姜黄素抗肿瘤及逆转多药耐药的研究进展
任金妹1,2,3，纪宏宇1,2,3，唐景玲2,3，李梦婷1,2,3，崔超1,2,3，吴琳华1,2,3（1. 哈尔滨医科大学附属第二医院药学部；2. 哈尔滨医科大学药学院，；3. 黑龙江省高校重点实验室，黑龙江哈尔滨150086）
关键词姜黄素；抗肿瘤；多药耐药
肿瘤是当今严重威胁人类健康的重要疾病之一。化疗是治疗癌症的重要手段，然而重复使用化学药物，会让肿瘤细胞对药物产生耐药性。据统计，90%的化疗失败是由于耐药性的产生。因此，从中药中筛选提取出低毒的可逆转多药耐药（Multidrug Resistance，MDR）的有效成分成为近年来的研究热点。
姜黄素（Curcumin，Cur），是从姜科姜黄属植物姜黄的根茎中提取出的主要活性成分，收载于各版《中华人民共和国药典》。在姜黄根茎中的含量约为2%~5%，目前被广泛用作色素、食品添加剂及调味品，由于安全无毒、无副作用，被WHO 和FDA批准为天然食品添加剂（编号08.321），其结构式见图1。近年来，有关姜黄素各种药理作用的研究已越来越受到重视，如抗炎、抗肿瘤、抗动脉粥样硬化、治疗阿尔茨海默氏病等，其中一些药理作用已进入临床验证阶段，尤其是其抗肿瘤作用。现将姜黄素抗肿瘤及逆转肿瘤多药耐药作用机制的研究进展综述如下，以期为姜黄素的应用与研究提供参考。
图1 姜黄素化学结构
1 姜黄素的抗肿瘤活性
自1985年，印度Kuttan等首次提出姜黄素能明显抑制中国仓鼠卵巢细胞和Dulton淋巴瘤细胞的生长以来，姜黄素的抗肿瘤作用受到广泛的关注。动物实验包括大鼠、小鼠，及人的细胞系，结果均表明姜黄素能够通过多种机制控制肿瘤
细胞的生长、浸润和促进细胞凋亡，具有较强的抗癌潜力。2000年，美国国立肿瘤研究所将其列为第三代抗肿瘤药物，称其是21世纪有前途的抗癌新药。姜黄素能够抑制几乎所有类型肿瘤细胞的增殖，此观点已经得到超过4400篇研究报道的证明。姜黄素通过多种机制抑制结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌、胶质母细胞癌和肺癌等30多种癌细胞的增殖。
有报道，姜黄素可特异性分布在肿瘤细胞的细胞膜与细胞核中，导致细胞中H2O2产量增加，从而选择性的杀死肿瘤细胞和非正常细胞，而对正常细胞没有影响。Watson等[1]将结肠癌HCT-116细胞作为细胞模型，发现姜黄素通过氧化应激反应，产生超氧化阴离子来诱导其调亡。肝癌HepG2细胞经姜黄素处理后，细胞形态由长梭形变为短圆形，从而导致细胞运动能力下降，线粒体膜发生裂解，最终使细胞发生调亡[2]。用姜黄素处理胃癌细胞SGC-7901，能够有效的抑制其增殖并诱导调亡，作用呈剂量和时间依赖性[3]。Deshpande[4]等发现口服1%的姜黄乙醇提取物能够明显抑制DMBA诱导的乳腺癌变。姜黄素不仅能增加肿瘤细胞的凋亡，还能抑制血管的新生。在姜黄素对前列腺癌抑制作用的研究中，发现姜黄素抑制了癌细胞的增殖，增加了细胞的凋亡，同时毛细血管密度也有显著性减少[5]。以上实验均证明了姜黄素在体外具有明显的抑制生长和诱导凋亡作用，同时Katia等[6]使用C57BL/6小鼠MB49膀胱癌动物模型进行实验，证明了姜黄素在体内仍可以发挥抑制肿瘤生长的作用。此外，有较多研究发现姜黄素还能够增强多柔比星，博来霉素等抗肿瘤药物的作用，还有研究表明姜黄素与5-Fu联合应用可协同抑制肠癌细胞的增殖以及HT-29细胞内COX-2的表达。
2 Cur对肿瘤多药耐药逆转的研究
2.1 Cur逆转膜转运蛋白介导的多药耐药
药物外排泵的过度表达是MDR的一个主要因素。对几种MDR蛋白抑制剂(维拉帕米，环孢素A，他莫昔芬，右维拉帕米，伐司朴达和比立考达)进行了大量研究，但是由于其剂量毒性反应较大，迄今为止，还没有成功应用于临床[7]。有较多研究报道姜黄素能够逆转耐药细胞中过表达的ABC转运蛋白，即ABCB1，ABCG2，和ABCC1，同时并不引起全身毒性。Angelini等[8]发现姜黄素能抑制P-gp的作用，从而明显增加多柔比星在子宫肉瘤耐药细胞MES-SA/Dx-5内的浓度?Hou等[9]实验证明姜黄素下调人结肠腺癌细胞Caco-2内P-gp和多药耐药相关
蛋白MDR1的表达?曹仕琼等[10]将姜黄素作用于肝癌耐药细胞株Bel7402/5-Fu，发现姜黄素对其耐药性具有逆转作用，作用机制可能是降低了耐药蛋白MRP1、P170、肺耐药相关蛋白（lung resistance related protein，LRP）的表达，从而减少肿瘤细胞对化疗药物的外排。Sreenivasan等[11]发现在视网膜母瘤细胞中，姜黄素能够通过抑制MRP1的功能和表达来逆转细胞的耐药性。Anuchapreeda等[12]还通过罗丹明123（Rh123）实验证实了姜黄素只抑制宫颈癌耐药细胞中P-gp的功能，对敏感细胞没有作用，表明姜黄素作为肿瘤化疗耐药的新型逆转剂并不作用于正常细胞，从而避免了对机体造成不良反应。
2.2 Cur逆转酶系统介导的多药耐药
抗肿瘤药物诱导了药物代谢酶的表达，尤其是在耐药细胞中，包括细胞色素P450，谷胱甘肽（Glutathione，GSH）/谷胱甘肽S转移酶（Glutathione S-transferase，GST），它们促进药物转化、代谢，从而降低抗肿瘤药物的细胞毒性作用。研究表明姜黄素通过抑制I相酶系统来保护机体免受化学物质和致癌物的损害。此外，姜黄素还能够诱导在消除毒性底物和氧化剂方面起重要作用的Ⅱ相酶系统，因此对肿瘤有较好的化学预防作用[13]。拓扑异构酶Ⅱ（Topoisomerase，TopoⅡ）在DNA的复制过程中起重要作用，是一种能催化DNA双链拓扑异构体相互变换的基本核酶，同时TopoⅡ还参与合成具有外排泵功能的膜蛋白，将药物泵出细胞。Andjelkovic等[14]研究姜黄素对人非小细胞肺癌耐药细胞NCI-H460/R的作用，发现GST和TopoⅡ的表达降低，药物的细胞毒性增强，促使细胞周期停滞于S期和G2/M期，从而逆转细胞对多柔比星的耐药。
2.3 Cur逆转DNA修复机制介导的多药耐药
在临床前研究中发现小分子化学抑制剂对正常的细胞均具有一定的毒性，而姜黄素能够诱导乳腺癌细胞中的DNA损伤，同时对正常细胞不产生影响。Rowe 等[15]研究表明姜黄素能够诱导DNA损伤，增加BRCA1蛋白的表达及在细胞质中的滞留。Xiao等[16]通过对人多发性骨髓瘤耐药细胞MOLP-2/R的研究，发现姜黄素能明显增强苯丙氨酸氮芥对肿瘤细胞的增殖抑制、凋亡诱导等作用，其机制可能是通过抑制FA/BRCA途径来减少DNA的修复。另外一个研究热点是联合用药，单独使用姜黄素或者环磷酰胺均不能诱导HT/CTX细胞凋亡，而联合使用之后细胞凋亡增加，同时有效的靶向到BRCA1-DNA修复途径，逆转了HT/CTX细
胞的耐药现象[17]。以上研究均提示，姜黄素可能是通过影响DNA修复的相关机制来逆转肿瘤的多药耐药。
2.4 姜黄素逆转细胞凋亡介导的多药耐药
