制药工艺学课程设计
题目：2,3-亚甲二氧基-10-甲氧基-原小檗碱盐酸盐
的合成路线设计
院系理学院
班级制药101
学生
学号
指导教师赵洁
起止时间2012.12.28——2013.01.04
目录
一．设计名称 (2)
二．课程设计目的与意义 (2)
三．原小檗碱盐酸盐的简单介绍 (2)
3.1 结构式 (3)
3.2 概述 (3)
3.3 小檗碱的简单介绍 (4)
3.4 药代动力学 (4)
3.5 禁忌 (5)
四．工艺路线 (5)
4.1 主要反应物 (5)
4.2 工艺路线 (6)
4.3 去羟基香兰醛的合成 (7)
4.4 胡椒乙胺的合成 (8)
4.5 2,3-亚甲二氧基-10-甲氧基-原小檗碱盐酸盐的合成 (9)
4.6 第二条路线——利用对甲氧基苯乙胺的合成方法 (11)
五．问题讨论 (12)
一、设计名称
2,3-亚甲二氧基-10-甲氧基-原小檗碱盐酸盐的合成
二、课程设计目的与意义
《制药工艺学》是“制药工程”专业的一门专业课，是综合运用药物化学、药剂学、药物合成、制药工艺等基本理论，与生产实践相结合，培养学生具有对化学药物和中药生产的基本理论和技能的一门课程。该课程将制药工程技术、制药工艺设计及GMP在制药行业中的应用有机地融合在一起，形成了一门集制药工程技术、工程技术经济等于一体的理论与实践相结合的应用技术课程。以培养制药技术及制药工程人才为目标，着眼于学科发展和现代教育思想，在注重教学与改革的同时，为实践性教学环节（生产实习、毕业实习、毕业设计等）搭建了很好的理论平台，培养学生理论与实践相结合的能力，突出其工程特色。
除了在理论课堂上掌握有关制药工艺的基本过程之后，另一个主要环节就是能够通过设计一种药物的制备工艺，达到以下目的：
1.以理论课堂上讲解的药物工艺路线设计的基本方法、药物工艺路线的评价与选择的原则和方法，学会设计某一药物制备工艺。
2.通过实现设计某一药物制备工艺，掌握考察和选择工艺路线的基本技术。
3.通过具体问题的解决，掌握解决实际问题的方法。
4. 掌握chemoffice的安装与简单应用并绘出本次合成所需反应方程式。
三、2,3-亚甲二氧基-10-甲氧基-原小檗碱盐酸盐的简单介绍
3.1结构式：
O
O N
OCH3
3.2概述：
原小檗碱类化合物是生物碱中的一个重要组成部分，种类多，分布广，具有多种药理活性。如小檗碱具有抗心率失常、抗菌、抗炎、抗疟、抗脑缺血等活性，小檗碱单宁酸盐在临床上用来治疗肠细菌感染；小檗红碱及其酯类衍生物具有抗肿瘤活性，是一类新的抗肿瘤药物，它是高效拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，在癌症治疗方面具有潜在的临床价值。
小檗碱用于抗菌历史悠久，主要适应证是肠道感染。体外实验表明：小檗碱对金葡菌、链球菌、肺炎球菌、霍乱孤菌等均具有抗菌作用，其中对痢疾杆菌、金葡菌的抗菌作用最强．但其抗菌机制至今仍未阐明。曾报道小檗碱能强烈地抑制酵母和细菌的糖代谢中间环节丙酮酸的氧化脱羧过程，其抗菌作用能被维生素Be、PP(焦磷酸)及对氨基苯甲酸所拈抗。近来，人们在小檗碱的基础上合成了一系列原小檗碱类化合物，并进一步考察其抗菌活性，寻找抗菌活性强于小檗碱的化合物并确定其构效关系。
1996年1wasa等对四氢原小檗碱季铵盐、四氢原小檗碱盐及原小檗碱盐等三类40个原小檗碱类化合物的抗菌活性进行了全面研究，指出这三类化合物抗革兰阳性菌金葡菌活性大于革兰氏阴性菌犬肠杆菌和真菌白色念珠菌，并在抗革兰阳性菌金葡菌的活性比较中，考察了原小檗碱C环中季铵结构、1 3位的取代基和2、3位的亚甲二氧基及9、1 0位的取代基对活性的影响：①还
原原小檗碱盐得四氢原小檗碱衍生物，其抗菌活性大大降低，将其季铵化所得的N一甲基季铵衔生物，其抗菌活性强于未季铵化的四氢原小檗碱，但仍大于弱于原小檗碱盐，这表明原小檗碱盐中的季铵结构在抗菌活性中所起的作用远大于N一甲基季铵盐中的季铵结构，提示含有芳环C的原小檗碱盐具有的季铵结构(带正电荷的N原子处于芳环中)是抗菌活性所必需的结构；②对于活性强的原小檗碱盐，A、C、D环上的取代基影响其抗菌活性，在C环上l3位引入烷基后，其抗菌活性均比相应的母体化合物强，且其抗菌活性随着取代烷基链的体积的增大而增强，如1 3一乙基小檗碱活性强于l3一甲基小檗碱；A环上2、3位的二甲氧基被亚甲二氧基取代，其抗菌活性增强2～4倍，而在D环上作相似的转变，活性变化很小；D环上9位的烷氧基取代，取代基的体积越大，抗菌活性越强，其中活性较强的化合物l3一乙基一9一乙氧基小檗碱、1 3一乙基小檗碱、l3一甲基小檗碱抑制金葡的效力分别是小檗碱的8、4、2倍。
综上所述，处于芳环C中的季铵结构及2、3位上亚甲二氧基、13位上烷基链长度、9位上烷氧基链长度都能增强原小檗碱类化合物的抗菌活性。
3.3 小檗碱的简单介绍：
黄连素是一种重要的生物碱，是我国应用很久的中药。可从黄连、黄柏、三颗针等植物中提取。它具有显著的抑菌作用。常用的盐酸黄连素又叫盐酸小檗碱，其化学结构如图所示。黄连素能对抗病原微生物，对多种细菌如痢疾杆菌、结核杆菌、肺炎球菌、伤寒杆菌及白喉杆菌等都有抑制作用，其中对痢疾杆菌作用最强，常用来治疗细菌性胃肠炎、痢疾等消化道疾病。临床主要用于治疗细菌性痢疾和肠胃炎，它无抗药性和副作用。
3.4 药代动力学：
口服吸收差。注射后迅速进入各器官与组织中血药浓度维持不久。肌注后的血药浓度低于最低抑菌浓度。药物分布广以心、骨、肺、肝中为多。
在组织中滞留的时间短暂24小时后仅西安理工大学剩微量绝大部分药物在体内代谢清除48小时内以原形排出仅占给药量的5以下。近据报导认为本品能使菌体表面的菌毛数量减少使细菌不能附着在人体细胞上而起治疗作用。本品对螺旋杆菌也有作用而能使胃炎、胃及十二指肠溃疡减轻。
3.5 禁忌：
a.使用本品应避开月经期、房事。
b.使用过程中若出现过敏反应或有明显刺激反应产生时应立即停药。
c. 长期大量使用经局部吸收后可产生与口服给药相同的作用即有恶心、呕吐可引起溶血性贫血而导致黄疸。
d.本品可引起溶血性贫血因此遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的儿童禁用。
e.孕妇及哺乳期妇女慎用。
四、工艺路线：
4.1 主要反应物：
硫酸二甲酯：化学式：C2H6O4S，无色至微棕色油状液体。有醚样气味。能被强碱分解。18℃时100ml水中能溶解18g，并迅速水解。溶于乙醇、乙醚、二氧六环、丙酮和芳香烃类，微溶于二硫化碳和脂肪烃类。中等毒，半数致死量（大鼠，经口）440mg/kg。有致癌可能性。有腐蚀性。密封阴凉干燥保存。是常用的甲基化试剂。
聚乙二醇相转移催化剂：简称PEG，冠醚的相转移催化作用是因为它可以折叠成一定半径的空穴, 使氧原子处于一边, 所以能与适合半径的正离
子络合, 形成的络合正离子与负离子形成的离子对进人有机相中, 从而起
到相转移催化作用。聚乙二醇与冠醚类似, 也可折叠成螺旋型结构, 并使氧原子处于一边而与金属正离子络合, 因此亦具有类似的相转移催化作用。聚乙二醇4是螺旋型结构, 可折叠成不同大小的空穴, 因此它能与不同离子半径的离子络合而进行相转移催化反应。由于聚乙二醇类化合物是价廉易得的工业产品, 因此对聚乙二醇及其开链醇作相转移催化剂是十分合适的。
甲醇：溶于水，可混溶于醇、醚等多数有机溶剂。无色澄清液体，有刺激性气味。能与多种化合物形成溶剂混溶，溶解性能优于乙醇，能溶解多种无机盐。易燃，与空气混合的爆炸极限为6.0%-36.5%（体积）。
胡椒醛：白色或黄白色闪光结晶，在空气中见光后呈红棕色。呈甜的香草和樱桃似香气。极易溶于乙醇和乙醚，溶于丙二醇和大多数非挥发性油，微溶于矿物油，不溶于甘油和水。广泛用于香水、香料、樱桃与香草味的调味剂。也可用于有机物的合成
硝基甲烷：硝基甲烷是无色油状液体，略有讨厌的刺激气味。溶于乙醇、乙醚和DMF，部分溶于水。用于有机合成，可合成农药，也可制取炸药、火箭燃料、医药、染料、杀虫剂和汽油添加剂等，亦可作为有机溶剂。易燃，其蒸汽与空气可形成爆炸性混合物。强烈震动及受热或遇无机碱类、氧化剂、烃类、胺类及三氯化铝、六甲基苯等均能引起燃烧爆炸。燃烧分解时，放出有毒的氮氧化物气体。
