但实际风险是未知的，且可能非常低。除非有方法可以识别出风险较高的患者，否则不建议对无肝硬化的NAFLD患者进行癌症监测。 HCC的推荐监测方法为：每6个月进行一次腹部超声检查，联合/不联合血清甲胎蛋白水平检测。结果对操作者的依赖性较高，敏感度为47%-84%，特异度＞90%。对肥胖患者，超声检测的实用性会降低。 四、HCC的诊断 在肝硬化患者中，利用影像学技术就可以诊断HCC（图2）。由于肝细胞在恶性转变期间会发生血管转变：良性病灶（如增生性结节）由门静脉系统分支供血，而恶性病灶由肝动脉分支供血。这种转变转化为一种独特的模式：对比增强CT或MRI可显示动脉后期明显强
成纤维细胞生长因子及其与受体作用机制 的研究进展1 姜媛媛，任桂萍，王文飞，郝建权，李德山 东北农业大学生命科学学院生物制药教研室，哈尔滨（150030） E-mail：deshanli@https://www.doczj.com/doc/327868300.html, 摘要：成纤维细胞生长因子(FGF)是一类多肽类物质，其中大多数成员可与肝素结合发挥作用。目前已知FGF至少包括23个因子，即FGF1～23。部分FGF家族成员N末端有大约3O个氨基酸残基组成的典型信号肽序列，可以分泌到细胞外。FGF家族成员是一类生理功能较广泛的生长因子，功能包括促进细胞有丝分裂、趋化与血管生成、促进中胚层和神经外胚层细胞的存活与生长等。本文根据最近的研究成果对 FGF因子及其受体研究进展做一综述，并主要对FGF因子特征及其研究趋势进行了探讨。 关键词：FGF，FGF受体，肝素 中图分类号:Q74 引言： 成纤维细胞生长因子最早是从脑和垂体的提取液中发现的，该物质是一种能促进成纤维细胞生长的多肽类活性物质，可以通过与细胞膜特异性受体结合对细胞生长进行调节。从70年代中期到目前已进行了大量广泛的研究，目前已知FGF至少包括23个因子，它们在一级氨基酸序列上有一定的同源性，并有类似的生物学功能，且广泛存在于体内多种组织中。FGF对中胚层和神经外胚层来源的细胞具有十分明显的促细胞分裂增殖作用，并且在机体内的胚胎发育、细胞生长分化、创伤组织愈合及肿瘤发生发展中起着十分重要的作用。 1. 成纤维细胞生长因子（FGF）家族 成纤维生长因子（Fibroblast growth factor, FGF）又被称为肝素亲和生长因子(Heparin binding growth factor, HBGF)，是一类通过与细胞膜特异性受体结合发挥作用的多肽分子。现已知FGF家族至少包括23个成员，即FGF1～FGF23。FGF家族成员之间的氨基酸序列同源性约为25%～50%，其每个成员都有140个氨基酸的中轴，该中轴在不同的成员中有高度的同源性。结构分析表明，此中轴折叠成12条逆向平行的β链，它们又进一步形成圆柱状的结构。部分FGF家族成员N末端有大约3O个氨基酸残基组成的典型信号肽序列，使得它们可通过内质网一高尔基复合体的经典(即自分泌和旁分泌)途径被分泌到细胞外，但其中也有部分FGF则因本身缺乏信号肽结构，不能向外分泌，只能在细胞受损时释放[1]。多数FGF（如FGF3～8、10、15、17～19、21～23）的N末端具有典型的信号肽序列。而FGF16和FGF20虽然没有明确的信号肽序列却也能高效地分泌到细胞外[12]。FGF1 和FGF2也缺乏信号肽序列和正常的分泌途径，却也能出现在胞外基质，推测两者可能来自受伤的细胞，或者通过与内质网-高尔基体通路不同的细胞脱颗粒机制释放至胞外的。此外，FGF 11～14没有典型的信号肽序列，因此认为这些FGF是在胞内发挥作用[13]。由于FGF家族成员之间的氨基酸序列有25％～50％的同源性，分子结构有一定的共性，故FGF不同分子之间的生物学效应既有相似性，又有各自的特点[1-3]。 FGF1(aFGF)和FGF2(bFGF)是最先被发现，也是迄今为止研究最充分的两个成员，因其1本课题得到黑龙江省科技厅重点攻关项目（编号：2006G0461-00）的资助。
