成人慢性粒细胞白血病诊疗规范(2018年版)
成人慢性粒细胞白血病诊疗规范(xx年版)
一.概述慢性髓性白血病（CML，常称为慢性粒细胞白血病）是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，常以外周血白细胞异常升高及中性中.晚幼粒及成熟粒细胞.嗜酸性粒细胞.嗜碱性粒细胞增多为其特征。９５％以上的患者具有Ph染色体，所有的CML都有BCR和ABL1基因重排。
以伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)作为一线治疗药物使CML患者的10年生存率达85%～90%,尼洛替尼.达沙替尼等二代TKI一线治疗CML能够获得更快更深的分子学反应，亦成为CML 患者的一线治疗药物选择。TKI治疗获得持续稳定的深度分子学反应超过2年以上的患者，部分能够获得长期的无治疗缓解（TFR，treatment free remission,），即功能性治愈。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）曾经是CML的一线治疗方案，但供者来源.患者年龄.移植相关风险等多种因素限制其应用,逐步成为TKI治疗失败或不耐受后的二线甚至三线治疗选择。在CML的治疗中应该在详细评估患者的全面情况后，向其推荐优先治疗药物选择，参考患者的治疗意愿，进行下一步治疗。
二.诊断技术和应用
（一）高危人群的监测筛查 CML约占成人白血病的15%，全球年发病率约为（
1.6~2）/10万人。我国年发病率为（0.36～0.55）/10万人。随着年龄增加，CML发病率有逐步升高的趋势。美国低于20岁人群年发病率大约0.2/10万，80~90岁人群年发生率增加至
10/10万，中位发病年龄67岁；欧洲患者中位年龄为60岁。中国CML患者较西方更为年轻化，国内几个地区的流行病学调查显示CML中位发病年龄45～50岁。CML致病的病因比较复杂，较为公认的因素是电离辐射，暴露于辐射的人群有较高的CML发病率。没有证据表明其他因素与CML的相关性。
（二）临床表现
1.症状 CML起病缓慢，其自然病程包括慢性期.加速期及急变期。70%患者是在症状出现之后方去就诊并得以诊断。部分患者在体检或其他原因检验血细胞计数时才发现血液异常。90-95%的患者初诊时为慢性期。
慢性期患者主要临床表现为贫血和脾脏肿大相关的症状。包括疲乏无力.消瘦.萎靡不适.纳差.早饱感.左上腹或腹部的疼痛不适等。早期一般无出血症状，后期约有３０％患者表现不同程度的出血，如鼻出血.齿龈出血.皮肤瘀斑.消化道出血.视网膜出血等。女性可有月经过多。颅内出血少见。出血原因与血小板减低（少见）或血小板功能异常有关。少数患者出现血小板及白细胞显著增高导致栓塞及其相关症状，例如脾梗塞引起的左上腹急性剧烈疼痛，阴茎异常勃起。部分患者存在尿酸增高导致的痛风性关节炎，嗜碱性粒细胞增多导致组胺释放过多引起消化道溃疡。
尽管CML慢性期患者白细胞显著升高，部分大于100×109/L，但患者出现心肺血管白细胞淤滞相关症状并不常见。白细胞淤滞相关症状包括：肺动脉淤滞导致的气短.脑血管淤滞引起的嗜睡.运动协调能力减低或丧失.头晕症状等。C ML疾病进展包括加速期和急变期，其临床表现是一个循序渐进.逐渐加剧的过程，难以绝对分开，并且约有２０％～２５％的患者不经加速期而直接进入急变期。进展期患者消耗性症状增加，例如不明原因的发热.乏力.纳差.盗汗.消瘦加重等，部分出现头痛.骨关节疼痛，伴有与白细胞不成比例的脾脏迅速肿大伴压痛，淋巴结突然肿大，贫血常进行性加重；急变期患者除伴有上述症状外还可出现髓外浸润表现，如皮肤结节，睾丸浸润，阴茎异常勃起，眼眶浸润出现绿色瘤等。急变患者出现严重感染.出血症状，危及生命。急变以急髓变多见，大约占60%，急淋变大约占30%，10%的患者急变为急性巨核细胞白血病或未分化急性白血病。少数CML患者急变表现为髓外原始细胞浸润，骨髓及外周血仍然显示出典型的慢性期状态。最常见的部位是淋巴结.皮肤和软组织.乳腺.胃肠道.泌尿道等，骨骼及中枢神经系统也可受累。
2.体征脾脏肿大和面色苍白是最常见的临床体征，４０％～７０％患者在初诊时脾脏肿大，脾脏肿大程度不一，轻则肋下刚及，重则达脐部，甚至于盆腔。脾肿大程度与患者病情.病程及白细胞数密切相关。腹部触诊通常无触痛，如有脾周围炎可有触痛或摩擦感。胸骨压痛也是常见的体征，通常局限于胸骨体，因触
痛而拒绝按压。肝脏肿大患者少见，比例不超过10%。慢性期患者淋巴结肿大.皮肤及其他组织浸润少见，淋巴结肿大以颈部.锁骨上窝及腋窝多见，但通常不大，只有少数患者直径在１ｃｍ以上。进展期患者出现淋巴结等组织器官浸润的相关体征。
（三）辅助检查
1.外周血细胞分析白细胞数升高是本病的显著特征，诊断时白细胞通常在25×１０９／L以上，一半以上患者白细胞高达１００×１０９／L以上，未治疗的患者白细胞进行性升高。白细胞数增加与脾脏肿大呈正相关性。分类中可见到各阶段原始及幼稚粒细胞，形态基本正常；嗜酸性粒细胞.嗜碱性粒细胞比例/绝对值增加。中性粒细胞功能轻度异常，粒细胞数量的显著升高可弥补粒细胞功能的缺陷，因此慢性期患者罕有发生常见或机会型感染。
血红蛋白及红细胞早期可正常，血片中可以见到少量有核红细胞，尤其是合并骨髓纤维化的患者。网织红细胞正常或偏高，临床溶血罕见。疾病发展过程中因出血.溶血.骨髓红细胞生成减少而出现血红蛋白下降。贫血多为正细胞正色素性。红细胞改变很少，部分出现红细胞分布宽度增加，红细胞畸形罕见，例如椭圆形或不规则性红细胞。
血小板多数增高或正常，50%患者血小板在诊断时升高，部分可达１０００×１０９／L以上，增高程度与白细胞水平无相关性。血小板形态正常，功能多异常，尽管血小板升高，但血小板
升高相关的血栓性事件少见，血小板功能异常相关的出血事件亦少见；少数患者血小板可减少。C ML患者诊断时淋巴细胞总数升高，主要是T辅助和T抑制细胞数增加，脾脏的T淋巴细胞亦增加。B淋巴细胞数无明显增加。
2.骨髓细胞形态学骨髓明显增生或极度增生，造血细胞占骨髓细胞的７５％～９０％，以粒系增生为主，红细胞及淋巴细胞相对减少，粒∶红常为１０～３０∶１，甚至５０∶１（正常情况下粒细胞：红细胞为2-4:1）。慢性期患者分类以近成熟阶段粒细胞为主，嗜酸性粒细胞.嗜碱性粒细胞比例升高，可见幼稚阶段的嗜碱及嗜酸性粒细胞。粒细胞形态可异常，表现为核浆发育不平衡，颗粒多少不一。红系统.淋巴细胞.单核系统比例相对减低。巨核细胞数可增高也可正常，在一张涂片上可见数百或上千个巨核细胞，易见小巨核细胞。巨核细胞形成血小板良好，涂片中血小板不少，可成堆分布。进展期患者骨髓出现原始细胞比例显著增多。
骨髓活检：非必须检测项目。部分患者活检显示骨髓纤维化，尤其是病程长并且未进行有效治疗的患者以及进展期患者。
3.中性粒细胞碱性磷酸酶外周血或骨髓的中性粒细胞碱性磷酸酶（ALP）水平明显减低，约９０％左右CML患者粒细胞缺乏此酶。ALP减低与Ph染色体阳性无相关性，但可因病情进展到急变期或感染而出现升高，也可随治疗好转而增加。在明确BCR-
ABL.JAK2突变对CML.PV等MPN诊断意义后，ALP活性不再作为CML与PV等疾病的鉴别手段。
4.细胞遗传学遗传学证据是确定CML诊断的必备条件。细胞遗传学检查发现Ph染色体或BCR.ABL1基因重排（bcr/abl1融合基因）存在均可确定CML的诊断。常规细胞遗传学检查是最常用的检测手段，95%的患者常规染色体分析可发现Ph染色体而明确诊断，部分患者可检测到Ph染色体以外的核型异常。荧光原位杂交(FISH)是一项敏感.精确的检测BCR.ABL1基因重排技术，在部分核型正常的患者采用FISH方法证实BCR／ABL1重排明确诊断。
变异型Ph染色体：见于5%的患者，往往形成复杂易位（累积3条或以上染色体），除Y染色体以外其他染色体均可累及。在变异型Ph染色体中，22q?存在，但缺失的部分易位至9号染色体以外染色体，或形成累及
9.22.其他染色体的复杂遗传物质互换。高分辨率技术(High-resolution techniques)分析显示无论经典还是复杂的Ph染色体，9q34与22q11融合是Ph染色体形成的根本。
隐匿性Ph染色体：9q34与22q11互换易位，9q34易位至
22q11形成光学显微镜下22q-.9q+，光学显微镜下22q-是Ph染色体的辨认标志，少数情况下，易位后22q-相比经典型在光镜下加长而无法辨认，即所谓隐匿性Ph染色体，此时通过显带技术和分子学方法明确BCR-ABL的重排。
慢性期大约70%患者为经典Ph染色体，20%患者合并有其他染色体异常，包括?Y.+
8.22q?.+Ph等。-Y在60岁以上正常人群比例为10%。
5.分子学来自9号染色体ABL1基因3’端片段易位至22号染色体并与BCR基因5’端片段融合形成bcr/abl1融合基因，转录为