细胞凋亡是一种由基因控制的程序性死亡，其调节异常可以导致多种疾病。多种化疗药物都通过诱导细胞凋亡来杀伤肿瘤细胞，目前凋亡相关基因与肿瘤细胞耐药的关系已逐渐受到重视。Wahl等[18]对耐药的卵巢癌细胞进行研究，结果表明姜黄素通过激活内在和外在的凋亡通路，从而增强肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TNF related apoptosis inducing ligand，TRAIL）诱导的细胞凋亡。此外，姜黄素还能够下调多种促炎细胞因子的表达，包括肿瘤坏死因子，白细胞介素和炎症趋化因子类。Gao等[19]通过MTS法进行细胞毒性的研究，发现姜黄素和TRAIL 单独作用于人神经胶质瘤细胞U87时，均不能够产生显著的细胞毒性，而两种药物联合使用之后能够协同促进细胞凋亡。Shankar等[20]通过实验表明，用TRAIL 预处理后，姜黄素能够增敏耐TRAIL的体内移植瘤细胞，并增加其凋亡。实际上，姜黄素不仅能够激活外部的凋亡通路，克服常规化疗药物的耐药性，还能够扰乱p53调节的Bcl2和IAP家族成员的表达来唤醒内部的凋亡通路，从而增强神经胶质瘤细胞对几种临床常用的化疗药物（顺铂，喜树碱，依托泊甙，多柔比星）以及放射疗法的敏感性，防止其出现放、化疗抵抗[21]。Labbozzetta等[22]将姜黄素作用于乳腺癌细胞MCF-7后，能通过下调Bcl-2及相关基因转录产物来增强其对抗肿瘤药物的敏感性，而姜黄素在乳腺癌耐药细胞MCF-7R中通过影响人神经元凋亡抑制蛋白、生存素（Survivin）等达到类似的效果。另一个研究表明姜黄素预处理后，低剂量的顺铂能通过增加Bax，减少Bcl和Bcl-xl的表达，同时激活caspase-9和caspase-3来增加细胞的凋亡。这些研究表明姜黄素作为肿瘤细胞的抑制因子，具有多靶向效应物，扩张转录因子等作用，最终诱导细胞凋亡。
2.5 姜黄素作为增敏剂来逆转多药耐药
研究表明姜黄素是表皮生长因子配体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶的有效抑制剂，姜黄素抑制乳腺癌细胞中EGF激活的EGFR 磷酸化作用，以及蛋白激酶B的磷酸化，从而促进凋亡[23]。Kunnumakkara等[24]通过对人结直肠癌细胞的体内外实验发现，姜黄素能降低VEGF的表达，并能增强肿瘤细胞对卡培他滨的敏感性，增加药物抑制肿瘤细胞增殖及转移能力?Patel
等[25]在结肠癌细胞（HCT-116、HT-29）中，将姜黄素和奥沙利铂?氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸钙联用，能够较好的诱导肿瘤细胞的凋亡，作用机制可能与EGFR的减毒作用和胰岛素样生长激素-1存活信号通路相关。
2.6 姜黄素逆转NF-κB介导的多药耐药
核因子κB（Nuclear Factor-κB，NF-κB）是一种能与免疫球蛋白κ轻链基因增强子κB序列特异结合的核蛋白因子，大多数抗癌药物都能够激活NF-κB，导致耐药的产生。临床上使用的NF-κB抑制剂（如硼替佐米），经常导致严重的毒副作用。有多个研究证实姜黄素能够抑制IL1a，TNFα，脂多糖和凝血酶诱导的NF-κB的激活，从而提高化疗效果。Sung等[26]通过体内外实验，证实姜黄素通过抑制NF-κB的活性，下调NF-κB调节的增殖相关基因（cyclin D1），血管内皮生长因子及抗凋亡相关基因（Survivin，Bcl-2，Bcl- xl，TRAF1，cIAP-1）的表达，从而逆转多发性骨髓瘤细胞的耐药现象。Murali等[27]研究表明使用姜黄素预处理6 h，能够有效的增敏耐顺铂的卵巢癌细胞，顺铂剂量比单独使用时至少低十倍。姜黄素还能够通过NF-κB的介导抑制环氧化酶2（COX-2）和cyclin D1，从而抑制肿瘤细胞的生长。将人膀胱癌细胞作为研究模型，发现姜黄素能够抑制COX-2的活性，诱导细胞周期阻滞在G2/M期[28]。以上研究均表明姜黄素对NF-κB的抑制确实是克服肿瘤细胞耐药现象的良好策略，为姜黄素单独或联合其它化疗药物逆转MDR，减轻化疗药物的不良反应提供依据。
3 逆转耐药新方向：癌症干细胞
癌症干细胞首次发现于造血系统中，随后在一系列的实体瘤，包括脑、乳腺、结肠、前列腺等组织中均有发现。癌症干细胞出现以后，机体启动防御系统保护其免受DNA靶向的放化疗损害。由于姜黄素能够通过多种机制逆转多药耐药，那么它能否通过调节多种机制根除“疾病的根源”，比如癌症干细胞。这个假说来源于以下事实：姜黄素能够抑制信号转导和激活转录-3的磷酸化，抑制细胞活性和结肠癌干细胞中球体的形成[29]。姜黄素还能够抑制鼠神经胶质瘤C6细胞中癌症干细胞特有的亚群细胞，另外，有文献报道姜黄素结合胡椒碱靶向乳腺癌干细胞，对干细胞具有较好的抑制作用。然而，姜黄素能否通过多种机制根除癌症干细胞还需进行大量深入的研究。
4 展望
尽管姜黄素安全无毒、有广泛的药理性质等，但由于姜黄素水中溶解度小，口服难吸收，且在肠道易转化，目前仍然处于临床试验阶段。解决姜黄素限制因素的方法是提高它的生物利用度，阻止其在体内的降解和代谢，增加靶向肿瘤的能力。目前研究热点包括多种类型的纳米粒子，如聚合物粒子，聚合胶束，纳米、毫米乳剂，脂质体的磷脂，纳米凝胶，固体脂质纳米粒，聚合物的结合物，自组装等。还有研究表明，与胡椒碱或槲皮素联合应用能大大提高姜黄素的生物利用度，缩短达峰时间。
姜黄素的安全毒理学资料及其在细胞株模型中的效果显示了它较强的抗肿瘤及逆转多药耐药潜能。姜黄素逆转多药耐药的机制复杂，尚未完全明确，针对更广泛的细胞株进行深入研究，并以更新的角度探索其可能的机制，具有非常重要的临床应用意义和药用价值。同时随着临床研究的不断深入及现代制剂新技术的不断发展，姜黄素有望成为一种高效、低毒、新型的药物在临床上得到实际应用。
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---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 靶向抗肿瘤药物的研究进展 靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。 研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。 蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。 蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。 蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近 80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。 1 / 22
抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑 制肿瘤细胞的生长。 酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR) 、血管内皮细胞 生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR) 等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表 皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮 细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板 源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK) 抑制剂等。 基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广 阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新 药均获得了良好的临床评价结果。 1. 1 EGFR-TK 抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR， EGFR-TK 抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。 EGFR家族成员包括 EGFR、 ErbB2、 ErbB3、 ErbB4 等，其家 族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、 胞内区 3 个部分组成，胞外区具有 2 个半胱氨酸丰富区，胞内区 有典型的 ATP 结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节 细胞增生及分化中起着至关重要的作用。 目前已有多个 EGFR-TK 抑制剂上市，且有不少品种处于研发后 期。 1. 1. 1 代表品种 1. 1. 1. 1 吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性 EGFR-TK 抑制剂，由阿斯利康公司开发。
多肽类抗肿瘤药物研究进展 【摘要】目前，恶性肿瘤已严重威胁人类的健康，传统的手术、化疗、放疗等治疗手段不仅选择性低，毒副作用大，且易产生耐药性。而多肽具有良好的靶向性，且分子量小、来源广泛，具有低毒性、易于穿透肿瘤细胞且不产生耐药性的优点。抗肿瘤活性肽可特异性结合并作用于肿瘤组织，与肿瘤生长转移相关的信号转导分子相互作用，从而抑制肿瘤生长或促进肿瘤细胞发生凋亡。本文将从抗肿瘤多肽药物的来源、作用机制及发展现状进行概述。【关键词】多肽来源抗肿瘤作用机制 恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康和生命的疾病，仅次于心血管疾病，每年死于癌症的患者约占总死亡人数的1/4，且中国占相当庞大的病例数。药物治疗是当今治疗肿瘤的主要手段之一，但目前的抗肿瘤药物不良反应较大。对此，寻找新型高效低毒的抗肿瘤药物一直是国内外医药研发的热点。随着免疫和分子生物学的发展，以及生物技术与多肽合成技术的成熟，人们发现多肽类药物不仅毒性低、活性高、易于吸收，还可以通过提高机体免疫功能抑制肿瘤的生长和转移，增强抗肿瘤作用，而且其广泛存在于动物、植物、微生物体内，因此，越来越多的多肽药物被开发并应用于临床。 抗肿瘤多肽的来源 天然来源的抗肿瘤活性肽 天然活性多肽是存在于动物、植物和微生物等生物体内的一类生物活性肽，可经过特殊提取分离工艺直接得到。近年来，对某些多肽经修饰加工后发现其具有显著的抗肿瘤作用，它们可针对肿瘤细胞发生、发展的不同环节，特异性杀伤、抑制肿瘤细胞，显示出极好的应用前景。 1.1微生物源抗肿瘤多肽 微生物源抗肿瘤多肽主要是指广泛存在于生物体内的一种小分子多肤，它们是非核糖体合成的抗菌肽，如多黏菌素(polymyxin)、杆菌肽(bacitracin)、短杆菌肽(gramicidin)等，主要是由细菌产生，并经结构修饰而获得，这类微生物产生的抗菌多肽的研究近年来取得了较大的进展。 细菌抗菌肽又称细菌素，是最常见的一类抗菌肽，革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均可分泌。细菌中已发现杆菌肽、短杆菌肽S、多黏菌素E和乳链菌肽(Nisin) 4种类型抗菌肽，能特异性杀死竞争菌，而对宿主自身无害。例如[1]，枯草芽孢杆菌可以产生多种抗微生物物质，如表面活性素(surfactin)，该物质具有抗病毒、抗肿瘤、抗支原体、抗真菌活性和一定程度的抗细菌活性。除此之外，人们还发现某些抗菌肽对部分病毒、真菌和癌细胞等有杀灭作用，甚至能提高免疫力、加速伤口愈合。 1.2动物源抗肿瘤多肽 动物源多肽主要是指从哺乳动物、两栖动物、昆虫中分离提取出来的抗肿瘤多肽。如，有些哺乳动物来源的抗肿瘤多肽对淋巴瘤细胞有较强的抗肿瘤活性且免疫原性低；此外，还有Berge [2]等通过体内实验验证来源于牛科动物乳铁蛋白Lfcin B的9肽LTX-302 ( WKKWDipKKWK )的抗肿瘤效果，结果表明其对淋巴瘤细胞A20具有抗肿瘤活性，IC50为16 μmol·L￣1 。 多数研究表明，从天蚕中分离出的天蚕素Cecropins具有较强的抗肿瘤活性。Cecropin A和Cecropin B对膀胱癌细胞有选择性细胞毒作用，以剂量依赖的方式抑制膀胱癌细胞增殖，对所有膀胱癌细胞系的IC50为73.29~220.05 μmol·L￣1，它们的作用机制可能是破坏靶细胞膜导致不可逆的细胞溶解和细胞破坏[3]。 1.3植物源抗肿瘤多肽
纳米药物载体介导的联合给药逆转肿瘤多药耐药的研究进展 目的：为设计用于联合给药逆转肿瘤多药耐药的新型纳米药物载体提供参考。方法：以“纳米药物载体”“联合给药”“多药耐药”“Multidrug resistance”“Co-delivery”“Nanoparticle”等为关键词，组合查询2012-2017年在中国知网、万方、维普、PubMed、Elsevier等数据库中的相关文献，对纳米药物载体介导的联合给药在逆转肿瘤多药耐药中的优势及联合给药的类型进行综述。结果与结论：共检索到相关文献282篇，其中有效文献47篇。药物经纳米载体包载后具有增加药物在肿瘤部位的蓄积、延长药物在体内的循环时间、促进药物在肿瘤部位的靶向递送、控制联合给药药物比例、增强逆转多药耐药的协同作用等优势。纳米载体可以介导不同类型药物的联合给药用于逆转肿瘤多药耐药。联合递送的药物组合类型包括化疗药与化疗药、化疗药与多药耐药逆转剂、化疗药与小干扰RNA、化疗药与单克隆抗体、天然产物与天然产物等。其中，采用化疗药与其他药联合给药是最常见的联合给药类型。纳米药物载体介导的联合给药是逆转肿瘤多药耐药的非常具有潜力的给药形式，但目前均未进入临床阶段。为使纳米药物载体介导的联合给药更好地应用于临床，在处方工艺和临床效果评价等方面尚需大量的研究工作。 关键词纳米药物载体；联合给药；肿瘤多药耐药；综述 肿瘤多药耐药（MDR）是指肿瘤细胞在对一种化疗药产生耐药的情况下同时对一系列不同结构和不同机制的化疗药产生耐药的现象，MDR是临床上导致化疗失败的重要原因[1]。MDR发生机制复杂，包括细胞内因以及肿瘤微环境改变等，MDR发生机制的复杂性为克服肿瘤耐药带来挑战[2-3]。目前有研究报道的逆转MDR的策略很多，包括应用新型药物递送系统递送化疗药、采用MDR 逆转剂与传统化疗药联合给药等[4-6]。