2012年第6期
0?引言
甾体药物中糖皮质激素药物作为当今最重要也是最主要的一类抗炎药，备受关注，也是药物研究的重点之一，世界上各医药公司也不断地研制开发出一些新的糖皮质激素药物供于临床使用。目前，全世界已经上市了许多糖皮质激素药物，临床上主要作为抗炎、抗过敏、抗哮喘、抗牛皮癣及抗湿疹等方面用药。
地塞米松作为甾体激素药物的代表品种之一，属于孕甾烷类肾上腺皮质激素。肾上腺皮质激素分为糖皮质激素和盐皮质激素，是参与人体的糖、脂肪、蛋白质三大物质代谢的重要激素，具有影响糖代谢、抗炎、抗过敏、抗毒素等作用，用于感染性和过敏性休克、严重的肾上腺皮质功能减退症、结缔组织病、严重的支气管哮喘等过敏性疾病，在临床上具有非常重要的地位。地塞米松属于糖皮质激素，自从上世纪四五十年代研制成功后，出于其抗炎作用强大，用量较少，水钠潴留和排钾作用轻微，能减轻机体组织对损害性刺激所产生的病理反应，所以广泛应用于临床，现在己经成为治疗脑水肿、休克、过敏性疾病、减少炎症等方面的一线用药，被誉为“皮质激素之王”。
地塞米松是目前临床应用较广，相对比较安全的甾体激素药物，同时它还陆续不断地衍发出多种新型的类似物，伴随着糖皮质激素蛋白受体研究进展成果，结合分子生物学手段体内作用机理的研究，已经进一步促进了用其生产出活性高副作用小的新型药物。地塞米松在原料药不断拓展的同时，片剂、注射剂、软膏剂等多种剂型得到了开发，在临床上发挥了其影响糖代谢，抗炎、抗过敏、抗毒等多种作用机制。在当前国内医院中，用药普及率已近100％，而且是列入《国家基本医疗保险药品目录》的药品。
1?地塞米松生产工艺国内外研究现状
近年来，国内企业和科研机构继续对地塞米松生产工艺及应用进行较深入研究，并取得了不少中国专利和成果。据美国化学文摘数据库检索，全球与地塞米松相关的外文研究文献、专利等共有100?683篇。据国内万方数据库检索，中国文献有22?372条与地塞米松相关的外文研究文献。
目前全世界用于制取甾体药物的原料有三大类：一是薯蓣皂素，从薯蓣科植物提取，主要是我国的黄姜和墨西哥的小穗花薯蓣；二是剑麻皂素、番麻皂素，从剑麻和番麻提取；三是豆甾醇、谷甾
甾体类激素原料药地塞米松生产工艺与市场分析
龚金梅，肖红卫，安?庆，刘消寒
（云南省科学技术情报研究院，云南?昆明?650051）
摘?要：地塞米松是目前临床应用较广，相对比较安全的甾体激素药物。在地塞米松原料药不断拓展的同时，片剂、注射剂、软膏剂等多种剂型得到了开发，在临床上发挥了其影响糖代谢，抗炎、抗过敏、抗毒等多种作用机制。在当前国内医院中，用药普及率已近100％。文章通过检索美国化学文摘数据库和中国万方数据知识服务平台的文献、专利及成果等信息，对地塞米松原料药的国内外生产工艺和市场现状进行分析，总结了地塞米松国内研究及生产存在的问题，对国内地塞米松原料药的开发提出了建议。
关键词：甾体激素；糖皮质激素药物；地塞米松；生产工艺
中图分类号：R?977.1 文献标识码：A 文章编号：1004-1168（2012）06-0069-04
收稿日期：2012-11-07
醇等植物甾醇，从制糖、食用油精炼等产生的工业废料中提取。从目前技术水平来看，黄姜将在未来相当长的一段时间仍是生产甾体药物的主要原料，黄姜的薯蓣皂素含量最高达16.15%，超过小穗花薯蓣15%的水平，是世界上薯蓣皂素含量最高的植物，并且已实现人工种植。剑麻皂素和番麻皂素在结构上和薯蓣皂素十分接近，在生产甾体药物时许多合成方法可以套用，可以部分替代薯蓣皂素。但是剑麻皂素和番麻皂素的分子结构特殊，目前针对该原料进行深加工的工艺不成熟，后续大部分产品的合成路线无法延续，使产品链难以延伸。第三类原料——从食用油废渣等工业废弃物中提取的植物甾醇，由于合成工艺路线长、技术复杂，前期投资巨大，经济风险非常高，并且收率低、成本高。目前仅有辉瑞公司等少数企业采用。
目前世界各国很多公司都能够生产地塞米松产品。世界各国生产甾体药物的原料中，薯蓣皂素（Diosgenin）占55％，豆甾醇占15％，胆固醇类占10％，蕃麻皂素即海柯吉宁（Hecogenin）占10％。英国、意大利等国利用海柯吉宁合成生产地塞米松和倍他米松（Betamethasone），前者收率为15.3％，后者收率为11.2％。美国先令公司（Sehering?Corp）近年来在利用海柯吉宁和剑麻皂素替柯吉宁（Tigognin）研制合成生产地塞米松和倍他米松上作了大量的工作，认为海柯吉宁和替柯吉宁是很有发展前途的天然甾体原料，该公司年产地塞米松或倍他米松2?t以上。德国近年来利用海柯吉宁合成地塞米松，其收率达14.8％。
我国自从建国以后在黄鸣龙等老一代专家的努力下，对甾体激素的研究开发有了长足的进展。地塞米松由于生产工艺复杂，技术含量高，在上世纪60年代初，我国尚不能生产，完全依赖进口。天津制药厂于1964年以薯蓣皂甙元为原料研制成功地塞米松，1965—1966年形成工业化生产。上海十二制药厂（现上海华联制药有限公司）于1969年以海柯吉宁为原料合成醋酸地塞米松，于1971年6月正式投产。整个合成过程的关键是△1.4反应，1982年由中科院上海有机化学研究所提供微生物混合菌种，使原化学合成反应从18步减少到13步，收率大幅度提高，该项目获1985年国家科技进步二等奖。中科院微生物研究所对△1.4生物发酵工艺的微生物菌种进行了筛选优化，取得了新的突破。目前，地塞米松系列产品在国内的主要生产企业是天津药业有限公司、上海华联药业有限公司和浙江仙琚制药有限公司。
天津药业有限公司（原天津制药厂）自在国内率先研制生产以来，生产工艺不断改进，在市场上同实力雄厚的跨国公司法国罗素的同类产品展开激烈的竞争。1997年又研制出了一条我国独有的合成地塞米松系列产品的新工艺路线，使产品收率、质量大幅度提高，成本大幅度下降，彻底将法国罗素挤出了中国市场。其地塞米松原料药产品现在占据着大部分国内市场份额，同时产品大量出口东南亚，并逐渐进军欧美市场，占据着全球50％的市场份额。
通过国家知识产权局检索，天津药业有限公司在地塞米松系列产品16,17-双键中间体的生产工艺方法、地塞米松系列产品中间体21-甲基四烯物的精制工艺方法、地塞米松21-羟基物的生产工艺方法、地塞米松及其系列产品的制备方法、倍他米松及其系列产品的制备方法、地塞米松磷酸钠的晶型及其结晶制备方法等方面都申请了专利。图1是地塞米松原料药制备工艺中国专利申请人构成分析图表，从图1可以看出天津天药在地塞米松原料药制备工艺上的核心技术上开发出一系列的专利，每一个专利都有不同程度的改进。这些改进专利覆盖了将该核
心技术投入商业应用时可能采用的最佳产品结构。
?