8.5kb的RNA转录本，翻译成为210kDa并具有酪氨酸激酶活性的融合蛋白p210 BCR/ABL。因断裂位点不同，bcr/abl融合基因片段长度及翻译形成蛋白大小有所差异。在CML，BCR常见有３个断裂点区域：M-bcr, m-bcr, u-bcr。其中主要断裂点簇区M-bcr，可产生２种形式的bcr／abl融合转录本：e13a2（b2a2）, e14a2(b3a2),蛋白产物皆为P２１０（p210 BCR-ABL）；发生于次要断裂点m-bcr与abl第二外显子形成e１a２融合转录本，翻译成P１９０蛋白（p190 BCR-ABL）。此种形式发生在超过50%的Ph+急性淋巴细胞白血病（ALL）中；若bcr断裂位点位于M-bcr 下游，命名为μ-bcr，形成e１９a２转录本，蛋白产物为P２３０（p230BCR-ABL）。绝大多数CML患者融合蛋白为p210 BCR-ABL，可同时表达p190 BCR-ABL，少数患者单纯表达p190 BCR-ABL或p230 BCR-ABL。R T-PCR（反转录-聚合酶链反应）是检测bcr/abl融合基因的重要方式，定量RT-PCR技术可以检测出１０－6～１０－4水平的残留白血病细胞，不仅是确定诊断，也是治疗反应评价的重要手段。
7.生化检查常见乳酸脱氢酶升高，尿酸升高亦常见，合并肝肾损害是可出现相关指标异常。
（四）CML的诊断标准典型的临床表现.体征和（或）血液骨髓细胞检查异常，必需有Ph染色体和（或）有bcr／abl融合基因阳性方可确定诊断。
（五）鉴别诊断 CML诊断基础在于遗传学检查发现Ph染色体和（或）bcr／abl融合基因，这也成为CML与下述疾病鉴别的关键。
1.早期的慢性粒细胞白血病应与粒细胞类白血病反应相鉴别粒细胞类白血病反应是机体应激而发生的类似于白血病的血象变化。常见的原因为感染.中毒.癌肿.大出血.急性溶血.休克和外伤等。尤以感染和癌肿较多见。类白血病反应主要鉴别点为：①去除病因，类白血病反应会消失；②无胸骨压痛，脾不大或轻度肿大；③通常无贫血及血小板减少；④白细胞增多型类白血病反应白细胞可超过５０×１０９／L。一般在１００×１０９／L以内，超过２００×１０９／L罕见；⑤类白血病反应者中幼粒细胞百分率不高，原粒少见，嗜酸性粒细胞低于正常；⑥嗜酸性粒细胞类白血病中血及骨髓中以成熟嗜酸性粒细胞为主；⑦粒细胞胞质中有明显的中毒颗粒和空泡，缺乏白血病细胞异型性.核浆发育不平衡等特征。⑧中性粒细胞碱性磷酸酶（N-ALP）活性增高。⑨无Ph染色体或BCR-ABL融合基因。
2.CML与其他骨髓增殖性肿瘤鉴别慢性粒细胞白血病与真性红细胞增多症.原发性骨髓纤维化及原发性血小板增多症同属于骨髓增殖性肿瘤范畴。在其发病过程及临床表现方面有着相似的临床特征，且可以相互转化。
真性红细胞增多症以红细胞增多为突出表现，伴有红细胞增多所致高粘血症，并多有脾肿大等临床表现；白细胞轻度增多，但一般不超过５０×１０９／L；血小板也有轻度增加，红细胞容量明显超过正常值。N-ALP高，Ph染色体或bcr/abl融合基因为阴性，95%患者检测到JAK2V617F突变。
原发性血小板增多症以血小板增多为主（＞450×１０９／L）同时伴有血小板功能异常。白细胞轻度增多，多在５０×１０９／L以下；嗜酸性粒细胞.嗜碱性粒细胞不增多。脾脏轻度肿大，中性粒细胞碱性磷酸酶增高，无Ph染色体或bcr/abl融合基因，约50%患者检测到JAK2V617F突变。
原发性骨髓纤维化时患者多有贫血，脾多肿大且肿大程度与白细胞数不成比例，即脾肿大显著而白细胞仅轻度增多，或因脾功能亢进白细胞反而减少。外周血中易见幼稚粒细胞及有核红细胞，原始细胞及各阶段幼粒细胞甚至比骨髓中的比例还要多。成熟红细胞形态显著异常，有泪滴样改变或月牙形及盔甲形等。骨髓活检有确诊价值。无Ph染色体或bcr/abl融合基因，约50%患者检测到JAK2V617F突变。
3.CML与其他慢性白血病鉴别 CML还应与慢性中性粒细胞白血病（CNL）.慢性嗜酸性粒细胞白血病.嗜碱性粒细胞白血病.慢性粒单核细胞白血病（CMML）.不典型CML相鉴别。C NL少见，病情进展缓慢，白细胞增高以成熟中性粒细胞为主，N-ALP增高，无Ph染色体或BCR-ABL融合基因，且极少发生急性变。
嗜酸.嗜碱性粒细胞白血病分别以各阶段嗜酸性或嗜碱性粒细胞增多为主要表现，且伴有嗜酸.嗜碱细胞形态异常。CML急变期或加速期可发生嗜碱性粒细胞比例增多，若CML发生嗜酸性粒细胞或嗜碱性粒细胞急性变时，嗜酸或嗜碱性粒细胞比例应超过３０％，且各阶段中幼粒.嗜酸粒或嗜碱性粒细胞比例增多，并伴有原始粒细胞和早幼粒细胞增多。C MML.不典型CML目前归类于骨髓增殖性肿瘤/骨髓增生异常综合征的范畴，但其临床特点及骨髓象极似CML，CMML除具有单核细胞增多的特点外，CMML及不典型CML无Ph染色体或BCR-ABL融合基因。
4.其他 CML的脾肿大还应与肝硬化.血吸虫病.黑热病.霍奇金病.肝糖原累积病等引起的脾大相鉴别。CML合并脾梗死引起的左上腹剧痛应与相关急腹症相鉴别。但由于本病有特殊血象，鉴别并不困难。
(六)CML分期
1.慢性期① 外周血(PB)或骨髓 (BM)中原始细胞
1.2 Euro score 0.666（年龄≥50岁）+ (0.042 x脾脏大小)+
1.0956 （当血小板≥1500 ×109/L+(0.0584×原始细胞数)
+ 0.20399（当嗜碱性粒细胞>3% +(0.0413 ×嗜酸性粒细胞) ×100 ≤780781-1480 >1480 EUTOS score 脾脏大小×4 + 嗜碱性粒细胞×7 ≤87 >87 血小板计数（×１０９／L），年龄
为岁数，脾大小为肋下厘米数，原始细胞.嗜酸性粒细胞.嗜碱性
粒细胞为外周血分类百分数。所有数据应当在任何CML相关治疗
开始前获得。
四.治疗
（一）新诊断CML-CP患者的初始治疗： CML治疗经历了放疗.化疗.免疫治疗.骨髓移植.分子靶向治疗等一系列治疗措施，疗效逐渐提高。放疗.化疗以改善症状为主，无法改变CML自然病程。二世纪七年代异基因造血干细胞移植使得CML可以治愈，但受年
龄和供者的限制仅约三分之一患者有条件接受移植，并且移植物
抗宿主病.感染.复发一直是制约移植疗效的三大难题。二世纪八
年代初干扰素的应用约可使10～20%患者获得细胞遗传学完全缓解，以干扰素为基础的治疗成为九年代缺乏移植条件的CML患者
的治疗首选。二世纪九年代末酪氨酸激酶抑制剂(TKI)甲磺酸伊马替尼（Imatinib mesylate, IM）成功用于临床，成为CML治疗的里程碑，CML的治疗进入了分子靶向治疗时代。xx年国际上已公
认伊马替尼是CML慢性期的一线治疗,干扰素不再推荐作为CML的主要治疗选择，异基因移植退出CML一线治疗。随着二代.三代
TKI的出现，CML一线治疗TKI选择更多样，异基因造血干细胞移植也成为CML
二.三线治疗的选择。依据患者的自身状况及预后分层采用个体化的恰当治疗方案是提高疗效.延长患者生存期最根本有效方法。
1.酪氨酸激酶抑制剂治疗 (1)一线TKI药物种类目前国际指南推荐新诊断CML慢性期患者的一线治疗药物包括伊马替尼
400mg/天，尼洛替尼600mg/天(300mg，2次/天)，达沙替尼
100mg/天。获得中国SFDA批准的一线治疗药物为伊马替尼和尼洛替尼。三种药物一线治疗的近期和远期疗效见表2。
表2 三种一线TKI药物疗效比较试验治疗 Ccyr% MMR% EMR% EFS/PFS% OS% 最长随访时间10年 0年 IRIS 伊马替尼
n=3048393808311年2年5年5年 DASISION 达沙替尼
n=25986768485915年伊马替尼n=2608264848690 ENESTnd 尼洛替尼300mg Bid, n=28287779195926年尼洛替尼400mg Bid,
n=2818577899796 伊马替尼n=2837760679391 (2)如何选择一线治疗药物新诊断CML-CP治疗选择多样，在规范监测和正确支持治疗情况下TKI耐受性良好。伊马替尼.尼洛替尼的不良反应存在差异，因此患者的基础状况在药物选择上是重要的影响因素。
伊马替尼治疗部分不良反应严重影响生活质量，包括体重增加.疲乏无力.外周及眶周水肿.骨骼肌肉疼痛.恶心等。多数为低级别轻度到中度，5-10%长期治疗患者出现肌酐升高。
尼洛替尼治疗导致部分患者血糖升高.脂肪酶升高，对于未得到有效控制的糖尿病或胰腺炎病史患者，应当谨慎处方尼洛替尼。临床前研究显示尼洛替尼可能延长心电图的Q-T间期，因此尼洛替尼治疗开始前检测心电图(Q-T间期)，保证血钾.血镁在正常范围；尼洛替尼治疗期间仍应监测心电图.血钾.血镁。尼洛替尼应当空腹服用，避免进食尤其是高脂肪饮食后导致的尼洛替尼血药浓度增加。尼洛替尼增加血管痉挛或血管阻塞性事件发生率，包括已报道的心肌梗塞.脑梗塞.外周动脉闭塞性疾病等。ENESTnd研究随访6年数据显示，大约10%患者发生血管事件。因此对于存在糖尿病.冠状动脉疾病.脑动脉血管疾病高风险因素的患者应谨慎使用尼洛替尼作为一线治疗，存在上述疾病史的患者避免使用尼洛替尼。尼洛替尼每日2次空腹使用可能降低药物治疗依从性。
尽管尼洛替尼在内的二代TKI早期治疗反应显著优于伊马替尼，但目前研究并未显示二代TKI一线治疗的长期生存获益，可能与伊马替尼一线治疗失败后二代.三代TKI甚至移植作为有效的挽救治疗方案相关。目前认为二代TKI的主要优势在于降低高危患者的疾病进展。因此，对于高危患者可选择二代TKI作为初始治疗选择。二代TKI能够使更多患者获得稳定的深度分子学反应（DMR）进而成功停止TKI治疗获得TFR。小于50岁的年轻患者因生存期长，考虑到终生服药带来的经济负担.低级别副反应对生活质量的影响，TFR成为这部分患者治疗的目标。相比伊马替尼，二