与临床单一药物治疗比较，联合给药对耐药肿瘤具有更好的疗效，目前临床上往往采用联合给药的策略治疗耐药肿瘤或降低耐药肿瘤的发生率[7]。采用纳米药物载体共载需联合给药的药物可进一步增强对耐药肿瘤的增殖抑制作用，为逆转肿瘤MDR提供了很好的药物递送平台[8-9]。 采用药物递送系统联合递送化疗药与MDR逆转剂是近年来一种非常有前景的逆转MDR的策略[6]。有研究报道的可以用于联合递送药物的常用纳米药物载体包括脂质体、纳米粒、胶束、脂质体、纳米乳和纳米凝胶[7]。纳米载体可以通过高通透性和滞留（EPR）效应、延长体内循环时间、靶向给药等增强逆转MDR的效果。笔者以“纳米药物载体”“联合给药”“多药耐药”“Multidrug resistance”“Co-delivery”“Nanoparticle”等为关键词，组合查询2012-2017年在中国知网、万方、维普、PubMed、Elsevier等数据库中的相关文献。结果，共检索到相关文献282篇，其中有效文献47篇。现对纳米药物载体介导的联合给药在逆转肿瘤MDR中的优势及联合给药的类型进行综述，以期为设计新型纳米药物载体联合给药用于逆转肿瘤MDR提供参考。 1 纳米药物载体介导的联合给药的优势
槲皮素逆转肿瘤多药耐药作用研究进展 翟闪闪杨成君王芳傅瑶 （吉林大学白求恩医学院生物化学与分子生物学实验中心，吉林 长春130021） 〔关键词〕槲皮素；肿瘤细胞；逆转；多药耐药〔中图分类号〕R73 〔文献标识码〕A 〔文章编号〕1005-9202（2012）13-2906-03；doi ：10.3969/j.issn.1005- 9202.2012.13.126通讯作者：杨成君（1964-），男，副教授，硕士生导师，主要从事生物化学 与分子生物学实验教学与研究。 第一作者：翟闪闪（1986-），女，在读硕士，主要从事肿瘤多药耐药研究。 槲皮素是一种具有多种生理活性和药理活性的天然小分子黄酮类化合物。近年来研究发现，槲皮素可抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、干扰肿瘤细胞周期、干扰肿瘤细胞信号转导通路、逆转肿瘤细胞多药耐药等作用。本文结合国内外文献，就槲皮素影响肿瘤细胞多药耐药相关蛋白的表达，逆转肿瘤多药耐药方面进行综述分析。1 槲皮素抗肿瘤的作用 临床肿瘤患者很大一部分发生多药耐药现象，即对某些结构与作用机制不同的药物也产生耐药现象，严重阻碍了肿瘤患者的临床治疗。因此探索肿瘤细胞多药耐药的机理并加以有效的逆转，已成为肿瘤研究领域亟待解决的问题。目前针对肿瘤多药耐药的治疗主要采用联合化疗，而一些多药耐药逆转剂如维拉帕米、环孢素A 等因其副作用大，尚不能投入临床使用 〔1〕 ，因此从日常饮食中寻找潜在副作用小的多药耐药逆转剂 以成为目前亟待解决的问题。槲皮素，化学名为3，3'，4'，5，7-五羟基黄酮（结构式见图1），是一种天然的小分子黄酮类化合物。槲皮素及其衍生物作为一种常见的多酚类物质形成了普通饮食的一个组成部分，在蔬菜、水果、谷物和多种中草药中含量丰富 〔2〕 。近年来研究发现，槲皮素可抑制肿瘤细胞的增殖、 诱导肿瘤细胞的凋亡、干扰肿瘤细胞的周期、干扰肿瘤细胞的信号转导通路、逆转肿瘤细胞多药耐药等作用〔3 5〕 。 2 肿瘤多药耐药的机制 ATP 结合盒（ABC ）跨膜转运蛋白的过度表达是肿瘤细胞多药耐药最常见的一种机制。ABC 家族是一个庞大的膜结合蛋白家族，与肿瘤多药耐药关系密切的主要有P 糖蛋白（P-gly-coprotein ，P-gp ）、多药耐药相关蛋白（multidrug resistance-associ-ated protein ，MRP1）、乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein ，BCRP ）〔6 8〕。ABC 转运蛋白的底物众多，常用的抗肿瘤药物有蒽环类、长春碱类等。ABC 转运蛋白的功能组成分为两个部分：12个跨膜区（trans-membrane domain ，TMD ），形成底物转运通道，具底物识别功能；2个核苷酸结合区（nucleotide bind-ing domain ，NBD ）水解ATP 为转运提供能量 〔8〕 。BCRP 仅具有6个跨膜转运区和1个核苷酸结合区， 需要形成二聚体发挥生 图1 槲皮素的基本结构 理功能〔9〕 。 2.1 P-gp P-gp 由多药耐药基因1（MDR1）基因编码，是目前 研究的最多的ABC 转运体。P-gp 可以转运多种化疗试剂像长春碱类，蒽环类，紫杉烷类等 〔10〕 。其在节肠癌细胞，白血病细 胞，畸胎癌细胞中均被检测到，在肿瘤细胞膜上过度表达，与化疗物结合，将其泵出胞外，使的细胞对化疗药物的敏感性降低，产生了多药耐药。曾有文献报道利用RNA 干扰技术特异性地抑制直肠癌细胞MDR1及P-gp 的表达，导致阿霉素及长春新碱在胞内浓度上升，从而使长春新碱及阿霉素的细胞毒性增强 〔11〕 。 2.2MRP1 MRP1是由ABC C 1基因编码。的带负电的药物 能被MRP1排出细胞外，从而造成MRP1高表达肿瘤细胞的多药耐药。MRP1的药泵作用与P-gp 并无协同，其特异性的转运底物是在胞内与还原型谷胱甘肽共轭结合的化疗药物。曾有文献报道通过建立K562/ADM 发现此细胞MRP1的表达较亲代明显升高，并表现出对长春新碱、阿霉素（adriamycin ，ADM ）、顺铂（cisplatin ，DDP ）、依托泊苷（etoposide ，VP-16）不同程度的耐药〔12 14〕 。 2.3 BCRP 1998年Doyle 等从人乳腺癌耐药细胞系（MCF-7/ Ad-rVP ）中发现了BCRP ，其是由BCRP 基因编码的，其与P-gp 、MRP1同属于ATP 依赖性膜转运蛋白超家族，其同样是以药泵的形式减少胞内药物浓度来实现耐药的〔15〕 。BCRP 在乳腺癌 细胞， 白血病细胞，肺癌细胞等多种肿瘤细胞中均被检测，在对应的耐药株中表达量较高 〔16〕 。BCRP 虽与P-gp 和多药耐药蛋 白同属于ABC 跨膜转运蛋白超家族， 但他们在空间结构上存在很大的差异，这种差异导致了他们之间的耐药机制的不同。
【药学动态】 靶向抗肿瘤药物的研究进展 近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异， 可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase)等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶 蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板源生长因子受体(PDGFR)等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK)抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。 1.1EGFR-TK抑制剂 许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。