盐酸甲胺：白色结晶粉末，极易溶解于水，20%水溶液PH=4.0-4.7，溶于乙醇，不溶于醚、乙酸乙酯、氯仿和丙酮，易潮解。
4.2 工艺路线：
1969年Muller等发表了帕马丁的合成法吗，3.4-二甲氧基苯乙胺与2.3-二甲氧基苯甲醛进行脱水缩合生成希夫碱，并立即将其双键转变成苯乙基苯甲基亚胺的骨架;然后与乙二醛反应，一次引进两个碳原子而合成二苯并[a,g]喹啉环。
这个药物结构较为复杂，我们可采用模拟类推法来进行合成路线设计。参照上述帕马丁的合成方法，设计了从胡椒乙胺与去羟基香兰醛出发合成2,3-亚甲二氧基-10-甲氧基-原小檗碱盐酸盐。因此只需要胡椒乙胺和去羟基香兰醛的合成。
4.3 去羟基香兰醛的合成
苯酚法：苯酚在苯-水混合溶剂中，以聚乙二醇为相转移催化剂，加热搅拌，缓慢滴加硫酸二甲酯。滴加完毕后，维持反应温度回流1-2小时，冷却用冰醋酸酸化至PH3-4，分出油层，依次用5%NaHCO3溶液中和，水洗涤，再分出有机物，蒸馏得产物，产率87.7%。
用叔胺才可以得到间位取代，该法产率高，污染少，非常合适。
苯甲醛法：以苯甲醛为原料, 只需经过两步反应就可以制得去羟基香兰素。而且反应条件缓和, 工艺过程及设备简单
在3-溴苯甲醛的甲氧基化中, 使用c H 3 o H 和N a 0 H 在一种脱水剂存在下反应这是基于醇与碱在加热的情况下存在下列平衡:MOH+ROH=MOR+H2O在反应中不断除去生成的水, 平衡向右移动, 从而可
作为有效的烷氧化试剂。苯甲醛可由苯甲烷的氧化制取。南京化工学院和大连理工大学都研制成功了苯甲醛的工艺, 而我国东北地区有着非常丰富的副产物苯甲烷。
二步法去羟基香兰素的合成, 每步收率都在9 0 % 左右, 总收率可达85 % , 所以三废问题容易处理此法具有原料易得, 反应条件缓和, 工艺过程简单以及三废污染少, 收率高的特点, 对实现工业化生产比较有利。
虽然两种方式都很不错，但相比较而言，第二条路线更为合适。
4.4 胡椒乙胺的合成
制备β-硝基-3, 4-二氧次甲基苯乙烯：在室温下将2. 00g 胡椒醛、5 . 00ml 硝基甲烷、0. 41g醋酸钠、0. 41g 盐酸甲胺置于50ml 三角瓶中, 溶解后继续搅拌2h ( 反应过程中用薄层层析监测,展开剂氯仿) , 反应完成。停止反应, 加30. 00m l水, 置于分液漏斗中, 每次加入20. 00ml 二氯甲烷萃取3 次, 有机相用硫酸镁干燥。滤去干燥剂, 蒸出溶剂, 得黄色结晶。用无水乙醇重结晶, 80℃以下干燥, 得2. 33g 硝基化合物, 产率91. 00%, mp:152～ 155℃。
制备Zn-Hg 齐: 称取0. 40gHgCl2, 5. 00gZn粉, 量取8. 00mlH2O, 置于150ml 三角瓶中, 振摇30min, 用倾泄法水洗3 次。
制备胡椒乙胺：制备胡椒乙胺: 将 1. 00g 的硝基化合物,40. 00m l95%的乙醇, 置于刚制好的Zn-Hg 齐中,室温下搅拌, 一次加入8. 00ml 浓HCl, 温度自行上升至60～ 70℃, 然后室温下搅拌 1. 5h, 反应物变成无色。减压蒸出乙醇, 剩大约14ml, 过滤除去锌渣, 冷却, 用氨水中和至碱性( pH 为8～9) , 用氯仿萃取3 次, 水洗一次。有机相用Mg SO4 干燥,过滤, 蒸出氯仿, 得黄色油状物, 加10% 无水盐酸—乙醇中和至中性, 有白色晶体析出。抽滤, 滤饼用少量乙醚洗涤, 干燥, 得胡椒乙胺盐酸盐0.45g , mp: 153～ 155℃, 产率54. 10%。
4.5 2,3-亚甲二氧基-10-甲氧基-原小檗碱盐酸盐的合成
O
NH2
+
OCH3CHO
solid state
ultrasonic airflow
O
N
CH
OCH3
希夫碱
将胡椒乙醛和去羟基苯甲醛按一定的化学计量比均匀混合，使其在超音速气流带动下高速碰撞反应器固定靶，并在反应发生器中撞击反应数次后取样分析，最后收集产物放入真空干燥器（90℃）除去反应生成的水，即得目标产物。超音速气流固相法可以制备Sch iff碱, 方法原理可行。无需溶剂，操作简单，反应时间短，转化率高。
O O N
3O O
HN 3
用Ni 还原得到目标产物，且可以避免苯环被还原。 3
HN
O
乙二醛吸入、摄入或经皮肤吸收对人体有害。对皮肤有刺激作用，可引
起皮炎；蒸气或雾对眼睛、粘膜和上呼吸道有刺激作用，要特别注意。这是
一次引进两个碳原子而合成二苯并[ a,g]喹啉环。
OCH 3N O
O Cl
-+.O O
4.6 第二条路线——利用对甲氧基苯乙胺的合成方法如下：
COOH OCH 3COCl
OCH 3
O
NH
O
NH
OCH 3
C
O POCl3
OCH 3
SOCl2O
O
2
O
POCl3
O
3五、问题讨论
本工艺路线是模拟从胡椒乙胺与2，3-二甲氧基苯甲醛出发合成小檗碱
的工艺路线。
按照这条工艺路线制得的2,3-亚甲二氧基-10-甲氧基-原小檗碱盐酸盐
的产品中不含二氢化衍生物，而且合成工艺路线更为简捷，所用原料胡椒乙
胺和3-甲氧基苯甲醛在市场上很容易购买得到，而且价格也很合适。
第二条路线是以对甲氧基苯乙酸为起始原料，采用合成异喹啉环的
方法，经Bischler-Napieralski反应及Pictet-Spengler反应先后两
次环合而得。
在Bischler-Napieralski反应前进行溴化，目的是为了提高环合
的位置选择性，倒数第二步氧化反应可以采用电解氧化后HgI做氧化
剂。从合成化学观点考察，这条合成路线是合理而可行的。但由于合
成路线较长，收率不高，且使用昂贵的试剂。因而不适于工业生产。
参考文献
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1、制药工艺学的研究对象与内容 制药工艺学是主要研究、设计和选择安全、经济、先进的药物工业化生产途径和方法，解决药物在生产和工业化过程中的工程技术问题和实施药品生产质量管理规范，同时根据原料药物的理化性质、产品的质量要求和设备的特点，确定高产、节能的工艺路线和工业化的生产过程，实现制药生产过程的最优化。 制药工艺学研究的主要内容包括:化学制药工艺、中药制药工艺生物技术制药 1、制药工艺研究的阶段：实验室工艺研究、中试放大研究 2、化学合成药物生产的特点： 1）品种多，更新快，生产工艺复杂； 2）需要原辅材料繁多，而产量一般不太大； 3）产品质量要求严格；4）基本采用间歇生产方式； 5）其原辅材料和中间体不少是易燃、易爆、有毒； 6）三废多，且成分复杂。 3、我国新药现阶段的主要发展战略： 答：1）原创性新药研究开发，创制新颖的化学结构的新化学本体（突破性新药研究开发） 2）模仿性新药创制，即在不侵犯别人知识产权的情况下，对新出现的、很成功的突破性新药进行较大的化学结构改造，寻求作用机理相同或相似，并具有某些优点的新化合物。 3）已知药物的化学结构修饰以及单一对映体或异构体的研究和开发（延伸性研究开发。 4）应用生物技术开发新的生化药物。 5）现有药物的药剂学研究开发。（应用新辅料或制剂新技术，提高制剂质量、研究开发新剂型、新的给药系统和复方制剂）（三类新药） 6)新技术路线和新工艺的研究开发。（制药工艺学研究开发重点）4、药物传递系统（DDS）分类： 答：缓释给药系统（SR-DDS）、控释给药系统( C R-DDS )、靶向药物传递系统（T-DDS)、透皮给药系统、粘膜给药系统、植入给药系统 第二章药物工艺路线的设计和选择 1、药物工艺路线设计的主要方法 答：1）类型反应法、2）分子对称法、3）追溯求源法、4）模拟类推法、5）光学异构体拆分法 4、药物合成工艺路线中的装配方式：直线型装配方式、汇聚型装配方式 5、衡量生产技术高低的尺度 答：药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。 6、进行药物的化学结构整体及部位剖析的要点答：对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与官能团，进而弄清这官能团以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。
