药品生产设备清洁验证要点及缺陷分析
摘要：根据全面梳理目前的药品生产设备清理验证相关法律法规，从质量认证体系和生命周期管理的角度分析清理验证，确定了药品生产设备清理验证的关键点，构建了关键点框架图。统计分析药品检测中发现的药品生产设备清理验证缺点，清理验证疑难问题的识别和遍布，可以为我国药品制造业企业进一步完善药品生产设备清理验证给予思路和参照，也可以为药品检测中清理验证的系统性检验提供借鉴。
关键词：药品；生产设备；清洁
引言
在药品生产过程中，因清理不到位所导致的药品安全事故司空见惯。全世界药品检测中发现，药品制造业企业在生产设备清理验证层面很容易出现缺点，在其中可能会影响药品品质，引起药品安全隐患。在质量认证体系和验证生命期水平上，搞好生产设备的清洗验证工作，是保障药品品质的重要环节，必须有目的性的分析和科学研究。
一、药品生产设备清洁验证法规指南概述及要点结构分析
（一）药品生产设备清洁验证法规指南概述
验证的目的在于证实生产线设备的清洁可以持续清理到产品、有机溶剂、少量残余物可接受的限度，避免可能的污染和交叉污染。世卫组织(WHO)、美国注入研究会(PDA)、国际性药品验证合作组织(PIC/S)等组织也制定了相对应的清洁验证手册。总的来说，法律法规和技术规范的关键基本要求验证清洗方法，验证其清洗实际效果。在其中，充足评定机器设备主要用途、线上生产制造、清洗方法、最坏标准、采样方法和采样利用率、采样部位、限制标准和残余检验方法等多种因素，进行相应的不断确定和再验证。此外，需要注意规范的清洁操作流程文档、清理验证计划方案、日常监管。
（二）基于质量管理体系及验证生命周期的药品生产设备清洁验证要点结构
清洁验证是GMP里的明确规定，是保障生产机器设备合理清洁的关键确保，
一定要药物生产质量管理体系内容。清理验证的实施必须满足质量管理体系的需求，将清理验证从质量管理体系中提取出来进行分析，很容易出现连接性和系统
性问题。充分考虑全部清理验证全过程，它们有自己的生命周期时间，比如清理
验证的设计和开发、清理验证的执行、清理验证的持续监控和再次验证。科学合
理高效的生产机器设备清理验证必须从质量管理体系和生命周期的视角操纵主要
因素。清理是计量检定的一种，务必遵照计量检定的统一规定。验证理应按照验
证整体规划和验证管理原则的规定开展。在所有验证环节中依照质量风险管理的
需求，高度重视文件和记录的管理方法，确保数据库的稳定性。实施里的变动、
误差、超标准和超标结论应通过相对应步骤严控，并且在验证报告中展开分析和
叙述。
在清洁验证生命周期的三个阶段中，第一个阶段是设计和开发环节，这和最
重要的一点相关。要结合生产线线上生产状况、设备运行状况、原辅料清洗水平、同一生产线生产药物特性(包含制剂、活性成分、辅材)，制订洗涤方式，制订限
定规范，制订和验证活力残余检测方式。根据对设备和生产的分析，确认了采样
位置和采样方式，验证了采样利用率。依据使用到清洗的时间间隔、最多生产时长、较大生产大批量等点评来确定最烂标准。根据对类似药品和机器设备的分析，确认了清理验证支撑架设计。
接下来是验证实施环节。在设计设计阶段工作中，建立相应药物生产机器的
规范清理安全操作规程，制订清理验证计划方案，对从业清理工作的人员进行严
格监管。清理验证实施环节中，留意设备校准、清洁用品、采样工具的管理方法，确保验证实施环境与具体生产存储自然环境一致，最少开展三次验证，最终形成
清理验证汇报。
最终，再次监测和重新验证。清理实施进行且清洁方法合理后，还需不断检
测以确保清洁方法的持续实效性。日常清理检测规范(如估测、pH、导电率和总
有机碳检测等)，根据按时确定和按时评定，确保高效率运作，如果需要进行重
新验证，突发情况(引入新品、更改清理方法等)，很有可能需要重新验证清理。
多种产品在同一线上的公司，监督检查关键理应包含清理验证。在计量检定的各类缺陷中，最开始出问题的是残留限定规范，包含不合理残留检测项目。(如只检验洗洁剂残留，只开展看着残留检验，不检验烧碱溶液泡浸清洗后机器设备的pH值等)。要求实际限定值的依据不够(比如，紫外线OD值低于特殊值等)。没法依照验证计划方案查验全部新项目。
其次数据可靠性缺点，主要是清洗验证汇报及应附清洗纪录的内容和信息有缺陷或问题(如机器设备清洗纪录未记录清洗方法和全过程、一部分机器设备清洗验证数据信息被泄漏、设备型号信息不正确等)。中，检验样品的检测数据处理方法不合规(手动式积分、积分严禁基本参数等)。
第三，有一些机器设备未经清洁和验证。除一部分机器设备外，一部分非专用型过滤芯和联接管路没经清洗验证。洗涤方式存有的关键关键是洗涤方式不会考虑总体目标物质的溶解性，清洗加工工艺(如浸洗用有机溶剂量)不具体，人力清洗操作中工作人员、时间等因素点评不足。采样方法和利用率难题主要包含采样方式只应用冲洗法，采样要求可操作性差(采样地区、采样方式、数据图表等叙述不清楚)。采样者未进行采样利用率验证，采样利用率验证的物质的量浓度没有在容许范围之内。验证未挑战最差条件的缺陷中，主要是品种转变、从生产完毕到逐渐清洗的最长时间和最多清洗周期时间没有通过清洗验证获得验证。采样点难题偏重于挑选较难清洗的点和选定采样点象征性。再验证主要是对文件规定的再验证周期时间并没有有效根据，没按规定进行定期再验证。
另外，对于在清洁认证中可能出现的错误，也发现有与清洁认证相关的在线上风险分析报告、以统计分析等方式的测试、小批量的测试等一系列情况。除对药品制造企业实施的GMP跟踪审核之外，在新医疗器械的生产现场检验中，对新申报生产企业的目前产品实施清洁认证也是检验要点，包含新产品对现有产品的影响和目前产品对新引入产品影响的。近些年，在注册生产现场验证中，存有公司一线生产的细胞毒性药物清理验证不完整、存有污染和交叉式污染安全隐患情况等，产品没获准许。
近些年，依据管控合作合同，在我国药品监督机构还应当海外药品检验管控(如世卫组织、美国食品药品监督管理局等)邀约，对国内一部分药品制造业企业进行考察。与我国药品检验对比，海外药品检验和观察的缺陷种类基本一致，除各种缺陷占比不一样外，缺陷具体内容也不尽相同。
结语
对制药生产线装置进行科学有效的清理和检验，是避免药物环境污染和交叉污染的最主要措施，特别是多种产品在同一制药流水线上生产，也关系到药物的质量与安全；对药品生产线设备进行清理和检验，对医药制造业企业来说是必不可少的。在日常管理工作中，医药制造企业可依据本文中所提供的药品生产线设备清理检验关键点框架图，分析清理检验的实施状况，并与世界各国在药品检验中常见的问题加以对照，并根据世界各国最新立法政策和具体情况，不断完善和优化地进行检验。
引用文献：
[1]薛峰.关于药品GMP检查中清洁验证常见问题的矫正[J].药学与临床研究,2020(01):74-77.