图1?地塞米松原料药制备工艺中国专利申请人构成分析
上述各国生产工艺技术各有特点，但都具有共同的优点：
1）生物发酵技术方面拥有特异突变菌株和精
2012年第6期
良的发酵设备，特别是△1.4发酵工艺收率方面，国外普遍收率可达60％—65％，而我国仅为40％—45％。
2）针对地塞米松合成单元化学反应步骤多且工艺路线长的实际，十分注意各单元反应顺序，优化反应组合，并最大程度地采用联动和自动控制，使得成品收率提高，成本降低。
2?地塞米松国内研究及生产存在的问题
我国在过去多年的研究及生产实践中积累了一定的经验，并且自1992年以来，国内有关科研院所对原生产工艺的微生物发酵方面和局部化学合成单元进行优化研究，取得了很大的技术进步，但是还存在着下列问题：
1）合成生产地塞米松，从投料到出成品生产周期长，要经过3个月的时间，反应步骤多，技术难度大，生产过程中既有精细化工又有生物发酵，每一步操作要求都很高，需要有机化学、化学工程、生物发酵等方面的技术人员充分合作，一般部门不具备上述生产条件。
2）利用薯蓣皂素合成地塞米松具有成熟的技术优势，目前国内总收率为8％，而利用海柯吉宁合成地塞米松国内1988年的总收率仅为6.03％，与国外相比差距较大，需要通过研究提出优化的生产工艺，使其总收率提高到10％以上，在市场上才有竞争力。
3）目前国内地塞米松系列产品只能作为原料药出口到国际市场，这是由于国内与国外同类产品相比存在着纯度较低等质量方面的差距。目前，我国地塞米松的生产规模、生产工艺及产品质量，总体上已接近利达到了世界先进水平，但在某些领域和环节与先进国家相比尚有一定差距，微生物转化技术和优良菌种的选育，仍是今后研究开发的主要重点。许多地塞米松衍生物及地塞米松系列药物需要开发。主要是生物技术，如：△1位脱氢及11位羟化的微生物转化技术和优良菌种的选育，仍是今后研究开发的主要重点。我国目前生产的只有地塞米松、醋酸地塞米松及地塞米松磷酸钠3个原料药品种，还有许多地塞米松衍生物及地塞米松系列药物需要开发，如地塞米松棕榈酸酯。日本绿十字公司的注射用脂肪乳已进入我国市场，该品在关节腔注射治疗慢性风湿性关节炎，一个月只注射一次，局部疗效高，全身副作用低，是值得推广的糖皮质激素新品种。
4）国内相关科研院所各自拥有革新技术成果和相关信息技术，没有实现技术成果资源的整合和共享，对项目的开发利用和整体水平的提高带来不利影响。
上述不利因素的存在导致了国内产品在总体上还不能与国际一流产品竞争，随着我国加入WTO以及国家对药品质量要求的日益提高，国内生产厂家将面临越来越大的竞争压力。要改变这种现状，国内合成地塞米松的当务之急就是提高产品收率与质量，而提高产品收率和质量的关键在于生产工艺路线的优化以及对各单元反应工艺条件的优化。地塞米松作为一种官能团较多的甾体药物在工艺优化和创新上还大有文章可做，只有不断地依靠科技进步和工艺改进提高产品质量，降低产品成本，才能在激烈的市场竞争中立于不败之地。?
3?全球原料药及皮质激素类原料药的市场分析?国外甾体类激素药主要生产厂家为少数大型跨国制药公司，包括美国辉瑞公司、法国罗素公司、法国阿凡特斯公司和英国葛兰素公司等。由于环保成本上升、国际医药巨头旗下的专利药陆续到期以及金融危机后各国的医疗改革大力鼓励非专利药和仿制药的使用以及我国具有的原材料优势等多种因素，全球甾体药物生产出现了产业转移的趋势，我国已逐步成为世界甾体药物原料药生产中心。同时来自发展中国家，尤其是中国、印度的原料药生产企业竞争力不断提高，自金融危机以来，以辉瑞为代表的国际医药巨头进行战略大调整，开始逐步退出部分原料药生产，导致原料药的市场份额进一步向中国、印度等国逐步转移。
根据国家发改委统计数据，2011年我国化学药品工业实现总产值为7?313亿，占医药工业总产值比例为46.56%，其中化学药品原药和化学药品制剂工业总产值分别为3?082亿元和4?231亿元，同比各增长25.00%和24.10%。2011年全国化学原料药产量达到289.87万t，同比增长23.33%。目前我国已成为全球化学原料药的生产和出口大国之一，也是全球最
大的化学药物制剂生产国。?
