阿戈美拉汀项目
可行性研究报告
建设单位：北京北陆药业股份有限公司 编制单位：北京北陆药业股份有限公司
二零一零年
目录
一、前言 (2)
二、项目介绍 (2)
1、背景简介 (2)
2、关于精神疾患发病情况和治疗情况的调查 (2)
3、项目特点 (3)
三、市场分析和预测 (6)
1、市场分析 (6)
2、市场预测 (6)
四、项目实施计划 (6)
五、风险评估 (7)
1、政策风险 (7)
2、技术风险 (7)
3、市场风险 (8)
阿戈美拉汀项目可行性研究报告
一、前言
我公司目前的上市产品和在研品种按临床应用分为三类：对比剂系列、精神疾患药物系列、糖尿病药物系列。
公司目前各系列的产品线都还不够丰富，尤其是精神疾患领域，目前已获准上市的仅有抗焦虑中药“九味镇心颗粒”一个品种，因此需要在该领域多立项开发一些有临床优势和市场潜力的项目，使各品种能够在市场活动中相辅相成，互相促进，不仅可分担该领域产品的销售成本和压力，而且有助于在精神神经领域树立公司产品的品牌形象，进一步促进产品的销售。
二、项目介绍
1、背景简介
阿戈美拉汀是一个具有全新作用机制的抗抑郁新药，2009年刚刚在欧洲获得上市许可，正在美国申报上市许可，国内尚无同品种上市。国内南京华威医药科技有限公司（下称“华威”）完成了临床前研究工作，经我公司与华威友好洽谈，最终达成一致，由我公司独家买断华威对该项目的临床前研究技术，之后由我公司独立完成该项目的临床研究、工艺产业化研究、申报新药证书、生产文号和上市许可等开发工作。
2、关于精神疾患发病情况和治疗情况的调查
据统计资料显示：全球每年用于抑郁症医疗上的费用总计约为600亿美元。美国每年都有1100万人患临床抑郁症，每年因此而造成的经济支出达到437亿美元，且大约15％的抑郁症患者最终会以自杀了结一生。世界卫生组织发表的《2001年世界卫生报告》强调，抑郁症目前已成为世界第四大疾患，而到2020年时可能成为仅次于心脏病的第二大疾病。
中国目前抑郁症的患病率约为 3%～5%，抑郁症患者估计有3600万人，与高发病率形成鲜明反差的是，目前全国地市级以上医院对抑郁症的识别率不到20%。而在现有抑郁症患者中，只有不到10%的人接受了相关药物治疗。抑
郁症在我国造成的直接经济负担约为141亿元，间接经济损失约481亿元，总经济负担达到621亿元。
抑郁症作为高速发展的现代经济的“副产品”，已经越来越广泛地影响着人们的生活。
目前临床上应用的抗抑郁药物有单胺氧化酶抑制剂、五羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)等，其中SSRIs占临床使用的70％以上。而阿戈美拉汀的作用机制与上述均不相同，在有效性和安全性上有着显著的优势和特点。
3、项目特点
昼夜生理节律模式的破坏已被认为是抑郁症病理生理学中的病原学因素之一，而这种内在节律的紊乱正是情绪异常变化的特征，因此该类节律损伤的正常化已被认定为抗抑郁症药疗效的新指标。
褪黑素是一种内源性神经激素，仅在夜晚由松果体的垂体前叶分泌产生，并作用于集中存在于下丘脑视交叉上核(SCN)的褪黑素受体，参与调解哺乳动物的昼夜生理节律，是众所周知的体内时间守护者，校正着受外部昼夜循环调节的生物钟。然而，由于褪黑素在体内具高分解代谢率而致其半衰期较短及对其位于SCN中的受体的选择性较差，导致其用于昼夜生理节律紊乱性疾病的治疗受到限制。因此，为克服褪黑素的这些缺陷，研究人员设计了一系列褪黑素类似物。分子模型研究表明褪黑素的吲哚环为其分解代谢失活的结构位点，故吲哚环成为电子等排修饰的理想部位。Servier公司开发研制的阿戈美拉汀即为褪黑素的萘生物(电子)等排体类似物，其以萘核取代了吲哚环，使其较褪黑素更具代谢稳定性。阿戈美拉汀是一个下丘脑褪黑素受体的选择性及特异性激动剂，同时又兼有弱的5-HT受体竞争性拮抗活性，显现出一种MASSA( 褪黑素激动剂和选择性5-HT拮抗剂)的新型药理学特性。它可模拟褪黑素的作用，又具有独特的作用方式，是治疗生理节律紊乱性疾病(如睡眠障碍／抑郁症)的极具前途的候选药物。