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学,2017(07):73-75.
[3]姜彬.质量风险管理在非无菌原料药清洁验证评估中的应用[J].中国药师,2017(12):2281-2285.
[4]庄目德. 生物制品清洁验证的实施要点[C].//中国药学会第二届药物检测质量管理学术研讨会论文集,2015:370-372.
药品生产设备清洁验证要点及缺陷分析 摘要：根据全面梳理目前的药品生产设备清理验证相关法律法规，从质量认证体系和生命周期管理的角度分析清理验证，确定了药品生产设备清理验证的关键点，构建了关键点框架图。统计分析药品检测中发现的药品生产设备清理验证缺点，清理验证疑难问题的识别和遍布，可以为我国药品制造业企业进一步完善药品生产设备清理验证给予思路和参照，也可以为药品检测中清理验证的系统性检验提供借鉴。 关键词：药品；生产设备；清洁 引言 在药品生产过程中，因清理不到位所导致的药品安全事故司空见惯。全世界药品检测中发现，药品制造业企业在生产设备清理验证层面很容易出现缺点，在其中可能会影响药品品质，引起药品安全隐患。在质量认证体系和验证生命期水平上，搞好生产设备的清洗验证工作，是保障药品品质的重要环节，必须有目的性的分析和科学研究。 一、药品生产设备清洁验证法规指南概述及要点结构分析 （一）药品生产设备清洁验证法规指南概述 验证的目的在于证实生产线设备的清洁可以持续清理到产品、有机溶剂、少量残余物可接受的限度，避免可能的污染和交叉污染。世卫组织(WHO)、美国注入研究会(PDA)、国际性药品验证合作组织(PIC/S)等组织也制定了相对应的清洁验证手册。总的来说，法律法规和技术规范的关键基本要求验证清洗方法，验证其清洗实际效果。在其中，充足评定机器设备主要用途、线上生产制造、清洗方法、最坏标准、采样方法和采样利用率、采样部位、限制标准和残余检验方法等多种因素，进行相应的不断确定和再验证。此外，需要注意规范的清洁操作流程文档、清理验证计划方案、日常监管。
（二）基于质量管理体系及验证生命周期的药品生产设备清洁验证要点结构 清洁验证是GMP里的明确规定，是保障生产机器设备合理清洁的关键确保， 一定要药物生产质量管理体系内容。清理验证的实施必须满足质量管理体系的需求，将清理验证从质量管理体系中提取出来进行分析，很容易出现连接性和系统 性问题。充分考虑全部清理验证全过程，它们有自己的生命周期时间，比如清理 验证的设计和开发、清理验证的执行、清理验证的持续监控和再次验证。科学合 理高效的生产机器设备清理验证必须从质量管理体系和生命周期的视角操纵主要 因素。清理是计量检定的一种，务必遵照计量检定的统一规定。验证理应按照验 证整体规划和验证管理原则的规定开展。在所有验证环节中依照质量风险管理的 需求，高度重视文件和记录的管理方法，确保数据库的稳定性。实施里的变动、 误差、超标准和超标结论应通过相对应步骤严控，并且在验证报告中展开分析和 叙述。 在清洁验证生命周期的三个阶段中，第一个阶段是设计和开发环节，这和最 重要的一点相关。要结合生产线线上生产状况、设备运行状况、原辅料清洗水平、同一生产线生产药物特性(包含制剂、活性成分、辅材)，制订洗涤方式，制订限 定规范，制订和验证活力残余检测方式。根据对设备和生产的分析，确认了采样 位置和采样方式，验证了采样利用率。依据使用到清洗的时间间隔、最多生产时长、较大生产大批量等点评来确定最烂标准。根据对类似药品和机器设备的分析，确认了清理验证支撑架设计。 接下来是验证实施环节。在设计设计阶段工作中，建立相应药物生产机器的 规范清理安全操作规程，制订清理验证计划方案，对从业清理工作的人员进行严 格监管。清理验证实施环节中，留意设备校准、清洁用品、采样工具的管理方法，确保验证实施环境与具体生产存储自然环境一致，最少开展三次验证，最终形成 清理验证汇报。 最终，再次监测和重新验证。清理实施进行且清洁方法合理后，还需不断检 测以确保清洁方法的持续实效性。日常清理检测规范(如估测、pH、导电率和总 有机碳检测等)，根据按时确定和按时评定，确保高效率运作，如果需要进行重 新验证，突发情况(引入新品、更改清理方法等)，很有可能需要重新验证清理。
在制药企业中，同一设备可能会用于多种产品的生产，在药品生产结束后，对生产用到的相关设备进行有效的清洁，是防止药品污染和交叉污染的必要手段。 在GMP条款中一直强调关于清洁、防止交叉污染的的条款，早在1963年美国颁布GMP条例（133.4）中就写到“生产设备必须保持洁净有序的状态”。为了达到相关法规规范的要求，药品生产企业应保证产品的残留可以通过一定的清洁程序从设备表面清除，并提供书面证据证明各种污染和交叉污染已被有效防止。 设备的清洁程序取决于残留物的性质、设备的结构、材质和清洗的方法，对于确定的设备和产品，清洁效果取决于清洗的方法，书面的、确定的清洁方法即所谓的清洁规程。清洁工艺的运行参数包括清洁剂种类、浓度、接触时间、温度等各种参数。 在制药工业中，清洁的概念是指设备中各种残留物（包括微生物及其代谢产物）的总量低至不影响下批产品的规定的疗效、质量和安全性的状态。通过有效的清洗，可将上批生产残留在生产设备中的物质减少到不会影响下批产品的疗效、质量和安全性的程度。清洁验证即对清洁规程的效力进行确认，通过科学的方法采集足够的证据，以证实按规定的方法清洁后的设备，能始终如一的达到预定的清洁标准。 通常的做法是将清洁验证分为四个阶段，方法开发阶段、方案准备阶段、方案实施阶段、验证状态维护阶段，图1将各个阶段进行流程化，以下分别对其进行阐述。 1.开发阶段 根据产品性质、设备特点、生产工艺及所使用的原辅料等因素进行实验室模拟，拟定清洁方法并制定清洁规程，对清洁人员进行操作培训。 2.方案准备阶段