EGFR 家族成员包括EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4等，其家族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半胱氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增生及分化中起着至关重要的作用。目前已有多个EGFR-TK抑制剂上市，且有不少品种处于研发后期。 1.1.1代表品种 1.1.1.1吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。本品也是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于苯胺喹钠唑啉化合物(anilinoquinazoline)，为小分子靶向抗肿瘤药物。本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。目前，本品用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤等多种治疗适应证处于Ⅱ期临床研究阶段。 1.1.1.2厄洛替尼(特罗凯) 本品由OSI制药公司开发，2004年11月在美国首次上市，用于治疗NSCLC。本品为口服小分子EGFR-TK抑制剂，是目前世界上惟一已明确能提高NSCLC患者生存期的靶向药物。
●综 述● 纳米药物载体抗肿瘤多药耐药机制的研究进展 赵金香1，李耀华2* （1平凉医学高等专科学校，甘肃 平凉，740000；2甘肃省中医学院，甘肃 兰州，730000） 摘要：肿瘤细胞对化疗药物产生多药耐药（multidrug resistance，MDR）是临床化疗失败的一个重要原因，而纳米技术的发展为肿瘤药物的靶向输送提供了新的研究机遇。纳米载体可以通过避免和降低MDR肿瘤细胞的药物外排泵，靶向肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSC）克服其复发性，阻断肿瘤细胞的互调及其作用的微环境，以及改变免疫反应等增强细胞对化疗药物的敏感性。本文综述了肿瘤多药耐药的机制，纳米药物载体抗肿瘤多药耐药的机制研究的新进展。 关键词：肿瘤多药耐药；纳米技术；肿瘤干细胞；肿瘤微环境 中图分类号：R730 文献标识码：A 文章编号：2095-1264（2015）03-0174-05 d oi：10.3969/j.issn.2095-1264.2015.035 Research Progress of the Mechanisms of Nanotechnology in the Treatment of Multidrug Resistant Tumors ZHAO Jinxiang1, LI Yaohua2* (1Pingliang Medical College, Pingliang, Gansu, 740000, China; 2Gansu University Traditional Chinese Medicine, Lanzhou, Gansu, 730000, China) Abstract: Multidrug resistance (MDR) is a main reason for the failure of tumor chemotherapy, the development of nanotechnology sheds light on targeted delivery of antitumor drugs. Nanocarriers can not only enhance the sensitivity of tumor cells to chemothera-peutic drugs but also downregulate the invasion and metastasis of tumor. The mechanisms of nanocarriers' anti-tumor effect involve in targeting cancer stem cells to overcome MDR and prevent recurrence, preventing the cross talk between cancer cells and their micro-environment, and modifying the immune response to improve the treatment of MDR cancers. In this review, new research progresses of the mechanisms of multidrug resistance and anti-tumor effects of nanotechnology are reviewed. Key words: Multidrug resistance; Nanotechnology; Cancer stem cells; Tumor microenvironment 前言 2014年的《全球癌症报告》表明，近两年全球癌症的患病和死亡病例都在不断增加，近一半新增癌症病例出现在亚洲，其中大部分在中国，中国新增癌症病例高居世界第一。化疗仍然是治疗癌症的主要手段，但化疗药物的非特异性及肿瘤的多药耐药（MDR）易导致肿瘤复发，MDR已成为肿瘤化疗的最大瓶颈。因此，逆转肿瘤细胞的MDR、提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性对肿瘤的治疗具有重大意义。开发新材料和新药物用于靶向治疗肿瘤及肿瘤多药耐药是目前亟待解决的问题［1］。 随着新兴纳米生物技术的发展，纳米技术已经被应用于影像诊断和治疗、综合化疗、放疗和基因治疗等多个学科，为肿瘤药物的靶向输送提供了新的研究机遇［2］。目前研发的纳米载药微粒包括聚合物胶束［3，4］、脂质体［5］、树状聚合物［6］、纳米乳、纳米金［7，8］或其他金属纳米颗粒［1，9］等。这些纳米载药微粒具有如下优点：①粒径小，粒径分布窄，表面修饰后可以进行靶向特异性定位，达到药物靶向输送的目的；②缓释药物，延长药物作用时间；③保护药物分子，提高其稳定性；④结合外加能量如光、声、磁场等可进行显像和治疗相结合实现肿瘤的诊断和治疗［1，10，11］。基于这些优点，越来越多的研究 作者简介：赵金香，女，讲师，研究方向：肿瘤内科，E-mail：zhaojinxiang0716@https://www.doczj.com/doc/3017850610.html,。*通讯作者：李耀华，男，主治医师，研究方向：内科学，E-mail：yaohuali1980@https://www.doczj.com/doc/3017850610.html,。
抗肿瘤药物的研究进展与临床应用
吉林大学远程教育 专科生毕业论文（设 计） 中文题目抗肿瘤药物的研究进展 学生姓名何建梅专业药学 层次年级 1003高起专学号 201105982102 指导教师宋冬梅职称医师 学习中心山西公路系统奥鹏学习中心成绩 2013 年 3 月 9 日