《化学制药工艺学》第一次作业 一、名词解释 1、工艺路线： 一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途 径称为该药物的工艺路线。 2、邻位效应： 指苯环内相邻取代基之间的相互作用，使基团的活性和分子的物理化学性能发生显著变化的 一种效应。 3、全合成： 以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得化学合成 药物，这种途径被称为全合成。 4、半合成： 由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得化学合成药物的途径。 5、临时基团： 为定位、活化等目的，先引入一个基团，在达到目的后再通过化学反应将这个基团予以除去，该基团为临时基团。 6、类型合成法： 指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成路线设计的方法。 7、分子对称合成法： 由两个相同的分子经化学合成反应，或在同一步反应中将分子相同的部分同时构建起来，制得具有分子对称性的化合物，称为分子对称合成法。 8、文献归纳合成法： 即模拟类推法，指从初步的设想开始，通过文献调研，改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设计。 二、问答题 1、你认为新工艺的研究着眼点应从哪几个方面考虑? 答： (1)工艺路线的简便性， (2)生产成本因素， (3)操作简便性和劳动安全的考虑, (4) 环境保护的考虑， (5) 设备利用率的考虑等。 2、化学制药工艺学研究的主要内容是什么？ 答： 一方面，为创新药物积极研究和开发易于组织生产、成本低廉、操作安全和环境友好的 生产工艺；另一方面，要为已投产的药物不断改进工艺，特别是产量大、应用面广的品种。研究和开发更先进的新技术路线和生产工艺。 3、你能设计几种方法合成二苯甲醇？哪种路线好? 答：
制药工艺学期末复习（完整版） 设计药物合成路线的方法：类型反应法、分子对称法、逐步综合法、追溯求源法（逆合成分析法） 上课逆合成习题
杂环章节 ① ② ③Hantzsch 吡啶合成法 二、书本重要反应 1. P15益康唑（为上面的第1题） 2.P16克霉唑 3. P20普萘洛尔 4. P29盐酸苯海索 5. P36美托洛尔 6. P41 三氟拉嗪 7. P47克霉唑 8. P51 呋喃丙胺（即为上面的第7题） 9. P75 罗格列酮，吡格列酮 10. P82 乙胺嘧啶 名词解释 1.硫酸脱水值（Dehydrating value of sulfuric acid, D. V. S.）：混酸硝化反应终了时废酸中硫酸和水的比值。 D. V. S.=混酸中的硫酸（%）/废酸中的水量（%） 2.绿色化学：又称环境友好化学，环境无害化学或清洁化学，是指涉及和生产没有或只有尽可能小的环境负作用并且在技术上和经济上可行的化学品和化学过程。 3.原子经济性：高效的有机合成应最大限度的利用原料分子中的每一个原子，使之结合到目标分子中以实现最低排放甚至零排放。原子经济性可用原子利用率来衡量。 原子利用率：原子利用率%＝（预期产物的分子量／全部反应物的分子量总和）×100％4.环境因子（E）：E因子是以化工产品生产过程中产生的废物量的多少来衡量合成反应对环境造成的影响。E-因子＝废物的质量（kg）／预期产物的质量（kg） 环境商（EQ）：环境商（EQ）是以化工产品生产过程中产生的废物量的多少、物理和化学性质及其在环境中的毒性行为等综合评价指标来衡量合成反应对环境造成的影响。 EQ = E×Q 式中E为E-因子，Q为根据废物在环境中的行为所给出的对环境不友好度。
第二章化学制药工艺路线的设计和选择 2-1工艺路线设计有几种方法，各有什么特点？如何选择？ 答：（1）类型反应法，类型反应法是指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成工艺路线设计的方法。类型反应法既包括各类化学结构的有机合成通法，又包括官能团的形成，转换或保护等合成反应。对于有明显结构特征和官能团的化合物，通常采用类型反应法进行合成工艺路线。 （2）分子对称法，药物分子中存在对称性时，往往可由两个相同的分子片段经化学合成反应制得，或在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。该法简单，路线清晰，主要用于非甾体类激素的合成。 （3）追溯求源法，从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步步逆向推导，进行寻源的思考方法，研究药物分子化学结构，寻找出最后一个结合点，逆向切断链接消除重排和官能团形成与转化，如此反复追溯求源直到最简单的化合物，即期始原料为止，即期始原料应该是方便易的，价格合理的化学原料或天然化合物，最后是各步的合理排列与完整合成路线的确定。 2—2工艺路线评价的标准是什么？为什么？ 答：原因：一个药物可以有多条合成路线，且各有特点，哪条路线可以发展成为适合于工业生产的工艺路线则必需通过深入细致的综合比较和论证，从中选择出最为合理的合成路线，并制定出具体的实验室工艺研究方案。 工艺路线的评价标准：1）化学合成途径简捷，即原辅材料转化为药物的路线简短;2）所需的原辅材料品种少并且易得，并有足够数量的供应； 3）中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多不反应连续操作； 4）反应在易于控制的条件下进行，如无毒，安全； 5）设备要求不苛刻； 6）“三废”少且易于治理； 7）操作简便，经分离，纯化易达到药用标准； 8）收率最佳，成本最低，经济效益好。 第五章氯霉素生产工艺 5-2、工业上氯霉素采用哪几种合成路线？各单元步骤的原理是什么？关键操作控制是什么？ 答:工业上氯霉素采用具有苯乙基结构的化合物原料的合成路线；
生物制药工艺学实验指导 （12个实验，36学时） 焦飞 生物技术教研室
实验一健胃消食片配方及片剂的制备 一、实验目的 1.掌握压片机压片的方法及影响片剂成型的主要因素； 2.学会片剂处方的调配。 二、实验材料和仪器 太子参，陈皮，山药，麦芽（炒），山楂，蔗糖粉，糊精，硬脂 酸镁，粉碎机，干燥箱，制片机 三、实验原理 健胃消食片为内科伤食类非处方药品，主治健胃消食，用于 脾胃虚弱，消化不良，脾胃虚弱所致的食积，症见不思饮食，暖 腐酸臭，脘腹胀痛。健胃消食片的配方如下，太子参228.6g，陈皮22.9g，山药171.4g，麦芽（炒）171.4g，山楂114.3g，蔗糖糊精适量，值得片剂为淡棕黄色的片或薄薄膜片，气略香，味微甜，酸。制作方法：太子参半量与山药粉碎成细粉，其余陈皮三味药 及剩余的太子参置于烧杯，加3倍量水，煎煮1小时，滤过，合并两次煎液，减压浓缩至浸膏，干燥。将蔗糖粉糊精和生药粉以 3：1：1的混合粉与浸膏混合制成软材，软材的软硬应适当，以“手握成团，轻压则散”为宜。采用挤出制粒的方法制成颗粒， 颗粒在60-80摄氏度干燥，干燥时应逐渐升温，以免因颗粒表面 干燥过快结成硬壳而影响内部水分的蒸发。颗粒整粒后加入1％硬脂酸镁混合后压片。 四、实验步骤