代TKI的一线治疗诱导DMR具有显著优势。因此对年轻患者可优先考虑二代TKI一线治疗。对于老年患者，高质量的长期生存相比DMR和TFR显得更为重要。
(3)治疗反应监测治疗期间应定期监测血液学.细胞及分子遗传学反应，定期评估患者TKI治疗耐受性，参照中国CML诊疗指南（xx）推荐反应标准（表3）进行治疗反应评估（表4）。早期的分子学反应（EMR）至关重要，特别是TKI治疗三个月的BCR-ABL水平。临床治疗反应包括最佳反应.治疗失败以及警告。血液学.细胞遗传学以及分子学监测参照表5进行。分子学反应评估采用外周血检测BCR-ABL1转录本水平，建议使用BCR-ABLIS来反映BCR-ABL(P210)转录本水平以正确评价患者疗效。建议实验室在检测体系稳定后尽早获得有效的转换系数(CF)以转换BCR-ABLIS，并通过定评估即室间质控样品比对校正来保证CF持续准确。此外，CF仅适用于具有P210型BCR-ABL.转换后BCR-ABLIS10000) 部分 PCyR Ph+1%-35% 分子学反应MR4 BCR-
ABL1( IS)≤0.01% (ABL1转录本>10000)
次要 mCyR Ph+36%-65% 分子学反应MR
4.5 BCR-ABL1( IS)≤0.0032% (ABL1转录本>32000)
微小miniCyR Ph+66%-95% 分子学反应MR5 BCR-
ABL1( IS)≤0.001% (ABL1转录本>100000)
无 Ph+ >95% 分子学无法检测UMRD 在可扩增ABL1转录本水平下无法检测到BCR-ABL1转录本表4 一线TKI治疗CML-CP患者
治疗反应评价标准时间最佳反应警告失败3月达到CHR基础上BCR-ABLIS≤10% 达到CHR基础上95%)
ABLIS >10% 无任何CyR(Ph+ >95%)
6月BCR-ABLIS35%)
ABLIS >10%12月ABLIS≤ 0.1% BCR-ABLIS > 0.1-1%BCR-ABLIS >1% 任何时间稳定或达到MMR Ph =0，出现–7或7q–（CCA/Ph–）丧失CHR或 CCyR或MMR，出现伊马替尼或其他TKI 耐药性突变，出现Ph染色体基础上其他克隆性染色体异常（附注：CHR:完全血液学缓解；CyR:细胞遗传学反应；PCyR:部分细胞遗传学反应；CCyR:完全细胞遗传学反应；MMR主要分子学反应；IS：国际标准化。）表5 TKI治疗反应监测推荐血液学反应细胞遗传学反应分子学反应激酶突变分析监测频率·每1-2周进行一次，直至确认达到CHR ·随后每3个月进行一次，除非有特殊要求·初诊.TKI治疗
3.6.12个月进行一次，获得CCyR后每12-18月监测1
次·未达到最佳疗效的患者应当加强监测频率·每3个月进行一次直至获得稳定MMR后可3-6月一次·未达到最佳疗效的患者应当加强检测频率·转录本水平明显升高并丧失MMR时应尽早复查·进展期患者TKI治疗前·未达最佳反应或病情进展时监测方法·全血细胞计数（CBC）和外周血分类·骨髓细胞遗传学分析·荧光原位杂交（FISH）·定量聚合酶链反应(QPCR)检测
BCR-ABL转录本水平（国际标准化IS）聚合酶链反应扩增BCR-ABL转录本后测序
（二）CML-CP患者一线TKI治疗不满意患者策略调整治疗失败以及警告的患者在评价治疗依从性.患者的药物耐受性.合并用药的基础上及时行bcr／abl激酶区突变检测，适时更换其他TKI （表6）。二线TKI选择可参照如下原则：
1.应综合考虑患者病史.合并症.合并用药.药物不良反应以及药物说明书并结合BCR-ABL激酶突变类型选择。
2.参照BCR-ABL激酶突变类型：目前以下7种类型突变对于达沙替尼或尼洛替尼选择具有较为明确的指导意义。
（1）T315I：二者均耐药，有条件者可进入临床试验，或选择恰当的治疗方案。
（2）F317L/V/I/C，V299L，T315A：采用尼洛替尼治疗更易获得临床疗效。
（3）Y253H，E255K/V，F359C/V/I：采用达沙替尼治疗更易获得临床疗效二线TKI治疗患者反应评估参照表7进行。二代TKI治疗失败的患者可考虑行异基因干细胞移植。频繁.长期的TKI治疗中断以及患者服药依从性差的问题可能导致不良临床结果，一线TKI耐受不佳的患者应及时更换TKI。良好服药依从性教育以及严密监测对于获得最佳临床疗效非常重要。
表6 一线TKI治疗CML-CP患者治疗调整策略治疗反应评估治疗方案调整最佳治疗反应继续原方案治疗警告1 评
价患者依从性2 评价药物相互作用3 BCR-ABL激酶突变分析1 更换其他TKI（伊马替尼者可更换二代TKI，尼罗替尼治疗者可更换达沙替尼）2继续原方案3 临床试验4一线伊马替尼治疗者可考虑提高剂量治疗失败1 评价患者依从性2 评价药物相互作用3 BCR-ABL激酶突变分析1 更换其他TKI（伊马替尼者可更换二代TKI，尼罗替尼治疗者可更换达沙替尼）2 SCT评估3 临床试验
不耐受1 更换其他TKI2 SCT评估3 临床试验表7 二线TKI治疗CML-CP患者治疗反应评价标准时间最佳反应警告失败3月BCR-ABLIS≤10%95%)
ABLIS >10%无任何CyR(Ph+ >95%)
至少达到PCyR, (Ph+≤35%)
ABLIS≤10%65%)
BCR-ABLIS >10% 达到CCyRABLIS35%)
ABLIS >10%Ph =0，出现–7或7q–（CCA/Ph–）ABLIS > 0.1% 丧失CHR或 CcyR或PCyR或MMR,新发耐药性突变，出现Ph 染色体基础上其他克隆性染色体异常（附注：CHR:完全血液学缓解；CyR:细胞遗传学反应；mCyR: 次要细胞遗传学反应；PCyR:部分细胞遗传学反应；CCyR:完全细胞遗传学反应；MMR主要分子学反应； IS：国际标准化。）
（三）新诊断CML-CP的其他治疗：因各种原因无法使用TKI 治疗的患者可考虑以下治疗方案。
1.干扰素为基础的方案在CML的TKI治疗时代，干扰素为基础的治疗方案逐步成为二三线选择。结合中国的实际情况，以下患者可考虑干扰素为基础的方案：TKI耐药.不耐受且不适合SCT 的CML慢性期患者；各种原因暂时无法应用TKI治疗的或无法坚持长期使用TKI的慢性期患者。
2.异基因造血干细胞移植（Allo-SCT）异基因干细胞移植依然是CML治疗的重要手段，尤其是TKI耐药以及进展期患者。在TKI治疗时代移植不再是CML慢性期患者的一线治疗选择，原则上对至少一种二代TKI不耐受或耐药的患者考虑异基因干细胞移植。因此Allo-SCT作为二线TKI治疗失败后的三线的治疗选择，目标人群包括①标准的伊马替尼治疗失败的慢性期患者，可根据患者的年龄和意愿考虑行Allo-SCT。②治疗任何时候出现ABL基因T315I突变的患者，首选Allo-SCT。③二代TKI治疗反应欠佳.失败或不耐受的所有患者。④更换二代TKI６个月后仍未获得主要遗传学反应者，其12个月获得MCyR以及长生存的可能性明显降低，应尽早考虑Allo-SCT。⑤加速期或急变期的患者。
（四）CML进展期患者治疗
1.加速期治疗：参照患者既往治疗史.基础疾病以及BCR-ABL 激酶突变情况选择适合的TKI，病情回复至慢性期者，可继续TKI 治疗，如果患者有合适的造血干细胞供者来源，可考虑行Allo-HSCT。存在T315I突变或二代TKI不敏感突变的患者应及早行Allo-SCT。有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。
2.急变期治疗：参照患者既往治疗史.基础疾病以及突变情况选择TKI单药或联合化疗提高诱导缓解率，缓解后应尽快行Allo-SCT。有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。
五.停止TKI治疗伊马替尼为代表的TKI治疗显著改善了CML 的预后，是药物靶向治疗人类恶性肿瘤的成功典范。随着患者生存期的显著延长，越来越多的研究者开始关注长期TKI治疗毒副反应对患者生活质量的影响，每日坚持用药对多数患者而言成为艰难挑战，长期治疗对国家和个人造成的经济负担。停用TKI成为解决上述问题的最佳方式。近年来一系列的临床研究证实部分获得持续深度分子学反应的患者能够实现相对持久的安全停药（TFR）。
1.TFR可能性：最早的停药研究是法国的pilot试验。12例长期接受伊马替尼治疗获得至少2年的完全分子学反应（CMR）的患者尝试停药，中位随访
7.5年（
4.4-
8.4年），50%的患者维持持续的分子学反应。法国STIM试验入组100例伊马替尼治疗获得CMR持续2年以上患者，停止伊马替尼治疗12月TFR达到41%，累积60个月TFR高达39%。STIM2临床试验显示停止伊马替尼治疗24个月TFR为46%。澳大利亚白血病与淋巴瘤协作组进行TWISTER试验24个月TFR为47.1%。目
前全球范围进行前瞻或回顾性停药试验数据显示，伊马替尼或二代TKI治疗或DMR2年以上患者停止TKI治疗后TFR在40-60%。
2.TFR停药标准：目前的停药实验数据显示获得持续MR4/MR
4.5以上分子学反应，并且持续超过2年是目前停药试验的前提条件，仅仅获得完全细胞遗传学反应或主要分子学反应的患者停药后均出现迅速的分子学复发。