摘要: 本文综述和分析了抗肿瘤药物近年来的临床应用现状和研究新进展。包括新的细胞毒性抗肿瘤药物、络铂类化合物、激素类药以及针对关键靶点的新型抗肿瘤药 ,如肿瘤新生血管 (TA) 抑制剂、拓扑异构酶 I 抑制剂、微管蛋白活性抑制剂以及最具研究热点的基因疗法，大量的临床实验及临床应用结果显示,这一系列新型抗肿瘤药物的研制成功,为人类最终战胜肿瘤开辟了新的途径,标志着人类对肿瘤治疗的研究已进入了一个新的阶段。 关键词: 肿瘤抗肿瘤药物研究进展临床应用
目录： 一细胞毒性药物 (3) 1 . 1 烷化剂 (3) 1 . 2 抗代谢药 (3) 1 . 3 有丝分裂抑制剂 (3) 1 . 4 抗肿瘤抗生素 (4) 二络铂类化合 物 (4) 三激素 类 (4) 四拓扑异构酶I 抑制剂 (5) 五微管蛋白活性抑制剂 (5) 六肿瘤新生血管生成( TA) 抑制剂 (5) 七抗癌中草药 (6) 八基因疗法 (6) 九小结 (7) 八参考文献 (8) 九致谢 (9)
引言：肿瘤仍是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病。据世界卫生组织报告:全世界现有肿瘤患者约7600 万,每年新增700 万,因癌症死亡的达600 万,占总死亡人数的12 % ; 在我国,肿瘤在前十名主要疾病排名中列第二位,死亡率为8 . 58/ 10 万,占死亡总人数的21 . 58 % 。近几年来,肿瘤化疗取得了一定的进展,肿瘤患者的生存时间明显延长,尤其是在对白血病、恶性淋巴瘤方面。但仍没有取得令人满意的疗效,尤其是在致命性最强的实体瘤方面。20 世纪初以来,随着人们利用动物模型实验开展对包括生物化学、免疫学、治疗学等领域在内的学科研究,以及对肿瘤基因水平的认识和在生物学领域与技术方面的新进展,药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到: 必须从肿瘤发生发展的机制入手,才能提高疗效,取得突破性进展。现将抗肿瘤药物目前的研究进展与临床应用综述如下。 一细胞毒性药物 1 . 1 烷化剂 这类药有一个或多个活跃的烷化基,能与机体细胞的核酸结合而使癌细胞受到抑制破坏。临床目前常用的仍以传统的烷化剂为主, 如盐酸氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、噻替哌等。我国自行研制的烷化剂有N -甲酰溶肉瘤素、甲氧芬芥、抗瘤新芥等。这些药物在临床上分别对睾丸精原细胞癌、卵巢无性细胞瘤、多发性骨瘤、乳腺癌、肺癌、恶性淋巴瘤、原发性肝细胞癌、鼻咽癌等有较好的疗效，有效率分别达到41 %、52 %、48 %等。但这些传统烷化剂的缺点是:对实体瘤的疗效差,不良反应严重且易产生耐药性。因此目前正在开发更好的同系物，如开发直接用于缺氧细胞的选择性细胞杀伤剂、可生物降解的亚硝脲氮芥聚合物制剂。用于脑癌手术后在肿瘤附近滞留并持续发挥疗效的药物, 如: adozelesin和carze2lesin等。
【关键词】抗药性，多药;抗药性，肿瘤;抗肿瘤药，植物;综述文献肿瘤诱导化疗不易缓解或缓解后极易复发，重要原因是肿瘤细胞的耐药现象———多药耐药性。多药耐药性（multidrug resistance，MDR）是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生抗药性的同时，对结构和作用机制不同的抗癌药物产生交叉耐药性。MDR的形成机制十分复杂，肿瘤细胞可通过不同途径导致MDR的产生。同时，单个MDR细胞可同时存在多种抗药性的机制，一种或几种联合作用均可导致MDR的产生。MDR是肿瘤化疗急需解决的难题，对其发生机制的研究和开发逆转多药耐药性的药物是当前肿瘤研究中的重要课题。随着中医药对肿瘤化疗减毒增效及逆转肿瘤多药耐药性研究的深入，寻找开发逆转肿瘤多药耐药性的高效、低毒中医药已成目前中医肿瘤内科研究的重要课题［1］。现对近年来中医在开发逆转肿瘤多药耐药性方面的研究综述如下。 1 多药耐药性产生机制肿瘤多药耐药性产生的原因和机制十分复杂，细胞可通过多种机制产生多药耐药性，与细胞膜有关的主要因素有P-糖蛋白（P-gp）、多药抗药性相关蛋白（MRP）、肺多药抗药性相关蛋白（LRP）、乳癌耐药性相关蛋白（BCRP）等;与细胞质有关的主要因素有拓扑异构酶Ⅱ（TopoⅡ）、蛋白激酶C（PKC）、谷胱苷肽氧化还原系统等。但最重要的为P-gp介导的多药耐药性，即典型MDR［2，3］。抗凋亡机制在肿瘤细胞发生发展及多药耐药性中起很重要作用［4］。化学结构和作用靶点各异的抗肿瘤药物均可诱导肿瘤细胞凋亡，细胞对化疗药物多药耐药性的产生部分是凋亡受抑制的结果。已发现30多种基因对细胞凋亡起促进或抑制作用，如肿瘤抑制p53基因、抗肿瘤凋亡蛋白bcl-2家族、凋亡蛋白抑制因子IAP家族，但其发生机制仍不完全清楚。另外，癌基因C-jun 编码转录激活因子AP-1激活，谓之jun.AP-1。该产物可识别特异基因的启动子，与C-fos 基因产物形成异源二聚体后，即可与基因结合并激活其转录，激活的PKC可持续活化jun.AP-1，且其活性增强，对基因转录产生正向调节［5］。有研究表明MDR细胞株具有凋亡抗性，P-gp 能延缓凋亡“瀑布”的出现。P-gp除了作为药物外排泵外，能抑制Caspase-3和Caspase-8的激活，抑制大多数抗肿瘤药物诱导细胞凋亡的核心通路———Caspase依赖性细胞凋亡［6］。肿瘤多细胞球体是由多个肿瘤细胞组成的球状聚集体，组织结构与实体瘤相似，和肿瘤单细胞相比，多细胞球体对化疗MDR增加，渗透机制不足以完全解释多细胞球体细胞的多药耐药现象。可能机制有:①多细胞球体细胞周期特异性敏感的细胞数减少;②细胞接触或黏附介导的生存机制，化疗多药耐药部分是凋亡受抑制的结果，细胞接触或黏附可抑制细胞凋亡的发生，这也可能是多细胞球体细胞化疗多药耐药的原因之一;③多细胞球体的生长微环境引起多药耐药相关基因活性变化［7］。逆转MDR主要有2种途径，开发对MDR细胞不具有多药耐药性的新抗肿瘤药物及寻找MDR逆转剂与抗肿瘤药物合用，恢复MDR细胞对抗肿瘤药物的敏感性，后者目前已在以下方面开展研究以克服MDR:①使用免疫治疗药物，如单克隆抗体;②使用能抑制P-gp功能的药物;③抑制多药耐药基因表达;④逆转MDR中医药的开发研究。[!--empirenews.page--] 2 中药复方及临床研究 2.1中药方剂R1的无细胞毒浓度可完全逆转人乳腺癌细胞系（MCF-7adv）.阿霉素（ADM）的MDR［8］。中药R3（补骨脂抽提剂）的无细胞毒浓度可增加MCF-7.ADR对ADM的敏感性，且与异搏定具有协同作用，可完全抑制P-gp的表达，呈时间依赖性，48h后P-gp表达完全消失。提示中药R3可能通过抑制P-gp功能，增加ADM在MCF-7.ADR细胞中浓度，调控MCF-7.ADR的MDR［9］。中医药对MDR肿瘤细胞有诱导凋亡作用。研究4种中药提取物GLYC、DLEN、SPES、PC-SPES的提取液对小细胞肺癌H69（敏感株）、H69VP（耐药株）、正常肺上皮细胞BEAS-2作用表明，4种中药提取物组方对肿瘤细胞的细胞毒作用强于对BEAS-2，不同中药组方对细胞作用不同，在GLYC中细胞表现为坏死;在DLEN、SPES、PC-SPES中有凋亡表现，且用原位末端标记法分析确认后三者的表达为细胞凋亡［10］。康莱特注射液（KLT）对耐药人白血病细胞K562.adr和K562.vcr的作用实验结果显示:①人白血病耐药细胞对KLT有轻度抗性;②KLT 能明显增强MDR细胞对化疗药物的敏感性，其逆转作用呈剂量依赖关系;③KLT能诱导人白血
