对脓毒症的再认识
一、SIRS和脓毒症的定义
全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response dyndrome,SIRS）的概念是1991年美国胸科学院（ACCP）和美国危重病学会（SCCM）提出并于1992年正式发布的，其诊断标准已被国际学术界采纳。我国1995年10月在庐山召开的全国危重病急救医学学术会议上，由中华医学会急诊医学分会和中国中西医结合学会急救医学专业委员会向国内急救界引进了这一新概念，同时也引进了多器官功能不全综合征（MODS）的概念。近十余年，国内急救界人士在实践过程中对1992年ACCP/SCCM提出的标准提出质疑，国内其他专业的专家也有不同看法。总之，大家感觉对于SIRS、脓毒症的定义、诊断标准尚须进一步探讨，国外学者也认为近年来出现了一些新的治疗措施，临床对脓毒症的理解和多年实验得出的结论存在一定的差距，这要求重新审视1992年的定义来更好地反映这些综合征的病理生理过程，。2001年12月由SCCM/ESICM/ACCP/A TS/SIS发起在美国华盛顿召开国际脓毒症定义会议。与会者均认为定义应优先考虑便于临床诊断而不应是为临床实验制定标准，同时认为目前使用生化标志诊断脓毒症是不成熟的。该会议得出以下结论：
1．目前的脓毒症（Sepsis）、严重脓毒症(Severe Sepsis)和脓毒症休克(Sepsis Shock)的定义对临床和科研仍是有用的，故仍保持10年前的定义。即：
A．SIRS：由感染或非感染因素引起的系统炎症反应，包括以下一个以上方面：
a.体温＞38℃或＜36℃；
b.心率＞90次/分；
c.高通气状态，呼吸频率＞20次/分或PaCO2＜32mmHg；
d.白细胞计数＞12000/ml或＜4000/ml。
B．脓毒症：SIRS+感染，即感染引起的SIRS。
C．严重脓毒症：脓毒症伴有器官功能不全，低灌注和低血压。
D．脓毒症休克：脓毒症伴有充分液体复苏不能纠正的动脉低血压。
2．这些定义并未考虑到宿主对感染反应的准确时期和预后。
3．虽然SIRS仍然是一个实用的概念，1991年的SIRS诊断标准是完全敏感和非特异性的。
4．总结出脓毒症的诊断标准，这些指标能够更好的反映机体对感染的临床反应，比1991年的标准包括的范围更广。（见表2）
5．制定一项新的PIRO系统用来描述脓毒症的发展和宿主对感染的反应分期。(见表1)
TLR Toll样受体；TNF 肿瘤坏死因子；IL 白介素；LPS 脂多糖；SIRS 系统炎性反应综合征；CRP C-反应蛋白；PCT 降钙素原；HLA-DR 人类白细胞抗原-DR；PAF 血小板活性因子；MODS 多脏器功能不全综合征；SOFA脓毒症相关器官衰竭
评估；LODS逻辑性器官功能不全系统；PEMOD 小儿多器官功能不全；PELOD 小儿逻辑性器官功能不全；
表2脓毒症的诊断标准：
WBC 白细胞计数；SBP 收缩压；MAP 平均动脉压；SVO2 混合静脉血氧饱和度；INR 国际正常比率；APTT 激活部分凝血酶原时间；
A.感染定义为由微生物诱导的病理过程；
B.SVO2＞70%（正常75-80%）CI 3.5-5.5在儿童中是正常的，这两项都不能用于新生儿和儿童脓毒症的诊断标准；
C.儿童脓毒症的诊断标准是炎症的症状和体征加感染和体温升高或降低（直肠温度＞38.5℃或＜35℃），心动过速（低体温病人可能不出现），以及至少下列一项氧功能的改变：神志改变，低氧血症，血乳酸水平升高或重脉。
二、SIRS的病生理过程和机体免疫状态
全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response dyndrome,SIRS）是一组出现于各种严重打击后的持续高代谢、高动力循环状态以及过度炎症反应的综合征。典型的SIRS按其发生发展过程一般分为5个阶段：第1阶段(局部反应期)：局部释放炎症性细胞因子，不引起炎症反应性破坏。第2阶段(全身炎症反应始动期)：如果侵袭过于强大，则向全身释放细胞因子，同时也产生抗炎性细胞因子抑制炎症反应，脏器也将受到炎症性反应的影响，但很少造成重大损害。第3阶段(SIRS期)：炎症反应失去调控，引起全身性炎症反应，,即SIRS。有时会发生器官损害，也有时形成脏器衰竭。第4阶段(CARS 期)：抗炎症反应形成不适当免疫抑制状态，即代偿性抗炎反应综合征（CARS）。第5阶段(免疫功能紊乱期)：发生多器官功能不全综合征（MODS），这是由于SIRS所致的过度炎症反应或是CARS所致免疫抑制状态持续的结果。SIRS/CARS平衡时表现为生理性炎症反应，机体趋于痊愈。当SIRS占优势时，炎症反应失控，可引起组织细胞损伤，发生MODS。当CARS占优势时，机体则表现为免疫抑制，对感染高度敏感，同样可以引起MODS。目前，多数学者的意见是，在伤、病的早期，过度炎症反应可导致MODS；但在晚期发生MODS，其发病机制与免疫功能紊乱相关，呈免疫麻痹状态，可靠的诊断指标为CD+14单核细胞人类白细胞抗原DR(HLADR)＜30％。近两年来，有些学者认为免疫功能衰退应归咎于激活Caspase3蛋白诱导大量淋巴细胞（包括B细胞和T细胞,特别是CD4细胞）和树突细胞凋亡加速的结果。对脓毒症免疫状态我们认为病理损害打击下的机体反应将通过两条不同途径,同时造成非特异性炎症反应亢进和特异性免疫系统抑制。这种状态可能也就是Bone提出的所谓的混合型抗炎症反应综合征(mixed anti-inflammatory response syndrome,MARS)，因此，合理的免疫调理治疗策略应该是用抗炎治疗针对非特异性炎症反应亢进，用免疫刺激剂针对特异性免疫抑制，有些学者已在临床上应用γ干扰素或胸腺肽，取得了一定的疗效。
三、最新的相关研究
内毒素是革兰阴性菌细胞壁的主要成分，大约50%的脓毒症休克是由它引起的。脂多糖结合蛋白(LBP)及脂多糖受体(CD14)系统是机体识别和调控内毒素作用
的关键机制之一。体外实验LPS-LBP复合物与细胞表面CD14 /TLRｓ受体（TOLL样受体）结合，通过细胞信号转导机制使细胞浆内的核因子-κB（NF-κB）磷酸化，由胞浆进入细胞核，并结合于多种细胞因子基因启动区域，激活相关基因(如TNF、IL-1、IL-6)的转录、翻译等过程，介导单核巨噬细胞的活化。目前已证实，丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)、JANUS 激酶/信号转导和转录激活子(JAK/STA T)、NF-κB等均与受体的活化有关。此外，内、外毒素均可诱导创伤脓毒症组织JAK/STA T的特异性内源抑制物—细胞因子信号转导抑制物(SOCSｓ)的活化，说明JAK/STA T和SOCSｓ环路是调控炎症反应平衡的重要信号转导机制之一。明确炎性细胞内信号转导通路变化与创伤后炎症反应失控的关系有助于从信号通路水平寻找出关键的调控环节。