三环类抗抑郁药虽然可有效治疗中至重度抑郁症，但普遍存在耐受性问题，不适合大多数患者使用。而新一类选择性5-HT再摄取抑制剂(SRIs) 较三环类药物具有更好的耐受性，已成为使用最广泛的抗抑郁药物，然而该类药物又具有特异性副作用，尤其是影响性功能，故其依从性降低，且有证据表明，SRIs
对轻至中度抑郁症有效，而对极重度抑郁症的疗效欠佳。阿戈美拉汀则对所有类型的抑郁症均有效，且副作用少。最近的一项随机、对照临床试验表明，本品25mg·d用于治疗重度抑郁症和双相情感障碍患者的疗效与SRI帕罗西汀相近，且本品比传统抗抑郁药物具有更好的耐受性。研究显示，本品用于重度抑郁症尤为有效，帕罗西汀则不然；本品还可有效治疗抑郁症的焦虑症状。
阿戈美拉汀是抑郁症治疗领域的一个新突破。它的创新性，在于其独特的作用机理。它是全球首个褪黑素1，2（MT1 MT2）受体的激动剂，同时也是五羟色胺2c（5HT2c）受体的拮抗剂。
阿戈美拉汀的药物作用机理与目前普遍采用的抗抑郁药物完全不同，药物分子直接与神经突触后膜的五羟色胺2c（5HT2c）受体结合，从而发挥其抗抑郁疗效，且不增加突触间隙的5-羟色胺浓度。这种独特的作用机理使得阿戈美拉汀在迅速有效地发挥其抗抑郁疗效的同时，最大限度地避免了药物副作用的发生。
阿戈美拉汀的另外一个独特作用靶点在褪黑素受体，通过对MT1 MT2受体的激动作用，阿戈美拉汀很好地改善了患者的睡眠质量，同时提高患者日间的觉醒状态。睡眠状态的好坏与抑郁症的转归有着互为因果的关系。据报道，80%的抑郁症患者均不同程度地存在着睡眠障碍的问题。睡眠质量的改善直接促进了抑郁症患者整体临床状况的改善。
昼夜生理节律模式的破坏已被认为是抑郁症病理生理学中的病原学因素之一，而这种内在节律的紊乱正是情绪异常变化的特征，因此该类节律损伤的正常化已被认定为抗抑郁症药疗效的新指标。
褪黑素是一种内源性神经激素，仅在夜晚由松果体的垂体前叶分泌产生，并作用于集中存在于下丘脑视交叉上核(SCN)的褪黑素受体，参与调解哺乳动物的昼夜生理节律，是众所周知的体内时间守护者，校正着受外部昼夜循环调节的生物钟。然而，由于褪黑素在体内具高分解代谢率而致其半衰期较短及对其位于SCN中的受体的选择性较差，导致其用于昼夜生理节律紊乱性疾病的治疗受到限制。因此，为克服褪黑素的这些缺陷，研究人员设计了一系列褪黑素类似物。分子模型研究表明褪黑素的吲哚环为其分解代谢失活的结构位点，故吲哚环成为电子等排修饰的理想部位。阿戈美拉汀即为褪黑素的萘生物(电子)等
排体类似物，其以萘核取代了吲哚环，使其较褪黑素更具代谢稳定性。
另有研究川表明，本品抗抑郁的机制可能与增加海马部位神经元的可塑性及神经元增生有关。以免疫染色的方法测定成年大鼠脑部神经细胞的增生、再生及死亡，结果发现，本品长期(3周)给药可增加海马腹侧齿状回细胞增生及神经元再生，而这一部位与情绪反映有关。但在急性或亚急性给药时(41卜时或1周)未见类似情况。继续延长给药后，整个齿状回区域均出现细胞增生及神经元再生，表明本品可不同程度地增加海马的神经再生，从而产生新的颗粒细胞。
资料显示该产品对各种程度的抑郁症患者均具有卓越的疗效，对抑郁症的所有核心症状包括情绪低落、焦虑、内疚感、精神运动迟缓、睡眠障碍和日间疲劳等均有疗效，更加彻底和持续性的缓解抑郁症，该产品还可显著降低患者复发的机率，
安全性方面，该产品不良反应较少，不影响患者的性功能和体重，具有良好的耐受性，因此在治疗过程中患者的依从性良好，治疗效果良好。
常见的有头痛、恶心和乏力。不管是短期治疗还是长期维持治疗，其不良反应发生率与安慰剂相似，并且长期治疗的不良反应较短期治疗更少一些，这也与安慰剂相似。本品不引起体重的改变，也很少有胃肠道不良反应，临床研究显示，帕罗西汀组恶心发生率为17%，安慰剂组为4.3%，而本品25mg组仅为2.9%，统计学检验显示本品与安慰剂组相似，而与帕罗西汀组有显著差异。本品对肝脏功能、肾脏功能、心电图等均无影响。
抗抑郁药物对性功能的影响已引起相当的重视，TCA、SSRI、选择性5一HT及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)等均存在对性功能不同程度的影响，但本品对性功能的影响较小。