从2002年到2008年，我国原料药出口年均增长率超过24%，仅2009年受金融危机的影响，出口额有所下降，但仍达?165.59?亿美元。随着全球医药市场、尤其是新兴医药市场的强劲复苏，重要药物专利逐渐到期，仿制原料药市场蓬勃兴起，以及国家鼓励出口政策的不断出台和落实，2011年我国化学原料药出口额实现220亿美元，同比增长?26.58%，占我国医药外贸出口总值的49.42%。
地塞米松是我国激素类原料药出口的大宗品种。贸易额占到激素类原料药出口贸易总额的三分之一。据中国海关统计，2011年上半年，氢化可的松出口金额为8262.66万美元，同比增加34.15%，地塞米松出口金额为1805.48万美元，同比减少4.15%。由于环保要求提高，上游原材料价格上涨，氢化可的松及地塞米松的出口价格持续走高，其中，氢化可的松的出口平均单价同比增加20.49%。
皮质激素类原料药是甾体药物的一种，甾体激素药物作为世界药物家族中增长速度仅次于抗生素的第二大类药物在世界医药市场发展中呈现了很好的发展前景。我国已经成为甾体激素原料药生产大国，我国甾体药物年产量占世界总产量的1/3左右，皮质激素原料药生产能力和实际产量均居世界第一位。据欧洲药物专家预测：未来20年以内，甾体激素类药业务仍将呈显著的上升态势，其产品需求量将越来越大。
4?结论
1）当今世界各国生产甾体药物的原料中，薯蓣皂素占55％，豆甾醇占15％，胆固醇类占10％，蕃麻皂素即海柯吉宁占10％。目前国内生产地塞米松都是以皂素为起始原料，经化学合成及生物发酵最终得到成品。利用薯蓣皂素合成地塞米松具有成熟的技术优势，目前国内总收率为8％，而利用海柯吉宁合成地塞米松国内1988年的总收率仅为6.03％，与国外相比差距较大，需要通过研究提出优化的生产工艺，使其总收率提高到10％以上，在市场上才有竞争力。
2）我国甾体药物年产量占世界总产量的1/3左右，皮质激素原料药生产能力和实际产量均居世界第一位。中国甾体产业具有天然的原材料优势。在人工和环保成本的压力下，甾体原料药生产正逐步从欧美向中国转移。目前，我国地塞米松的生产规模、生产工艺及产品质量，总体上已接近世界先进水平，但在某些领域和环节与先进国家相比尚有一定差距。国内的研究机构以及企业应注重微生物转化技术和优良菌种的选育等关键生产技术方面以及新的地塞米松衍生物及地塞米松系列药物的开发。
3）甾体药物行业进入门槛高，产业集中度较高。由于原料药的原材料生产过程污染较严重，属于近年来国家重点整治的重污染行业。2008?年国家环境保护局出台了《化学合成类制药工业水污染物排放标准（GB?21904-2008）》。随着环保要求大幅提高，行业进入门槛进一步提高，减少了行业的无序竞争。国内的主要竞争对手并不多，甾体原料药生产企业只有十几家。大部分主导产品的市场占有率都由是天津药业有限公司、上海华联药业有限公司（原上海第十二制药厂）和浙江仙琚制药有限公司等少数几家企业占据，且多年来保持稳定。大的原料药生产企业既可控制皂素价格，又对自己的产品价格有定价权，在很大程度上主导了整个产业链的发展。
参考文献：
[1]?天药股份出口创汇及地塞米松原料药市场占有率居同行之
首.[R/OL]?https://www.doczj.com/doc/2d10217072.html,/medicine/news/fx/2004-12-14-31707.shtml
[2] 2011年上半年地塞米松出口市场情况.[R/OL].?http://news.
https://www.doczj.com/doc/2d10217072.html,/news/0000/00/00/338969.html
[3] 天药股份:2012年第二次临时股东大会会议资料?[R/OL].http://
https://www.doczj.com/doc/2d10217072.html,/data/stock/ggzw/600488/14070015
[4] 仙琚制药：国内规模最大甾体药物生产厂家.?[R/OL].?http://
https://www.doczj.com/doc/2d10217072.html,/News/2010-01-12/horise0000073637.shtml [5] 达平馥.?我国利用蕃麻皂素合成生产地塞米松的现状及需研究
的重点[J].云南林业科技.2003（1）.
[6] 马如鸿,费得青等.?利用替柯吉宁合成地塞米松[J].中国医药工
业杂志.1989（1）.
[7] 中华人民共和国卫生部药典委员会.?中华人民共和国药典[M]?
2010?.
[8] 祝翠红.?地塞米松合成新工艺的研究[D].天津大学
[9] 周维善,庄治平等.?甾体化学进展[M].北京：科学出版社，2002.
甾体激素行业分析
甾体激素行业分析
目录 一、甾体药物行业的基本情况 (4) 二、甾体药物行业竞争格局 (4) 三、甾体药物行业发展的利弊因素 (6) （一）行业发展的有利因素 (6) 2、产业转移 (7) 3、行业进入壁垒高 (7) 4、国家政策扶持 (8) 5、人口的自然增长、老龄化和经济发展 (8) 6、制剂产品的国内市场空间大 (9) （二）行业发展的不利因素 (9) 1、药品价格调控 (9) 2、研发投入不足 (9) 3、非关税措施阻碍国内企业进入国际市场 (9)