高迁移率族蛋-1(high mobility group Box-1,HMBG-1) 晚近的研究发现，HMBG-1可能作为新的“晚期”炎症因子参与了内、外毒素的致病过程。HMBG-1是一大类富含电荷的相对低分子量的核蛋白，细胞内外均有HMBG-1表达。在细胞核内，HMBG-1与DNA复制、细胞分化及基因表达的调控等多种细胞生命活动密切相关。HMBG-1被分泌至细胞外后，还可能作为新的重要炎症因子介导了脓毒症的发病过程。脓毒症患者存在高血清水平的HMBG-1且与高死亡率相关，提示阻断或中和HMBG- 1的临床干预措施或许是一条可行的靶向治疗手段。
脓毒症时多种物质均可启动内源性和外源性凝血途径。机体在发生凝血时会产生抗凝物质加以对抗。蛋白C（PC）是一种血浆蛋白，是机体天然抗凝反应的关键成分，是活化蛋白C(APC)的前体，PC在凝血酶-血栓素复合物的作用下形成APC。APC 除了具备抗凝血及调节纤溶功能外，还具有抗炎效应，是防治严重脓毒症的有效途径。1998年用重组人活化蛋白C(rhAPC)治疗严重脓毒症的2期临床实验证实：该制剂呈剂量依赖性降低血浆D-二聚体及血清IL-6(凝血及炎症指标)水平，结果令人鼓舞。1989～2000年由11个国家的164个医学中心联合完成了一项评估rhAPC治疗严重脓毒症的3期临床试验(PROWESS研究组)此项研究结论认为活化蛋白C确可减轻严重脓毒症时的凝血及炎症反应，降低病死率，但存在一定程度出血的危险。
白细胞介素-18(IL- 18)最初名为干扰素-γ(IFN-γ)诱导因子，是近年新发现的一种重要促炎细胞因子，在机体感染与免疫过程中具有一定作用。IL- 18能显著刺激TH1细胞产生IFN-γ及IL-12，诱导调节TH1细胞的分化成熟和促进TH1细胞为主的细胞免疫反应；同时，IL- 18能增强T细胞和NK细胞Fas抗原配体（FasL）的表达，促进Fas-FasL 介导的细胞毒效应，在机体炎症反应中具有双向调节作用。目前研究认为，IL- 18是一个重要的致炎性细胞因子，适度表达有利于机体的抗感染免疫，但过量产生则可诱发一系列的病理生理反应。
降钙素原（PCT）是降钙素的前体物质，,细菌感染时，内毒素或细胞因子抑制PCT分解成降钙素，PCT释放入血，使血中PCT增高。PCT检测可作为细菌感染和脓毒症的早期诊断指标。PCT在诊断重症感染的敏感性、特异性方面明显优于其他感染诊断指标,如C反应蛋白、IL-6、乳酸、白细胞计数等。PCT浓度与全身炎症反应程度密切相关临床上用于脓毒症和并发症的评估，评价治疗效果及判断预后。
前白蛋白（PAB）是由肝脏细胞合成的一种类似于白蛋白的物质，血清PAB水平可反映肝细胞合成、分泌蛋白质的功能。在监测肝功能时PAB比白蛋白更为
敏感，透明质酸（HA）是一种氨基多糖，由各组织间质细胞合成，进入血液后大多数由肝血窦内皮细胞摄取、消除，SIRS患者病情越重血清PAB、HA变化越明显，肝功能损害更为严重，并与多器官功能障碍密切相关。SIRS患者通过检测PAB、HA水平的变化，可作为判断病情和监测MODS发生的敏感指标，并提示在治疗疾病过程中护肝治疗是重要的一方面。
基因多态性研究：近年来，随着人类基因组研究的不断深入，人们逐渐认识到遗传学机制的差异性是许多疾病发生、发展中内因的物质基础，有资料表明基因因素对脓毒症易感性、临床表型多样性及药物治疗反应差异性的影响更加明显。目前，通过对创伤后并发严重脓毒症或MODS患者重要炎症介质基因型进行分析，发现TNF、白细胞介素-1(IL-1)及其受体拮抗剂(IL-1ra)、IL-10、人白细胞抗原(HLA)等均存在基因多态性，这可能为脓毒症和MODS易感人群的早期识别、预后分析和基因治疗提供新的理论依据。
四、脓毒症的指导方针
2003年，代表国际十一个组织的危重症和感染性疾病专家共同提出一项指导方针用于临床医生改善严重脓毒症和脓毒性休克的预后。这一活动代表Surviving Sepsis Campaign的Ⅱ期。Surviving Sepsis Campaign的Ⅰ期在2002年10月启动巴塞罗那宣言以提高严重脓毒症的生存，Ⅲ期将致力于应用这项指导方针来评估对临床结果的影响。这些建议为临床医生看护严重脓毒症或脓毒症休克病人提供指导，建议主要包括以下几个方面：
1．最初的复苏
2．诊断
3．抗生素治疗
4．控制原发灶
5．液体疗法
6．血管活性物质
7．强心治疗
8．类固醇
9．重组人类活化蛋白C（rhAPC）
10．血制品的使用
11．脓毒症诱导的急性肺损伤（ALI）/ARDS的机械通气治疗
12．镇静药、止痛药和神经肌肉阻断剂
13．控制血糖
14．肾脏替代治疗
15．碳酸氢钠治疗
16．预防深静脉血栓
17．预防应激性溃疡
18．限制支持性治疗的考虑
脓毒症液体治疗急诊专家共识 中华医学会急诊医学分会中国医师协会急诊医师分会 中国人民解放军急救医学专业委员会中国医疗保健国际交流促进会急诊急救专业委员会 1概述 早期、及时的液体治疗或复苏和必要的血管活性药物使用是脓毒症和脓毒症休克积极治疗的基本措施。其中，液体治疗或复苏的目的是通过快速补充液体达到纠正血容量相对或绝对不足，保证正常的心输出量和器官血流灌注，保护脏器功能。目前，在脓毒症与脓毒症休克的液体治疗中，就液体种类、治疗或复苏时机的确定以及复苏目标等都还存在认识上的差异。基层医生对脓毒症患者的液体治疗或复苏的认知和重视程度也存在不足。为进一步指导急诊医师规范化、合理开展脓毒症以及脓毒症休克的液体治疗与复苏，中华医学会急诊医学分会、中国医师协会急诊医师分会、全军急救专业委员会和中国医疗保健国际交流促进会急诊急救专业委员会组织国内部分专家学者，通过查阅国内外重要文献，总结近年来脓毒症液体复苏领域的相关研究进展，并结合中国急诊医生的临床经验，遵照循证医学方法，提出脓毒症与脓毒症休克患者液体治疗急诊专家共识。 2脓毒症病理生理与液体治疗的基础 脓毒症是感染引起的循环功能障碍或衰竭。当病原体感染人体后，机体即启动自身免疫机制，以达到清除病原体的目的。在清除病原体的同时，也常常造成自身毛细血管内皮的损伤、毛细血管的渗漏、凝血功能障碍以及局部炎症损伤。这些病理生理过程可以导致血管容积与血液容量的改变，进而导致组织灌注不足和器官功能障碍。 2.1内皮细胞损伤与微循环功能障碍 内皮细胞位于血管壁内表面，具有抗凝、抗黏附的生理作用，并参与调控血管舒缩[5]。内皮细胞表面有一层糖蛋白复合物的多糖包被，能促进红细胞流动，防止白细胞和血小板黏附。 血管内皮细胞多糖包被受损是脓毒症患者造成微循环障碍的重要因素之一，它可以使白细胞和血小板发生滚动、聚集和黏附[6]。炎症反应、氧化应激等引起的血管内皮损伤，减少了血管内皮绒毛致密度，使血管通透性增加。血管内皮损伤还可以引起胶原暴露，激活凝血瀑布反应，促进血栓形成，并可能由于凝血因子过度消耗而引起出血，导致弥散性血管内凝血(DIC)[7]。氧自由基、细胞因子、前列腺素类物质释放也可引起内皮细胞释放黏附分子ICAM-1 等，进一步放大炎症反应[8]，同时降低了血管对缩血管药物的反应性，失去了调节微循环舒缩运动的能力，从而导致血管功能障碍[9]。在内皮损伤引起的一系列变化中，直接