中山大学研究生学刊(自然科学、医学版) 第29卷第4期 JOURNAL OF T HE GRADUATES VOL129№4 2008 S UN Y AT2SE N UN I V ERSI TY(NAT URAL SC I E NCES、M E D I C I N E) 2008 抗肿瘤药物的研究进展3 郑晓克 (中山大学中山医学院,广州510080) 摘 要:综述分析了抗肿瘤药物近年来的新进展,包括细胞毒性抗肿瘤药物、 以细胞信号传导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、分化诱导剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂等。 关键词:抗肿瘤药物 癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病,其死亡率仅次于心血管病而位居第 二。随着分子肿瘤学的发展,人们发现细胞周期失控是癌变的重要原因。细胞内促增殖系统成分的过度表达与抑增殖系统成分的缺失均可引起细胞增殖失控而导致癌变。随着生命科学研究的飞速进展,恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。以一 ,发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物。导致这一转变的本质根源在于:传统细胞毒类药物由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的共有组分,致使其选择性低、毒性大。相反,多种信号转导通路的关键组分在正常细胞与肿瘤细胞及不同类型肿瘤细胞之间存在巨大差异,这一差异的存在及阐明使高选择性、高效、低毒的新型抗肿瘤药物的研发面临历史性的重大机遇。正是上述差异使肿瘤细胞区别于正常细胞,不同肿瘤相互区别。靶向这些组分的抗肿瘤药物不但可望降低毒性,而且可实现个体化治疗,使治疗效益最大化。 3收稿日期:2008-10-08 作者简介:郑晓克,女,1982年生,汉族,河南人,中山大学中山医学院2008级药理学博士研究生,主要研究方向为肿瘤细胞的细胞骨架研究,电子邮箱ki2 ki118576@s ohu1com。
抗肿瘤药物研究进展 作者单位：276000 山东医学高等专科学校 通讯作者：尹华伟 标签：抗肿瘤药物；综述 随着人类生活环境、生活水平和生活方式的变化以及医学的进步，疾病谱发生了显著的变化，一般性传染病逐渐被控制，而恶性肿瘤则成为日益常见且严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。目前在中国乃至全世界，癌症已成了导致人类死亡的第二大原因。 近几年来，肿瘤化疗取得了相当大的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤的治疗有了明显的突破，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗未能达到一定的效果。药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到要提高肿瘤的治疗效果，必须从肿瘤发生发展的机制入手，这样才能取得突破性进展。随着对肿瘤特性和本质的研究，抗肿瘤药物正从传统的细胞毒药物向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展。目前抗肿瘤药物的发展已进入了一个新的时代，从天然植物药物的开发（如紫杉醇），已发展到基因治疗、免疫治疗以及新的靶点药物，如以肿瘤细胞膜为靶点和以肿瘤血管生成为靶点的多项研究［1］。因此，在肿瘤的综合治疗中，各种药物的治疗手段已日益受到重视。 近年来，分子肿瘤学和分子药理学的发展不断地阐明肿瘤的本质，而且大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用更是加速了抗肿瘤药物的研究与开发进程。目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂型或手段有多种，本文仅就其中部分热点简述如下。 1 新生血管生成抑制剂 新生血管生成抑制剂是当今新型抗肿瘤药物研究最活跃的领域之一。1971年，Folkman最早提出肿瘤生长是血管依赖性的，并指出控制肿瘤生长的新途径-抗血管生成（angiogenesis）。已有研究表明，几乎所有实体肿瘤的生长和转移均依赖于肿瘤的血管生成。原发肿瘤的生长和转移是以新生血管的不断生成为前提的，肿瘤不但通过血管从宿主获取营养和氧气，而且通过肿瘤血管不断地向新的组织和器官输送癌细胞。实体瘤的生长通常分为无血管期和血管期，肿瘤直径达到1～2 mm时，肿瘤分泌若干因子刺激血管形成，获得血供的肿瘤继续增大乃至转移［2］。 体内肿瘤血管的生长是涉及多种激素和酶的多步骤过程，可分为“血管前期”和“血管期”两个阶段，两阶段的转化称为血管生成开关（angiogenicswitch）［3］。血管前期是指在肿瘤发生早期，局部几乎无新生血管的阶段，此时肿瘤半径＜2
中药逆转肿瘤多药耐药的分子生物学机 制实验研究进展 （作者:___________单位: ___________邮编: ___________） 【摘要】总结了近年来中药逆转多药耐药的分子生物学研究的实验概况，从逆转多药耐药的经典、非经典及多靶点作用的角度阐述了中药的逆转作用，认为其主要是通过下调P-gp蛋白及调控MRP、LRP、拓扑异构酶、谷胱甘肽S转移酶、核转录因子、Ca2+浓度、凋亡相关基因等介导的多药耐药而实现，其作用多不局限于单一机制，而与其多靶点作用有关。 【关键词】中药；多药耐药；分子生物学 目前，化疗是治疗恶性肿瘤的主要手段之一，而在化疗过程中易产生肿瘤的多药耐药，大大降低了其疗效。因此，如何解决多药耐药就成为了提高化疗疗效，改善患者生活质量的关键问题。多药耐药(multidrug resistance,MDR)是一个多基因参与的过程，涉及多种耐药相关蛋白［1］。不同肿瘤具有不同的耐药表型，可以是某种耐药基因表达，也可能是多种耐药基因同时表达的结果，而由于中药的多靶点作用，其可通过作用于多个耐药相关蛋白达到逆转多药耐药的作用。目前，中药抗多药耐药的作用研究已深入到分子水平。本文概述