1.称取太子参2 2.8g，陈皮 2.3g，山药17.1g，山药17.1g，麦芽 17.1g，山楂11.4g 2.太子参山药用粉碎机粉成细粉。 3.将上述药材放入烧杯中，加入3倍量的水，煎煮半小时，重复 两次，将上清液合并，减压浓缩至浸膏，将所得浸膏放入烘 箱中80度干燥。 4.将蔗糖粉糊精和干燥后的粉末以3：1：1的比例混合制成颗粒 软材，将软材放入烘箱中逐渐升温干燥。 5.干燥后的软材加入1％硬脂酸镁放入压片机中压片。 实验二溶菌酶结晶的制备 一、实验目的 1.掌握盐析法提取蛋白质的原理和过程； 2.学会溶菌酶的结晶和精制方法。 二、实验材料与仪器 新鲜鸡蛋，氯化钠， 1 氢氧化钠溶液，醋酸缓冲液，烧杯，玻璃棒，布氏漏斗，干燥箱。 三、实验原理 溶菌酶又称细胞壁质酶或N—乙酰胞壁质聚糖水解酶，是一种国内外很紧销的生化物质，广泛应用于医学临床。具有多种药理作用，能抗感染、消炎、消肿、增强体内免疫反应等，有抗菌 的作用，常用于五官科多种粘膜炎症，皮肤带状疮疹等疾病。是
一、名词解释 1. 清洁技术：制药工业中的清洁技术就是用化学原理和工程技术来减少或消除造成环境污染的有害原辅材料、催化剂、溶剂、副产物；设计并采用更有效、更安全、对环境无害的生产工艺和技术。其主要研究内容有：（1）原料的绿色化（2）催化剂或溶剂的绿色化（3）化学反应绿色化（4）研究新合成方法和新工艺路线 2. 全合成制药：是指由化学结构简单的化工产品为起始原料经过一系列化学合成反应和物理处理过程制得的药物。由化学全合成工艺生产的药物称为全合成药物。 3. 半合成制药：是指由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得的药物。这些天然产物可以是从天然原料中提取或通过生物合成途径制备。 4. 药物的工艺路线：具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。 5. 倒推法或逆向合成分析：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法称为追溯求源法，又称倒推法、逆合成分析法。 6. 类型反应法：是指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行药物合成设计的思考方法。包括各类化学结构的有机合成物的通用合成法，功能基的形成、转换、保护的合成反应单元等等。对于有明显类型结构特点和功能基的化合物，常常采用此种方法进行设计。7．Sandmeyer反应：重氮盐用氯化亚铜或溴化亚铜处理，得到氯代或溴代芳烃： 8．“一勺烩”或“一锅煮”：对于有些生产工艺路线长，工序繁杂，占用设备多的药物生产。若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不大时，往往可以将几步反应合并，在一个反应釜内完成，中间体无需纯化而合成复杂分子，生产上习称为“一勺烩”或“一锅煮”。改革后的工艺可节约设备和劳动力，简化了后处理。 9. 质子性溶剂：质子性溶剂含有易取代的氢原子，既可与含负离子的反应物发生氢键结合产生溶剂化作用，也可与负离子的孤电子对配位，或与中性分子中的氧原子(或氮原子)形成氢键，或由于偶极矩的相互作用而产生溶剂化作用。质子性溶剂有水、醇类、乙酸、硫酸、多聚磷酸、氢氟酸-氟化锑(HF-SbF3)、氟磺酸-三氟化锑(FSO3H—SbF3)、三氟醋酸(CF3COOH)以及氨或胺类化合物等。 10. 非质子性溶剂：非质子性溶剂不含易取代的氢原子，主要靠偶极矩或范德华力的相互作用而产生溶剂化作用。非质子溶剂又分为非质子极性溶剂和非质子非极性溶剂（或惰性溶剂）。非质子性极性溶剂有醚类(乙醚、四氢呋喃、二氧六环等)、卤素化合物(氯甲烷、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等)、酮类(丙酮、甲乙酮等)、含氮烃类 (硝基甲烷、硝基苯、吡啶、乙腈、喹啉)、亚砜类(二甲基亚砜)、酰胺类(甲酰胺、二甲酰胺、N-甲基吡咯酮、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等)。芳烃类(氯苯、苯、甲苯、二甲苯等)和脂肪烃类(正已烷、庚烷、环己烷和各种沸程的石油醚)一般又称为惰性溶剂。
制药工艺学重点整理第一章绪论 一、化学合成药物生产的特点； 1)品种多，更新快，生产工艺复杂； 2)需要原辅材料繁多，而产量一般不太大； 3)产品质量要求严格； 4)基本采用间歇生产方式； 5)其原辅材料和中间体不少是易燃、易爆、有毒； 6)三废多，且成分复杂。 二、GLP、GCP、GMP、GSP； ◆GMP （Good Manufacturing Practice ）：药品生产质量管理规范——生产 ◆GLP （Good Laboratory Practice ）：实验室试验规范——研究 ◆GCP （Good Clinical Practice ）：临床试用规范——临床 ◆GSP （Good Supply Practice）：医药商品质量管理规范——流通 ◆GAP （Good Agricultural Practice）：中药材种植管理规范 三、药物传递系统（DDS）分类； ◆缓释给药系统（sustained release drug deliverysystem，SR-DDS） ◆控释给药系统(controlled release drug delivery system, CR-DDS )、 ◆靶向药物传递系统（tageting drug delivery system, T-DDS)、 ◆透皮给药系统(transdermal drug delivery system ◆粘膜给药系统(mucosa drug delivery system) ◆植入给药系统(implantable drug delivery system) 第二章药物工艺路线的设计和选择 四、药物工艺路线设计的主要方法； 类型反应法、分子对称法、追溯求源法、模拟类推法、光学异构体拆分法；（名词解释） ◆类型反应法—指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。主要包括各类有机化 合物的通用合成方法，功能基的形成、转换，保护的合成反应单元。对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计。 ◆分子对称法—有许多具有分子对称性的药物可用分子中相同两个部分进行合成。 ◆追溯求源法—从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源 的方法，也称倒推法。首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什么和用什么反应得到，如此继续追溯求源直到最后是可能的化工原料、中间体和其它易得的天然化合物为止。药物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳杂键的部位，是该分子的拆键部位，即其合成时的连接部位。 ◆模拟类推法—对化学结构复杂的药物即合成路线不明显的各种化学结构只好揣测。通过文献调 研，改进他人尚不完善的概念来进行药物工艺路线设计。可模拟类似化合物的合成方法。故也称文献归纳法。必需和已有的方法对比，并注意对比类似化学结构、化学活性的差异。 五、全合成、半合成；（名词解释） ◆全合成－化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制 得。