脓毒症与感染性休克第三版国际共识定义（中文翻译版） 重要性：脓毒症与感染性休克的定义最后一次修订是在2001年。考虑到脓毒 症病理学（器官功能、形态学、细胞生物学、生物化学、免疫学以及循环的变化）、管理以及流行病方面已经取得的进展，因此需要对该定义进行复审。 目的：根据需要对脓毒症与感染性休克的定义进行更新和评估。 过程：危重病医学学会与欧洲重症监护医学学会召集19名脓毒症病理学、临床 试验以及流行病学方面的专家组成工作组。脓毒症及感染性休克的定义与临床诊断标准通过会议、Delphi程序、电子健康记录数据库分析、以及投票产生，然后送至国际专业协会，要求（在致谢中列出的31个协会）同行进行评审与认可。 来自综合证据分析的关键发现：以前的定义的局限性包括过度关注炎症反 应、认为脓毒症遵循一个从严重脓毒症发展至休克的连续性误导模式、全身炎症反应综合征（SIRS）诊断标准的特异性与敏感性不足。目前已有多个术语用于脓毒症、感染性休克以及器官功能障碍的定义，导致在报告发生率与观察死亡率时出现差异。工作组得出结论：“严重脓毒症”这个术语是多余的。 建议：脓毒症应该定义为感染引起的宿主反应失调所导致的致命性器官功能障 碍。为了便于临床操作，器官功能障碍可以用序贯[全身感染相关]器官功能衰竭评分（SOFA）的增加大于等于2分来表示，其相关的住院死亡率大于10%。感染性休克应该被定义为脓毒症的一个类型，与单独的脓毒症相比，特别是在严重循环、分子、代谢异常方面与高死亡风险密切相关。在临床上感染性休克患者可通过下列情况加以识别：在排除低血容量的情况下，需应用升压药以维持平均动脉≥65mmHg，以及血清乳酸＞2mmol/L(>18mg/dL)。感染性休克的患者在临床上可以通过下情况被识别：需要应用血管加压素保持平均动脉大于等于65mmHg，以及在没有低血容量情况下血乳酸大于2mmol/L(>18mg/dL)。根据这一联合标准，感染性休克的住院死亡率＞40%。这个联合标准诊断的感染性休克患者相关的住院死亡率大于40%。在院外、急诊科或医院普通病房可疑感染的成人患者若符合至少2项临床标准[这一标准构成一新的床旁指标即快速SOFA（qSOFA）：呼吸频率≥22次/分、意识状态改变、收缩压≤100mmHg]，即可快速识别那些可能出现典型脓毒症不良预后的可疑感染的非ICU患者。在院外、急诊科以及医院普通病房，怀疑存在感染的成年患者，如果下面的临床诊断标准存在至少2条（这些诊断标准构成一个新的临床评分称作quickSOFA[qSOFA]：呼吸频率大于等于22次/min，意识改变，收缩压小于等于100mmHg），则作为更可能存在预后不良的典型脓毒症患者而被快速识别。
脓毒症患者乳酸与心功能相关性临床研究 目的探讨脓毒症患者血乳酸与机体应激反应的相关性。方法回顾性收集我院2016年1月～6月诊断为的脓毒症患者相关数据，对符合纳入标准的脓毒症患者，收集每例患者入院时的乳酸和入院后6 h内的心功能数据（作为应激反应指标），并采取Pearson相关分析法分析乳酸与心功能的相关性。结果2016年1月～6月我院诊断为的脓毒症患者中有42例患者符合纳入标准，并收集到入院时的乳酸数据和入院后6 h内的心功能检查数据，42例患者入院时所测得的乳酸为（5.76±2.53）mmol/L，入院后6 h内行心脏超声检查所得心脏指数为（3.50±0.35）L/（min·m2）。乳酸与心脏指数的Pearson相关系数r为0.737，P＜0.01，说明乳酸与心脏指数二者存在较强的相关性。结论脓毒血症患者入院时的乳酸与入院后6 h内的心功能存在较强的正相关关系，心脏指数为应激反应的指标，乳酸可能为脓毒症患者早期机体的应激生物标志物之一，参与机体的应激反应，作为机体应激反应的一部分，乳酸的增高可能有助于提高机体在应激时的自我保护。 Abstract：Objective To investigate the correlation between blood lactic acid and stress response in sepsis patients.Methods The data of sepsis diagnosed in our hospital from January to June in 2016 were retrospectively collected.In the patients with sepsis who were included in the standard，the lactic acid was collected at each hospital and the heart within 6 h after admission functional data（as a stress response indicator），and Pearson correlation analysis was used to analyze the correlation between lactate and cardiac function.Results Of the sepsis patients diagnosed in our hospital from January to June in 2016，42 patients met the inclusion criteria and collected the lactic acid data at admission and the cardiac function data within 6 h after admission.42 patients （5.76±2.53）mmol/L，and the cardiac index was（3.50±0.35）L/（min· m2）within 6 h after admission.The Pearson correlation coefficient r of lactic acid and heart index was 0.737，P＜0.01，which indicated that there was a strong correlation between lactate and heart index. Conclusion The lactic acid in patients with sepsis is positively correlated with the cardiac function within 6 h after admission.The cardiac index is the index of stress https://www.doczj.com/doc/2414449399.html,ctic acid may be the stress organism of early sepsis in patients with sepsis one of the markers，involved in the body’s stress response，as part of the body’s stress response，increased lactic acid may help to improve the body’s self-protection in stress. Key words：Sepsis；Lactic acid；Heart function 膿毒癥是重症监护室的常见病、多发病，特别是随着国际脓毒症指南的不断更新，诊断为脓毒症的患者的比例较以前提高，说明脓毒症的实际发病率比之前诊断出的比率更高。Martin GS[1]等统计美国从1979年到2000年脓毒症患者多达10319418例，每年脓毒症为住院患者的1.3%，并且每年以8.7%比例增加，死亡率超过四分之一，带来了沉重的经济负担。目前有大量针对脓毒症的相关研究，其发病机制也在不断的完善。乳酸作为组织代谢的中间产物，参与机体的多种生化反应，在保持机体功能正常进行中发挥着重要的作用，因此近年来，有大