首先应该准备清洁验证计划，列出清洁验证的设计与策略，对生产设备进行详细考察，确定有代表性的，难清洁的部位作为取样点；计算设备内表面积，根据产品的相关性质选定某种物质作为参照物质，确定清洁后允许的最大残留量为合格标准，验证中通过检验其含量确定设备清洁的程度，必要时还要考察清洁剂的残留量；根据验证共同要 求制订并批准验证方案，开发验证有关的取样方法和检验方法，以保证数据的准确性，在验证开始前需要对有关人员进行培训。 3.方案实施阶段 按照批准的验证方案开展试验获取数据，评价结果得出结论。如验证的结果表明清洁程序无法确保设备清洁达到预定标准，则需要查找原因、修改程序并重新验证，直至结果合格。 4.验证状态维护阶段 已经通过验证的清洁方法随即进行维护阶段，对已投入运行的清洁方法进行监控，对清洁方法的变更实行变更管理，根据监测的结果来看各种生产活动中，所采用的清洁方法能达到的实际效果，以确定再验证的周期进行再验证。 图1 清洁验证四个阶段 2清洁工艺的设计与开发 可将清洗过程分为物理方法与化学方法，物理方法包括冲淋、擦洗、真空除尘，使用物理清洗的方法须考虑残留物的溶解性、批量、及其在设备表面的粘附程度。化学清洗机制包括溶解、乳化、湿润、鳌合、分散、水解、氧化作用等。 残留物与清洗液接触、被润湿、脱离设备表面等共同的过程，在此以最普遍的清洗机制—溶解为例进行详细讨论。 以溶解为机制的清洗过程主要是通过溶剂对残留物的溶解作用以及流动的清洗液对残留物的冲击而使附着在设备表面的残留物进入溶剂中。微观上看溶解的速度取决于单位时间内由溶质表面进入溶液的溶质分子数与从溶液中回到溶质表面的分子数之差。一旦差值为零，表面溶解过程达到动态平稳，此溶液即为饱和溶液。溶解过程中从溶质表面很快形成一层薄薄的饱和溶液，饱和溶液中的溶质分子不断向溶液深处扩散，形成从溶质表面到溶液深处的一
浅谈药品生产设备清洁验证 药品在生产过程中会在设备上形成残留，设备维修或长时间闲置会受到污染。因此，设备的清洁是药品生产企业必不可少的内容。设备的清洁是指在某种条件下，用一种或一套清洗方法，清除掉残留在设备上可见及不可见产品组分的过程，使得下批产品受污染的可能性最小，并达到可接受的残留限度。设备的清洁验证，是企业对其制定的设备清洁规程草案科学性、合理性、合法性（符合清洁标准）进行确认的过程。 1 根据产品性质选择标记物和清洁溶剂 1.1 评枯产品选择清洁标记物由于设备可能生产多个品种，先要掌握每个品种活性成分的理化性质等信息，如：溶解度、活性或毒性大小、砧度、吸附性、活性成分的浓度、日剂量范围、生产批量、辅料对清洗效果影响等。如果企业品种多、溶解性相差大，可把性质相近的产品分组考虑。如水针、油针共用的配液罐；中药水溶性和脂溶性提取物共用的浓缩罐等。一般选择产品组中溶解度小、活性或毒性高的成分作为清洁标记物。 1.2 选择清活溶剂根据产品组及其标记物的性质，选择有效的清洁溶剂。首先应强调：如果有任何可能，不要使用市售清洗剂！使用清洗剂必须对其残留做清洁验证，因此清洗剂的使用引入了复杂及潜在的问题。在水中有一定溶解度的尽量选择水、热水、碱性或酸性水。对于水不溶、极性小的产品组，首选乙醇，其次选择异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲基异丙酮等三级溶剂。但注意车间要有防爆和防污染的直排设施。一、二级溶剂如：乙氰、氯仿、环乙烷等不能作为清洁剂使用。 2 根据设备评估选择清洗方法 药品专用设备通常不需残留验证，只做微生物的清洁验证。对于共用设备必须做残留确认。根据设备材质、结构、几何形状等特点，分为易拆卸可擦洗的设备，最好用擦洗法清洁；不易拆卸或拆卸后也无法擦洗的设备，只能用冲洗法清洁。冲洗法要求清洗液能到达设备内表面的各部位，被清洗的标记物必须能溶解在清洗液中，以保证冲洗样品的一致性及有效性。 3 制定清洗规程草案 3.1 清洗规程草案内容清洗规程草案应包括以下内容：清洁范围、清洁对象、洁具、清洁剂和消毒剂名称及浓度；设备的拆卸程度、清洗和消毒方法及步骤；清洁后检查的要求、干燥和储存条件、清洁有效期等。 3.2 清洁规程草案的要点清洗规程草案中应对易影响清洁效果稳定的因素加以重点描述。如：对从生产结束到清洗开始的时间应有明确规定。特别是用冲洗法清洁外用膏剂、悬浮剂、原料药时更重要。因为干燥的残留物对清洁效果影响很大；在冲洗较长输送管道时，应对冲洗液的流速及时间有明确规定。清洗管道的阀门系统、投料口、观察口等难清洁到的区域应对操作规程作详细描述；对在线清洗(CIP，clear in place）循环的时间、搅拌的速度、冲洗的次数，所用的清洁溶剂数量等要进行考察。如果是手动或半自动清洗，清洗结晶罐时，首次用溶媒量是否要高于药液高度等应作考察。此外还应制定详细、严谨的操作规程，以减少人为操作偏差；设备清洁后，必须干燥，不能存有水，否则易染菌和生菌等。 4 对清洗规程草案进行验证 4.1 样品的采集 4.1.1 捧拭取样点的选择选择取样点的原则必须具有代表性。应包括接触
药品生产设备清洁验证关键点的研究关 键要点 摘要：对设备进行清洗，主要是指在特定条件下进行，在药品生产设备中， 采用一组或同时采用若干种清洁方法，对某些看得见，摸不着的产品成分进行清 洁的工序。在洗涤时，要注意洗涤的程度要符合规定的标准。开展药品生产设备 验证所需风险评价，为制订企业生产设备清洁规程提供了科学依据。 关键词：药品生产设备；清洁验证；关键 1药品生产设备清洁验证概述 在药品的生产中，清洁度对于确保药品质量至关重要，包括对生产厂房进行 清洁、生产工艺用水清洁和生产设备清洗等。在这些设备中，药品生产设备由于 最直接地接触到了药品，因此，它的清洁程度就变得非常重要。当某批药品投产后，需进行品种更换，采用一种或一组清洁方法，除去生产设备中残留药品成分，以达到有关标准要求，即对生产设备进行清洗。另外，还要指出，洗涤完成之后，洗涤所用化学试剂、溶媒和其他物质还必须有效去除，从而确保下一批药品的生 产不受污染的影响，这样才能确保药品生产质量。药品生产设备的清洁验证，则 是清洁有效性与科学性的一种证明方法，必须对药品生产设备实施全面，高效的 清洁验证，需开展的工作如下：首先，要选择合理清洁方法，再做清洁规程，然 后建立清洁验证方案，包括核查目的、测定药品残留物、样品获取方法及验证试 验方法。最后，针对试验结果，提出了相应的数据，并依据数据对其进行了分析 与总结。 2药品生产设备清洁验证法规指南要点结构分析 2.1基于质量管理体系及验证生命周期的药品生产设备清洁验证要点结构