第22卷第3期 中国现代医学杂志Vol.22No.3 2012年1月China Journal of Modern Medicine Jan.2012 收稿日期：2011-10-29在肝细胞肝癌的预后影响因素的大量临床研究 中，已发现了众多与肝癌预后有关的临床影响因素， 包括性别、年龄、肝硬变程度、AFP 、肿瘤大小、门静 脉癌栓、肿瘤包膜及Edmondson 分级等。近年来，尿激酶型纤溶酶原激活剂（urokinase-type plasminogen activator ，uPA ）系统在肿瘤浸润和转移中的重要作用 文章编号：1005-8982（2012）03-0047-04 ·临床论著· uPAR 在肝癌中的表达及其与 肝癌临床病理因素的关系 刘双海1，李德春2 （1.东南大学医学院附属江阴医院肝胆外科，江苏江阴214400； 2.苏州大学附属第一医院普外科，江苏苏州215006） 摘要：目的探讨尿激酶型纤溶酶原激活受体（uPAR ）在肝癌中的表达意义，与肝癌临床病理因素及预后 的关系。方法通过免疫组化检测uAPR 在肝细胞肝癌及癌旁组织和正常肝组织中的表达，并对uPAR 在肝 癌中的表达水平和肝癌的诸多临床病理因素进行相关性分析。结果肝癌中的uPAR 表达显著高于相应的癌 旁组织及正常肝组织（P <0.05），uPAR 的表达随肝癌分化程度的降低有上升趋势，并且和肿瘤包膜侵犯及门脉 癌栓密切相关（P <0.05）；与瘤体大小、年龄大小、性别差异、有无肝硬变、AFP 高低及HBsAg 状况无明显关系 （P >0.05）。结论uPAR 可能在肝癌的侵袭、转移过程中起重要作用，并与肝癌的恶性生物学行为及预后密切 相关。 关键词：尿激酶型纤溶酶原激活受体（uPAR ）；肝细胞性肝癌；侵袭；转移；预后 中图分类号：R 735.7文献标识码：A Expression of uPAR in HCC and the relationship between uPAR and the clinical pathological factors of HCC LIU Shuang-hai 1,LI De-chun 2 (1.Department of Hepatobiliary Surgery,Jiangyin Hospital Affiliated to Medical school of Southeast University,Jiangyin,Jiangsu 214400,P.R.China;2.Department of General Surgery,the First Affiliated Hospital to Suzhou University,Suzhou,Jiangsu 215006,P.R.China) Abstract:【Objective 】To study the expression of uPAR in hepatocellular carcinoma (HCC),to investigate the relationship between the expression of uPAR and the clinical pathological factors of HCC,and to assess the role of uPAR in prognosis of HCC.【Methods 】The expression of uAPR in HCC,adjacent tissue to HCC and normal liver tissue was detected immunohistochemically,and its correlation with the clinical pathological factors of HCC was an － alyzed.