第二章化学制药工艺路线得设计与选择 2-1工艺路线设计有几种方法，各有什么特点？如何选择？ 答：（1）类型反应法，类型反应法就是指利用常见得典型有机化学反应与合成方法进行合成工艺路线设计得方法。类型反应法既包括各类化学结构得有机合成通法，又包括官能团得形成，转换或保护等合成反应。对于有明显结构特征与官能团得化合物，通常采用类型反应法进行合成工艺路线。 （2）分子对称法，药物分子中存在对称性时，往往可由两个相同得分子片段经化学合成反应制得，或在同一步反应中将分子得相同部分同时构建起来。该法简单，路线清晰，主要用于非甾体类激素得合成。 （3）追溯求源法，从药物分子得化学结构出发，将其化学合成过程一步步逆向推导，进行寻源得思考方法，研究药物分子化学结构，寻找出最后一个结合点，逆向切断链接消除重排与官能团形成与转化，如此反复追溯求源直到最简单得化合物，即期始原料为止，即期始原料应该就是方便易得，价格合理得化学原料或天然化合物，最后就是各步得合理排列与完整合成路线得确定。 2—2工艺路线评价得标准就是什么？为什么？ 答：原因：一个药物可以有多条合成路线，且各有特点，哪条路线可以发展成为适合于工业生产得工艺路线则必需通过深入细致得综合比较与论证，从中选择出最为合理得合成路线，并制定出具体得实验室工艺研究方案。 工艺路线得评价标准：1）化学合成途径简捷，即原辅材料转化为药物得路线简短;2）所需得原辅材料品种少并且易得，并有足够数量得供应； 3）中间体容易提纯，质量符合要求，最好就是多不反应连续操作； 4）反应在易于控制得条件下进行，如无毒，安全； 5）设备要求不苛刻； 6）“三废”少且易于治理； 7）操作简便，经分离，纯化易达到药用标准； 8）收率最佳，成本最低，经济效益好。
化学制药工艺学：是药物研究开发过程中，与设计和研究先进、经济、安全、高效的化学药物合成工艺路线有关的一门学科，也是研究工艺原理和工业生产过程、制定生产工艺规程，实现化学制药生产过程最优化的一门科学。 化学合成药物：具有治疗、缓解、预防和诊断疾病，以及具有调节机体功能的有机化合物称作有机药物，其中采用化学合成手段，按全合成或半合成方法研制和生产的有机药物称为有机合成药物，也叫做化学合成药物。 全合成：由结构简单的化工原料经过一系列化学反应过程制成。半合成：具有一定基础结构的天然产物经过结构改造而制成。 化学制药工业：利用基本化工原料和天然产物，通过化学合成，制备化学结构，确定具有治疗、诊断、预防疾病或调节改善机体功能等作用的化学品的产业。 NCEs新化学实体：新发现的具有特定生物活性的新化合物。 先导化合物：也成原型药，是通过各种途径和手段得到的具有某种生物活性的化学结构，具有特定药理活性，用于进一步的结构改造和修饰，是现代新药研究的前提。 手性药物：是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含单一有效对映体或者以有效对映体为主。 中试放大：在实验室小规模生产工艺路线打通后，采用该工艺在模拟生化条件下进行的工艺研究，以验证放大生产后原工艺的可行性，保证研发和生产时的工艺一致性。 化学稳定性：催化剂能保持稳定的化学平衡和化学状态。 耐热稳定性：在反应条件下，能不因受热而破坏其理化性质，同时在一定温度内，能保持良好的稳定性。 机械稳定性：固体催化剂颗粒具有足够的抗摩擦、冲击重压和温度、相变引起的种种应力的能力。 外消旋混合物：当各个对映体的分子在晶体中对其相同种类的分子有较大亲和力时，那么只有一个（+）分子进行结晶，则将只有（+）分子在其上增长，（-）分子情况与此相同，每个晶核中只含有一种对映体结构。 外消旋化合物：当同种对映体之间力小于相反对映体的晶间力时，两种相反的对映体总是配对的结晶，即在每个晶核中包含两种对映体结构，形成计量学意义上的化合物，称为外消旋化合物。 外消旋固溶体：当一个外消旋的相同构型分子之间和相反构型分子之间的亲和力相差甚少时，则此外消旋体所形成的固体，其分子排列是混乱的，即在其晶核中包含有不等量的两种对映异构体。 优先结晶：加入不溶的添加物即晶核，加快或促进与之晶型或立构体型相同的对应异构体结晶的生长。 逆向结晶：是在外消旋的溶液中加入可溶性某一构型的异构体，该异构体会吸附到外消旋体溶液中的同种构型异构体结晶的表面，从而抑制这种异构体结晶生长，而外消旋体溶液中的相反构型的构体结晶速率就会加快，从而形成结晶析出。 包含拆分法：利用非共价键体系的相互作用而使外消旋体与手性拆分剂发生包含，再通过结晶方法将2个对应体分开。 酶拆分法：利用酶对光学活性异构体有选择性的酶解作用而使外消旋体中的一个优先酶解，而另一个光学异构体难以酶解被保留而达到分离的方法。 平均动力学拆分法：两个具有互补立体选择性的手性试剂使底物的2个异构体在竞争反应中保持最适的1:1比例，从而得到最大的ee值和转化率的两个对映异构体。 动力学拆分：利用外消旋体的两个对映异构体在不对称的环境中反应速率不同，分离出简洁活性产物和低活性产物。
制药工艺学实验 制药工程11级 预习思考题： 1 查阅文献简述放线菌的形态特征？ 2 土壤稀释时，移液管尖端为什么不能接触下一只试管的液面？ 3 土壤前处理的目的是什么？ 实验一土壤中放线菌的筛选 一、目的要求 1、学习从自然界中分离微生物的基本原理与方法 2、掌握放线菌形态的基本特征 3、通过这个综合实验，全面复习与掌握微生物学中的一些基本实验操作，特别是无菌操作技术。 二、基本原理 土壤中含有丰富的放线菌，但主要是链霉菌，链霉菌以外的其他放线菌，如小单孢菌、游动放线菌、诺卡氏菌等，它们是生物活性物质重要的产生菌。但往往由于样品中稀有放线菌的数量太少，常规的分离方法很难得到。对样品进行风干、干热处理、培养基添加重铬酸钾的方法减少细菌和真菌的数量；可以分离得到更多种类的放线菌。 放线菌是指能形成分枝丝状体或菌丝体的一类革兰氏阳性细菌，它是一种严格好气性的微生物，具有一定的腐生性，因此在采土样时选择干燥和腐蚀性较强的地点，去除表层的土壤。 三、实验材料 1 材料：超净工作台、酒精灯、土样，培养皿，试管，移液管，接种环，放线菌分离平板，涂布棒、恒温箱等。 2 试剂 可溶性淀粉、KNO3、NaCl、K2HPO4·3H2O、MgSO4·7H2O、FeSO4·7H2O、琼脂粉、苯酚。蔗糖、葡萄糖、蛋白胨、牛肉浸膏、pH试纸、棉线、纱布等。
四、实验准备工作 1、土样采集 取土壤表层以下5-10cm 处的土样，放入无菌的袋中备用，或放在4℃冰箱中暂存。 2、无菌水的制备及装有玻璃珠的45mL的无菌水。 3、移液管、培养皿、锥形瓶等的清洗、包扎与灭菌 按以前的实验操作，将实验所需用到的移液管、培养皿进行清洗、包扎与灭菌。每组1mL 4只、10mL 1只、培养皿10套、试管3只。 4、放线菌分离培养基的配制与灭菌及平板、斜面的制备 高氏一号固体培养基：可溶性淀粉 20g，KNO3 1g，NaCl 0.5g，K2HPO4·3H2O 0.5g，MgSO4·7H2O 0.5g，FeSO4·7H2O 0.01g，琼脂粉15g，水1000mL，pH7.4～7.6。每组150mL 1瓶。 高氏一号液体培养基：配方同上，不加琼脂粉。每组50mL3瓶。 按以前的实验操作，将培养基分装入三角瓶或试管内，包扎，然后进行高压蒸汽灭菌，冷却后倒平板或摆斜面待用。 五、实验实验方法与步骤 1、土样风干：将采集的土样，在一玻璃平盘中平铺，自然风干5d左右，此举可大幅度减少细菌数量和种类。 2、土样烘干：用玻棒将干土样碾碎过筛， 100℃烘烤1小时。 3、土样稀释：称取10g土样加入90mL灭过菌的无菌水的三角瓶中，加入0.5mL的苯酚，室温下振荡30分钟，静置5min后，取上清液用无菌水稀释20倍。每次进行20倍梯度稀释。