清洁验证作为药品GMP明确要求进行的一项工作，是保障生产设备高效清洗 的重要保障，它不可避免地成为药品生产质量管理体系中的内容之一。实施清洁 验证，必须按照质量管理体系要求进行，游离于质量管理体系之外单独研究清洁 验证，易引发衔接性和体系性问题。在整个清洁验证过程中考虑到，它自身有一 个生命周期，包括清洁验证等设计和研制、执行清洁验证、清洁验证连续监测和 再验证等三个环节。科学有效地开展生产设备清洁验证工作，需要从质量管理体 系和生命周期角度出发，控制关键要素。清洁验证是验证之一，一定要按照统一 的核查要求进行，要根据核查主计划的规定和核查管理的原则进行核查。在整个 核查过程中遵循质量风险管理要求，重视文件和记录管理等问题，并且保证数据 的可靠性。对于执行中发生的更改，偏离、超标和超常结果的严格控制，按照相 应的程序规定执行。清洁验证生命周期三个环节，一，设计和开发阶段，这一阶 段所涉主要内容最为丰富，需结合生产线的共线生产条件、装置的用途、原料药 洁净等级、共线生产药物的性质（它由剂型，活性物质和辅料组成）清洁方法的 发展，确立限度标准，研制和验证了活性残留物的检测方法。通过分析设备情况 和生产情况，确定采样位置和采样方法，进行了取样回收率的验证。根据对用后 到清洗之前间隔、投产时间最长、对生产最大批次和其他内容进行评价，找出最 差条件，在对类似药物和装置进行分析的基础上，澄清了清洁验证括号的设计。 第二，验证实施阶段，这一阶段是以设计和开发阶段的工作为基础的，制定相应 的药品生产设备的标准洁净操作规程，制定清洁验证方案，开展清洁工作，严格 训练和监督。执行清洁验证时关注设备的校准，清洁用具等、管理取样工具，保 证验证实施环境符合实际的生产和存放环境，以及至少三批验证，最后生成清洁 验证报告。最后，进行持续监测和重新验证，执行清洁验证工作结束后，在证实 了清洁方法的效果之后，仍然有必要不断加以监测，保证清洁方法继续发挥作用，建立日常清洁监测标准（例如目视检查，pH值，电导率和总有机碳的监测），通 过定期确认和周期性评价，保证了其高效运作，如有需要，应重新核实。特殊情 况下（向已验证过的组内引入新产品，需使用与最初确定最难清洁产品时相同的 科学风险评估过程进行评估。 2.2对药品生产设备进行清洁验证的重点要点进行剖析
多品种共线是药品生产普遍存在的情况，药品生产质量管理规范（GMP）对共线产品的风险评估和清洁验证有较高要求，多产品共线的污染、交叉污染控制是GMP 检查中重点关注内容。《国家药品抽检质量状况报告》（2021 年）显示某企业的中药胶囊品种中检出对乙酰氨基酚，该企业生产的其他化学药品中也含有该化学成分，推测为共线生产设备清洗不彻底的残留污染引起。现场检查中发现，中药品种间共线生产较普遍，且由于中药成分复杂、作用机制不明确、微量成分定量困难等原因，使中药品种共线生产的风险评估和清洁验证的考量点更复杂。目前中药相关法规要求内容较少，导致中药品种共线生产风险评估和清洁验证的科学性、有效性存在较多问题。本文归纳了中药共线生产和清洁验证存在的问题，探讨中药共线生产和清洁验证的主要考量点，并进行了中药共线生产清洁风险评估，以期为中药共线生产提供参考。 Part 1、中药共线生产和清洁验证常见缺陷 在近期中药企业相关检查中发现，存在共线生产和清洁验证相关缺陷较为普遍，部分企业在拟新增品种前未及时开展共线生产风险评估和现有清洁方法适用性评估、部分在产品种未按规定完成3批清洁验证等合规性问题，还存在评估和验证的科学性不充分等问题。 1.1 共线风险评估未充分考虑产品特性 某颗粒处方含乳香，但该成分易溶于乙醇，难溶于水，且易黏附在设备内壁，难以清洗。按照FMEA 法进行共线风险评估，将调醇和收膏工序设备清洁不彻底的风险评估为中风险。实际上，因乳香的溶解特性和物理特性，这两个工
序的设备表面均易黏附乳香，存在较大的共线风险隐患。清洁方案中若只使用水进行清洗，采用该品种指标性成分迷迭香酸（水易溶）进行清洁验证评价，则没有考虑到乳香不同工艺状态下的存在形式和黏附性，在共线生产时可能将乳香成分引入其他品种。使用乙醇或NaOH 溶液清洗，则基本可解除污染风险。 1.2 清洁验证含量测定方法学验证细节导致失败 某颗粒开展清洁验证方法学确认，采用迷迭香酸作为检测指标。在含量测定方法学验证时发现线性、重复性等验证项目不达标。经分析，发现研发部门和生产部门使用的液相小瓶颜色不一致，即研发部门使用棕色液相小瓶，而生产部门使用透明液相小瓶。迷迭香酸属于光不稳定成分，遇光会缓慢分解。研发部门在制定方法学验证方案时，未注明迷迭香酸对照品需避光保存，导致清洁验证失败。 1.3 清洁验证中选取的残留物检测成分未考虑处方中所含药味毒性成分的残留 某企业提取生产线，近30 个中药品种共线提取，其中部分品种含草乌、附子等毒性中药，在清洁验证中仅选取含量测定指标成分，未考虑处方所含药味毒性成分残留问题。经整改，企业对设备重新进行清洁验证，选取“含测指标成分＋毒性成分”的残留检测模式，3 批检验结果均符合残留限度要求，清洁程序有效，共线生产风险可接受。另某企业固体制剂生产线，20 余个中药品种共线，其中多个品种含雄黄、雪上一枝蒿等《医疗用毒性药品管理办法》中规定的毒性药材。检查发现企业进行清洁验证时，风险评估认为这些品种常年不
药品GMP检查中清洁验证常见问题 1、清洁目标物的选择及限度的确定 清洁目标物即清洁验证中需关注的残留物，对于非无菌生产过程，通常包括活性成分、微生物和清洁剂；对于无菌生产过程，还加入细菌内毒素。在原料药内控标准中，对细菌内毒素有具体要求，清洁验证也应考察细菌内毒素残留。根据风险分析结果，也可增加其他可能存在的残留。 在检查中发现，有的企业在选择清洁目标物时，缺少充分的评估。如某厂原料药盐酸法舒地尔洁净区玻璃反应釜的清洁验证文件中，缺少细菌内毒素控制分析数据及评估，而内控标准中对内毒素有要求；又如某厂原料药次水杨酸锐在清洁验证报告中缺少产品溶解性、化学残留物、稳定性的内容，对清洁目标物的评估不充分。 对于专用生产设备，有的企业未经必要的风险评估确定合适的清洁目标物。如某厂口服混悬剂虽为专线生产，但化合物本身易降解为氧化型产物，且处方中添加了蔗糖等矫味剂，在清洁验证时仅作了目检，未对可能的降解产物、微生物残留进行测定考察。 1.1活性成分 清洁目标物中活性成分的确定需经过风险评估，充分考虑其溶 解度、清洁难易程度、毒性和效价、稳定性等，以确定最差条件［3］。如某厂共线生产20%甘露醇、0.2%乳酸左氧氟沙星、0.4%甲 硝嗖等注射剂，以水为清洁剂；虽乳酸左氧氟沙星、甲硝嗖属于微溶于水的化合物，但因为甘露醇注射液浓度为20%,其易结晶难洗，故 选择了甘露醇作为清洁目标化合物。又如，某厂药膏涂布机清洁验证仅进行了不挥发物检测，未考虑活性成分含辣椒素、生物碱、薄荷