近年来中药在逆转多药耐药的分子水平的研究进展。 1 肿瘤多药耐药经典途径 P-gp蛋白介导的多药耐药是研究最多，机制最为明确的多药耐药产生途径，因此被称为多药耐药的经典途径。由MDR1基因编码的P-gp蛋白ATP依赖性的药物泵，其是通过水解ATP提供的能量，将进入细胞内的药物泵出细胞，使得细胞内药物浓度不断下降，最终使药物细胞毒作用减弱甚至丧失出现耐药［2］。中药下调P-gp蛋白的实验研究较多，下面就分体外与体内实验分别阐述。 1.1 体外实验研究解霞等［3］对川芎嗪(TMP)逆转多药耐药机制的研究显示MCF-7/ADM 细胞P-gp蛋白表达率为(90.60±0.41)％，而加入非细胞毒性剂量川芎嗪后，耐药细胞P-gp的表达率则降为(69.10±1.65)％（P0.01），结果提示TMP能显著抑制MCF-7/ADM细胞 P-gp的表达。谢长生等［4］复方三根制剂对MDR细胞株K562/ADR 和K562/VCR逆转作用的研究，结果复方三根制剂对K562/ADR 作用24，48，72 h后 P-gp蛋白表达量分别降为622±6.56，730±4.51，310±1.09，而对K562/VCR作用24，48，72h后P-gp表达量分别降为1054±83.16，775±7.02，3393±6.56，与空白对照组相比，能显著下调P-gp蛋白的表达，且有显著性差异（P0.05），提示其逆转多药耐药的作用可能与其下调P-gp蛋白的表达有关。许文林等［5］对汉防己甲素逆转多药耐药机制的研究发现 P-gp蛋白在K562/ADM 细胞中呈现高表达，经10μmol/L的汉防己甲素处理细胞48h后，细
华西药学杂志 W C J P S 2008,23(3):364～366 蒙、抗原疫苗等[8] 。中国在从事口服胰岛素方面的研究己有些成果。全球己核准临床使用的近一万多种药物中,生物大分子药物不到 120种。作者实验室提出的“ATTE MPTS ”生物大分子药物 传送系统己证实可以将溶血栓的t -P A 酶类药物的功能限制于治疗心血管疾病,但不产生因药物而引起内出血的不良反应[9,10]。 212 生物大分子药物高效化需克服的困难 生物大分子药物的使用及高效化面临着数项困难。对作用物的靶向选择性低,导致严重的附带性不良反应;多种生物大分子药物(特别是蛋白质存在强免疫原性)可引发宿主免疫系统的过敏反应;大多数蛋白质或基因药物易被体内酶类所降解,需要频繁给药;生物大分子药物的形态学复杂,具有多晶型、多构象和多尺度,且不同尺度的晶体准晶的不同型态结构对药物的治疗效果及传送系统的实施有着极重要的影响;生物大分子的结构多依靠次级键维系,稳定性低,且易形成超分子组装的聚合体,可增加净化、分离与复制的困难。因此,从事生物大分子药物高效化的研究,除了致力于传送系统的设计与建立外,还需考虑其在传送系统制备过程中维持药物最佳结晶形态、最高结构稳定性和活性,以及在组织和器官上的分配特性。 3 展望 中国在蛋白质药物、纳米载体药物传送系统、创新口服剂型及透皮释药、抗体研究、药物结晶学和形态学以及给药系统的药代和药动研究的技术平台等方面均具有深厚的基础。基于此,期盼国家能将发展前沿性、创新性和具有自主知识产权的生物大分子药物高效化的尖端技术及传送系统的基础研究列入国家在药物方面的重点研究与突破的领域之一,使国内外专家对生物大分子药物高效化研究方向达成 共识,成功地组织一跨学科、跨专业的综合梯队,促进中国药剂的创新能力,大幅提升中国在国际药物市场的竞争力。参考文献: [1] 李婧.浅谈研究开发医药制剂的重要性[J ].中国药事, 2000,14(5):302-303. [2] 徐铮奎.畅销世界的十大医药制剂及今后几年新药开发动向 [J ].中国制药信息,2003,19(12):33-34. [3] L anger R ,Lund D ,Leong K,et a l .Controlled release ofm acromol 2 ecules :B i o l ogi cal studies[J ].J Cont r ol R eleas,1985,2:331-341. [4] 杜光,刘东.单克隆抗体治疗肿瘤的研究概况[J ].中国药 师,2007,10(6):547-649. [5] YR Duan ,WS Liu,ZR Zhang,et a l .A st udy on PELGE nanop arti 2 cl es as con tr o lleddrug deli very s yste m s for intravenous [J ].Key EngM at er,2005,288,163-166. [6] Xun Sun,You -Rong Duan,Zhi -R ong Zhang,et a l .PE L GE nanoparticles as ne w Carriers for the delivery of plas mid DNA [J ].Che m Phar m B ull,2005,53(6):599-603. [7] Hai -Tao SH I ,Tao GONG,Zhi -Rong Zhang,et al .A ds orp ti on and des orp ti on of insulin on Po r ous Hydroxya p atite M i cros p heres [J ].J Cera m ic Soci J apan,2005,1321(9):579-583. [8] Yang VC ,Park YJ ,S ong H ,et al .App licati on of t he ATTEMPTS for del i very of macr omolecular drugs [J ].J Con tr o ll R el eas e, 2004,101:35-45. [9] Yang VC,Park YJ,Nai k S,et a l .ATTEMPTS :A hepari n /p r o t a 2 m ine -bas ed triggered release syste m for the delivery of enzyme drugs without ass ociat ed side effects [J ].Adv Drug Delivery Rev,2003,55:251-265. [10] Yang VC ,Park YJ .B i oconjugates f o r effective d rug target i ng[J ]. Adv D rug Delivery Revi ews,2003,55:169-170. 收稿日期:2007-10 作者简介刘娱,女,从事医院临床工作。 抗肿瘤药物的研究进展及临床应用 刘 娱 (凉山州第一人民医院肿瘤科,四川西昌615000) 提要:综述抗肿瘤药物的研究进展及其应用关键词:肿瘤;药物;应用中图分类号:R979.1 文献标识码:B 文章编号:1006-0103(2008)03-0364-03 60年来,新的抗肿瘤药物不断涌现,且疗效确切、不良反应少、价格适中。文献[1] 统计了国内五省市肿瘤专科医院的 抗肿瘤药物中,植物类药、免疫调节剂、抗代谢类药分别居第 一、二、三位。 抗肿瘤药物的研发与临床应用 全球有组织的抗肿瘤药物研发始于世纪5年代中 期。1955年,美国国立肿瘤研究所(NCL )成立了全国肿瘤化疗服务中心,负责协调全国抗肿瘤药的研究工作;随后欧共体联合组成了欧洲肿瘤治疗协作组织(E OR T C );日本的抗肿瘤药研发始于1973年;而中国抗肿瘤药的研究于1958年就已启动。氟尿嘧啶、环磷酰胺的研制是世纪5～6年代抗肿瘤药研制的第一个里程碑(表)。细胞毒性类、激素类 :120020001