第一章生物药物概述 1、我国药物的三大药源指的是化学药物、生物药物、中草药。 2、现代生物药物已形成四大类型，包括基因工程药物、基因药物、天然生物药物、医_______ 生物制品。 一、~生物药物、生物制品、 药物：用于预防、治疗或诊断疾病或调节机体生理功能、促进机体康复保健的物质，有 4 大类：预防药、治疗药、诊断药和康复保健药。 生物药物：是利用生物体、生物组织、细胞或其成分，综合应用生物与医学、生物化学与分子生物学、微生物学与免疫学、物理化学与工程学和药学的原理与方法进行加工、制造而成的一大类预防、诊断、治疗和康复保健的制品。 生物制品：是应用普通的或以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术获 得的微生物、细胞及各种动物和人源的组织和液体等生物材料制备的，用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品。 生化药物：指从生物体（动物、植物、和微生物中获得的天然存在的生化活性物质（或者合成、半合成的天然物质类似物）。 基因重组药物与基因药物有什么区别？ 基因重组药物：应用基因工程和蛋白质工程技术制造的重组活性多肽、蛋白质及其修饰物。 基因药物：以基因物质（RNA或DNA及其衍生物）作为治疗的物质基础，包括基因治疗用的重组目的DNA片段、重组疫苗、反义药物和核酶等。 生物药物有那些作用特点？ 药理学特性： 1活性强：体内存在的天然活性物质。 2、治疗针对性强，基于生理生化机制。 3、毒副作用一般较少，营养价值高。 第二章生物制药工艺技术基础 1生化活性物质浓缩可采用的方法有盐析浓缩、有机溶剂沉淀浓缩、葡聚糖 凝聚浓缩__________ 、聚乙二醇浓缩、超滤浓缩 2、生化活性物质常用的干燥方法有喷雾干燥 _______________ 、冷冻干燥、 __________ 、减压干燥等 3、冷冻干燥是在低温、低压条件下，利用水的化学______________ 性能而进行的一种干燥方法。 4、固定化酶常采用的方法可分为吸附法__________ 、包埋法 、共价结合法和交联法四大类 1由于目的蛋白质和杂蛋白分子量差别较大，拟根据分子量大小分离纯化并获得目的蛋白质，可采用（C ）A、SDS凝胶电泳B、盐析法C、凝胶过滤D、吸附层析 2、分离纯化早期，由于提取液中成分复杂，目的物浓度稀，因而易采用（A ）A、分离量大分辨率低的方法B、分离量小分辨率低的方法
制药工艺学重点 名解： 先导化合物：即原型物，是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。它具有确定的药理活性，因存在某些缺陷，无法直接药用，但却作为线索物质为进一步的优化提供前提。 制药工业：以药物的研究与开发为基础，以药物的生产和销售为核心的制造业，包括原料药和制剂的生产。药物的工艺路线：一个化学药物往往具有多种不同的制备途径，通常将具有工业生产价值的制备途径称为该药物的工艺路线。 类型反应法：利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成路线设计的方法。即包括各类化学结构的有机合成通法，又包括官能团的形成，转换或保护等合成方法。 分子对称法：具有分子对称性的化合物往往可用两个相同分子经化学反应制得，或在同一步反应中将分子的相同部位同时构建起来。 追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法。 模拟类推法：对化学结构复杂，合成路线设计困难的药物，模拟类似化合物的合成方法进行合成路线设计的方法。 倒推法：就是从最终产品的化学结构出发，将其合成过程一步一步地逆向推导进行寻源的思考方法。该法又称追溯求源法。 一锅合成：若一个反应所用的溶剂和产生的产物对下一步反应影响不大时，可将几步反应按顺序，不经分离，在同一反应罐中进行，习称“一勺烩”或“一锅合成”。 基元反应：凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元反应。 非基元反应：凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。简单反应：只有一个基元反应（反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应）的化学反应。 复杂反应：由两个以上基元反应组成的化学反应。又可分为可逆反应，平行反应和连续反应。 配料比：参与反应的各物料之间物质量的比例称为配料比（也称投料比）。通常物料量以摩尔为单位，则称为物料的摩尔比。 溶剂化效应：指每一个溶解的分子或离子，被一层溶剂分子疏密程度不同的包围着。由于溶质离子对溶剂分子施加特别强的力，溶剂层的形成是溶质离子和溶剂分子间作用力的结果。 相转移催化剂：使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不溶于此溶剂的离子型试剂之间发生反应的物质，即使一相转移到另一相中进行反应的物质。 正交实验：用正交表来安排实验及分析实验结果，这种分析方法叫做正交实验法。 经验放大法：主要凭借经验通过逐级放大（试验装置，中间装置，中型装置，大型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究中的主要方法。 物料衡算：是研究某一体系内进、出物料及组成的变化情况的过程。 转化率：对某一组分来说，反应物所消耗的物料量与投入的反应物料量之比简称该组分的转化率。一般以百分率表示。 收率（产率）：某重要产物实际收的量与投入原料计算的理论产量之比值。也以百分率表示。 生产工艺规程：一个药物可以采用几种不同的生产工艺过程，但其中必有一种是在特定条件下最为合理、最为经济又最能保证产品重量的。人们把这种生产工艺过程的各项内容写成文件形式。 生物药物:是利用生物体、生物组织或其成分，综合应用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学和药学原理与方法进行加工、制造而成的一大类预防、诊断、治疗制品。 生化药物:运用生物化学研究方法，从生物体中经提取、分离、纯化等手段获得的天然存在的生化活性物质或将上述这些物质加以结构改造或人工合成创造出的自然界没有的新的活性物质，通称生化药物。 氨基酸：羧酸分子中一个或一个以上氢原子被氨基取代后生成的化合物称为氨基酸，氨基酸是构成机体蛋白质的基本单位 L型氨基酸：构成天然蛋白质的20种氨基酸除甘氨酸外，α-碳原子均为不对称碳原子，具有立体异构现象，但构成天然蛋白质的氨基酸均为L型，称为L型氨基酸。 必需氨基酸：指人体或其他脊椎动物不能合成或合成速度元不适应机体的需要，必需由食蛋白供给，这些氨基酸称为必需氨基酸。分别是：甲硫氨酸（蛋氨酸），色氨酸，赖氨酸，缬氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，苯丙氨酸，苏氨酸。 初生氨基酸：微生物通过固氮作用、硝酸还原及自外界吸收氨使酮酸氨基化成相应的氨基酸和微生物通过转氨酶作用，将一种氨基酸的氨基转移到另一种α-酮酸上，生成的新的氨基酸称为初生氨基酸
第一章论绪 第二章1-1：分析制药工艺在整个制药链中的地位与作用。 答：制药工艺学的工程性和实用性较强，加之药品种类繁多，生产工艺流程多样，过程复杂。即使进行通用药物的生产，也必须避开已有专利保护，要有自主知识产权的工艺。制药工艺作为把药物产品化的一种技术过程是现代医药行业的关键技术领域，在新药的产业化方面具有不可代替的作用；制药工艺学是研究药的生产过程的共性规律及其应用的一门学科，包括制配原理，工艺路线和质量控制，制药工艺是药物产业化的桥梁与瓶颈，对工艺的研究是加速产业化的一个重要方面。 1-2．提取制药、化学制药、生物技术制药的工艺特点是什么，应用的厂品范围是什么？ 答：提取制药工艺的特点：以化工分离提取单元操作组合为主，直接从天然原料中用分离纯化等技术制配药物；应用的产品范围包括：氨基酸、维生素、酶、血液制品、激素糖类、脂类、生物碱。 化学制药工艺的特点:生产分子量较小的化学合成药物为主，连续多步化学合成反应，随即分离纯化过程；应用产品范围包括；全合成药物氯霉素，半合成药物多烯紫杉醇，头孢菌素C等。 生物技术制药工艺特点：生产生物技术制药、包括分子量较大的蛋白质、核酸等药物。化学难以合成的或高成本的小分子量药物。生物合成反应（反应器，一步）生成产物，随后生物分离纯化过程；应用的产品范围包括：重组蛋白质、单元隆抗体、多肽蛋白质、基因药物、核苷酸、多肽、抗生素等。 1-3化学制药产品一定申报化学制药吗？生物技术制药产品一定申报生物制药吗？为什么？举例说明。 答：化学制药产品和生物制药产品均不一定申报化学药物和生物制药制品：