一、甾体药物行业的基本情况 目前，甾体药物最主要的为皮质激素类药物和性激素类药物，此外还包括麻醉类药物以及即将推出的治疗心脑血管疾病的药物。 甾体药物在化学药物体系中占有重要的地位。甾体药物的发现和成功合成被誉为二十世纪医药工业取得的两个重大进展之一（另一个是抗生素的发现和应用）。甾体药物对机体起着非常重要的调节作用，具有很强的抗感染、抗过敏、抗病毒和抗休克的药理作用，能改善蛋白质代谢、恢复和增强体力以及利尿降压，广泛用于治疗风湿性关节炎、支气管哮喘、湿疹等皮肤病、过敏性休克、前列腺炎、爱迪森氏等内分泌疾病，也可用于避孕、安胎、减轻女性更年期症状、手术麻醉等方面，以及预防冠心病、爱滋病、减肥等。目前，全世界生产的甾体药物品种已达300多种，其中最主要的为甾体激素药物。 我国甾体类药物的研究始于二十世纪五十年代初期。至五十年代末期，我国已开始生产黄体酮、丙酸睾丸素、甲基睾丸素等。进入上世纪九十年代，我国甾体药物行业发展开始加速，已成为我国医药工业体系的重要组成部分。 二、甾体药物行业竞争格局 国外主要生产厂家为少数大型跨国制药公司，包括美国辉瑞公司、法国罗素公司、法国阿凡特斯公司和英国葛兰素公司等。由于环保成本上升及我国具有原材料优势等多种因素，全球甾体药物生产出现了产业转移的趋势，我国已逐步成为世界甾体药物原料药生产中心。目前，我国甾体药物年产量占世界总产量的1/3左右，皮质激素原料药生产能力和实际产量均居世界第一位。皮质激素原料药与抗感染药、维生素和解热镇痛药已成为目前我国主要大宗原料药出口产品。 目前，我国甾体激素的生产规模、工艺以及产品质量总体上已接近世界先进水平，但在微生物转化技术和优良菌种的选育等关键生产技术方面与国外先进厂家存在差距，新产品的研发能力也不足。 从产品结构来看，我国甾体药物产业与国外先进水平差距还较大。由于科研开发能力相对滞后，国内生产的品种只有40余种，仅占全球的14%，且大多为中低档产品。皮质激素类药物中，我国生产的绝大多数为初中级品种，如泼尼松、氢化可的松、醋酸可的松等，醋酸确炎舒松、醋酸肤轻松、醋酸地塞米松和倍他米松等高级皮质激素品种产量所占比例还较低。性激素类药物方面，国外厂家已生产雌激素药物30余个品种，而我国仅能生产炔雌醇、雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、炔雌醚、雌三醇、尼尔雌醇等几个品种；全球范围内孕激素已有近50种左右，而我国只能生产孕酮、己酸孕酮、甲孕酮、甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮、氯地孕酮、炔诺酮、18-甲基炔诺酮、醋炔醚、妊娠素、米
药师指导：甾体激素类药物 甾体激素类药物基本结构：均具有环戊烷骈多氢菲母核。 分类： 1.肾上腺皮质激素：皮质酮衍生物，如可的松、泼尼松、地塞米松等。 本类药物多为C21-羟基所形成的酯类。 结构特点是具有21个C原子：A环：具有Δ4-3-酮基；C17：具有α-醇酮基并多数有α-羟基；C10、C13：具有角甲基；C11：具有羟基或酮基；其它：有些皮质激素具有Δ1，6α、9α卤素，16α羟基，6α、12α、16α、16β甲基等。 2.雄性激素及蛋白同化激素：甲睾酮、丙酸睾酮、十一酸睾酮等；蛋白同化激素有苯丙酸诺龙。 结构特点：雄性激素具有19个C原子；蛋白同化激素具有18个C原子（C10上无角甲基）；A环：具有Δ4-3-酮基；C17：无侧链，多数是一个β-羟基，有些是由他形成的酯，有些具有α-甲基。 3.孕激素：也称为黄体酮激素或孕酮。典型药物为黄体酮。 中国药典收载有：黄体酮、醋酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮原料及制剂；醋酸氯地孕酮原料等。 结构特点：具有21个C原子；A环：具有Δ4-3-酮基；C17：具有甲酮基，有些具有α-羟基，与醋酸、已酸等形成酯（如醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、己酸羟孕酮等）；其它：有些具有Δ6、6β-甲基、6α-甲基、6β-氯。 4.雌激素：又称卵泡激素。雌二醇、炔雌醚、苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、炔雌醇原料及制
剂等。 结构特点：具有18个C原子；A环：为苯环，C3上具有酚羟基且有些形成了酯或醚；C10：无角甲基；C17：具有β-羟基或酮基，有些羟基形成了酯，还有些具有乙炔基。 口服避孕药：炔诺酮、炔诺孕酮、炔孕酮。多数在A环上具有Δ4-3-酮基，与黄体酮和睾酮一致；有的在C17上具有β-羟基、α-乙炔基或甲酮基；有的在C10上无角甲基，与雌激素相同。 鉴别试验： 呈色反应1.与强酸的呈色反应：许多甾体激素能与硫酸、磷酸、高氯酸、盐酸等呈色，其中与与硫酸的呈色反应应用较广。 药品名称颜色荧光加水稀释后的变化醋酸可的松黄或微带橙无颜色消失溶液澄清氢化可的松棕黄至红绿色黄至橙黄微带绿色荧光，少量絮状沉淀泼尼松橙无黄至蓝绿泼尼松龙深红无红色消失，灰色絮状沉淀炔雌醇深红黄绿地塞米松磷酸钠黄或红棕无某些甾体激素药物与硫酸-乙醇或硫酸-甲醇作用而呈色。如甲睾酮：取本品数毫克，加硫酸-乙醇（2：1）1ml使溶解，即显黄色并带有黄绿色荧光。 2.官能团的呈色反应： ①C17-α-醇酮基的呈色反应：皮质激素类药物分子结构中C17位上的α-醇酮基具有还原性，能与氧化剂四氮唑盐反应而呈色。如醋酸泼尼松在碱性条件下与氯化三苯四氮唑试液反应生成红色。 ②酮基的呈色反应：甾体激素分子结构中含有酮基，如C3-酮基和C20-酮基，均能与2，4-二硝基苯肼、异烟肼、硫酸苯肼等羰基试剂呈色。例如，醋酸可的松、氢化可的松等，其甲醇或乙醇溶液加新制的硫酸苯肼试液，加热即显黄色。 ③甲酮基的呈色反应：甾体激素分子结构中含有甲酮基乙基活泼亚甲基时，能与亚硝基铁氰化钠、间二硝基酚、芳香醛类反应呈色。其中亚硝基铁氰化钠反应可认为是黄体酮的灵敏、专属的鉴别方法，在一定的条件下，黄体酮显蓝紫色，其他常用甾体激素均不显蓝紫色，而