脑、樟脑等易溶或可溶的化合物；经整改评估后，最终选择生物碱为目标化合物。再如，某湿法混合制粒机，清洁目标化合物的选择比较困难，因共线品种有非洛地平缓释片、阿奇霉素分散片、复方曲尼司特片等；其中非洛地平、阿奇霉素溶解度较差，两者日治疗剂量分别为2.5mg、167mg,最终选择日治疗剂量小的非洛地平为目标化合 物。 1.2微生物和细菌内毒素 在检查中发现，有的企业对生产设备和器具未制定清洁后的保存时效，缺少微生物等方面的数据支持。如某企业规定一般区设备清洁有效期为7天、洁净区设备清洁有效期为3天，但未提供数据支持。一般应根据产品特性、生产计划安排、设备贮存条件等情况，自行制定微生物污染水平控制的限度，并通过定期取样检测微生物，以确定清洗后到下次生产的最长贮存期限。微生物限度通常制定为V25~：100CFU∕25cm2,也可参考环境中的表面微生物要求。 对于无菌产品，一般最后一道清洗水为注射用水，微生物限度至少不应超过注射用水的微生物限度标准。GMP原料药附录第二十四条第六款规定，对于有细菌内毒素限度要求的产品，清洁验证时需关注细菌内毒素残留。如某无菌原料药车间，其工艺设备清洁验证方案没有涉及品种细菌内毒素控制的描述；整改时在清洁验证文件中加入细菌内毒素控制措施的内容，如原辅料的细菌内毒素控制、活性炭脱色、设备和管道采用在线清洁（ClP）并用注射用水清洗等措施，并按照设定的细菌内毒素限度进行清洁验证，限度通常和注射用水标准（VO.25EU∙mL-l）相同。 1.3清洁剂
药品GMP 质量检查中清洁验证常见问题的矫正 药监部门在日常监管及监督检查的过程中，十分重视清洁验证的合规性和有效性。在制药工业中，通过有效的清洁手段，可以将设备中各种残留物总量降低至不影响下批产品规定的疗效、质量和安全性，从而有助于最大限度地降低药品生产过程中的污染、交叉污染以及混淆、差错等风险。2016年至今，江苏省内《药品生产质量管理规范（GMP ）》认证、跟踪、飞检及出口欧盟原料药检查中发现的缺陷条款共6414 条，确认与验证方面645 条，约占总数10.1%。值得注意的，涉及清洁验证的缺陷条款达96 条，占确认与验证条款数的14.9%。本文重点对上述常见问题进行矫正分析。 1 、清洁目标物的选择及限度的确定 清洁目标物即清洁验证中需关注的残留物，对于非无菌生产过程，通常包括活性成分、微生物和清洁剂；对于无菌生产过程，还加入细菌内毒素。在原料药内控标准中，对细菌内毒素有具体要求，清洁验证也应考察细菌内毒素残留。根据风险分析结果，也可增加其他可能存在的残留。 在检查中发现，有的企业在选择清洁目标物时，缺少充分的评估。如某厂原料药盐酸法舒地尔洁净区玻璃反应釜的清洁验证文件中，缺少细菌内毒素控制分析数据及评估，而内控标准中对内毒素有要求；又如某厂原料药次水杨酸铋在清洁验证报告中缺少产品溶解性、化学残留物、稳定性的内容，对清洁目标物的评估不充分。 对于专用生产设备，有的企业未经必要的风险评估确定合适的清洁目标物。如某厂口服混悬剂虽为专线生产，但化合物本身易降解为氧化型产物，且处方中添加了蔗糖等矫味剂，在清洁验证时仅作了目检，未对可能的降解产物、微生物残留进行测定考察。 1.1 活性成分 清洁目标物中活性成分的确定需经过风险评估，充分考虑其溶解度、清洁难易程度、毒性和效价、稳定性等，以确定最差条件[3]。如某厂共线生产20% 甘露醇、0.2% 乳酸左氧氟沙星、0.4% 甲硝唑等注射剂，以水为清洁剂；虽乳酸左氧氟沙星、甲硝唑属于微溶于水的化合物，但因为甘露醇注射液浓度为20%，其易结晶难洗，故选择了甘露醇作为清洁目标化合物。又如，某厂药膏涂布机清洁验证仅进行了不挥发物检测，未考虑活性成分含辣椒素、生物碱、薄荷脑、樟脑等易溶或可溶的化合物；经整改评估后，最终选择生物碱为目标化合物。再如，某湿法混合制粒机，清洁目标化合物的选择比较困难，因共线品种有非洛地平缓释片、阿奇霉素分散片、复方曲尼司特片等；其中非洛地平、阿奇霉素溶解度较差，两者日治疗剂量分别为2.5mg、167mg，最终选择日治疗剂量小的非洛地平为目标化合物。
药品生产设备清洁验证风险评估 1 目录 一、组建风险评估小组-------------------------------------------------3 二、质量风险评估的目的-----------------------------------------------4 三、质量风险评估的范围-----------------------------------------------4 四、评估方法---------------------------------------------------------4 五、影响清洁验证效果的因素-------------------------------------------6 六、参考文件---------------------------------------------------------7 七、实施风险评估-----------------------------------------------------8 八、本次风险评估结论:-----------------------------------------------13 2 一、组建风险评估小组: 2013年4月，公司决定由质量部组织生产部、质检科、质保科、前处理提取车间、综合制剂车间、原料车间、栓剂乳膏车间，成立“清洁验证风险管理小组”，由担任组长，担任副组长，正式启动风险管理程序。 小组成员名单、分工、职责如下: 序号姓名所在部门或岗位组内职务组内职责 1 质量副总组长负责召集小组会议，组织数据、信息收集;负责数据、 信息汇总评价;负责撰写报告。 2 生产副总副组长负责协调、决策，为风险管理小组提供必要的资源 3 生产科科长组员负责组织协调车间相关工作，协调和推进风险分析进