有些药物的生产工艺是由化学只要和生物技术制药相互链接有机组成的。如两步法生产维生素C，首先是化学合成工艺，之后是发酵工艺，最后是化学合成工艺；有些药物经过化学合成工艺，最后是生物发酵工艺，如氢化可的松。 1-4从重磅炸弹药物出发，分析未来制药工艺的趋势。 答：重磅炸弹药物是指年销售收入达到一定标注，对医药产业具有特殊贡献的一类药物。未来制药工艺的趋势：（1）主要药物的类型将会增加（2）研发投入加大（3）企业并购与重组讲促进未来只要工艺的统一化（4）重磅炸弹药药物数量增加，促进全球经济的发展。 1-5世界销售收入排前十位的制药是什么？它们属于哪类药物？采取的制药工艺是什么？ 答：（1）抗溃疡药物（219亿美元），属于内分泌系统药物，采取化学制药工艺，（2）降低胆固醇和甘油三酯药物（217亿美元），属于生物合成药物，采取生物技术制药工艺.（3）抗抑郁药物（170亿美元）属于中枢神经系统药物，采用化学制药工艺（4）非甾体固醇抗风湿药物（113亿美元）属于生物制品，采用生物制药工艺（5）钙拮抗药物（99亿美元）属于化学合成药物，采用化学合成工艺（6）抗精神病药物（95亿美元）中枢神经系统药物，化学制药工艺（7）细胞生成素（80亿美元）血液和造血系统药物，化学制药工艺（8）口服抗糖尿病药物（80亿美元）生物制药，生物制药工艺（9）ACE抑制药（78亿美元）化学合成药物，化学制药工艺（10）头孢菌素及其组合（76亿美元）生物制品，提取制药工艺 1-6列举出现频率较高的制药工艺技术 答：生物制药技术发展迅速，出现频率较高，该工艺包括微生物发酵制药，酶工程技术制药，细胞培养技术制药 1-7化学药物，生物药物，中药今年来增长情况怎样？ 答：随着现代科技技术改造和发展，世界正处于开发新药过程中，而化学药物，生物药物，中药今年来增长依然迅速，起着主导作用，尤其是生物药物为人
1. 制药工艺学（Pharmaceutical Technology)：是研究各类药物生产制备的一门学科；它是药物研究、开发和生产中的重要组成部分，它是研究、设计和选择最安全、最经济、最简便和先进的药物工业生产途径和方法的一门学科。 2. 化学制药工艺学：化学制药工艺学是药物研究、开发和生产中的重要组成部分，是研究药物的合成路线、合成原理、工业生产过程及实现生产最优化的一般途径和方法。它是研究、设计和选择最安全、最经济、最简便和先进的药物工业生产途径和方法的一门学科。 3. 全合成制药：是指由化学结构简单的化工产品为起始原料经过一系列化学合成反应和物理处理过程制得的药物。由化学全合成工艺生产的药物称为全合成药物。 4. 半合成制药：是指由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得的药物。这些天然产物可以是从天然原料中提取或通过生物合成途径制备。 5. 手性制药：具有手性分子的药物 6 药物的工艺路线：具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。 7. 倒推法或逆向合成分析（retrosynthesis analysis）：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法称为追溯求源法，又称倒推法、逆合成分析法。 8．“一勺烩”或“一锅煮”：对于有些生产工艺路线长，工序繁杂，占用设备多的药物生产。若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不大时，往往可以将几步反应合并，在一个反应釜内完成，中间体无需纯化而合成复杂分子，生产上习称为“一勺烩”或“一锅煮”。改革后的工艺可节约设备和劳动力，简化了后处理。 19 分子对称法：一些药物或中间体的分子结构具对称性，往往可采用一种主要原料经缩合偶联法合成，这种方法称为分子对称法。 11基元反应：反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应。 12. 非基元反应：反应物分子经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应。 13. 简单反应：由一个基元反应组成的化学反应。 14. 复杂反应：由两个以上基元反应组成的化学反应。又可分为可逆反应、平行反应和连续反应。 15.固定化酶：固定化酶又称水不溶性酶，它是将水溶性的酶或含酶细胞固定在某种载体上，成为不溶于水但仍具有酶活性的酶衍生物。 16. 自动催化作用：在某些反应中，反应产物本身即具有加速反应的作用，称为自动催化作用。 17. 相转移催化剂：相转移催化剂的作用是由一相转移到另一相中进行反应。它实质上是促使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不溶于此溶剂的离子型试剂两者之间发生反应。常用的相转移催化剂可分为鎓盐类、冠醚类及非环多醚类等三大类。 18. 中试放大：中试放大是在实验室小规模生产工艺路线的打通后，采用该工艺在模拟工业化生产的条件下所进行的工艺研究，以验证放大生产后原工艺的可行性，保证研发和生产时
名词解释 第二章 （1）工艺路线Technics route：A chemical synthetic drug can be synthesized through many routes, we often call the route with industrial production value as the technics route of the drug. 一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成 途径称为该药物的工艺路线。 （2）半合成semi synthesis：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理 过程制得复杂化合物的过程。 （3）全合成total synthesis：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反 应和物理处理过程制得复杂化合物的过程。 （4）合成synthesis：是从原料出发，经过若干步反应，最后制备出产物，或目标物、目标 分子（target molecule, TM） （5）合成子synthon：已切断的分子的各个组成单元，包括电正性、电负性和自由基形式。（6）合成等价物synthetic equivalent：具有合成子功能的化学试剂，包括亲电物种和亲核 物种两类。 第三章 （1）Internal cause内因（物质的性能）：It mainly refers to property of the matter, including atom combination condition, bond, structure, functional groups, etc, and its interaction. 主要指参 与反应的分子中原子的结合态、键的性质、立体结构、功能基活性，各种原子和功能基之 间的相互影响及理化性质等。 （2）External cause外因（反应条件）：It mainly refers to reaction condition, including charge ratio, concentration and purity of reaction matter, feed order, reaction time, temperature反 应时的配料比、温度、溶剂、催化剂、pH值、压强、反应时间、产物终点控制、产物后处 理和设备状况等 （3）反应物配料比：参加反应的各种物质间量的搭配关系，即反应物浓度。 （4）基元反应：凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元反应。（5）非基元反应：凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。 （6）简单反应：由一个基元反应组成的化学反应，称为简单反应。 复杂反应：两个基元反应构成的化学反应则称为复杂反应。如可逆反应、平行反应和连续 反应等。 （7）质量作用定律：当温度不变时，反应的瞬间反应速度与直接参与反应的物质瞬间浓度 的乘积成正比，并且每种反应物浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。 第四章 （1）因素（factor）：试验研究中，对试验指标产生影响的各种原因。 被试因素（study factor）：试验中的主因素，根据研究目的决定要施加或要观察，能作用于受试对象，能引起直接或间接效应的因素，也称处理因素（treatment factor）。 （2）水平（level）：因素变化的各种状态。 （3）试验效应（experimental effect）：处理因素作用于受试对象后所表现出来的效果。常以观察指标为载体客观地表现出来，有定量指标和定性指标。 （4）非处理因素：与处理因素同时出现，不是研究因素，但也会影响试验结果，又称混杂 因素（confounding factor）。 第五章 （1）中试放大（scale-up）：Study on the technology routes and conditions obtained from small scale laboratory in scale-up workshop. （2）放大效应（scale-up effect):The original indications cannot duplicate because of the enlarged process scale. 因过程规模变大而造成原有指标不能重复的现象。 （3）生产工艺规程(production technology regulations):是依据科学理论和必要的生产工艺 试验，在生产工人及技术人员生产实践经验基础上的总结。 第六章 （1）天然药物（natural medicine）：人类在自然界发现并可直接供药用的植物、动物、 矿物，以及不改变其理化属性的加工品。 （2）剂型：根据药物的性质、用药目的和给药途径，将原料药加工制成适合于医疗或预防 应用的形式，称药物剂型，简称剂型。 （3）制剂：根据药典、部颁标准或其他规定的处方，将原料药物加工制成具有一定规格的 药物制品，称为制剂。第十五章 （1）包合技术（inclusion technology）：系指一种分子被包嵌于另一种分子的孔穴结构内，形成包合物的过程。 （2）包合物（inclusion compound）：是一种分子被包藏在另一种分子空穴结构内具有独 特形式的复合物。 （3）固体分散体（solid dispersion）：系指药物以分子、胶态、微晶等状态均匀分散在某 一固态载体物质中所形成的分散体系。 （4）微囊（microcapsules）：即微型包囊，指利用天然的或者合成的高分子材料（囊材） 作为囊膜壁壳，将固态或者液体药物（囊心物）包裹而成的药库型微囊。 （5）复凝聚法(complex coacervation)利用两种聚合物在不同pH时电荷的变化(生成相反的电荷)引起相分离-凝聚，称作复凝聚法。 （6）靶向给药系统(targeting drug delivery system,简称TDDS)又称靶向制剂：是借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的新型给药系统。 （7）脂质体（Liposomes）：是一种类似生物膜结构的双分子层微小囊泡（vesicle）。 （8）微球(microspheres)：系药物与高分子材料制成的球形或类球形骨架实体。药物溶解 或分散于实体中，其大小因使用目的而异，通常微球的粒径范围为1-250 m。 简答题 第一章 1、Measures for preventing and governing pollution 防治污染措施 （1） Adopt green manufacturing technics（2） Cycling and reutilization （3）Multipurpose use（4）Improve on manufacture equipment, reinforce equipment management 2、Rasic procedure of drug synthesis 药物合成基本程序 （1）To collect and study the molecular structure, physical and chemical properties of the drugs 对药物的分子结构特征和理化性质进行收集和考察 （2）To derive synthetic routes and starting materials step by step starting from the drug itself 从药物本身出发，一步步推出合成此药物的各种合成路线和起始原料 ——retrosynthesis analysis（逆合成法） antithetic synthesis(反合成法） Target product(目标物)-----Intermediate(中间体)----- starting material(起始物） 第二章 1、Basic idea of retrosynthesis analysis 逆合成分析的基本思路 Retrosynthesis is such a process to disconnect target molecule to seek synthon and its synthetic equivalent. Target molecule-----synthon-----reagent or intermediate 逆合成的过程是对目标分子进行切断，寻找合成子（合成元）及其合成等价物的过程。 目标分子-----合成元-----试剂或中间体 2、Basic process of retrosynthesis analysis 逆合成分析的基本过程 （1）Judge the compound structure macroscopically. （化合物结构的宏观判断） （2）Preliminary analysis of compounds. （化合物结构的初步剖析） （3）Disconnection of the basic skeleton of the target molecule. （目标分子基本骨架的切断）（4）Identification and re-design of synthesis equivalent. （合成等价物的确定与再设计） （5）Repeat the above process until obtain the raw materials which can be purchased. （重复上述过程，直至得到可购得的原料） 3、General order of retrosynthesis逆合成转化的一般顺序 （1） To decide the order according to the target molecular structure and reactivity. 由目标分子结构和反应性决定逆合成顺序（首先分拆对称部分，然后分拆分子中不稳定部分或影响反应性及选择性的部分。常见的切断部位：药物分子中C-N、C-S、C-O等碳-杂键的部位，通常是该分子的首先选择切断部位。） （2） Consider the transformation order from synthesis. 从合成角度考虑逆合成转化顺序（碳杂键易于合成，分拆过程处于优先考虑地位） （3） Optimize synthesis transformation order from synthesis reaction. 从合成反应优化合成转化顺序（寻求多键分拆的策略，通过一步合成反应同时建立多个化学键是简化合成步骤的有效方法。尝试重排法和连接法。） Standard of evaluation and selection（药物合成工艺路线的评价标准） 4、Characteristc of the ideal process route（理想工艺路线的特点）：