中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南（2018） 脓毒症和脓毒性休克是急危重症医学面临的重要临床问题，全球每年脓毒症患病人数超过1900万，其中有600万患者死亡，病死率超过１/４，存活的患者中约有300万人存在认知功能障碍。早期识别与恰当处理可改善脓毒症患者的预后。近年来，国内外对脓毒症领域的研究不断深入，临床实践及证据不断增加，2016年美国重症医学会（SCCM）与欧洲重症医学会（ESICM联合发布脓毒症３.定义及诊断标准，新定义的出现及临床证据的积累都会对临床决策产生重要影响。为了更好地指导我国急诊与危重症医学工作者对脓毒症和脓毒性休克的治疗，中国医师协会急诊医师分会和中国研究型医院学会休克与脓毒症专业委员会组织专家基于循证医学的方法制定了《中国脓毒症／脓毒性休克急诊治疗指南（2018）》（以下简称为“本指南”）。 1检索策略（略） 2推荐等级（略） 3投票过程（略） 4定义 脓毒症是指因感染引起的宿主反应失调导致的危及生命的器官功能障碍。脓毒性休克定义为脓毒症合并严重的循环、细胞和代谢紊乱，其死亡风险较单纯脓毒症更高。 本指南虽然更新了脓毒症的定义，但是在制定时选用的临床证据还是沿用了之前定义的脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克。 5诊断标准 对于感染或疑似感染的患者，当脓毒症相关序贯器官衰竭评分较基线(ｔ)上升≥2分可诊断为脓毒症，见表６。由于SOFA 评分操作起来比较复杂，临床上也可以使用床旁快速SOFA （quick SOFA）标准识别重症患者，见表７，如果符合qSOFA标准中的至少２项时，应进一步评估患者是否存在脏器功能障碍。脓毒性休克为在脓毒症的基础上，出现持续性低血压，在充分容量复苏后仍需血管活性药来维持平均动脉压（MAPP）≥65mmHg（1mmHg＝0.133 kPa）以及血乳酸浓度＞2mmol/Ｌ。 脓毒症和脓毒性休克的临床诊断流程见图１。
脓毒症心肌抑制的临床表现及发病机制研究进展 脓毒症是感染后导致的全身性炎症反应，可出现多器官功能衰竭，严重脓毒症和脓毒性休克是非心脏重症患者死亡的主要原因。研究显示，脓毒症病死率为27%，约40% 脓毒症患者可出现心脏功能紊乱；心肌抑制患者在最初24 h 内接受了更多的液体复苏，病死率明显高于无心肌抑制患者，当出现脓毒症心肌抑制时病死率上升至70%。 因此脓毒症诱导的心肌抑制是脓毒症死亡的主要因素，但至今其发病机制仍未明确。本文就其临床表现及可能发病机制进行综述。 1 脓毒症心肌抑制的特点 脓毒性休克早期表现为暖休克，即高动力代谢、心排血量(CO) 增加、外周血管阻力降低、心动过速等；此后约3/4 患者出现低动力学表现，即左室射血分数(LVEF) 下降、心室扩张。 当脓毒症诱发心肌抑制而未出现心肌结构改变时，称之为脓毒性心肌病。心肌抑制具有以下特点：①尽管儿茶酚胺水平上升，但CO 突然下降；②液体复苏后血压反而突然下降；③突然出现可逆性的LVEF 下降；④突然出现双侧心室扩张。 2 脓毒症心肌抑制的流行病学研究 心肌抑制与急性心力衰竭（心衰）具有类似的临床表现。作为二者的重要诱发因素，感染诱发心衰和脓毒症心肌抑制的患者并非同一群体，没有心衰病史的脓毒症患者更易发展为心肌抑制。心肌抑制的诊断率与评估的时间以及心血管复苏的程度有关。研究发现心肌抑制发生率在脓毒性休克最初6h 为20%，而在1-3d 时升至60%。 3 脓毒症心肌抑制的临床表现 3.1 超声心动的改变：随着超声心动的检查，更多的研究指标用于描述脓毒症心肌抑制的表现。 3.2 LVEF：休克持续超过48 h 者，24% - 44% 出现左心室收缩功能障碍。脓毒症患者心肌抑制程度根据LVEF 分为：①轻度：0.40< LVE F≤0.50;②中度：0.30 但是存活患者的低LVEF 是可逆转的，7- 10 d 可完全恢复至正常范围内。研究显示，在最初的液体复苏阶段，高动力状态下LVEF>0.55 是脓毒症的独立危险因素；从这一点说明，低LVEF 反而是对机体的一种保护措施。 左室功能受抑制可被降低的后负荷所掩盖，而表现为正常的左室功能。感染越重，后负荷越低，LVEF 越高，这一点似乎能解释为什么左室功能正常的患者病死反而升高的原因。另外，几乎半数失代偿心衰患者的LVEF 却是正常的。 因此，LVEF 受到心脏前后负荷以及心率的影响，并不能完全真实反映心脏的内在收缩功能状态，需要更多的临床以及基础研究证实影响心脏内在收缩功能的机制。 3．3 舒张功能障碍：脓毒性休克时存在心室舒张功能障碍，是脓毒症和脓毒性休克死亡的独立危险因素。左室舒张功能障碍或左心室顺应性下降严重影响了心室的扩张以及对液体复苏后需要上升的每搏量，从而导致肺水肿的发生以及肺动脉高压，影响右心室功能障碍，最终影响左心的CO。 尽管舒张功能下降与年龄、高血压、糖尿病以及缺血性心脏病有关，但是急性疾病仍可加重舒张功能障碍。因此，研究舒张功能障碍机制可能是脓毒症心肌抑制的另一个突破口。 另外，目前尚有研究左室舒张期末容积以及心排血指数(CI) 在脓毒症心肌抑制中的作用报道，但尚无统一结论，因为这些指标受检查的时间段以及容量复苏程度的影响，并不是反映心脏功能状态的较好指标。 4 脓毒症心肌抑制的预后因素