【Results 】The expression of uPAR in HCC was significantly higher than that in adjacent tissue and normal liver tissue(P <0.05),uPAR expression was rising when the differentiation of HCC decreasing,the level of uPAR ex － pression was significantly correlated to the tumor capsular invasion and portal vein tumor thrombosis (PVTT)(P < 0.05),but it had no significant correlation with the tumor size,age,sex,cirrhosis,AFP level and HBsAg status (P > 0.05).【Conclusion 】uPAR may play an important role in HCC invasion and metastasis,uPAR expression was closely correlated with malignant biological behavior and prognosis of HCC. Key words:urokinase-type plasminogen activator receptor (uPAR);hepatocellularcarcinoma (HCC);invasion; metastasis;prognosis 47··
第六章表皮生长因子受体抑制剂常见不良反应及其处理 表皮生长因子及其受体信号通路在非小细胞肺癌（NSCLC）发生发展中发挥了重要作用，它调控肿瘤细胞增殖、生存和凋亡、血管生成、肿瘤转移等多个生物学过程，是NSCLC治疗的重要靶点之一。针对表皮生长因子受体（EGFR）的靶向药物包括小分子抑制剂（如吉非替尼和厄洛替尼）和单克隆抗体（如西妥昔单抗等）。小分子药物已作为晚期NSCLC的二、三线治疗方案广泛用于临床，EGFR单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC同样也取得了较好的疗效。 EGFR抑制剂（EGFR TKIs）无论是小分子药物还是单克隆抗体，均具有良好的安全性和耐受性，常见不良反应有皮肤毒性和腹泻，罕见不良反应有间质性肺炎、肝功能异常、口腔炎、脱发、口腔干燥等，无威胁患者生命的血液学毒性。与化疗毒副反应的处理措施不同，应用此类药物出现不良反应并非停药的指征，反而是肿瘤对靶向药物敏感的临床信号。许多研究发现皮疹与EGFR TKIs治疗的疗效相关，中重度皮疹患者总体生存明显优于轻度或无皮疹的患者。因此，正确处理EGFR TKIs 引起的不良反应具有十分重要的临床意义。 第一节皮肤毒性 皮肤毒性是最常报道的不良反应，发生率在2/3左右，常见反应包括痤疮样皮疹、甲沟炎及甲裂、毛发改变、皮肤干燥、超敏反应、粘膜炎等（表1）。EGFR TKIs的皮肤毒性/皮疹不属于过敏反应，而是皮肤EGFR受到抑制的结果。正常上皮和滤泡角细胞存在EGFR表达，EGFR在上皮细胞增殖分化等方面发挥重要作用，它可以剌激表皮细胞生长，抑制其分化，保护细胞抵抗紫外线相关损伤，抑制炎症并加速创面愈合。有证据提示EGFR表达或活性改变可伴有上皮异常增生和分化；皮肤毒性的机制还包括上皮角化过度和滤泡阻塞或炎症性反应。 表1 EGFR TKIs相关性皮肤毒性反应 EGFR TKIs引起的皮疹通常为痤疮样皮疹，呈丘疹脓疱样改变。皮疹的发生率随研究和药物而异，在BR.21研究中，皮疹发生率为79%，多为轻中度，3级和4级皮疹发生率分别为8%和1%。单抗皮疹发生率相对较高，在FLEX研究中，接受西妥昔单抗治疗的患者痤疮样重度皮疹的发生率
第三军医大学 硕士学位论文 成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)对骨形成的直接调控作用 姓名：周锐 申请学位级别：硕士 专业：遗传学 指导教师：陈林 2011-05
第三军医大学硕士学位论文
成纤维细胞生长因子受体 3(FGFR3)对骨形成的 直接调控作用*
摘 要