药品生产验证指南清洁验证•清洁方法的制订 一、清洁方式 工艺设备的清洁，通常可分为手工清洁方式和自动清洁方式，或两者的结合。手工清洁方式的特征是主要由人工持清洁工具，按预定的要求清洗设备，根据目测确定清洁的程度，直至清洁完成。常用的清洁工具一般有能喷洒清洁剂和淋洗水的喷枪，刷子、尼龙清洁块等。 清洗前通常需要将设备拆卸到一定程度并转移到专门的清洗场所。自动清洁方式的特点是由自动化的专门设备按一定的程序自动完成整个清洁过程的方式。通常只要将清洗装置同待清洗的设备相连接，由清洗装置按预定的程序完成整个清洁过程，整个清洁过程通常不需要人工检查已清洁的程度，乃至干预程序的执行。这两种主要的清洁方式在实际生产中应用很广.，清洁方式的选择应当全面考虑设备的材料、结构、产品的性质、设备的用途及清洁方法能达到的效果等各个方面。举例来说，如果设备体积庞大且内表面光滑无死角；生产使用的物料和产品易溶于水或一定的清洁剂，这种情况下比较适合采用自动或半自动的在线清洗方式：清洁剂和淋洗水在泵的驱动下以一定的温度、压力、速度和流量流经待清洗设备的管道，或通过专门设计的喷淋头均匀喷洒在设备内表面从而达到清洗的目的。大容量注射剂的配制系统多采用这种方式。如果生产设备死角较多，难以清洁，或生产的产品易粘结在设备表面、易结块，则需要进行一定程度的拆卸并用人工或专用设备清洗。大容量注射剂的灌装机、小容量注射剂的灌装机、胶囊填充机及制粒机、压片机等一般都可采用采用人工清洗方式。不管采取何种清洁方式，都必须制定一份详细的书面规程，规定每一台设备的清洗程序，从而保证每个操作人员都能以相同的方式实施清洗，并获得相同的清洁效果。这是进行清洁验证的前提。 从保证清洁重现性及验证结果的可靠性出发，清洁规程至少应对以下方面作出规定。 ①清洁开始前对设备必要的拆卸要求和清洁完成后的装配要求。 ②所用清洁剂的名称、成分和规格。 ③清洁溶液的浓度和数量。 ④清洁溶液的配制方法。 ⑤清洁溶液接触设备表面的时间、温度、流速等关键参数。 ⑥淋洗要求。 ⑦生产结束至开始清洁的最长时间。 ⑧连续生产的最长时间。 ⑨己清洁设备用于下次生产前的最长存放时间。 二、清洁规程的要点 1.拆卸 应规定清洁一台设备需要拆卸的程度。大多数设备，如大容量注射剂的灌装机、一步制粒机等在清洁前需要预先拆卸到一定程度,小针的灌装机则几乎可以说是完全拆卸。应有书面的、内容清晰完整的拆卸指导，最好附有图表或示意图，以使操作人员容易理解。 2.预洗/检查 预洗的目的是除去大量的（可见的）残余产品或原料，为此后的清洁创造一个基本一致的起始条件。 由于清洁规程往往不是专用的，它需要适用于生产多种产品和浓度或剂量规格的通用设备，以简化管理及操作，因此需进行预洗。预洗的作用是确立一个相对一致的起始点，以提高随后各步操作的重现性。 预洗所使用水质不必苛求，通常饮用水或经一定程度净化（如过滤）的饮用水已经足够。
分析药品生产设备清洁验证关键点 在药品生产的过程中，需要做好生产设备的清洁和验证的工作。清洁验证对于药品企业的安全生产非常的重要。 标签：药品设备;清洁验证;关键点 引言：清洁验证是通过科学的方法，采集足够的数据证明，通过相应的措施清洁设备后，能够达到预定标准。在制药企业中，同一设备可能生产多种产品，在上种产品生产结束后，对设备进行有效的清洁可以防止该产品的化学残留及微生物残留对下一个品种生产的污染。设备的清洁验证应综合考虑设备的使用情况、取样方法、取样位置的选择、清洁剂及消毒剂的使用，以及残留物检验方法的灵敏度、取样回收率、残留限度的计算等因素。 一、法规对清洁的要求 对于设备的清洁，各国法规都有明确的要求，我国药品生产质量管理规范（2010年修订）明确规定要选取易于清洁的设备、有详细的操作规程指导设备清洁、进行清洁验证证明方法的有效性。最终目的为防止污染和交叉污染。 二、清洁工作与清洁验证的关键点 从以下六个方面对清洁验证的关键点进行分析。 （一）选择合适的清洁目标化合物和清洁溶剂 清洁的过程就是溶解的过程，在实际生产中设备一般会生产多个品种，各个品种的理化性质存在着较大的差异，一般会选择难清洁的、活性或者毒性比较高的成分作为清洁的标记物[1]。 清洁溶剂的选择应能够有效的溶解残留物且不容易腐蚀设备并易于清除，不对产品产生新的污染[2]。对于水溶性的，首选的清洁剂为水、热水、碱性水或酸性水;对于水不溶、极性小的，首选乙醇，次选异丙醇、丙酮等[3]。应避免选择家用的清洁剂，因为其成分比较复杂，微生物不加控制、质量波动较大且供应商不公布组成成分，无法证明清洁剂的清洁达标。 通过以下的例子，对清洁溶剂的选择进行分析。假设，某药厂企业反应釜进行以下的化学反应。（1000L的不锈钢反应釜，表面积在5.2平方米）化学式为：X+Y→Z（W是杂质），乙醇是反应介质。反应溶剂乙醇用量大约500L。每批反应会投入过量的X。这几种物质在常见溶剂水、乙醇、丙酮中的溶解度见表1。 从上面的实验内容可知，反应物X、Y易溶于乙醇，并有500L的乙醇作为介质，因此，X和Y残留的可能性可以进行排除。而Z和W不溶于乙醇，很多
药品生产设备清洁验证要点及缺陷分析 药品生产设备清洁验证要点及缺陷分析 摘 要：通过对国内外药品生产设备清洁验证的相关法规指南全面梳理，从质量管理体系及验证工作生命周期管理的角度对清洁验证进行了分析；明确了药品生产设备清洁验证要点并构建了要点结构图；对国内外药品检查中发现的药品生产设备清洁验证存在的缺陷进行了统计分析；对清洁验证常见问题及分布情况进行识别，为我国药品生产进一步做好药品生产设备清洁验证提供思路与参考，同时也为药品检查工作中对清洁验证针对性检查提供借鉴。 最大限度的降低生产过程中的污染和交叉污染是药品生产质量管理最为核心的内容之一。在药品生产过程中，普遍存在不同药品共用生产线和生产设备的情况，如何保证生产设备的清洁程序能有效去除残留物及污染物是避免污染与交叉污染的关键点与难点。而清洁验证是证明清洁程序能有效清洁设备并满足其预定用途的直接证据，也是确保避免污染与交叉污染，保证最终药品安全、有效与质量可控的关键内容。在药品生产的历史上，不乏由于清洁不彻底导致的药品质量事故。在全球的药品检查中也发现药品生产关于生产设备清洁验证方面较容易出现缺陷，其中一些问题还可能影响药品质量，甚至导致药品安全问题。如何在质量管理体系及验证生命周期层面做好生产设备的清洁验证是保证药品质量的关键内容，有必要进行针对性的分析研究。 1 药品生产设备清洁验证法规指南概述及要点结构分析1.1 药品生产设备清洁验证法规指南概述清洁验证的目的是证明对生产设备的清洁工作能始终如一的将产品、溶剂及微生物残留清洁至可接受的限度，并阻止可能的污染与交叉污染。针对清洁验证，国