脓毒症患者的液体复苏策略 脓毒症（sepsis）是指机体在感染状态下出现的一系列反应，严重脓毒症（severe sepsis）定义为脓毒症合并了脏器功能不全，如果脓毒症伴有休克等表现则称为脓毒症性休克（septic shock）。无论是严重脓毒症还是脓毒症性休克均是当今危重症医学面临的具有挑战性的疾病，其病死率高达15% ~50%。大量的研究证实，发病最初的数小时内及时、恰当的治疗可以明显改善患者的临床表现。2002年的巴塞罗那宣言倡导全球的拯救脓毒症运动（surviving sepsis campaign，SSC）希望通过提高临床医师对严重脓毒症和感染性休克的认识达到降低病死率的目的，2004年公布了第一版SSC的指南，并在2008年基于新的研究证据进一步更新，2012年美国休斯顿危重症年会针对上述指南再次予以更新如液体复苏、血糖控制、ARDS、APC等。但是无论指南如何修订，复苏治疗始终成为永恒的话题，而且新指南强调了早期发现和认识严重脓毒症的同时应该将复苏做得更早。 一、脓毒症及脓毒症性休克相关定义：脓毒症性休克诊断标准：①临床上有明确的感染；②有全身炎症反应综合症的（SIRS）表现；③收缩压（SBP）<90 mm Hg，平均动脉压（MAP）<70 mm Hg或者成人SBP在原有的基础上下降超过40 mm Hg或低于同年龄正常值两个标准差且不存在其他引起血压下降的原因。 与脓毒症性休克相关的概念 定义 全身炎症反应综合症（SIRS）
非特异性损伤引起的临床反应，符合下列两种或两种以上的表现：①体温>38.3。C或<36。C；②心率>90次/分；③呼吸频率>20次/分或<12次/分；④白细胞>12000/mm3或<4000mm3，或幼稚细胞>10% 全身性感染或脓毒症（sepsis） 由感染引起的SIRS 严重全身性感染或严重脓毒症（severe sepsis） 全身性感染伴有两个或两个以上器官功能不全或组织灌注不良；循环、肾脏、呼吸、肝脏、血液、中枢性神经等系统出现功能障碍 感染性休克或脓毒症性休克(Septic shock) 全身性感染导致的低血压(充分的容量复苏仍存在组织灌注异常) 二、严重脓毒症合并脏器功能不全的诊断指标合并下列情况之一者即为严重脓毒症：血乳酸高于正常值；充分复苏后至少两个小时仍显示尿量< 0.5 ml/kg/hr；不是肺炎引起的急性肺损伤PaO2/FiO2< 250；血肌酐> 2.0 mg/dl (176.8μmol/l)；总胆红素> 2mg/dl (34.2μmol/l)；血小板计数< 100,000μl；凝血功能紊乱INR> 1.5。 三、脓毒症性休克液体复苏的具体方法 1、早期目标导向治疗早期规范液体复苏治疗即早期目标导向治疗（Earlier Goal Directed Therapy，EGDT）可以显著地降低脓毒症性休克患者的病死率及临床并发症。基于最初6小时的有效地液体复苏与脓毒症性休克患者28天的死亡率明确相关，所以在确定诊断的最初6小时内需要达到有效液体复苏，实现以下指标：①中心静脉压(CVP) 8-12 mm Hg；②平均动脉压(MAP)≥65 mm Hg；
脓毒症即是由感染所致的全身炎症反应综合征（SIRS），脓毒性休克是指在严重脓毒症基础上给予足量液体复苏后仍无法纠正的持续低血压状态，即微循环功能障碍未能纠正，伴或不伴组织灌注不良的表现，如酸中毒，意识障碍等，它是严重脓毒症的一种特殊类型。脓毒性休克属于分布性休克，微循环功能障碍和心脏功能受抑制是循环系统损害的重要组成部分1.血管内皮损伤时毛细血管通透性增高，血管内液体分布到血管外间隙，造成有效循环量下降2.血管内皮损伤部位血小板，炎性细胞聚集及有效循环血容量下降后血液浓缩，血液淤滞造成微循环内血栓形成 3.血管内皮损伤时内皮素与输血管因子两者间平衡失调造成血管张力改变 4.脓毒性休克时心脏功能均受到抑制，脓毒性休克分为高排低阻与低排高阻两个阶段，首先休克发生时，循环血量迅速下降，引起代偿性微动脉收缩，心脏代偿性做功增加以提高心输出量，此时微动脉对舒血管物质，收缩血管物质及内皮介导的收缩反应降低，即是高排低阻阶段；微循环功能障碍时酸性物质堆积，造成代谢性酸中毒以及氧气在血液和组织细胞间的弥散距离增加，效率降低，造成组织缺氧，心肌细胞缺氧，酸中毒与心肌细胞缺氧可造成心肌收缩力下降，心脏功能受抑制，随着病程发展，心脏收缩功能进入失代偿期，心脏收缩功能进一步下降，心排量减少，并且微循环内血栓形成，即进入低排高阻阶段。其中血管内皮损伤后内皮细胞活化异常是脓毒性休克时循环功能障碍的重要因素。血管内皮损伤时血管通透性增加内皮细胞（EC）屏障功能丧失是脓毒性休克时微循环的核心特征，此时内皮细胞活化异常，循环内皮细胞（ECs）增加，此外大量炎症介质释放是EC 屏障功能丧失的重要因素，其中肿瘤坏死因子增加EC的通透性。炎症介质与内皮细胞相互作用可诱导机体呈促凝血的特征，造成微循环血栓形成。大量炎症介质释放，如肿瘤坏死因子，氧自由基等可诱导内皮细胞凋亡，内皮细胞通过产生舒血管因子一氧化氮（NO），前列环素（PGI2），收缩血管因子血栓素A2，内皮素（ET）和血小板活化因子（PAF）调节小动脉张力并调控血压。脓毒症时舒血管因子与缩血管因子平衡失调造成血管张力异常，其中NO与ET产生增多，且血浆ET水平与脓毒症组织损伤程度成正比，PGI2生成减少。 综上所述微循环功能障碍的重要因素是血管内皮损伤，血管内皮损伤后内皮细胞活化异常，大量炎症介质释放造成内皮细胞通透性增加，EC屏障功能丧失，炎症介质还可以使内皮细胞凋亡，与EC共同作用造成微循环血栓形成，EC产生的舒血管因子与缩血管因子平衡失调造成血管张力异常，以上因素共同造成微循环内有效循环血容量减少，在此基础上合并心脏收缩功能下降造成脓毒症时休克发生。 休克的本质是微循环功能障碍。休克时组织缺血缺氧，无氧糖酵解发生，机体产生乳酸，因此可通过监测动脉血乳酸了解休克程度，判断预后。在轻微细菌感染时降钙素原（PCT）4h开始升高，8-24h达高峰，较C反应蛋白更为敏感，SIRS时PCT升高更为明显，PCT水平可判断脓毒症程度及预后。因此，脓毒性休克时监测血乳酸与PCT有指导治疗作用及判断病情预后。对于脓毒症性休克治疗除病因治疗和给予足量的液体复苏，还应阻断血管内皮损伤因素，清除炎症介质，抑制EC与白细胞之间的相互作用，降低血管内皮通透性恢复血管内皮屏障功能，防治微循环血栓，清除氧自由基，稳定线粒体功能，拮抗内皮细胞凋亡及增强心肌收缩力。针对以血管内皮为靶向的治疗是关键，乌司他汀，血必净等药物有清除炎症介质，减轻SIRS作用，糖皮质激素激素可能有抑制炎症介质释放作用，对改善伴随脓毒血症发生的免疫失调的瀑布反应有益，脓毒症患者相对肾上腺皮质功能不全的发生率高达50%～70%。针对该情况，应用应激剂量的糖皮质激素可能是合理的，并得到研究的证实，能够减少升压药的使用，病死率降低10%。而对那些肾上腺功能正常的病人却不能提高其存活率经足够的液体复苏治疗仍需升压药来维持血压的感染性休克病人，推荐静脉使用中小剂量的糖皮质激素，氢化可的松200～300 mg/d，疗程一般5～7天。，糖皮质激素还有有稳定细胞膜与线粒体功能的作用。维生素C可通过清除氧自由基与逆转脓毒症时微循环氧化反应从而达到拮抗EC凋亡目的。在增强心肌收缩力治疗时血管活性药