成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptors, FGFRs)属于受体酪氨 酸蛋白激酶(receptor tyrosine kinase, RTK)家族。目前已发现 4 种 FGFRs，即 FGFR1、 FGFR2、FGFR3、FGFR4。它们之间在氨基酸水平有 55%~72%的一致性。 既往研究表明，FGF/FGFRs 信号通路与骨骼发育、再生和骨骼疾病有密切联系。 FGFR1、2、3 功能增强或丧失突变可导致包括颅缝早闭(craniosynostosis, CS)、软骨发 育不全 (achondroplasia, ACH) 和 CATSHL (camptodactyly, tall stature, scoliosis, and hearing loss)综合征在内的多种人类骨骼系统遗传性疾病。 骨骼的发育是通过软骨内成骨(endochondral ossification) 和膜内成骨(intramembranous ossification)两种方式来完成的。软骨内成骨又经过软骨形成(chondrogenesis)和骨形成 (osteogensis)两个密切相关的过程。而膜内成骨则是一个单独的骨形成的过程，即间充 质密集后直接分化为成骨细胞并成骨。 不同的 FGFRs 在软骨形成和骨形成过程中的作用不一致。总的讲，目前认为 FGFR1、2 主要调节膜内成骨过程，而 FGFR3 则主要参与调控软骨内成骨。已发现人 类 FGFR1(P252R)功能增强点突变和多种 FGFR2 功能增强点突变可影响颅缝膜内成骨 过程，导致颅缝提前闭合，引起囟门早闭综合征；而 FGFR3 功能增强点突变通过抑制 生长板软骨发育，导致软骨发育不全等软骨发育障碍性疾病。 FGFR3 和 FGFR1、2 高度同源，也受可调节骨形成的内源性配体 FGF2、18 等激 活，提示 FGFR3 可能参与调控骨形成过程。而人类 FGFR3 A391E 功能增强型点突变 可引起 Crouzon 等囟门早闭征，则是 FGFR3 影响骨形成的直接证据。模拟人 ACH 的 FGFR3 突变小鼠出生后 15 天长骨骨小梁处成骨细胞分化标志基因 Cbfa1 等表达水平 增高，成年期骨量减少；FGFR3 敲除小鼠骨量减少，骨小梁矿化障碍。这些结果均提 示 FGFR3 可影响成骨细胞功能和骨形成过程。 目前已有多名学者报道利用条件性基因敲除小鼠研究 FGFR1、2 对成骨细胞的直 接调控作用，但关于 FGFR3 对成骨细胞及骨形成的直接调控作用及机制还不完全清
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本课题受国家重点基础研究发展规划 (973 计划)项目子课题 (2005CB522604)、 国家自然科学基金杰出青年基金
(30425023)、国家自然科学基金重点项目(30530410)、国家自然科学基金青年科学基金项目(30301527)资助。 8
1.肝细胞水样变性：肝小叶结构紊乱，肝索拥挤；肝细胞体积明显增大，大小不等，肝窦 扭曲、狭窄、闭塞。肝细胞胞浆疏松变空，部分细胞呈球状增大，胞浆透明呈空泡状，为气球样变。 2.肝脂肪变性：肝小叶结构存在，大部分肝细胞体积增大，致肝索拥挤、紊乱，肝窦扭曲、 狭窄甚至消失。大部分肝细胞胞浆内有大小不等的圆形空泡，边缘清楚；有的空泡较大，将细胞核挤向一侧。 3.肝细胞坏死：汇管区周围肝细胞大量坏死，肝细胞或毛细血管内有黄褐色胆色素颗粒或 团块，有的肝细胞发生脂肪变性。核：固缩、碎裂、溶解。 4.慢性肝淤血：肝脏正常小叶结构存在，肝小叶中央区大量红细胞淤积。中央静脉及周围 肝窦扩张充血，该区肝细胞萎缩甚至消失。小叶周边区肝细胞有不同程度的脂肪变性，肝细胞胞浆内有大小不等的脂肪空泡。 5.肝细胞性肝癌：癌细胞呈多边形，排列成梁柱或片巢状，其间有扩张的血窦或毛细血管。 6.急性重型肝炎：肝细胞严重广泛坏死，肝窦扩张充血、出血，库普弗细胞增生、肥大， 并出现吞噬现象。残留的肝细胞无再生。小叶内及汇管区有淋巴细胞、巨噬细胞为主的炎细胞浸润。 7.