2012年第6期 0?引言 甾体药物中糖皮质激素药物作为当今最重要也是最主要的一类抗炎药，备受关注，也是药物研究的重点之一，世界上各医药公司也不断地研制开发出一些新的糖皮质激素药物供于临床使用。目前，全世界已经上市了许多糖皮质激素药物，临床上主要作为抗炎、抗过敏、抗哮喘、抗牛皮癣及抗湿疹等方面用药。 地塞米松作为甾体激素药物的代表品种之一，属于孕甾烷类肾上腺皮质激素。肾上腺皮质激素分为糖皮质激素和盐皮质激素，是参与人体的糖、脂肪、蛋白质三大物质代谢的重要激素，具有影响糖代谢、抗炎、抗过敏、抗毒素等作用，用于感染性和过敏性休克、严重的肾上腺皮质功能减退症、结缔组织病、严重的支气管哮喘等过敏性疾病，在临床上具有非常重要的地位。地塞米松属于糖皮质激素，自从上世纪四五十年代研制成功后，出于其抗炎作用强大，用量较少，水钠潴留和排钾作用轻微，能减轻机体组织对损害性刺激所产生的病理反应，所以广泛应用于临床，现在己经成为治疗脑水肿、休克、过敏性疾病、减少炎症等方面的一线用药，被誉为“皮质激素之王”。 地塞米松是目前临床应用较广，相对比较安全的甾体激素药物，同时它还陆续不断地衍发出多种新型的类似物，伴随着糖皮质激素蛋白受体研究进展成果，结合分子生物学手段体内作用机理的研究，已经进一步促进了用其生产出活性高副作用小的新型药物。地塞米松在原料药不断拓展的同时，片剂、注射剂、软膏剂等多种剂型得到了开发，在临床上发挥了其影响糖代谢，抗炎、抗过敏、抗毒等多种作用机制。在当前国内医院中，用药普及率已近100％，而且是列入《国家基本医疗保险药品目录》的药品。 1?地塞米松生产工艺国内外研究现状 近年来，国内企业和科研机构继续对地塞米松生产工艺及应用进行较深入研究，并取得了不少中国专利和成果。据美国化学文摘数据库检索，全球与地塞米松相关的外文研究文献、专利等共有100?683篇。据国内万方数据库检索，中国文献有22?372条与地塞米松相关的外文研究文献。 目前全世界用于制取甾体药物的原料有三大类：一是薯蓣皂素，从薯蓣科植物提取，主要是我国的黄姜和墨西哥的小穗花薯蓣；二是剑麻皂素、番麻皂素，从剑麻和番麻提取；三是豆甾醇、谷甾 甾体类激素原料药地塞米松生产工艺与市场分析 龚金梅，肖红卫，安?庆，刘消寒 （云南省科学技术情报研究院，云南?昆明?650051） 摘?要：地塞米松是目前临床应用较广，相对比较安全的甾体激素药物。在地塞米松原料药不断拓展的同时，片剂、注射剂、软膏剂等多种剂型得到了开发，在临床上发挥了其影响糖代谢，抗炎、抗过敏、抗毒等多种作用机制。在当前国内医院中，用药普及率已近100％。文章通过检索美国化学文摘数据库和中国万方数据知识服务平台的文献、专利及成果等信息，对地塞米松原料药的国内外生产工艺和市场现状进行分析，总结了地塞米松国内研究及生产存在的问题，对国内地塞米松原料药的开发提出了建议。 关键词：甾体激素；糖皮质激素药物；地塞米松；生产工艺 中图分类号：R?977.1 文献标识码：A 文章编号：1004-1168（2012）06-0069-04 收稿日期：2012-11-07
非甾体抗炎药市场分析 1、副作用阻碍市场发展 我国目前仅类风湿性关节炎的患病率就达5‰左右，风湿及类风湿病患者人数超过1000万人。全国抗关节炎药物市场规模约为13-15亿元，年增长率为6%左右，到2006年将达到18亿元，其中零售市场占有相当的市场份额，而风湿和类风湿性关节炎药物市场占关节炎药物市场的40-50%左右。 在抗炎药物中作用最强的是甾体激素类药物，即肾上腺皮质激素，它们的化学结构上有都呈甾体的特点。凡是结构上不是甾体的抗炎药，均称为非甾体抗炎药。20世纪40年代末医学家提示了醋酸可的松治疗类风湿性关节炎具有良好的抗炎作用，但使用大剂量的甾体抗炎药是危险的，因而人们致力于开发非甾体抗炎药。 治疗关节炎疼痛和炎症的最常用一类药物是非甾体抗炎药NSAID。属于这类药物的有阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸和萘普生等等，应用都非常广泛。 然而，非甾体抗炎药又往往表现出非常严重的副作用。有证据表明，长期服用非甾体抗炎药可能导致胃溃疡、出血和穿孔等严重的胃肠道不良反应。英国所做的一项研究中发现：因服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药而引发的胃穿孔或胃出血等溃疡并发症的机率，要比使用安慰剂治疗组高出3至5倍。最近在美国进行的一项研究表明，仅在美国，每年因为服用非甾体抗炎药而引发的上消化道并发症导致入院治疗的患者就达到107000例，并有16500人因此丧生。根据美国食品药品管理局FDA 的统计，服用非甾体抗炎药是引起严重药物不良反应最多的原因之一。有30％的患者因服用非甾体抗炎药而出现持续胃部不适，其中超过10％的患者因不堪忍受这些副作用而不得不中断药物治疗。 2、双氯芬酸暂时称雄 多年来，我国非甾体抗炎药在风湿及类风湿性关节炎用药中一直占据主导地位，其销售额远远高于其它类药物。1999年我国风湿及类风湿性关节炎用药中，非甾体抗炎药在我国重点城市主要医院的用药总额为7256 万元，2000年上升到7887万元，2001年又上升到9641 万元，2002年突破亿元大关。 在非甾体抗炎药物中，双氯芬酸和布洛芬是主要品种，一直占据该类药物市场50％-60％的市场份额。而双氯芬酸在近十余年中长期雄居非甾体抗炎药物市场第一的位置。1998年市场占有率为37.4％，1999年为30.5％， 2001年为29.7％。布洛芬的市场占有率近年来有所下降， 1999年为21.5％，2001年为15.3％。 2001年我国类风湿性关节炎医院用药金额领先的品种中，双氯芬酸在上海市占有33.84％的份额，在北京占有 22.68％的份额，在广州占有11.24％的份额，都远远高于其它品种药物。在2002年第四季度我国典型医院肌肉-骨骼系统用药前20位药品排序中，双氯芬酸位列第一，占13.04％的市场份额，而布洛芬列第七，占4.51％的市场份额。
第十章甾体激素类药物的分析 一、名词解释 Kober反应 二、填空题 1、甾体激素类药物分子结构中存在和共轭系统，在紫外光区有特征吸收。 2、磷酸地塞米松中游离磷酸盐的检查是利用磷酸盐在条件下与反应，生成，再经1－氨基－2－萘酚－4－磺酸溶液还原生成，再740nm 处有最大吸收。 3、硒的限量检查用比色法。 4、四氮唑比色法所使用的乙醇需要无无。 三、简答题 1. 甾体激素类药物的母核是什么？可分为哪些种类？各类具有哪些结构特点？ 2．黄体酮的特征鉴别反应是什么？ 3．四氮唑比色法测定皮质激素类药物的原理是什么？碱和四氮唑盐应以何种顺序加入？ 四、单选题 1．四氮唑比色法可用于下列哪个药物的含量测定（） A 可的松 B 睾丸素 C 雌二醇 D 炔雌醇 E 黄体酮 2．Kober反应用于定量测定的药物为（）