被动直腿抬高试验在严重脓毒症患者容量判断中的作用 董绉绉方强 【摘要】目的探讨被动直腿抬高试验（passive leg raising, PLR）在判断严重脓毒症的机械通气患者中血流动力学反应的作用，指导脓毒性患者的容量复苏。方法前瞻性研究，入选2010年5月至2011年5月浙江大学医学院附属第一医院ICU和宁波市医疗中心李惠利医院ICU符合严重脓毒症诊断标准的机械通气患者28例进行液体复苏。排除非窦性心律者、心律不齐者和产妇。用脉搏波指示剂连续心排血量（pulse indicator continuous cardiac output, PiCCO）技术分别记录在半卧位、PLR后、液体输注后（30分钟内快速输注6%羟乙基淀粉500 ml）的血流动力学参数。根据每搏量指数变化（ΔSVI）是否大于等于15%，分为液体反应阳性组和液体反应阴性组。比较两组间基线水平时心率（HR）、收缩压（ABPs）、舒张压（ABPd）、平均动脉压（ABPm）、平均中心静脉压（CVPm）和心指数（CI）的差异；比较两组患者PLR后及快速输液后ABPs、ABPm、CVPm、SVI与基线水平之间的差异；ROC 曲线评价ΔSVI、ΔCVPm对预测患者液体反应的价值。用SPSS17.0统计软件包进行统计分析。结果28例患者中液体反应阳性组18例，液体反应阴性组10例。液体反应阳性组PLR 后ABPs、ABPm、CVPm比基线水平显著升高[（115.9±13.1）和（100.1±18.1），（77.8±13.0）和（68.1±12.4），（10.1±4.1）和（7.2±3.4）]，分别为P=0.005，P=0.03，P=0.03。PLR后，ΔSVI和ΔCVPm预测液体反应阳性的ROC曲线下面积分别为0.897±0.059（95%CI=0.762~1.000）和0.819±0.081（95%CI=0.661~0.977）。分别取ΔSVI=10.5%和ΔCVPm=12.7%为界值，预测患者液体反应阳性的敏感性为72.2%和72.2%，特异性为90.0%和80.0%。结论PLR后的ΔSVI和ΔCVPm可以作为严重脓毒症机械通气患者的一项准确而可逆的液体反应预测指标。 【关键词】被动直腿抬高试验；液体复苏；血流动力学监测；每搏量指数；中心静脉压；严重脓毒症；液体反应；ROC曲线 Passive leg raising is predictive of fluid responsiveness in patients with severe sepsis 作者单位：315040 宁波，宁波市医疗中心李惠利医院ICU（董绉绉）；浙江大学医学院附属第一医院ICU （方强） 通讯作者：方强，310006，电话：1805735654，Email:fangqicu@https://www.doczj.com/doc/2414449399.html,.
?372?中国中西医结合急救杂志2019年5月第26卷第3期Chin J TCM WM Crit Care,May2019,Vol.26?No.3 ?综述.脓毒症心肌病的研究进展 李昕原吴彩军郭楠姜尚上付跃峰韩志华 北京中医药大学东直门医院急诊ICU北京中医药大学脓毒症研究所，100700 通信作者：吴彩军，Email:wucaijun@https://www.doczj.com/doc/2414449399.html, 【摘要】脓毒症心肌病是临床上脓毒症最常见的并发症之一.脓毒症心肌病的发生机制目前尚未完全阐 明，临床病死率在由脓毒症引起的器官损伤患者中一直处于较高水平。因此，改善脓毒症患者的心功能障碍和 心肌损伤状况，对提高脓毒症患者的临床疗效意义极大。现通过阅读相关文献并加以总结，就近年来脓毒症心 肌病在中西医方面的研究及治疗进展加以综述。 【关键词】脓毒症心肌病；研究进展；中西医治疗 DOI:10.3969/j.issn.1008-9691.2019.03.030 Research progress of septic cardiomyopathy Li Xinyuan,Wu Caijun,Guo Nan,Jiang Shangshang,Fu Yuefeng, Han Zhihua Department of E mergency Intensive Care Unit,Dongzhimen Hospital of Beijing University of Chinese Medicine,Institute of Sepsis of Beijing University of Chinese Medicine,Beijing100700,China Corresponding author:Wu Caijun,Email:u)ucaijun@https://www.doczj.com/doc/2414449399.html, [Abstract】Septic cardiomyopathy is one of the most common complications of sepsis in clinics.Up to now,the pathogenesis of septic cardiomyopathy has not been fully elucidated,and the clinical mortality has been at a relatively high level in patients with organ injury caused by sepsis,so that improving the cardiac dysfunction and myocardial injury of septic patients is of great significance in improving their prognoses.In this article,the related literatures regarding the research and therapeutic progress of septic cardiomyopathy in traditional Chinese and western medicine in recent years were read and summarized. [Key words】Septic cardiomyopathy;Research progress;Treatmenl of traditional Chinese and western medicine DOI:10.3969/j.issn.1008-9691.2019.03.030 脓毒症是宿主对感染的过度应激、免疫失调所致的一种全身性多器官功能障碍综合征(MODS),也是危重患者的重要死亡原因，脓毒症病死率极高,达24.3%，严重威胁患者的生命安全'，而脓毒症心肌病是脓毒症最常见的并发症之一，也是脓毒症患者的第一位死亡原因。根据Bouhelmod 等2的报告，在脓毒症患者中脓毒症心肌病的发病率接近20%。自从1984年Parker等入首次报告脓毒症患者中出现的可逆性心肌功能障碍以来,学者们对脓毒症心肌病的研究不断深入，特别是近年来随着床旁超声心动图等检查的普及，更加深了人们对脓毒症心肌病的认识。然而，目前脓毒症心肌病的发病机制仍未完全阐明，其治疗手段的研究也进展缓慢：现就近年来关于脓毒症心肌病的最新研究进展及中医药领域的成果进行综述，以期为临床诊治提供理论依据。 1脓毒症心肌病的定义及流行病学特点 虽然脓毒症心肌病与脓毒症的关系已较为明确.