门脉性肝硬化：肝脏正常小叶结构消失，增生的纤维组织将肝小叶分割成大小不等的圆 形、椭圆形的肝细胞团，即假小叶。假小叶肝细胞排列紊乱，中央静脉缺如或偏位，肝小叶内肝细胞出现胞浆疏松化、脂肪变性，甚至小灶性坏死。纤维组织内可见增生的小胆管及淋巴细胞浸润。 8.坏死后性肝硬化：肝小叶正常结构破坏，肝内大量纤维组织增生。假小叶呈灶状、带状。 在大结节内有的可见几个完整的肝小叶。假小叶内肝细胞变性、坏死明显，可见胆色素沉着，肝细胞再生明显。增生的小叶间纤维间隔较宽且薄厚不均，其中炎细胞浸润，小胆管增生较显著。 肺 9.慢性肺淤血：肺组织呈弥漫一致性实变。肺泡壁和间质毛细血管扩张充血，肺泡壁增宽， 肺泡腔内有蛋白水肿液、红细胞和吞噬含铁血黄素的巨噬细胞（心衰细胞）。 10.肺出血性梗死：肺组织内可见楔形实性病灶。病灶内肺组织坏死有出血。坏死灶内肺泡 壁轮廓尚保存。非梗死区有肺淤血样改变。 11.大叶性肺炎（红肝变）：肺泡腔内可见大量红细胞、中性粒细胞、巨噬细胞，间隔内毛 细血管扩张充血。 12.大叶性肺炎（灰肝变）：肺泡腔内红细胞裂解，内见大量纤维蛋白，呈丝网状，可见炎 细胞主要为巨噬细胞，淋巴细胞。 13.硅肺（硅沉着病）：（1）硅结节：早期为吞噬硅尘的巨噬细胞局灶性聚集而成，以后可 发生纤维化和透明变性。（2）弥漫性肺间质纤维化。 14.小叶性肺炎：细支气管壁充血、水肿，中性粒细胞浸润，黏膜上皮坏死脱落。肺泡腔内 充满脓性渗出物及一些红细胞、脱落的肺上皮细胞。 15.肺小细胞癌：癌细胞小，圆形、卵圆形或短梭形，细胞浆少或无，细胞一端稍尖，似燕 麦，故也称燕麦细胞癌。核染色质呈细颗粒状，无核仁或少见，核分裂易见。 16.肺粟粒性结核：肺组织内散在许多孤立的、大小比较一致的、境界清楚的结节状病灶， 由内向外观察其成分依次为：（1）中央为粉红染无结构干酪样坏死。（2）外围以上皮样细胞和朗汉斯巨细胞。（3）外周有淋巴细胞浸润及不等量的成纤维细胞和胶原纤维。
细胞生长因子(growth factor)：是由造血系统、免疫系统或炎症反应中的活化细胞产生，能调节细胞分化增殖和诱导细胞发挥功能，是高活性多功能的多肽、蛋白质或糖蛋白。 （一）细胞生长因子的种类 细胞生长因子有多种，如表皮生长因子(EGF)、血小板来源生长因子(PDGF)、转化生长因子(TGFα和TGFβ)、成纤维细胞生长因子(aFGF、bFGF)、类胰岛素生长因子(IGF)、神经生长因子(NGF)、血小板来源生长因子(PDGF)、促红细胞生长素(EPO)、集落刺激因子(CSF)等。常见类型如表1所示
①在表皮水平上； 影响角化细胞的活性和生长因素,刺激角化细胞迁移和上皮化,刺激表皮细胞分化和矫正,强烈促进表皮修复和愈合，如EGF、KGF。 ②在真皮水平上； 刺激成纤维细胞活性,增强细胞外基质收缩和构造,提供皮肤 养分，促进皮肤伤口愈合和功能再生，如BFGF、AFGF。 ③在皮肤整体水平； 增强对环境侵袭、紫外线、污染物、刺激物、敏化剂、炎性细胞的抵抗力,巩固、增强皮肤张力,增强皮肤弹性,刺激瘢痕组织褪色,减少瘢痕形成,延缓皮肤衰老。 （二）细胞生长因子分泌特点 在分泌特点上，细胞生长因子主要属于自分泌（autocrine）和旁分泌（paracrine）。各类生长因子都有其相应的受体，是普遍存在于细胞膜上的跨膜蛋白，不少受体具有激酶活性，特别是酪氨酸激酶活性(如PDGF受体、 EGF受体等)
（三）不同细胞生长因子在美容方面的应用 1、表皮生长因子（epidermalgrowth factor，EGF）
（1）概念：EGF是一种由53个氨基酸构成的活性多肽，它的主要生理活性是诱导细胞(尤其是表皮基底层细胞) 增殖、分裂分化,促进其生长。EGF 通过与细胞膜上受体的结合，激活受体，加速皮肤新生细胞替代衰老细胞的进程，使皮肤细胞年轻化。 （2）作用位点：表皮层 （3）EGF在美容方面的功能： a、护肤、修复 EGF 在体内能促进机体表皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞的生长、分裂和新陈代谢，促进微血管的生长,改善细胞生长的