3.复发并启动再次治疗标准随着停药试验数据的增多逐步发生变化。早期的停药试验以CMR为停药标准，复发标准为丧失CMR 或MMR。ASTIM试验以MMR的丧失作为复发再治疗标准，31%患者停药随访期间出现转录本水平波动，但均在低于0.1%。所有丧失MMR患者接受伊马替尼或二代TKI治疗再次获得分子学反应，仅1例患者再次获得MMR后出现疾病进展。ASTIM试验提示以MMR丧失作为再治疗的标准的临床可行性。其他伊马替尼停药.二代TKI停药数据显示以丧失MMR作为复发再治疗标准在临床可行并且安全。
4.复发后再治疗效果无论是研究者还是患者均关注TKI治疗停止后复发的再治疗药物选择和疗效。无论是前瞻性的法国STIM 系列试验.TWISTER试验.二代TKI停药试验，还是美国.日本的回顾性数据分析，结果均显示TKI治疗获得持续深度分子学反应后停药后复发的患者，对停药前的TKI再治疗敏感，能够再次获得良好的分子学反应，包括主要和深度分子学反应。
慢性粒细胞白血病患者服务手册 CML: A Guide for Patients and Caregivers 本册简介: 任何年龄的人都可能患上慢性粒细胞白血病，但绝大多数的慢粒患者是成人。这本小册子主要是针对慢粒患者，患者家属以及护理人员编写的，旨在帮助他们了解慢粒其及相关治疗.同时,本书也介绍了与该疾病治疗有关的新突破新进展,希望能够给广大的患者带来更多的福音。 第一部分： 什么是慢性粒细胞白血病? 哪些人易患上慢性粒细胞白血病? 医生怎样确诊慢性粒细胞白血病? 第二部分: 慢性粒细胞白血病的治疗方法有哪些? 这些治疗方法有什么副作用? 怎样才能够获得更多信息? 目录 0 引言 1 了解慢粒 1.1 体征和症状 1.2 血液和骨髓检查 1.3 CML分期 2 治疗 2.1 慢性期的治疗-药物治疗 2.2 加速期或急变期的治疗(a) 2.2 加速期或急变期的治疗(b) 2.2 加速期或急变期的治疗(c) 2.2 加速期或急变期的治疗(d)
2.3 相关疾病 2.4 临床试验 2.5 与医生交谈 2.6 应对CML 0引言 任何年龄段的人都可能患上慢性粒细胞白血病（以下简称慢粒或者CML），但绝大多数的慢粒患者是成人。 这本小册子是为慢粒患者、患者家属以及护理人员编写的，旨在帮助他们了解慢粒及其治疗方法。同时，本书也介绍了有关此病治疗的最新进展，希望能为广大的患者带来前所未有的福音。 第一部分为您讲述： 什么是慢性粒细胞白血病? 哪些人易患上慢性粒细胞白血病? 医生怎样确诊慢性粒细胞白血病? 第二部分为您讲述: 慢性粒细胞白血病的治疗方法有哪些? 这些治疗方法有什么副作用? 如何获得更多信息? 1 了解慢粒 白血病是一种恶性肿瘤，主要分为四种。慢粒(CML)是其中之一。 慢粒的发病源于单个干细胞的变化。干细胞存在于骨髓中，可以分化成红细胞、白细胞和血小板。 每个有核细胞都有携带基因的染色体。基因指导细胞行使功能。正常细胞内有22对常染色体，编为1-22号。除此之外，女性还有两条X染色体，男性则还有一条X及一条Y染色体。 慢粒患者的9号和22号染色体中有些基因片段发生了交换，这种染色体基因片段的交换称为“易位”。 9号染色体的断裂发生在ABL基因处，而22号染色体的断裂发生在断裂点簇集区（BCR）。 9号染色体断裂片段易位至22号染色体断裂处末端，形成了BCR-ABL融合基因。 针对BCL-ABL基因的药物靶向治疗将从第11页起详细叙述。 医生们正致力于弄清导致Ph染色体和BCR-ABL基因的原因。 可能的原因有以下这些: 极高水平的辐射（比如第二次世界大战中原子弹爆炸幸存者受到的核辐射）。 治疗其他肿瘤时使用的高剂量放疗。 正常的牙科和医用X光检查不会引起慢粒，慢粒也不会传染。 1.1体征和症状 慢粒(CML)患者的体征和症状进展缓慢，一些患者是通过体检时的血常规检查才得知自己患上了慢粒。 慢粒患者可能出现如下症状： 易疲倦 活动后呼吸短促 皮肤苍白 脾肿大（位于左上腹部） 夜间盗汗
慢性粒细胞白血病 定义：慢性粒细胞白血病简称慢粒，是伴有获得性染色体异常的多能干细胞水平上的恶性变而引起的一种细胞株病。 病因：慢粒的病因迄今仍未完全明了，是物理、化学、遗传等多因素性疾患。 1.细胞遗传学慢粒患者有特异的细胞遗传学异常，即伴标记染色体ph1已得到公认。 2.G6PD同工酶慢粒的克隆性质进一步亦为G6PD同工酶的研究所证实。目前已知G6PD的基因密码子定位在X染色体上，在女性体细胞中二个G6PD调节基因仅其中之一处于活动状态。作为G6PD杂合子的女性，体内应存在着二种细胞群体，即G6PDA和B同工酶。研究发现携带有G6PD同工酶的杂合子女性慢粒中，其粒细胞、单核细胞、红细胞及淋巴细胞仅有一种A型或B型的G6PD同工酶，更进一步地提示慢粒的病变起源于多能干细胞水平上。 3.细胞动力学慢粒时全身粒细胞总量有明显增加，而这种数量的增加并非由于白血病细胞的迅速分裂和增殖，亦不是因成熟障碍所致，是白血病细胞通过增殖池以及血中的时间延长，以白血病化的干细胞池扩大，正常造血干细胞池缩小导致大量细胞的积聚。 4.脾脏因素脾脏在慢粒发病机理中所起的作用，虽尚未阐明，但许多实验和临床观察表明脾脏有利于白血病细胞移居，增殖和急变。 病理生理学 慢粒的病理主要为血液、骨髓和脾内充满大量幼稚粒细胞。肿大的脾脏、正常结构为髓外造血细胞所取代，有粒细胞、幼红细胞和巨核细胞，甚至可发生梗死。轻度肿大的肝脏，虽有髓细胞浸润，但对肝细胞无明显损害。骨髓除见有各阶段粒细胞，并有一定程度纤维变性，随病程的进展，骨髓纤维变性不断加重，骨质硬化、髓腔狭窄，造血细胞显著减少。 诊断标准： 1.慢性期 (1)临床表现：无症状或有低热、乏力、多汗、体重减轻等症状，有肝脾肿大或不肿大。 (2)血象：白细胞数增高，主要为中性中、晚幼和杆状核粒细胞，原始细胞(Ⅰ型十Ⅱ型)≤5%～10%，嗜酸、嗜碱粒细胞增多，可有少量有核细胞。 (3)骨髓象：增生明显至极度活跃，以粒系增生为主，中、晚幼粒和杆状核粒细胞增多，原始细胞(Ⅰ型十Ⅱ型)≤10%。 (4)染色体：有ph1染色体。 (5)CFU一GM 培养：集落和集簇较正常明显增加。 2.加速期(具有下列两项者，可考虑为本期) (1)不明原因的发热、贫血、出血加重，和(或)骨骼疼痛。 (2)脾脏进行性肿大。 (3)不是因为药物引起的血小板进行性降低或增高。 (4)原始细胞(Ⅰ型十Ⅱ型)在血中及(或)骨髓中＞10%。 (5)外周血嗜碱粒细胞＞20%。 (6)骨髓中有显著的胶原纤维增生。 (7)出现ph1以外的其他染色体异常。
慢性粒细胞白血病病人的护理措施【最新】 1. 临床表现 ①慢性期，有乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等非特异性表现，脾大最为突出，半数病人有肝大。部分病人有胸骨中下段压痛。 ②加速期，有发热、虚弱、体重下降，脾迅速肿大，胸骨和骨骼疼痛，逐渐出现贫血和出血。 ③急变期，为慢粒的终末期，临床表现与急性白血病类似，一般在数月内死亡。 2. 辅助检查 ①血象，白细胞总数明显增高，分类有大量中性粒细胞，原始细胞一般为1%~3%，不超过10%;血红蛋白和血小板计数减少。 ②骨髓象，是确诊慢粒的主要依据。骨髓增生明显活跃至极度活跃，以粒细胞为主，原始细胞小于10%。
③其他，染色体检查和血液生化检查均有助于诊断。 3. 治疗要点 ①化学治疗，羟基脲为当前首选化疗药物。 ②α干扰素，为无造血干细胞移植条件的慢性粒细胞白血病病人的首选治疗方法。 ③骨髓移植。 4. 护理措施 ①一般护理，保持安静、舒适的环境，卧床休息，取左侧卧位以减轻腹部胀痛，防止脾破裂。指导病人少量多次进食、进水，以减轻食后腹部饱胀感。 ②病情观察，每日测量病人脾的大小、质地，检查有无压痛，并做好记录。一旦突然发生脾区剧痛，要密切观察生命征，及时发现有无休克等脾破裂征象;发现不明原因的高热、贫血、出血加重、脾脏进行性肿大等慢粒急变表现，要及时报告医师，并配合处理。
③用药护理，化疗期间按医嘱准确给药，记录24小时出入液量，注意观察有无血尿或腰痛发生，以早期发现化疗副反应。鼓励病人多饮水，保证每日尿量在1500ml以上。遵医嘱给予别嘌呤醇口服，以抑制尿酸的形成、减轻化疗副反应。 ④贫血、出血、感染的护理。 5. 健康教育 ①向病人介绍慢粒的有关知识。说明同种异基因骨髓移植是迄今治愈慢粒最有效的方法。 ②指导病人合理饮食，保持乐观情绪，适当进行身体锻炼。保持良好的卫生习惯，季节变化时及时增减衣服，防止感冒。 ③告知病人出院后遵医嘱继续服药治疗、定期门诊复查。如有不明原因的高热、脾脏迅速肿大、脾区疼痛等，应及时就诊。
慢性粒单细胞白血病 一、概述 慢性粒单核细胞白血病(CMML)是临床上少见的血液肿瘤,其发病率在60岁以上人群约为3/100000,慢性粒单核细胞白血(CMML) 是一种骨髓造血干细胞的克隆性疾病,其特征是骨髓粒、单核系细胞显著增殖, 外周血中单核细胞增多(>1×10^9/L) 。2001 年WHO造血和淋巴细胞肿瘤分类中，将CMML归属于骨髓增生异常/骨髓增殖综合征(MDS/MPD) 。其特征是同时具有病态造血和骨髓增殖特点。 中医认为慢粒单归属于“虚劳”、“郁证”“症瘕”、“积聚”范畴，是内伤与外感相互作用所致。本病的发生乃先天禀赋不足或后天失养引起脏腑亏虚，或由于外感六淫、内伤七情等引起气血功能紊乱，脏腑功能失调，致使毒邪乘虚而入，为气血痰淤邪毒相互搏结而引起本病。 二、病因 （一）、中医病因 “气血不通，血壅不流”，气行则血行，气滞则血瘀。正气不足，毒