内外药品药品生产质量管理规范（GMP）均进行了规定，之间虽然存在一些差异，但总体原则与要求是一致的。世界卫生（WHO）、美国注射剂协会（PDA）、原料药委员会（APIC）、国际药品认证合作（PIC/S）等组织还针对清洁验证制定了对应的指导原则，如WHO Guidelines on validation-Appendix 3 Cleaningvalidation (2019) 、APIC Guidance on aspects of cleaning validation in activepharmaceutical ingredient plants (2016)、PDA Points to Consider for Cleaning Validation (2012)、PIC/S Recommendations on Cleaning Validation (2007)。概括起来，法律法规及指南最核心的要求是对清洁方法进行验证，证实其清洁效果，其中应当充分评估设备使用情况、共线生产情况、清洁方法、最差条件、取样方法与取样回收率、取样位置、限度标准、残留物检验方法等因素，并开展必要的持续确认与再验证，同时需要关注标准清洁操作程序文件、清洁验证方案、日常监测等内容。 1.2 基于质量管理体系及验证生命周期的药品生产设备清洁验证要点结构清洁验证是药品GMP 中明确要求开展的工作，是确保对生产设备进行有效清洁的重要保证，其必然是药品生产质量管理体系的一项内容。清洁验证的开展必须遵循质量管理体系的各项要求，脱离了质量管理体系单独对清洁验证进行研究容易造成衔接性与体系性方面的问题。从清洁验证的全过程考虑，其本身就存在生命周期，包括清洁验证的设计与开发、清洁验证的实施、清洁验证的持续监测与再验证3 个阶段。科学、有效的生产设备清洁验证必须从质量管理体系及生命周期角度对关键要素进行管控，药品生产设备清洁验证要点结构图见图1。 清洁验证属于验证的一种，必须遵循验证的统一要求，应按照验证主计划规定及验证管理原则实施验证。在验证全过程遵循质量风险管理的要求，注意文件与记录的管理，并确保数据可靠性。对实施过程中出现的变更、偏差、超标与超常结果严格按对应程序规定进行管控，并在验证报告中予以分析描述。在清洁验证生命周期的3 个
制药设备清洁验证方案（最新通用版）设备名称: 型号： 编号： XXXX制药公司
20XX年XX月
验证组主要成员及其职责
目录一、验证概述二、验 证目的 三、验证依据四、验证范围 五、验证时间计划六、验证条件审查 1、人员培训确认 2、文件确认 3、仪器仪表确认 4、设备清洁情况确认 七、检测项目及接受标准八、验证实施 1、待清洁时间验证 2、设备清洁时间间隔（清洁有效期）验证 3、取样计划 4、取样方法及注意事项 5、检测步骤目测检测 1.1活性组分残留量检测3清洁剂残留量检测 5.4清洁后微生物限度检测5 48小时及72小时清洁有效期测试 6.清洁验证通过标准 九、变更与偏差控制十、再验证计划及周期十一、附件
一、验证概述 根据药品生产质量管理要求，每次生产完成后或更换品种、规格均应认真按制订的设备清洁操作规程对设备进行清洁和消毒。设备清洁是指从设备表面、尤其是直接接触药品的内表面及各部件，去除可见及不可见物质的过程，这些物质包括药品活性成分、辅料、清洁剂、微生物等。 为评价XX型号冲剂XX设备（编号：XX）设备的清洁效果，特制定此清洁验证方案并根据方案对清洁操作规程进行验证。 二、验证目的 设备清洁验证是采用常规理化分析检验方法和微生物检验方法来检查设备按清洁操作规程清洁后，设备上活性组分残留量、清洁剂残留量、微生物等是否符合规定的限度标准，以此证明该设备清洁规程的可行性和可靠性，从而避免了更换品种或规格时，设备清洗不彻底对下一个生产的产品造成污染事故发生，使药品质量得到有效保证。 三、验证依据 1《药品生产质量管理规范》（2010年修订） 2《药品GMP指南》 3《验证管理制度》 4《清洁验证管理制度》四、验证范围 1.范围：本验证方案适用于XX型号冲剂XX设备（编号：XX）的清洁验证。 2.选择产品：以常年生产、产量较大的XX产品为验证产品，使用XX型号冲剂XX设备进行 药品压块生产，待生产结束后，按清洁规程清洁XX型号冲剂XX设备。 五、验证时间计划 验证计划于 20XX 年8 月24 日起至 20于年9 月 1—日实施。 六、验证条件审查1人员培训确认
药品生产现场的设备与设施管理要点现代药品生产要求严格的设备与设施管理，以确保生产过程安全可靠，药品质量合规。以下是药品生产现场的设备与设施管理的要点。 一、合理规划和布局 药品生产现场的设备与设施管理首先需要进行合理规划和布局。根据生产工艺流程和产品特性，合理安排设备的摆放位置，确保设备之间的距离合适，便于操作和维护，避免交叉污染的风险。 二、设备选型和验证 选择合适的设备对于药品生产至关重要。需根据产品的特性和生产需求进行设备选型，确保设备符合相关法规标准，并能满足生产工艺的要求。同时，需要进行设备验证，验证设备在正常操作情况下的性能和可靠性。 三、设备维护 药品生产现场的设备需要定期进行维护，确保设备处于良好的工作状态。维护包括日常保养、定期检查和预防性维护等方面。制定详细的维护计划，明确维护人员的职责和操作规范，确保设备的可靠性和持久性。 四、设备清洁和消毒 药品生产过程中，设备的清洁和消毒至关重要。在使用前，需要对设备进行彻底的清洁和消毒，以确保生产环境的卫生。选择适当的清
洁剂和消毒剂，根据设备的材质和特点，进行正确的清洁程序和消毒 操作。 五、设施环境控制 药品生产现场的设施环境控制是保证药品质量的重要因素。包括温度、湿度、洁净度等。根据药品生产的要求，确保生产环境的温度和 湿度在合适的范围内，避免对药品质量产生不良影响。同时，需要定 期对生产现场进行洁净度评估和监测，确保生产现场的清洁状况符合 要求。 六、设施维护和修复 药品生产现场的设施维护和修复同样重要。设施包括建筑物、管道、电气设备等。需要进行定期巡检，及时发现和处理设施方面的问题。 如果出现设施损坏或故障，需要及时修复，确保设施的正常运行。 七、文件记录与培训 药品生产现场设备与设施管理需要建立完善的文件记录和培训制度。记录设备的维护保养、清洁消毒、维修等情况，以备查证和追溯。同时，进行设备操作和维护的培训，提高员工的操作技能和安全意识。 八、风险评估和改进 药品生产现场的设备与设施管理需要进行风险评估和改进。定期对 设备和设施进行风险评估，识别潜在的风险，并采取相应的控制措施。持续改进设备和设施管理的方法和措施，提升生产效率和质量水平。