在一项有关撤药的双盲安慰剂对照研究中，患者在双盲条件下接受本品一日25mg或帕罗西汀一日20mg治疗，然后192例获得持续缓解的患者随机进入继续治疗组或安慰剂组，为期2周，在第1、2周分别对停药后出现的症状及体征量表(DESS)进行评定，结果发现，继用本品和停用本品的两组间DESS评分无显著差异，表明本品几无停药反应，而帕罗西汀组在停药后第1周即出现明显的失眠、头晕、恶心和肌痛等反应，这些反应在第2周时消失。
三、市场分析和预测
1、市场分析
精神疾患领域的药物连续数年在全球市场销售额排名名列前茅。2006年，
该领域药品（含抗抑郁药物）的全球销售额为389亿美元，排名第一；2007年，
抗抑郁药的销售总额为197亿美元，2008年为203亿美元。
而由于目前国内医生对抑郁症的诊断水平和患者的自我识别能力有待大幅
度提高，因此该类药物的国内市场远未发育完全，隐藏着巨大的市场潜力。
2、市场预测
由于其非常独特的作用机制，有望成为重磅炸弹级药物，但也由于此显著
特点，涉入企业预计较多，市场竞争将会比较激烈，关键在于能否领先上市。
我公司目前该项目的进度属于上报SFDA的第一梯队，有望率先上市，抢占市
场先机。
（1）售价：根据目前常用的SSRI类抗抑郁药的售价，以及阿戈美拉汀的
国外售价1.5欧元/片，预测我公司阿戈美拉汀的售价为8元/片
（2）上市时间：预计2014年获得上市许可。
（3）销售预测：根据其他抗抑郁药物（如）的全球和国内销售数据和每年
的增长情况，不考虑今后数年中的不确定因素，对该产品上市后的销售进行保
守预测如下：
时间2014年2015年2016年2017年2018年
销售额（万元）500 3500 9000 14000
19500 市场占有率（%） 1 5 10 12 15
四、项目实施计划
本项目拟使用公司超募资金，按照研发进度分期支付，预计项目投资总额
为万元，用途如下：
内容预计经费（万元）预计投入时间
临床前研究250 2010年160万元2011年60万元2012年30万元
临床研究170 2010年100万元2011年70万元
产业化研究60 2011年30万元2012年20万元2014年10万元
注册及检测费用10 2012年7万元2014年3万元
新增仪器、设备、设施150 2011年60万元2013年60万元2014年30万元
生产线改造和建设350 2011年150万元2012年150万元2013年50万元
合计 990万元2010年260万元2011年370万元2012年207万元2013年110万元2014年43万元
五、风险评估
1、政策风险
近年来，SFDA对于新药研发的相关政策和技术要求都在逐步修订中，倘若开发过程中遭遇较大的政策变化，则有可能延长项目的开发周期，或者增加开发费用。
规避方式：认识到国内对新药研发要求的总趋势是高要求、严标准和与国际同步，因此在项目研究中尽可能参照美国和欧洲对新药开发的相关要求来开展每一项研究工作，以此可有效减轻政策变化带来的风险。
2、技术风险
该项目目前已完成临床前研究并申报临床批件，由于最初开展试验研究时，国外该品种尚未上市，无法获得阳性对照药，因此临床前研究未能与原研药做充分的对照研究，倘若之后的临床试验中表现出与原研药不等效，则有可能造成开发失败。
规避方法：在申报同期即开始对临床前研究工作进行全面的再考察和再评估，补充与原研药的对照研究，确保该品种体外研究与原研药的一致性，必要时补充进行动物体内研究，以此能基本消除临床研究与原研药不一致的风险。
3、市场风险
阿戈美拉汀刚在国外上市不久，市场表现还不明朗，是否能如理论推断的那样可成为重磅炸弹级抗抑郁新药，还存在一定的不确定因素。
但鉴于该品种的独特作用机制、显著的疗效和良好的安全性已经被国内外的业内专家广泛认同，因此该类风险不大，出色的市场表现应该仅仅是时间问题。
综上，开发阿戈美拉汀项目和所有其他新药一样存在一定的研发风险，但经过实施有效的规避措施，总体评价风险不大，是一个极具开发价值和市场潜力的项目。