A 链霉素 B 雌激素 C 维生素B1 D 皮质激素 E 维生素C 3．雌激素类药物的鉴别可采用与（）作用生成偶氮染料 A 四氮唑盐 B 重氮苯磺酸盐 C 亚硝酸铁氰化钠 D 重氮化偶氮试剂 4．有关甾体激素的化学反应，正确的是（） A C3位羰基可与一般羰基试剂 B C17-α-醇酮基可与AgNO3反应 C C3位羰基可与亚硝酰铁氰化钠反应 D △4-3-酮可与四氮唑盐反应 5．四氮唑比色法测定甾体激素含量（） A 用95%乙醇作溶剂 B用无水乙醇作溶剂 C用冰醋酸作溶剂 D用水作溶剂 E用碳酸钠溶液作溶剂 6.含有炔基的甾体激素类药物遇下列哪个试液，即生成白色沉淀（） A.HNO3 B.HCl C.AgNO3 D.NaNO3 E.CuSO4 7.肾上腺皮质激素类药物C17位上的α-醇酮基具有下列哪个性质，可用于鉴别。（） A.还原性 B.氧化性 C.水解性 D.分解性 E.酸碱两性 8.《中国药典》2005年版中，进行甾体激素类药物的含量测定，在下列方法中居于首位的是（） A.紫外分光光度法 B.高效液相色谱法 C.四氮唑比色法 D.异烟肼比色法 E. Kober反应比色法 9.薄层色谱法检查其他甾体采用的方法是（） A.内标法 B.外标法 C.主成分自身对照法 D.比较法 E.内标对比法 10.在甾体激素类药物杂质检查中，检查下列哪个特殊杂质的限量是一个重要的项目 （） A.其他甾体 B.游离磷酸盐 C.甲醇和丙酮 D.硒 E.乙炔基 11.紫外分光光度法测定具有苯环的雌激素类药物，在下列哪个波长附近有最大吸收（） A.240nm B.535nm C.280nm D.264nm E.253nm
关于甾体激素类药物产业化的调研报告 甾体激素类药物研发小组 2011—09--13 一、甾体激素类药物概况 甾体激素类药物是指分子结构中含有甾体结构的激素类药物，主要包括肾上腺皮质激素和性激素两大类。皮质激素类药物用于临床的有醋酸可的松、氢化可的松、醋酸地塞米松、醋酸氟轻松等。性激素分为雄性激素和蛋白同化激素、雌激素及孕激素等，例如甲睾酮、苯丙酸诺龙、快雌醇、黄体酮等药物。中国药典收载的本类药物及其各种制剂共有97个品种。 甾体和激素药物在防治疾病方面发挥重要作用，包括医药、兽药和农药，国外已经上市的甾体和激素类药物有400多种，我国现有品种约占其三分之一，离世界先进水平还有很大的距离，说明甾体和激素类药物还有很大的发展空间。 目前，国家已把甾体激素药物新资源开发作为医药行业近期技术发展的方向和重点之一。我国在甾体药物研究开发方面与世界先进国家相比还有一定的差距，主要表现为甾体药物合成步骤多，反应复杂，基团的远程效应十分明显，收率低，特别是分离纯化困难。 许多甾体药物特别是技术含量高的甾体药物的研究在我国还是空白，急需我们去研究开发，在甾体和激素药物的研发和产业化方面，湖北省已经拥有相当好的基础，除了以黄姜为主的原料源头外，还拥有一批已经在国内外市场立足的企业和研究机构，而目前我省已加工的黄姜产业链产品有：皂素、双烯、澳氏氧化物、雄烯二酮、雄烯二醇、去氢表雄酮、表雄酮、单脂脱溴等。存在的主要问题是生产技术含量较低，产品深加工程度不够，附加值偏低，产业链位置较前。这些产品恰恰是甾体激素药物合成非常宝贵的原料。把这些价值较低的原料进一步深加工成甾体药物后可使这些产品的附加值大大提高。 二、黄姜皂素及其下游药物 我国从20世纪80年代初期开展野生药用薯蓣的引种驯化栽培研究工作，以我国的盾叶薯蓣（黄姜）、小花盾叶薯蓣（白姜）为代表，经过20多年的发展，
甾体激素类药物分析(三) (总分：49.00，做题时间：90分钟) 一、X型题(总题数：49，分数：49.00) 1.铁-酚试剂的组成成分包括 （分数：1.00） A.铁氰化钾 B.硫酸亚铁铵√ C.浓硫酸√ D.吡啶 E.苯酚√ 解析： 2.可与重氮苯磺酸反应生成红色偶氮染料的药物有 （分数：1.00） A.氢化可的松 B.雌二醇√ C.苯甲酸雌二醇√ D.黄体酮 E.炔雌醇√ 解析： 3.孕激素药物包括 （分数：1.00） A.戊酸雌二醇 B.黄体酮√ C.苯丙酸诺龙 D.醋酸氯地孕酮√ E.己酸羟孕酮√ 解析： 4.用Kober反应鉴别的药物有 （分数：1.00） A.丙酸诺龙 B.炔雌醇√ C.睾酮 D.氢化可的松 E.雌二醇√ 解析： 5.Kober反应包括 （分数：1.00）
A.与硫酸-乙醇共热产生黄色，在465nm有最大吸收√ B.与硫酸-丙酮共热产生黄色，在465nm有最大吸收 C.生成的黄色加水或稀硫酸稀释重新加热显桃红色，在515nm有最大吸收√ D.生成的黄色加水或稀硫酸稀释重新加热显绿色，在515nm有最大吸收 E.生成的黄色加醋酸乙酯后显桃红色，在515nm有最大吸收 解析： 6.与2，4-二硝基苯肼试剂反应的药物有 （分数：1.00） A.醋酸可的松√ B.醋酸地塞米松√ C.黄体酮 D.醋酸泼尼松√ E.雌二醇 解析： 7.甾体激素类药物中存在的特殊杂质包括 （分数：1.00） A.丙酮√ B.其他甾体√ C.重金属 D.游离磷酸√ E.硒√ 解析： 8.可与红四氮唑反应而变色的药物有 （分数：1.00） A.戊酸雌二醇 B.醋酸可的松√ C.倍他米松√ D.泼尼松√ E.黄体酮 解析： 9.四氮唑比色法测定皮质激素类药物含量时，测定条件为 （分数：1.00） A.室温下反应40至45min √ B.置暗处显色√ C.用水做溶剂 D.采用氢氧化四甲基铵作为碱化试剂√ E.采用氢氧化钠作为碱化试剂 解析： 10.因分子中具有△4-3-酮结构而可以用紫外分光光度法测定含量的药物有
[模拟] 甾体激素类药物分析(三) X型题由一个题干和A、B、C、D、E五个备选答案组成，题干在前，选项在后。要求考生从五个备选答案中选出二个或二个以上的正确答案，多选、少选、错选均不得分。 第1题： 与2，4-二硝基苯肼试剂反应的药物有 A.醋酸可的松 B.醋酸地塞米松 C.黄体酮 D.醋酸泼尼松 E.雌二醇 参考答案：ABD 答案解析： 第2题： 用Kober反应鉴别的药物有 A.丙酸诺龙 B.炔雌醇 C.睾酮 D.氢化可的松 E.雌二醇 参考答案：BE 答案解析： 第3题： 可用异烟肼比色法测定含量的药物有 A.黄体酮 B.炔雌酮 C.醋酸氢化泼尼松 D.醋酸倍他米松 E.链霉素 参考答案：ACD 答案解析： 第4题：