但有关脓毒症心肌病的定义仍暂未统一，大部分学者认为其可定义为继发于脓毒症的可逆性心肌功能障碍，总结相关研究认为脓毒症心肌病的诊断标准为：①有明确的脓毒症病史; ②射血分数降低,左室射血分数(LVEF)<0.55;③伴左心室扩张；④脓毒症病情控制后，心排血量、LVEF等心功能指标可恢复正常，即具有可逆性。Pulido等*的报告显示.脓毒症心肌病发病率可达64%;Vieillard等'则发现，脓毒性休克发病6h内，脓毒症心肌病发病率约为20%,但若原发病未能得到控制,脓毒症心肌病的发生率会随着病情的加重而上升至50%~65%。脓毒症心肌病也直接增加了脓毒性休克的死亡风险，有研究显示，在出现心功能障碍的脓毒性休克患者中，病死率高达70%-90%,而在无心肌受累表现的患者中，病死率仅为20%~25%,据此认为.脓毒症心肌病可作为预测脓毒症患者预后的风险因子："。Sevilla等J 通过荟萃分析(Meta分析)发现，脓毒症心肌病患者的病死率高达52%。总之，目前仍缺乏大数据研究分析脓毒症心肌病的流行病学特征,但从上述小样本报道中可见，脓毒症心肌病的危险性仍较高，呈发病率和病死率双高的特点，需要给予更多的关注。 2脓毒症心肌病的临床特征 对脓毒性休克患者进行心室造影发现,患者在病程早期即出现LVEF下降和心室扩张，提示心功能不全是多器官功能衰竭(MCF)的一个表现匕。此外,IMGA等":观察到，部分脓毒症心肌病患者LVEF始终保持正常，但这部分患者的预后却更差，推测LVEF保持正常的原因可能与低外周阻力有关，而外周血管的麻痹扩张提示预后不良：随着检查手段的进步，人们发现，脓毒症心肌病患者左室收缩功能与其预后关系密切，LVEF的快速下降多提示预后不良。此外，除左室收缩功能外.脓毒症心肌病患者左室舒张功能和右室舒缩功能同样受累.林笑女等利用床旁超声心动图持
2020脓毒症致心肌损伤模型的研究进展 摘要 脓毒症致心功能不全是一种危及生命的并发症，也被称为脓毒症心肌病，可以表现为心肌损伤、心功能障碍等，其发病机制尚不明确。目前，脓毒症致心肌损伤的动物模型已经相对成熟，而随着多种心肌细胞株的建立，研究者也构建出多种细胞模型用于该疾病的研究。本文将对脓毒症致心肌损伤的机制，动物及细胞模型的研究进展予以综述，为优化和选择实验模型提供参考依据。 脓毒症是机体对感染的反应失调而引起器官功能障碍的一种致命综合征。脓毒症所致心功能不全是脓毒症患者死亡率上升的主要原因之一，脓毒症导致心肌损伤(sepsis-induced myocardial injury，SIMI)是脓毒症主要表现之一，其发病机制复杂且不明确，临床上亦无统一的诊断标准和特异性疗法。因此，建立SIMI模型来研究发病机制并开发治疗药物显得格外重要。目前，已经建立了多种SIMI的模型，在体动物模型研究已经相对成熟；近年来，离体细胞模型，如原代剥离心肌、心肌细胞系、人多潜能干细胞来源的心肌细胞(cardiomyocytes derived from human pluripotent stem cells，hPSC-CMs)，也逐渐受到大家的关注。本文将对SIMI的机制、模型及其特点进行综述，为优化和选择SIMI模型提供参考依据。 1 SIMI的发病机制
1.1 炎性损伤 脓毒症时，机体通过内源性与外源性的炎症反应造成心肌损伤。脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)可以与心肌细胞表达的Toll样受体4(Toll-like receptor 4，TLR 4)结合，导致心肌细胞产生多种促炎因子，如肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)、诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)等。同时，机体免疫系统产生的大量炎性细胞因子，通过血液系统到达心脏，内源与外源两方面造成心肌过度炎性损伤[1](图1)。 图1 SIMI的主要机制 1.2 线粒体损伤 线粒体稳态对于心肌细胞功能维持尤为重要，而脓毒症发生时心肌细胞中线粒体分裂、融合失衡及线粒体氧化磷酸化受损，ATP合成减少[2]。
王玉玲性别:女年龄:59岁民族:汉族出生地:湖北宜昌 入院时间2014年1月31日 18时55分 主诉：发热2天。 现病史：患者昨日受凉后开始发热，测体温最高40℃，伴畏寒、头晕、乏力，今日无明显诱因晕厥3次，大小便失禁1次，晕厥前有短暂意识丧失，持续约半分钟后，神志可自行恢复清楚，无视物旋转，无咳嗽、气喘，无心慌、胸闷，无咯血、盗汗，无恶心、呕吐，无腹痛，今日解黄色稀便一次，在家自行口服“感冒药”（具体不详），症状无缓解，为求进一步诊治，今来我院就诊，门诊医师以“1、泌尿系感染 2、感染性休克？”收住我科。 发病以来，精神差，饮食一般，睡眠欠佳，体力下降，大小便如上述。 入院诊断:①发热原因待查：1、肺部感染？2、泌尿系感染？ 3、脓毒血症、脓毒症休克？②晕厥原因待查：1、肺栓塞？2、短暂性脑缺血发作？3、颈椎病？ 入院查体：T：38.7℃；P：92次/分；R：20次/分；BP：97/56mmHg；SPO2：69%。慢性病容，查体合作，正力型。神志清楚，颈软，全身皮肤粘膜无黄染,全身浅表淋巴结未触及肿大。眼睑无浮肿，结膜无水肿，口唇紫绀扁桃体无肿大，咽部无充血。未见颈静脉怒张，气管居中。胸廓无畸形，呼吸运动两侧对称，语颤两侧对称，未触及胸膜摩擦感，双肺叩诊呈清音,双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音。心界正常,心尖搏动正常,心率92次/分，律齐，心音正常，心脏各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹部平坦，全腹柔软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，肾区无叩痛。无杵状指（趾）。下肢无水肿。病理反射未引出。 辅助检查：入院后急查血常规：WBC 21.8x10^9/L，RBC 4.0x10^12/L， HGB 85.4g/L，PLT 137x10^9/L，LYM% 5.0%，MON% 5.5%，NEU% 89%，CRP 103mg/L，PCT 9.62ng/mL，ESR 38mm/h，示有细菌感染，感染较重；凝血功能、D-二聚体正常；肝功能、心肌酶正常；肾功能示：BUN 9.0mmol/L，CO2CP 30.3mmol/L，余值正常；电解质（四项）示：Na+ 132mmol/L，Cl- 91mmol/L，余值正常，示有低氯低钠，已予补氯补钠处理；血气分析示：PH 7.442，HCO3 27.4mmol/L，BE 3mmol/L，PO2 50mmHg，PCO2 40.1mmHg，示有I型呼吸衰竭，低氧血症；心电图示：1、窦性心动过速 2、心电轴右偏 3、部分导联T波异常。 血厌氧+需氧培养均正常；多次痰培养正常；胸部CT（14010582）示：1.考虑双肺感染，建议治疗后复查 2.双侧胸腔积液 3.肝内胆管结石或者钙化；头颅MRI示：1.垂体MRI平扫+增强未见明显异常 2.右侧鼻甲肥大，双侧上颌窦炎。 入院后予抗感染、祛痰、升压等对症支持治疗，复查血常规示：WBC 3.9x10^9/L，RBC 3.7x10^12/L，HGB 94g/L，PLT 217x10^9/L，LYM% 33.2%，MON% 6.3%，NEU% 56.4%；肝功能示：ALT 44.6U/L，AST 39U/L，TP 61.7g/L，ALB 33.1g/L，余值正常；肾功能示：CO2CP 32.8mmol/L，余值正常；电解质正常。 首次病程记录 记录时间：2014年1月31日 18时55分 患者王玉玲，女，49岁。 病例特点： 1、主诉：发热2天。 2、现病史：患者昨日受凉后开始发热，测体温最高40℃，伴畏寒、头晕、乏力，今日无明显诱因晕厥3次，大小便失禁1次，晕厥前有短暂意识丧失，持续约半分钟后，神志可自行