邪入侵，客阻经络，结块成形。毒邪太盛，伤其正气，邪毒内聚，滞留不散，亦可交合成块。长期肝气郁结，土壅木郁，剑下故见肝脾肿大；气冲咽喉，结于颈项，可见颈部肿大；肝气不舒，通道受阻，经络瘀滞于阴部，可见腹股沟淋巴结肿大。所谓“正气存内，邪不可干”、“邪气所凑，其气必虚”。正气不足为病之根本，邪实瘀毒为病之标，病位在肝、脾、肾，乃虚实夹杂之证。 （二）、西医病因 具体病因不明。没有特异性的染色体异位。常见的临床症状有发热、感染、出血、疲乏、体重减轻、盗汗等，约半数病人有肝脾肿大。CMML 患者中位生存期约20个月，生存期可能与骨髓原始细胞比例有关。目前尚无特效的治疗方法。 三、临床表现 病人因骨髓增生异常而发生血细胞减少可表现为乏力、心悸、苍白、低热、感染或出血等。表现在骨髓增殖性上的特点如：异常单核细胞增生，且这种细胞有浸润的特征，如皮肤、腺体、齿龈、骨等髓外浸润，淋巴结、肝脾肿大，甚至巨脾。有作者报道[5]24例患者中，50%病人出现肝大，45.8%出现脾肿大，20.8%出现淋巴结受累。
成人慢性粒细胞白血病诊疗规范(年版) 一、概述 慢性髓性白血病（，常称为慢性粒细胞白血病）是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，常以外周血白细胞异常升高及中性中、晚幼粒及成熟粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞增多为其特征。９５％以上的患者具有染色体，所有的都有和基因重排。 以伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂()作为一线治疗药物使患者的年生存率达～,尼洛替尼、达沙替尼等二代一线治疗能够获得更快更深的分子学反应，亦成为患者的一线治疗药物选择。治疗获得持续稳定的深度分子学反应超过年以上的患者，部分能够获得长期的无治疗缓解（，,），即功能性治愈。异基因造血干细胞移植（）曾经是的一线治疗方案，但供者来源、患者年龄、移植相关风险等多种因素限制其应用,逐步成为治疗失败或不耐受后的二线甚至三线治疗选择。在的治疗中应该在详细评估患者的全面情况后，向其推荐优先治疗药物选择，参考患者的治疗意愿，进行下一步治疗。 二、诊断技术和应用 （一）高危人群的监测筛查
约占成人白血病的，全球年发病率约为（）万人。我国年发病率为（～）万人。随着年龄增加，发病率有逐步升高的趋势。美国低于岁人群年发病率大约万，岁人群年发生率增加至万，中位发病年龄岁；欧洲患者中位年龄为岁。中国患者较西方更为年轻化，国内几个地区的流行病学调查显示中位发病年龄～岁。致病的病因比较复杂，较为公认的因素是电离辐射，暴露于辐射的人群有较高的发病率。没有证据表明其他因素与的相关性。 （二）临床表现 .症状 起病缓慢，其自然病程包括慢性期、加速期及急变期。患者是在症状出现之后方去就诊并得以诊断。部分患者在体检或其他原因检验血细胞计数时才发现血液异常。的患者初诊时为慢性期。 慢性期患者主要临床表现为贫血和脾脏肿大相关的症状。包括疲乏无力、消瘦、萎靡不适、纳差、早饱感、左上腹或腹部的疼痛不适等。早期一般无出血症状，后期约有３０％患者表现不同程度的出血，如鼻出血、齿龈出血、皮肤瘀斑、消化道出血、视网膜出血等。女性可有月经过多。颅内出血少见。出血原因与血小板减低（少见）或血小板功能异常有关。少数患者出现血小板及白细胞显著增高导致栓塞及其相关症状，例如脾梗塞引起的左上腹急
龙源期刊网 https://www.doczj.com/doc/2f12130963.html, 慢性粒细胞白血病患者化疗的护理体会 作者：姜俊珍孔晓繁 来源：《健康必读·下旬刊》2011年第12期 【中图分类号】R473.73 【文献标识码】B 【文章编号】1672－3783(2011)12－0176－01 【摘要】慢性粒细胞白血病是一种发生在早期多能造血干细胞上的恶性骨髓增生性疾病，本文通过从心理、生活、饮食、中药、预防交叉感染等方面的重点护理，收到满意的效果，有针对性地实施个体化护理，解决患者的心理障碍，使患者重新树立自信心。 【关键词】慢性粒细胞；化疗；护理体会 慢性粒细胞白血病（CML）是一种发生在早期多能造血干细胞上的恶性骨髓增生性疾病（获得性造血干细胞恶性克隆性疾病）［1］。本病一旦发生急变，治疗将很难奏效，因此应着重于慢性期的治疗，在治疗上，以化疗为主，化疗时的不良反应常常较严重，主要表现为骨髓抑制、胃肠道反应、局部静脉炎，不但给患者带来了身体上的痛苦，也有精神上的创伤。笔者通过临床实践，对以下护理要点加以重视，收到满意的效果。现将护理体会报告如下。 1 资料与方法 1.1 一般资料:我科2009年8月～2011年3月共收治慢性粒细胞白血病患者30例，其中男19例，女11例，年龄17～40岁，所有病例为血象、骨髓象、中性粒细胞碱性磷酸酶测定、细胞遗传学及分子生物学改变，证实为慢性粒细胞白血病。 2 特殊药物的配制及输注 2.1 化疗药物的配制：化疗药物原细胞毒类药物，配制时严格执行无菌操作，并需带手套，如皮肤粘膜不慎接触药物，应立即用肥皂水清洗。 2.2 化疗药物的输注：选择好输液部位，合适的部位为前臂，首先应考虑采用中心静脉留置针，或经外围插管的中心静脉导管，无条件时应由从小到大，由远端到近端，应避免在同一部位多次穿刺。在化疗药物输注时，必须用0.9%的氯化钠溶液诱导，确保针头在静脉内时才能注入化疗药物，在输注化疗药物过程中加强巡视病房。 3 护理体会 3. 1 心理护理:患者确认了CML的诊断后，会产生焦虑、抑郁、恐惧的负面情绪，我们必须做到接近患者，对患者作全面的了解和调查，如：个人婚史、家庭生活、经济情况、患者性格等。搞好护患沟通工作，鼓励患者诉说悲哀的心情，并给予同情理解以及正确的引导。对患
慢性粒细胞白血病（慢性期）临床路径 一、慢性粒细胞白血病（慢性期）临床路径标准住院流程 （一）适用对象。 第一诊断为慢性粒细胞白血病（CML，慢性期）。 （二）诊断依据。 根据《血液病诊断和疗效标准》（张之南、沈悌主编，科学出版社，2008年，第三版）、根据《World Health Organization Classification of Tumors. Pathology and Genetic of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissue》（2008）。 1.临床表现及体征：常见的临床症状包括乏力、头晕、腹部不适，也可出现全身不适、耐力减低、恶心等症状。 2.实验室检查： （1）外周血：白细胞数增多是本病的显著特征，分类中可见到各阶段原始及幼稚粒细胞，大多数患者嗜酸和嗜碱粒细胞增多，贫血多为正细胞正色素性，血小板多数增高或正常，增高程度与白细胞水平无相关性；
（2）骨髓：骨髓细胞显著或极度增生且以粒系增生为主；（3）遗传学／分子生物学：是确诊CML的必备条件，细胞遗传学检查发现Ph染色体或分子生物学检查证实BCR/ABL 融合基因存在均可确诊为CML。 3.分期： （1）慢性期（CP）： ①外周血或骨髓中原始细胞<10% ②没有达到诊断加速期或急变期的标准 （2）加速期（AP）： ①白细胞计数进行性增高和（或）进行性脾肿大 ②与治疗不相关的持续血小板减少<100*109/L）或增高>1000*109/L ③克隆演变 ④PB中嗜碱细胞≥20% ⑤PB或BM中原始细胞10%-19% （3）急变期（BP）： ①PB或BM中原始细胞≥20% ②骨髓活检原始细胞集聚
成人慢性粒细胞白血病诊疗规范(2018年版) 成人慢性粒细胞白血病诊疗规范(xx年版) 一.概述慢性髓性白血病（CML，常称为慢性粒细胞白血病）是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，常以外周血白细胞异常升高及中性中.晚幼粒及成熟粒细胞.嗜酸性粒细胞.嗜碱性粒细胞增多为其特征。９５％以上的患者具有Ph染色体，所有的CML都有BCR和ABL1基因重排。 以伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)作为一线治疗药物使CML患者的10年生存率达85%～90%,尼洛替尼.达沙替尼等二代TKI一线治疗CML能够获得更快更深的分子学反应，亦成为CML 患者的一线治疗药物选择。TKI治疗获得持续稳定的深度分子学反应超过2年以上的患者，部分能够获得长期的无治疗缓解（TFR，treatment free remission,），即功能性治愈。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）曾经是CML的一线治疗方案，但供者来源.患者年龄.移植相关风险等多种因素限制其应用,逐步成为TKI治疗失败或不耐受后的二线甚至三线治疗选择。在CML的治疗中应该在详细评估患者的全面情况后，向其推荐优先治疗药物选择，参考患者的治疗意愿，进行下一步治疗。 二.诊断技术和应用 （一）高危人群的监测筛查 CML约占成人白血病的15%，全球年发病率约为（