药品生产设备清洁验证风险评估 1. 背景介绍 药品生产中，药品质量往往受到药品生产设备清洁程度的影响。因此，对于药 品生产设备清洁验证是非常重要的。清洁验证需要通过一系列检测手段进行，以评估设备的清洁度是否符合药品质量标准。本文主要介绍药品生产设备清洁验证中的风险评估问题。 2. 风险评估的必要性 2.1 保证药品质量 药品生产设备清洁验证可以确保设备的清洁度符合药品质量标准，保证生产的 药品质量与安全。 2.2 防止交叉污染 药品生产设备间的交叉污染是常见的问题，而清洁验证可以有效地保证设备的 清洁和消毒措施是否能够有效地防止交叉污染。 2.3 提高生产效率 清洁验证可以帮助药品生产企业提高生产效率，缩短生产周期，减少生产成本。 3. 风险评估的方法 3.1 根据工艺 药品生产设备清洁验证应该基于生产工艺进行评估。不同的工艺需要采用不同 的检测方法，只有根据工艺实际情况进行评估，才能够确定具体的检测方案。 3.2 采用不同的检测方法 药品生产设备清洁验证需要采用多种不同的检测方法，比如采用化学试剂法， 蛋白质测定法和微生物测定法等方法。 3.3 特殊工艺的风险评估 某些特殊的生产工艺可能涉及到有毒有害废物的产生或者特殊的工艺液体的处理，需要采用更加专业的检测方法进行评估。 4. 风险评估的步骤 4.1 确定清洁验证样本
需要明确确定被检测的样本，包括设备表面、管道和设备内部等等。同时，要 保证样本代表性。 4.2 确定清洁验证检测方法 根据不同的工艺和样本，确定清洁验证中采用的检测方法。 4.3 实验室检测 将采集的样本送至实验室中进行检测。这个过程需要严格按照检测要求操作， 确保数据的准确性。 4.4 结果评估 根据实验室检测结果，对样本进行评估，判断样本的清洁情况是否符合要求。 4.5 风险评估分析 对清洁验证结果进行分析，评估可能存在的风险，并采取相应的措施进行风险 控制。 5. 药品生产设备清洁验证是保证药品质量和生产效率的重要手段。在清洁验证中，风险评估是必不可少的环节，只有通过科学的风险评估，才能更好的完善清洁验证的工作流程，保障药品质量和生产安全。
制药企业清洁验证常见问题及应对策略 摘要：清洁验证是保证药物研发成功及上市后安全有效的重要手段之一。随 着食药监管局对清洁验证的关注度不断提升，药品清洁验证的要求越来越高，企 业必须制定合理有效的清洁验证方案，保证清洁验证结果准确可靠。本文从制药 企业角度出发，探讨了清洁验证实施中需要注意的问题及应采取的对策，希望提 供参考。 关键词：制药公司；清洁验证；存在的问题；解决方案 前言：当前，国内大部分药品生产企业都是以确保药品供给速度为生产基础，采用各种机械设备进行半自动化或全自动化制造。该生产模式尽管生产效率极高，但因药品生产具有一定的特殊性，生产后药品在装置中会形成一定的药渣残留， 在生产及研发时，均需严格确保清洁及无菌处理。同时，一般情况下，每种药品 因功效各异，无法交叉生产，一旦前次生产药品残渣与下次生产药品混合后，会 极大地影响药品质量。所以，为避免此类现象，应对药品生产装置执行可见和不 可见物质清洁任务，以确保生产装置残留保持可接受范围内。同时，需要进行清 洁验证，通过化学实验验证清洁过程是否科学、有效、可控，以确保后续药品生 产安全高效开展。 一、药品清洁验证基本综述 所谓清洁验证，指的是运用科学方法全面高效采集资料，并依据规定办法， 证明所清洁的装置能一致达到所要求的清洗标准，即在清洁程序完毕之后进行验证，确保装置残留符合标准洁净度限值。从生产的角度来看，为避免药品污染， 各种残留物，如洗涤剂、溶剂等，必须从生产装置中除去。设备清洗的质量控制 非常重要，在药品的生产过程中，必须采用清洁验证控制生产工艺并监控生产过程，以保证清洁有效性。生产性管理应根据企业自身情况，对生产装置进行有效 的清洁验证，选用适当的清洁方法，制订相应的清洁方案和验证实施计划。计划 制定主要包括计划目的、参与人员、采样方法、检测方法等等，通过验证获取的
固体制剂设备清洁消毒验证方案 固体制剂设备是制药企业生产的关键工具之一，常常被用于制造液体、固体和半固体药品。在生产过程中，严格控制设备的清洁消毒非常重要，这可以保证产品的有效性、安全性和质量。本文将详细介绍固体制剂设备清洁消毒验证方案，以确保药品的质量和安全性。 一、清洁消毒验证的定义和意义 清洁消毒验证是指对固体制剂设备进行定期或不定期的验证，以确保设备具有良好的清洁消毒效果。验证应包括设备进行清洁消毒的完整执行过程，例如使用的清洁剂和消毒剂的种类、浓度和时间，以及执行人员的培训和监测等。 验证的目的是为了确认设备和清洁消毒流程能够达到规定的标准和要求，以保证制造出的药品的质量符合要求和规定。如果设备和流程未能达标，就需要对设备进行重新清洁消毒并重新验证，直到通过为止。 二、清洁消毒验证的流程 1、确定验证计划 验证计划应包括验证的时间、周期、验证的设备、验证的流程、验证方法的选择和验证的人员等。计划应经过审查和批准，并在验证开始前通知相关人员。 2、执行预清洗和清洗流程
在验证开始前，应先进行预清洗和清洗，以确保设备基本的清洁状态。在预清洗和清洗时，应完全排空之前的药剂和杂质，同时确保清洗中使用的工具、私人保护装备和清洗剂是符合规范和标准的。在清洗完设备后，应进行视觉检查和测量，以确保设备已经彻底清洗干净。 3、执行消毒流程 在彻底清洗后，应开始执行消毒流程。在消毒流程中，应选择符合规范和标准的消毒剂，并确定消毒时长和消毒浓度。消毒剂的选择应根据不同的设备和工艺，以确保消毒剂的杀菌效果和毒性可以被彻底清除。消毒剂浓度和用量应根据相关规范和标准，以确保达到最佳消毒效果同时最大程度减小药剂残留。 4、验证处理 在消毒后，应立即对设备进行验证处理。验证处理包括取样、表面泡沫、ATP测定等一系列流程，用于检测消毒处理的 是否有效。取样点应该是关键区域，例如设备表面、角落和难以清洗的区域。验证材料应根据不同的验证需求，例如无菌杆、取样针和特殊取样器等。 5、记录 验证过程中，应做好相应的记录和文档，包括验证的时间、人员、工具、方法等。记录应保存完整，可供审计和复查，以确保数据的权威性和可靠性。 三、验证结果和处理