可与斐林试剂反应产生红色氧化亚铜沉淀的药物有 A.可的松 B.醋酸泼尼松 C.甲睾酮 D.黄体酮 E.醋酸地塞米松 参考答案：ABE 答案解析： 第5题： 可用四氮唑比色法测定含量的药物有 A.苯甲酸雌二醇 B.地塞米松 C.醋酸氢化可的松 D.苯丙酸诺龙 E.庆大霉素 参考答案：CD 答案解析： 第6题： 因分子中具有△4-3-酮结构而可以用紫外分光光度法测定含量的药物有 A.黄体酮 B.苯丙酸诺龙 C.炔雌醇 D.雌二醇 E.泼尼松 参考答案：ABE 答案解析： 第7题： 在240nm波长附近具有紫外吸收的药物有 A.可的松 B.黄体酮 C.炔雌醇 D.雌二醇 E.地塞米松 参考答案：ABE
答案解析： 第8题： 因分子中具有酚羟基而可以用紫外分光光度法测定含量的药物有 A.醋酸泼尼松 B.醋酸氢化可的松 C.庆大霉素 D.戊酸雌二醇 E.炔雌醇 参考答案：DE 答案解析： 第9题： 在280nm波长附近具有紫外吸收的药物有 A.雌二醇 B.黄体酮 C.醋酸氢化泼尼松 D.苯丙酸诺龙 E.炔雌醇 参考答案：AE 答案解析： 第10题： 可与氨制硝酸银反应生成银沉淀的药物有 A.可的松 B.炔雌醇 C.醋酸地塞米松 D.黄体酮 E.泼尼松 参考答案：ACE 答案解析： 第11题： 可与重氮苯磺酸反应生成红色偶氮染料的药物有 A.氢化可的松 B.雌二醇 C.苯甲酸雌二醇
1．甾体激素类药物的母核是什么？可分为哪些种类？各类具有哪些结构特点？ 答：甾体激素类药物基本结构：均具有环戊烷骈多氢菲母核。 分类： ①肾上腺皮质激素：皮质酮衍生物，如可的松、泼尼松、地塞米松等。 本类药物多为C21-羟基所形成的酯类。 结构特点是具有21个C原子：A环：具有Δ4-3-酮基；C17：具有α-醇酮基并多数有α-羟基；C10、C13：具有角甲基；C11：具有羟基或酮基；其它：有些皮质激素具有Δ1，6α、9α卤素，16α羟基，6α、12α、16α、16β甲基等。 ②雄性激素及蛋白同化激素：甲睾酮、丙酸睾酮、十一酸睾酮等；蛋白同化激素有苯丙酸诺龙。 结构特点：雄性激素具有19个C原子；蛋白同化激素具有18个C原子（C10上无角甲基)；A环：具有Δ4-3-酮基；C17：无侧链，多数是一个β-羟基，有些是由他形成的酯，有些具有α-甲基。 ③孕激素：也称为黄体酮激素或孕酮。典型药物为黄体酮。 中国药典收载有：黄体酮、醋酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮原料及制剂；醋酸氯地孕酮原料等。 结构特点：具有21个C原子；A环：具有Δ4-3-酮基；C17：具有甲酮基，有些具有α-羟基，与醋酸、已酸等形成酯（如醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、己酸羟孕酮等)；其它：有些具有Δ6、6β-甲基、6α-甲基、6β-氯。 ④雌激素：又称卵泡激素。雌二醇、炔雌醚、苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、炔雌醇原料及制剂等。 结构特点：具有18个C原子；A环：为苯环，C3上具有酚羟基且有些形成了酯或醚；C10：无角甲基；C17：具有β-羟基或酮基，有些羟基形成了酯，还有些具有乙炔基。 口服避孕药：炔诺酮、炔诺孕酮、炔孕酮。多数在A环上具有Δ4-3-酮基，与黄体酮和睾酮一致；有的在C17上具有β-羟基、α-乙炔基或甲酮基；有的在C10上无角甲基，与雌激素相同。
甾体激素类药物基本结构：均具有环戊烷骈多氢菲母核。 分类： 1.肾上腺皮质激素：皮质酮衍生物，如可的松、泼尼松、地塞米松等。 本类药物多为C21-羟基所形成的酯类。 结构特点是具有21个C原子：A环：具有Δ4-3-酮基；C17：具有α-醇酮基并多数有α-羟基；C10、C13：具有角甲基；C11：具有羟基或酮基；其它：有些皮质激素具有Δ1，6α、9α卤素，16α羟基，6α、12α、16α、16β甲基等。 2.雄性激素及蛋白同化激素：甲睾酮、丙酸睾酮、十一酸睾酮等；蛋白同化激素有苯丙酸诺龙。 结构特点：雄性激素具有19个C原子；蛋白同化激素具有18个C原子（C10上无角甲基）；A环：具有Δ4-3-酮基；C17：无侧链，多数是一个β-羟基，有些是由他形成的酯，有些具有α-甲基。 3.孕激素：也称为黄体酮激素或孕酮。典型药物为黄体酮。 中国药典收载有：黄体酮、醋酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮原料及制剂；醋酸氯地孕酮原料等。 结构特点：具有21个C原子；A环：具有Δ4-3-酮基；C17：具有甲酮基，有些具有α-羟基，与醋酸、已酸等形成酯（如醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、己酸羟孕酮等）；其它：有些具有Δ6、6β-甲基、6α-甲基、6β-氯。 4.雌激素：又称卵泡激素。雌二醇、炔雌醚、苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、炔雌醇原料及制剂等。 结构特点：具有18个C原子；A环：为苯环，C3上具有酚羟基且有些形成了酯或醚；C10：无角甲基；C17：具有β-羟基或酮基，有些羟基形成了酯，还有些具有乙炔基。 口服避孕药：炔诺酮、炔诺孕酮、炔孕酮。多数在A环上具有Δ4-3-酮基，与黄体酮和睾酮一致；有的在C17上具有β-羟基、α-乙炔基或甲酮基；有的在C10上无角甲基，与雌激素相同。 鉴别试验： 呈色反应1.与强酸的呈色反应：许多甾体激素能与硫酸、磷酸、高氯酸、盐酸等呈色，其中与与硫酸的呈色反应应用较广。 药品名称颜色荧光加水稀释后的变化醋酸可的松黄或微带橙无颜色消失溶液澄清氢化可的松棕黄至红绿色黄至橙黄微带绿色荧光，少量絮状沉淀泼尼松橙无黄至蓝绿泼尼松龙深红无红色消失，灰色絮状沉淀炔雌醇深红黄绿地塞米松磷酸钠黄或红棕无某些甾体激素药物与硫酸-乙醇或硫酸-甲醇作用而呈色。如甲睾酮：取本品数毫克，加硫酸-乙醇（2：1）1ml使溶解，即显黄色并带有黄绿色荧光。 2.官能团的呈色反应： ①C17-α-醇酮基的呈色反应：皮质激素类药物分子结构中C17位上的α-醇酮基具有还原性，能与氧化剂四氮唑盐反应而呈色。如醋酸泼尼松在碱性条件下与氯化三苯四氮唑试液反应生成红色。 ②酮基的呈色反应：甾体激素分子结构中含有酮基，如C3-酮基和C20-酮基，均能与2，4-二硝基苯肼、异烟肼、硫酸苯肼等羰基试剂呈色。例如，醋酸可的松、氢化可的松等，其甲醇或乙醇溶液加新制的硫酸苯肼试液，加热即显黄色。 ③甲酮基的呈色反应：甾体激素分子结构中含有甲酮基乙基活泼亚甲基时，能与亚硝基铁氰化钠、间二硝基酚、芳香醛类反应呈色。其中亚硝基铁氰化钠反应可认为是黄体酮的灵敏、