1.6~2）/10万人。我国年发病率为（0.36～0.55）/10万人。随着年龄增加，CML发病率有逐步升高的趋势。美国低于20岁人群年发病率大约0.2/10万，80~90岁人群年发生率增加至 10/10万，中位发病年龄67岁；欧洲患者中位年龄为60岁。中国CML患者较西方更为年轻化，国内几个地区的流行病学调查显示CML中位发病年龄45～50岁。CML致病的病因比较复杂，较为公认的因素是电离辐射，暴露于辐射的人群有较高的CML发病率。没有证据表明其他因素与CML的相关性。 （二）临床表现 1.症状 CML起病缓慢，其自然病程包括慢性期.加速期及急变期。70%患者是在症状出现之后方去就诊并得以诊断。部分患者在体检或其他原因检验血细胞计数时才发现血液异常。90-95%的患者初诊时为慢性期。 慢性期患者主要临床表现为贫血和脾脏肿大相关的症状。包括疲乏无力.消瘦.萎靡不适.纳差.早饱感.左上腹或腹部的疼痛不适等。早期一般无出血症状，后期约有３０％患者表现不同程度的出血，如鼻出血.齿龈出血.皮肤瘀斑.消化道出血.视网膜出血等。女性可有月经过多。颅内出血少见。出血原因与血小板减低（少见）或血小板功能异常有关。少数患者出现血小板及白细胞显著增高导致栓塞及其相关症状，例如脾梗塞引起的左上腹急性剧烈疼痛，阴茎异常勃起。部分患者存在尿酸增高导致的痛风性关节炎，嗜碱性粒细胞增多导致组胺释放过多引起消化道溃疡。
慢性粒细胞白血病治疗的研究进展 发表时间：2011-11-03T09:37:37.873Z 来源：《中外健康文摘》2011年第23期供稿作者：曲洪澜冯四洲 [导读] 慢性粒细胞白血病（CML）根据自然病程可分为慢性期(CML-CP)、加速期(CML-AP)和急变期(CML-BP)。 曲洪澜1 冯四洲1，2 （1内蒙古林业总医院血液科 022150;2中国医学科学院血液病研究所 300020） 【中图分类号】R730.5【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2011）23-0034-02 【摘要】慢性粒细胞白血病是起源于多能干细胞的克隆增殖性疾病，CML发病是由于导致异常增高的酪氨酸激酶活性的BCR-ABL融合蛋白所致。近年来，CML有许多治疗方法可以选择，α-干扰素治疗使CML-CP患者能够取得较好的完全细胞遗传学缓解率(CGR)和分子生物学缓解；甚至可能治愈。格列卫对CML的治疗在血液学和细胞遗传学方面取得良好的疗效，但很少会导致分子生物学的完全缓解，少数患者都存在着复发的危险和相关的克隆异常，因而格列卫是不能治愈CML的。同异基因造血干细胞移植（HSCT）是目前治疗CML最好的方法,可以提高患者的生存期而且可以治愈。 【关键词】慢性粒细胞白血病干扰素格列卫造血干细胞移植 慢性粒细胞白血病（CML）根据自然病程可分为慢性期(CML-CP)、加速期(CML-AP)和急变期(CML-BP)。85％的患者处于慢性期，一般经3-5年后发展为加速期，6-18个月进入急变期。近年来的研究表明，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），α-干扰素、BCR-ABL酪氨酸酶抑制剂如格列卫等的治疗明显地提高了慢性粒细胞白血病的预后[1]。本文拟就这三种方法治疗CML进展作一综述。 1 α-干扰素 1.1临床资料 1.1.1干扰素最适剂量[2] 一般认为其始剂量为5MU/m2?d，或达到获显著血液学疗效的最大耐受量及患者出现毒性症状需减量，根据WHO毒性反应调整剂量。临床治疗剂量5×106U/m2时，毒副作用即可出现。 1.1.2疗效临床观察表明CML患者α-干扰素治疗比马利兰和羟基脲有更长的生存期，大部分患者应用干扰素单药治疗取得很好的血液学缓解和长期生存。长期随访发现干扰素治疗使慢性期CML患者能够取得15-25%的完全细胞遗传学缓解率(CGR),其中部分患者可取得分子生物学缓解；少部分患者获得CCR也获得了长期无病生存，也可能已治愈。 近来的研究表明CML的特异细胞毒性T细胞与α-干扰素治疗发生疗效有关。其他的一些资料也证实α-干扰素诱导患者产生的T细胞介导的反应是干扰素作用之一，最近在体外研究资料表明干扰素基本活性是针对CML干细胞而不是分化。 2 格列卫 2.1 临床资料 STI571(格列卫)的问世是CML治疗的主要进展之一，于1998年开始应用于临床，成为CML治疗的金标准，它很快代替了干扰素成为治疗CML的一线药物。但大多数临床数据表明格列卫治疗CML虽然疗效显著但还不成熟，大部分试验治疗初诊CML患者临床观察不足2年，其中位生存期为4～6年，然而有关格列卫实验和临床数据包括这些患者早期获得的细胞遗传学缓解证据开始受到了众多研究者极大的关注。 2.1.1格列卫最适剂量和用药时间 CML-CP400mg/d，CML-AP/BC 600mg/d，无效增至800mg～1000mg/d，其半衰期为14～16小时,每天1次用药即可。常见的毒副作用包括恶心、皮疹、肌肉痉挛以及骨痛；偶有骨髓抑制，导致贫血、嗜中性粒细胞减少以及血小板减少；肝脏毒性少见；给药剂量较大时可有下肢水肿以及水钠潴留等。该药的最大耐受剂量或剂量限制性毒性剂量尚未明确。 2.1.2作用机制许多肿瘤存在蛋白激酶活性上调，格列卫作为蛋白激酶抑制剂之一被研制成功，它是一种相对选择的血小板衍生生长因子和胸苷激酶抑制剂。在体外实验中，格列卫在1～10UM浓度时，能选择性对抗CML细胞系和原代细胞，它能抑制90%以上的CML祖细胞,但对正常的造血祖细胞无明显作用。因此,不仅对α-干扰素耐药的CML患者使用格列卫治疗能达到完全缓解，而且格列卫治疗加速期或急变期的患者也取得了较好的疗效。 2.2 耐药机制尽管临床研究表明格列卫治疗CML疗效确切，但部分患者会出现格列卫耐药现象。不少研究表明BCR-ABL基因扩增和突变能够阻止格列卫与BCR-ABL蛋白的有效结合，而且整个病程中均能出现能够导致BCR-ABL非依赖白血病细胞生长的继发性基因突变，但这些机制只能解释一部分CML患者格列卫耐药的原因。CML起源于造血干细胞的过度克隆性增生，像正常造血干细胞一样CML干细胞也能分化，但对疾病状态的维持作用很小。有研究表明CML细胞分化状态不同对格列卫的反应也不同。格列卫对处于分化状态的CML祖细胞有一定的毒性，但干细胞相对或完全对格列卫耐药。一项研究评价格列卫对CML恶性祖细胞的作用，发现格列卫能够对CD34+／CD38-原始祖细胞和CD34+／38+定向祖细胞抑制作用，但不能明显增加这些细胞的凋亡，表明格列卫是通过逆转扩增而不是增加凋亡来抑制CML 祖细胞。这些研究表明格列卫治疗CML能够恢复正常造血是通过去除CML祖细胞的扩增优势而不是清除所有的祖细胞。此外,其他一些研究者发现CML CD34+祖细胞对格列卫也具有不被格列卫杀灭的敏感性，格列卫几乎可以杀死所有正在分裂的细胞，但处于静止期的CD34+细胞可以存活，这些细胞的存在可能与长期治疗后的疾病复发有关。研究者普遍关注的问题是CML患者采用格列卫治疗达到CGR后是否已获治愈？Bhatia等发现CCR后的15例患者均检测到残存BCR-ABL+祖细胞，这一结果表明格列卫不能完全清除原始恶性造血祖细胞,因此,格列卫不能治愈CML。CML干细胞对格列卫耐药的机制还不清楚，但造血干细胞的生物学特征使它们难以成为格列卫的有效靶细胞。 2.3残留病研究表明即使格列卫治疗取得疗效的CML患者,也存在着残留病。RT-PCR技术证实残留的存在；此外,格列卫治疗后还会出现新的细胞遗传学异常。一些研究结果表明CML采用格列卫治疗达到CCR后即使检测不到BCR-ABL融合基因的转录也有可能复发。 2.4新的细胞遗传学异常对46例格列卫治疗后达到完全细胞遗传学反应(CGR)或主要细胞遗传学疗效(MCR)的CML患者的外周血和骨髓进行克隆分析发现大多数患者恢复多克隆改变，但7例（15%）患者在Ph染色体阴性的细胞中发生了克隆性细胞遗传学改变。这些细胞遗传学异常通常和MDS 相关。有学者报道格列卫治疗7例慢性期或加速期的CML患者，其Ph染色体转阴，但检测到克隆性异常，所有患者均有形态上的发育异常，3例患者可见到最常见的细胞遗传学异常是三倍体8。 这些克隆性改变由格列卫引起似乎是不可能的，因为FLalkow等在20多年前就报道了在CML中存在Ph染色体阴性的克隆细胞。但格列卫仍可能与这些异常克隆的出现有关，CML存在Ph染色体阴性克隆的一个解释是CML实际上是正常造血干细胞和CML克隆及其多种无法检测到的异常干细胞克隆共存的一种表现。传统的抗白血病治疗有广泛抑制异常克隆的活性，而CML特异性的靶向治疗如格列卫对缺乏BCR-
慢 性 粒 细 胞 白 血 病 白 皮 书 2015.06
前言 白血病在很多人看来，俨然是一种’绝症”频频见诸报端的白血病患者的故事，更让人谈 虎色变。什么是白血病？白血病是造血系统的恶性肿瘤；我国的发病率为5.76/10 万，在 0-16 岁的儿童群体中，发病率最高的癌症就是白血病。 白血病主要可分为四种类型：急性粒细胞性白血病（AML）、慢性粒细胞性白血病（CML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）。除了这主要的四种类型之外，还有一些较为罕见的白血病如慢性粒单核细胞白血病（CMML）等。在儿童与青少年患者中，急 性淋巴细胞白血病较为多见。 慢性髓细胞白血病（CML ），又称慢性粒细胞性白血病，是骨髓造血干细胞异常增殖形成 的恶性肿瘤，是慢性白血病中最常见的一种类型，约占成人白血病的15% ;可在任何年龄 发生，发病率随年龄的增长而提高。在全球范围内，慢性粒细胞性白血病的发病率为 1.6- 2.0/10 万[1];在中国约为0.36~1/10 万，以中老年人为主。慢性粒细胞白血病 是第一个被证明与染色体异常有关人体肿瘤，但其发病的确切病因至今尚未明确。 慢性粒细胞性白血病的治疗经历了20世纪初的放疗，核素治疗，20世纪50年代的白消 安治疗，60年代的羟基脲，再到80年代的甲异酸，联合化疗，异基因造血干细胞移植， 以及首个能达到完全细胞遗传学缓解的药物治疗一一干扰素治疗。20世纪末，酪氨酸激 酶抑制剂（TKI ）甲磺酸伊马替尼的出现，使得慢性粒细胞性白血病的治疗发生了翻天覆地的变化。这种革命性的治疗方法使得超过80%的首次发病的慢性期CML患者生存时间提 高到8年；慢性粒细胞性白血病患者的10年生存率提高到85-90% 。然而，由于耐药和
慢性粒细胞白血病的诊断依据 日期：2008-8-10 点击：98 【有问必答】 诊断依据 1、临床表现：大部分患者诊断于慢性期（CP）。约20%--40%的病人在诊断时无症状，尽在常规检查时大显白细胞过高。常见的症状有疲劳、体重减轻、贫血、盗汗和脾肿大。少数病人以急变为首发表现，一般状况较差，有重度贫血，血小板减少和巨脾。 2、血象：白细胞数明显增高，以中性粒细胞为主，可见个阶段的粒细胞以晚幼粒细胞和杆状核为主。原始细胞<2%，嗜酸、嗜碱粒细胞绝对值增多。单核细胞一般<3%，血小板正常或增高。多数病人有 轻度贫血。 3、骨髓象明显增生，尤以粒系显著，分化发育正常，无病态造血，嗜酸、嗜碱细胞增多，原始细胞<5%，若>10%则已进展至加速期，约40%--50%的病人的巨核细胞明显增生，有的则正常或轻度减少；巨核细胞可小于正常，并有核分叶少。红系比例常减少，约30%骨髓标本中可见假性戈谢细胞和海蓝组织细胞，若粒系有明显的病态造血或有明显的小的病态巨核细胞或明显的纤维化均提示已进入加速期（AP）。 若原始细胞>-20%，则已进展至急变期（BP）。 4、组化/免疫分型 CML/CP时中性粒细胞的碱性磷酸酯酶染色明显减弱，CML-BP时髓过氧化酶金可增强、减弱或消失。CML-CP时的免疫表型为髓系的弱表达，如CD15+，HLA-DR+。CML-BP时则有各种髓 系和（或）淋系的抗原表达。 5、细胞遗传学 90%-95%CML具有典型的t（9；22）（q34;q11）异常核型，即Ph染色体，除第9号和第22号染色体外，也可有涉及第三或第四条染色体所形成的复杂异位。80%的病人在疾病进展时发生克隆演变，出现Ph以外的染色体异常，常见的附加染色体异常有+8、双Ph，i(17q),—Y等。 6、基因诊断可用FISH，RT—PCR或Sourthernblot技术证明骨髓存在BCR/ABL融合基因。这是诊断CML的金标志，也依此与其他慢性骨髓增生性疾病鉴别。由于BCR断裂点的不同，可形成不同的BCR/ABL 编码蛋白。最常见的在BCR外显子12—15的μ区，外显子17—20或cl—c4，（称为μ-BCR）形成P230融合基因，此类并恩表现明显的中性粒细胞成熟，若断裂在BCR外显子1-2，被称为m-BCR，形成较短的融合蛋白（P190），常见于Ph+ALL，但90%Ph+CML病人中可检测到少量的P190，这类病人往往单核细胞增多， 与慢性单核细胞白血病相似。 WHO分期标准 1、慢性期（CML-CP）如上述，但临床、血象、骨髓象不符合加速期和急变期标准。 2、加速期（CML-AP）具有下列之一或以上者： ⑴外周血白细胞及（或）骨髓中有和细胞中原始细胞占10%-19%。 ⑵外周血嗜碱细胞≧20%， ⑶与治疗无关的持续性血小板减少（<100×109/L）或治疗无效的持续性血小板数增高（>1000×
慢性粒细胞白血病（CML） ※持续性、进行性白细胞增高，不同分化阶段的粒细胞 ※脾大 ※特征：Ph染色体或bcr/abl融合基因 一、临床表现 最典型和突出的症状：进行性脾肿大或巨脾。 二、临床分期——分3期 1.慢性期：原始细胞＜10%。 2.加速期：发热，脾大，药物失效，嗜碱性粒细胞＞20%，原始细胞＞10%。 3.急变期：外周血中原始细胞＞30%，骨髓中原始细胞＞20%，跟急性接近。 实验室检查 1.血象：白细胞显著升高 典型：白细胞升高的同时嗜酸、嗜碱性粒细胞↑ 2.骨髓象： 骨髓增生活跃 原始粒细胞＋早幼粒细胞 慢性期：<10% 急变期：>20% 3.中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP） 减低或阴性（阳性再障） 4.Ph染色体阳性t（9；22）（q34；q11），或者bcr/abl融合基因阳性。——诊断慢粒。 鉴别诊断 （一）分子靶向治疗首选甲磺酸伊马替尼。 （二）化学治疗 1.羟基脲周期特异性抑制DNA合成，起效快，但维持时间短。
2.α-干扰素（INF-α） （三）异基因造血干细胞移植最有效的方法。 45岁以下病人有HLA相合同胞供髓者慢性期缓解后尽早进行。加速期、急变期或第二次缓解期疗效差。 考点汇集 1.化疗首选：甲磺酸伊马替尼 2.α-干扰素：次之 3.羟基脲：TKI和IFN-α均不耐受 4.骨髓移植——根治 男，25岁。乏力、消瘦、腹胀2个月。查体：心肺未见异常，肝肋下1cm，脾肋下 8cm。化验：Hb 138g/L，WBC 96×109/L，Plt 385×109/L。分子生物学检查可见bcr/abl 融合基因。 1.该患者的诊断是 A.急性粒细胞白血病 B.慢性淋巴细胞白血病 C.慢性粒细胞白血病 D.肝硬化，门静脉高压症 E.急性淋巴细胞白血病 『正确答案』C 2.该患者应出现的染色体异常是 A.t（9；22） B.t（8；21） C.t（9；11） D.inv（16） E.t（5；17） 『正确答案』A 3.该患者最有效的治疗是 A.口服伊马替尼 B.DA方案化疗 C.口服苯丁酸氮芥 D.脾切除 E.VLDP方案化疗 『正确答案』A
一、什么是慢性粒细胞白血病？ 慢性骨髓性白血病（chronic myelogenous (or myeloid) leukemia (CML)），又称为慢性粒细胞白血病（chronic granulocytic leukemia (CGL)），是一种造血干细胞克隆增生性疾病。临床上根据其症状可分为慢性期、加速期和急变期。其特点为由于骨髓干细胞失常而导致的，髓细胞的加速且失控地增长，以及髓细胞在血液中的过度积累。其主要临床表现为粒细胞（嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞）及其前体过量。 慢性粒细胞白血病在所有年龄阶段都有发生，但在20～50岁人群中发病率较高。其年发病率为0.1~0.2%，男性发病率略高于女性，占成年白血病患者的15~20%。我国每年新增病例高达30000例。使用传统治疗，病人患病后1~1.5年内由慢性期进入加速期，3~6个月后，进入急变期并死亡，另外有20~25%的病人不经过加速期而直接进入急变期。病人平均存活时间为三年，少于20%的病人能存活五年以上。 二、Bcr-Abl癌基因是慢性粒细胞白血病的元凶 慢性粒细胞白血病的发病机制是9号染色体长臂与22号染色体长臂的异位。临床上以费城染色体，即由于染色体异位而异常短小的9号染色体，为特征。由于此种异位，Bcr基因与Abl基因并置在一条染色体上形成Bcr-Abl（Breakpoint cluster region-Abelson leukemia）癌基因，其编码产生了致癌的Bcr-Abl融合蛋白。这种Bcr-Abl融合蛋白是一种构成性激活的酪氨酸激酶，能导致细胞癌变。而Bcr-Abl激酶也成为了治疗慢性粒细胞白血病小分子药物的主要靶点，通过抑制其活性，可达到控制及改善慢性粒细胞白血病的目的。 三、人类发明治疗慢性粒细胞白血病药物的过程 由于只作用于Bcr-Abl相关蛋白，Bcr-Abl激酶抑制剂以其疗效显著，副作用小的优点，成为慢性粒细胞性白血病的主要治疗手段。目前已有伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼、博舒替尼和普纳替尼等五种Bcr-Abl激酶抑制剂上市。然而，随着临床应用的增加，部分患者对伊马替尼产生了耐药性。伊马替尼耐药的产生主要与BCR-Abl激酶的突变有关，目前已证实的BCR-Abl突变有15种，包括Y253H、E255V、F359V、T315I等在内，其中T315I 在突变中占的比重最大，达20%的耐药程度，且耐药程度最高。随后开发的一系列药物如博舒替尼、巴菲替尼、塞卡替尼等也都对该突变束手无策。更糟糕的是，如果患者反复使用达沙替尼和尼罗替尼等二代激酶抑制剂（TKI），T315I突变的比例会进一步增加。因此，开发针对T315I突变有效的TKI已迫在眉睫，为克服耐药性以及毒副作用问题，多种新型Bcr-Abl选择性抑制剂正在开发中。 本报告所依托的课题就是通过分析已上市的以及开发中的Bcr-Abl抑制剂的化学结构及其与蛋白的结合模式，通过生物电子等排，计算机辅助药物设计等合理设计方法，设计并合成一系列新型抗T315I突变的Bcr-Abl抑制剂，并与生物学家和药理学家合作，进行结构优化，构效关系研究，以及药理、药代性质等成药性评价。