甾体激素类药物的分析 掌握醋酸地塞米松及其制剂、丙酸睾酮、黄体酮、炔雌醇及其制剂的鉴别、杂质检查和含量测 定方法。 第一节基本结构与分类 一、结构特点 天然和人工合成品的甾体激素，均具有环戊烷骈多氢菲母核。 结构特点：A环，多为脂环，且C 4/C 5 间有双键，并与C 3 酮基共轭，称为α，β-不饱和酮，标 记为Δ4-3-酮；少数为苯环；C 3，可能有酮基或羟基；C 10 、C 13 ，多数为角甲基，少数C 10 无角甲基； C 11，可能有酮基或羟基；C 17 ，可能有羟基、酮基、甲酮基、α-醇酮基、甲基、乙炔基等；人工合 成的甾体激素，有些在C 6或C 9 上引入卤素，C 16 上引入甲基、羟基，以及具有C 1 /C 2 双键等；有些取 代基是α型（用虚线表示），有些是β型（用实线表示）。 二、分类 肾上腺皮质激素和性激素两大类。性激素又分雄性激素及蛋白同化激素、孕激素、雌激素等。 (二)肾上腺皮质激素 天然和合成的肾上腺皮质激素（皮质激素）均可视为皮质酮的衍生物。 C 21 -羟基所形成的酯类（醋酸、磷酸、戊酸、己酸等的酯），肌注有长效作用。成钠盐水溶性增加，如氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠等。 结构特点：有21个C原子；A环，具有Δ4-3-酮； C 17 ，有α-醇酮基，并多数为α-羟基； C 10、C 13 ，有角甲基；C 11 ，有羟基或酮基；其它，有些皮质激素具有Δ1，6α、9α卤素，16α羟基， 6α、12α、16α、16β甲基等。 （二）雄性激素及蛋白同化激素 临床常用睾酮的衍生物，如甲睾酮、丙酸睾酮、十一酸睾酮等；蛋白同化激素有苯丙酸诺龙。 结构特点：雄性激素母核具有19个C原子；蛋白同化激素母核具有18个C原子（C 10 上无角 甲基）；A环，具有Δ4-3-酮；C 17 ，无侧链，多数是一个β-羟基，有些是它形成的酯，有些具有α-甲基。 （三）孕激素 也称黄体酮或孕酮，典型药物为黄体酮。 中国药典有：黄体酮、醋酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮原料及制剂；醋酸氯地孕酮原料等。 结构特点：有21个C原子；A环，具有Δ4-3-酮； C 17 ，有甲酮基，有些具有α-羟基，与醋酸、己酸等形成酯（如：醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、己酸羟孕酮等）；其它，有些具有Δ6，6β-甲基、6α-甲基、6β-氯。
第三章甾体激素药物 第二节甾体激素类药物的生产工艺流程 了解甾体激素类药物的生产的一般工艺流程；掌握甾体激素类药物的原料的来源及工艺。 教学基本内容： §1 甾体激素类药物的生产的一般工艺流程 甾体激素类药物的微生物催化法生产一般包括菌种培养、孢子/菌悬液制备、种子培养、发酵培养、投加底物催化、分离提取等过程。 甾体生物转化工艺一般可分为两个阶段： （1）菌体生产和产酶阶段：将菌种接入斜面孢子培养基上，在一定温度下培养3-5天，然后将成熟孢子接入摇瓶和种子罐沉没培养。种子培养好后转入发酵罐，在适当培养基和培养条件（温度、搅拌、通风量、pH）下进行培养。细菌的生长阶段一般为12-24小时，真菌为24-72小时。在这个阶段重要的是创造各种良好条件使微生物尽快的生长和繁殖，在尽可能短的时间内繁殖大量的菌体并产酶。 （2）甾体转化阶段：将被转化的物质直接加入到培养液中进行生物转化，这一阶段需要控制好适合转化反应的各种条件，如pH、温度、搅拌和较大的通气量等，必要时还可以加入酶激活剂和抑制剂。
§2 甾体生物转化方法 （1）一步发酵转化法（边发酵边转化），是我国目前甾体医药工业普遍采用的微生物转化法。 （2）静息细胞、干细胞或孢子悬浮液法； （3）多菌种协同转化法； （4）固定化细胞或固定化酶 （5）双水相系统转化法 （6）有机相介质转化法 §3甾体药物原料的生产 3.1 薯蓣皂苷的提取：我国是甾体激素原料药生产和出口大国。早期合成甾体激素的起始原料大多是来自动物的胆固醇、胆酸等，由于这些原料的来源少，含量低，合成路线长，成本高，不能满足生产的需要。相当一段时期甾体药物主要采用以皂素为原料的半合成生产工艺生产。 薯蓣皂素则从黄姜中提取，造成大量耕地的占用。据统计，我国2008年黄姜种植达面积4000万亩。从黄姜中需要经酸水解、有机溶剂萃取等多步骤提取皂素，再经多个化学反应，制成双烯醇酮醋酸酯或表雄甾酮，二者作为合成各种甾体药物的中间体原料。该工艺为化学反应过程，步骤繁多，使用苯、甲苯、硫等10余种有机溶媒，操作危险性高，对环境特别是河流已造成严重的污染。因此该类项目在很多省市都受到限制。但由于对薯芋皂素的需求日增，薯芋资源日渐枯竭，原料价格的大幅上升，人们开始开拓新的资源。 3.2 植物甾醇侧链降解反应生产甾体药物前体：采用微生物发酵转化方法生产AD、ADD和9-OHAD，该方法能避免因皂素资源紧缺导致甾体激素类药物生产成本过高的问题，可减少对植物资源的破坏，又能充利用其它产品的废物，原料来源丰富充足。同时，以AD等为原料生产其他甾体类激素药物的合成步骤也更为简捷，因此用微生物发酵方法生产AD、ADD和9-OHAD，再以AD、ADD和9-OHAD为原料生产各种甾体激素具有更为经济的市场前景。 目前国际上逐渐开发的是利用微生物转化洗羊毛废水、造纸废液、食用油精炼下脚料中的胆固醇、豆甾醇、谷甾醇，制备形成AD、ADD和9-OHAD作为合成各种甾体药物的中间体原料。 （1）菌体的培养及PS转化反应