慢性粒细胞白血病 【概述】： 1.造血干细胞恶性增殖性疾病, 以粒系增生为主，无病态造血 2.Ph 染色体t(9;22)(q34;q11)是其特征性的细胞遗传学标志，p210BCR-ABL是其分子发病基础 3.p210BCR-ABL具有很强的酪氨酸激酶活性, 它导致下游一系列信号持续磷酸化，致使发生造血干细胞增殖 失控、抗凋亡和黏附功能缺陷等病理生理变化。 4.慢性期NAP积分低于正常或阴性，急变时NAP积分可能转变至正常或升高 5.发展史 （1）19世纪中叶第一个被命名为白血病。 （2）20世纪60年代初证明CML患者有特殊的Ph 染色体---是肿瘤病中发现的第一个标志染色体。 （后确定为t(9;22)(q34;q21)） （3）20世纪80年代证明了BCR-ABL融合基因是CML的发病基础。 （4）20世纪末酪氨酸激酶抑制剂成功应用于治疗CML。从而开创了研发小分子化合物靶向治疗肿瘤的时代。 6. 【临床】 1.可发生于任何年龄 2.进入加速期或急变期可出现骨痛 【骨髓】 1.形态学、注意blast、basophils的比例 【遗传学检测技术】 1.染色体 (1)敏感性：5％（分析20个细胞） 2.FISH (1)假阳性：1％～10％ (2)Interphase FISH:不需要处于分裂期细胞，PB和BM均可 Hyperphase FISH：需处于分裂期细胞，需BM Double FISH：可监测到所有变型的Ph (3)敏感性：1-5％ 3.分子生物学 (1)敏感性：1/105 4.突变分析 【Ph染色体】 1.9号染色体上c-abl原癌基因易位到22号染色体BCR基因区域，而形成bcr／abl融合基因。 2.常见3个断裂点区： （1) M-bcr：含有5．8 Kb核苷酸，可产生2种形式的bcr／abl融合转录本b2a2、b3a2。蛋白产物皆为P210
慢性粒细胞白血病治 疗进展
慢性粒细胞白血病治疗最新进展 慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)是一种以贫血、外周血粒细胞增高和出现各阶段幼稚粒细胞、嗜碱粒细胞增高、常有血小板增多和脾肿大为特征的起源于多能造血干细胞的克隆性疾病。本病有从慢性期(chronic phase，CP)演变为加速期(accelerate phase, AP) 最终进入急变期(blastic phase, BP) 这样一个病理演变过程，白血病细胞有特征性 t(9;22)(q34;q11)染色体易位（Ph 染色体）及由该染色体易位导致形成的BCR/ABL 融合基因异常。 CML 的年发病率为1/100,000 ，约占成人白血病的15%～20%，高峰发病年龄为50 岁～60 岁，男性：女性为1.4:1 。现代CML 治疗的主要目的是追求细胞遗传学缓解（即Ph+细胞消失率）和分子生物学缓解（即BCR-ABL 融合基因转阴率），而非仅为血液学缓解，争取患者获得长期无病生存。 1．慢性粒细胞白血病的诊断与疗效标准 一个考虑CML 的患者，除仔细询问病史和查体外，还应做以下试验室检查：外周血血细胞计数和白细胞分类计数，生化检查，骨髓穿刺涂片分类计数（需特别注意原始细胞和嗜硷粒细胞比例），骨髓活检，染色体核型分析，荧光原位杂交（FISH）和定量PCR 检测BCR/ABL基因。如果患者Ph 染色体和/或 BCR/ABL 融合基因阴性，则不考虑CML 的诊断。一个CML 慢性期患者确诊后应进行预后评估，现行的预后判断主要有Sokal 等（1984）在国际CML预后研究组上提出的相对危险公式和Hasford 等提出的新积分系统。相对危险度计算公式如下：
慢性粒细胞白血病的临床诊疗分析 发表时间：2018-08-29T11:27:08.487Z 来源：《中国蒙医药》2018年第7期作者：李慧 [导读] 探究慢性粒细胞白血病的临床诊断及治疗。 绥化市中心血站 152000 【摘要】目的探究慢性粒细胞白血病的临床诊断及治疗。方法抽选我院2013年6月～2017年6月收入的16例慢性粒细胞白血病患者资料，进行回顾性分析。结果 16例患者经早期检查，明确诊断，及时采取控制措施，均取得较好疗效。结论及早诊断，及时治疗，可使慢性粒细胞白血病得到一定控制，有效延长患者生命，提高其生活质量，值得临床推广应用。 【关键词】慢性粒细胞白血病；诊断；治疗 慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia，CML，chronic granulocytic leukemia，CGL）约占白血病的20％，男性稍多于女性（1.4～2.2）：1，发病年龄多在40岁以上[1]。现抽选我院收入的16例慢性粒细胞白血病患者资料作为研究对象，以探究慢性粒细胞白血病的临床诊断及治疗。报道如下。 1一般资料 抽选我院2013年6月～2017年6月收入的16例慢性粒细胞白血病患者资料作为研究对象，其中男性患者9例，女性患者7例，年龄42～61岁，平均年龄（53.5±2.3）岁。 2临床特点 2.1 PB白细胞数明显增高，且有幼稚细胞，嗜碱粒和嗜酸粒细胞明显增多，常有贫血和血小板增多，以及肝脾大。 2.2细胞遗传学研究表明，90％以上有Ph染色体t（9；22）（q34；qll），分子水平有BCR-ABL融合基因[2]。 2.3病程可分慢性期（2～6年）、加速期（1～1.5年）和急变期（3～6个月）。20％o～25％无加速期，患者由慢性期直接进至急变期，尤其是急性淋巴细胞急变。 3诊断与鉴别诊断 3.1诊断 3.1.1 CML诊断不难，发现有脾脏增大，PB白细胞明显增高，原始细胞<5％～l0％，并有嗜碱粒细胞和嗜酸粒细胞增多，NAP积分减低或为零，BM象与血象相似，即可初步诊为CML。 3.1.2确诊CML必须作Ph染色体，若阴性应作BCR重排，特别对早期患者，仅有长期A细胞轻度增高，20×109／L左右，分类又无幼稚细胞者。如Ph和BCR重排均阴性可否定CML诊断。CML有二型：Ph+/BCR+-CML和Ph－/BCR+-CML。 3.1.3 90％以上CML-CP，NAP积分减低或缺如[3]。 3.2鉴别诊断 3.2.1反应性白细胞增多，类白血病反应或PB幼红幼粒细胞反应 这些血液学变化可因感染、炎症、骨髓转移癌或实体瘤的副肿瘤综合征所致，常有原发病存在。PB中性粒细胞有毒性颗粒、胞质空泡，幼稚细胞较少，NAP积分增高，Ph染色体和BCR-ABL融合基因阴性。骨髓转移癌时BM涂片或活检标本有异常细胞团簇，正常造血细胞减少或骨髓坏死等。 3.2.2 Ph+或BCR-ABL融合基因阳性急性白血病（AL） 3％～5％儿童急性淋巴细胞白血病（ALL），20％成人ALL（40岁以上可高达40％）及2％急性髓系白血病（AML）可有Ph染色体或BCR重排，主要是成人ALL。少数Ph+-CML其CP不明显以急变就诊，造成与Ph+-AL鉴别困难。 一般言，Ph+-AL有下列不同于CML-BP的特点：（1）无CML特征如巨脾、嗜碱粒细胞增多或血小板增多；（2）无CML-BP常见的染色体异常如双Ph、i（17q）、+8、22q等；（3）BCR断裂点在m区，编码P190蛋白；（4）于缓解后Ph染色体常消失；（5）多数Ph+-AL 为杂合，正常核型与异常核型，髓系表型与淋系表型杂合，但不完全这样。 3.2.3 Ph+或BCR重排血小板增多症 Ph+或BCR+血小板增多症有以下特点：（1）几乎均为女性；（2）多无脾大，少数脾轻度肿大；（3）血红蛋A正常，白细胞数正常或轻度增高，一般<20×109／L，分类常正常，可出现幼稚细胞，但明显少于CML所见，嗜碱粒细胞多不增多，血小板无例外增高，多>600×109／L而<2 000×109／L，形态无明显异常；（4）NAP积分多正常，亦可增高、减低或缺乏；（5）BM多纯巨核系增生，亦可巨核系／92系双系增生，增生的巨核细胞形态可正常，多有小巨核或大而畸形巨核细胞，个别有网硬蛋白纤维化；（6）细胞培养显示CFU-GM 和BFU-E与CML相似；（7）细胞遗传学无经典ET常见的20q－，而有Ph染色体或累及X染色体的Ph复合易位t（X；9；22）（qll；q34；qll）；（8）分子水平有与CML一样的M-BCR重排，极少数为m-BCR重排；（9）可向AL转化[4]。 3.2.4特发性骨髓纤维化 30％CML-CP就有轻度网硬蛋白MF，而MF早期三系血细胞可不同程度先后增高。CML与MF有下列不同：（1）CML白细胞数高常>100×109／L，幼粒细胞较多，很少有核红细胞；而MF白细胞很少>50×109／L，有幼红幼粒血象，泪滴状红细胞明显增多；（2）CML者NAP积分多减低或缺乏，MF则多正常或增高；（3）CML>90％为Ph+或BCR重排，MF则为阴性；（4）CML者JAK2V617F阴性，而IMF50％JAK2V617F阳性。 3.2.5慢性粒一单核细胞白血病（CMML） CMML按FAB分类属于骨髓增生异常综合征（MDS）范畴。有病态造血现象，PB单核细胞增多>1×109／L，BM原始细胞5％～20％，PB白细胞≥l3×109／L，CMML为增殖型，<13×109／L为增生异常型。由于CMML有MPD和MDS双重特点，WHO将其列入MDS／MPD类中，PB单核细胞持久>1×109／L至少3个月，原始细胞<5％，BM原始细胞<10％为CMML-1，PB原始细胞5％～l9％，BM中<20％或PB与BM原始细胞均<20％，而Auer小体阳性则为CMML-2。Ph和BCR重排均阴性。一般CML单核细胞不增高（m-BCR重排者，单核细胞可增