文献综述 文章编号：1005-2208（2012）11-0956-03 严重脓毒症发病机制新认识 石 岩 中图分类号：R6文献标志码：A 【关键词】脓毒症；防御机制；负反馈调节；神经内分泌免疫网络 Keywords sepsis;defense mechanism;negative feedback regulation;neuro-endocrine-immune network 脓毒症是感染诱发的全身炎性反应综合征,对其机制的研究主要经历了3个阶段。最初认为炎性反应占主导，开展了一系列针对炎症启动因素（如细菌、毒素）的治疗；其后转向对炎性细胞、炎性介质及粘附分子的研究；最近的观点认为脓毒症是由微生物及其产物广泛激活机体防御机制引起的综合反应，包括细胞因子释放、免疫细胞激活、内皮细胞活化及血浆蛋白级联系统激活等，同时多种信号转导机制及神经内分泌网络调控上述过程。1炎性反应与负反馈调控路径 失控性炎性反应是脓毒症发生、发展的重要机制之一［1-2］。应用致炎因子抗体治疗的失败使人们认识到维持炎症与抗炎反应平衡的重要性。近年对炎症调控的负反馈路径有了如下新认识。1.1 炎症信号转导途径 Toll 样受体（TLR ）介导的信号转 导途径是脓毒症早期炎症激活及促炎反应的重要路径，它有两条信号途径，即TLR-髓系分化蛋白（MyD88）、IRAK-NF-КB 诱导激酶（NIK ）、NF-КB 途径和TLR-MyD88、IRA-丝裂素活化蛋白激酶（MAPK ）途径［3］。近期又发现Janus 激酶（JAK ）、信号转导和转录激活因子途径（STAT ），其参与因子有JAK 家族、STAT 家族、细胞因子信号转导抑制蛋白（SoCS ）家族等［4］。该途径除了致炎作用外，还有负反馈调节炎性反应的作用，主要通过SoCS 抑制细胞因子信号转导，进而调控TNF-a、NF-КB、IL-1、IL-6、IL-10、IFN-γ等炎性介质释放，从而实现炎性反应的负反馈调节［5］。1.2 副交感神经系统 对神经系统在炎性反应中作用的 关注，改变了以往对炎性反应的认识。炎性反应不仅受信号转导路径调节，还受机体高级中枢调控。除了体液机制可以调节炎性反应外，最近发现一种新的机制，即神经抗炎机制-胆碱能抗炎通路（cholinergic anti-inflammato-rypathway，CAP ）［6］。它由迷走神经释放乙酰胆碱，通过与 多种免疫细胞上的α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAchR ）结合，抑制促炎介质释放，发挥负调控作用。该通路的发现，证实了神经系统具有调控炎性反应的作用，为进一步干预炎性反应提供了新的靶点，如应用选择性α7nAchR 激动剂等［7］。1.3 神经-内分泌网络 除了副交感神经参与炎症调控 外，应激时多种炎性介质（如TNF-а、IL-6）可进入中枢神经系统，促进下丘脑激素释放，通过经典的神经内分泌轴发挥作用［8］。现已证实，多种激素可调节机体的炎性反应。如糖皮质激素的广泛抗炎作用，不仅下调IL-l、TNF-а等炎性因子和粘附分子、趋化因子的表达，还能抑制前列腺素、一氧化氮（NO ）等介质的合成与释放，参与血管张力调控［9］；胰岛素可抑制单核细胞TNF-a 的合成释放，下调巨噬细胞移动抑制因子及粘附分子表达，还可通过降低血糖间接发挥抗炎作用。 对上述炎症调控负反馈路径的认识，将为治疗提供新的方法，避免脓毒症中失控性炎性反应导致的机体受损及免疫功能障碍等一系列后果。2内皮细胞在脓毒症中的作用 脓毒症中的血管改变,尤其血管内皮细胞（endothelial cell，EC ）的活化和功能障碍是疾病发生、发展的重要环节［10］。 病原微生物及其细胞壁成分、宿主内源性血浆成分等除引起免疫识别外，还可通过模式识别受体途径引起EC 活化。活化的EC 通过表达粘附分子、释放趋化因子等促进细胞间识别、募集并进一步放大炎症级联反应；同时它还通过表达组织因子及暴露细胞亚结构等激活凝血系统［11］。这些适应性改变有助于清除病原微生物，但过度活化将导致血管内皮严重损伤，破坏血管壁的结构、通透性及屏障功能、促进炎性反应、过度激活凝血系统及大量血管活性物质释放,共同促进血管内微血栓形成、血管张力改变及血流分布异常。上述炎症-血管内皮-凝血间相互促进，最终导致微循环功能障碍，促进脓毒症进程。 近年发现EC 损伤或凋亡后释放的物质—微粒（mic-roparticles，MPs ）也能通过多种方式发挥较EC 更强的作 作者单位：中国医学科学院北京协和医科大学北京协和医院ICU，北京100730 E-mail：pumchshi@https://www.doczj.com/doc/2414449399.html, · ·956
中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南（2014） 脓毒症（sepsis）是由感染引起的全身炎症反应综合征（SIRS），可发展为严重脓毒症（severe sepsis）和脓毒性休克（septic shock）。 严重脓毒症和脓毒性休克是重症医学面临的重要临床问题，随着人口的老龄化、肿瘤发病率上升以及侵入性医疗手段的增加，脓毒症的发病率在不断上升，每年全球新增数百万脓毒症患者，其中超过1/4的患者死亡。中华医学会重症医学分会2007年组织编写了《成人严重脓毒症与脓毒性休克血流动力学监测与支持指南》，为脓毒症的诊治提供了规范和指导，但是随着近年来国内外该领域研究的不断深入，为了更好地指导我国重症医学工作者对严重脓毒症和脓毒性休克的治疗，中华医学会重症医学分会组织专家应用循证医学的方法制定了本指南。 1 定义 脓毒症是指明确或可疑的感染引起的SIRS。 严重脓毒症是指脓毒症伴由其导致的器官功能障碍和/或组织灌注不足。脓毒性休克是指脓毒症伴由其所致的低血压，虽经液体治疗后仍无法逆转。 2 诊断标准 脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克诊断标准见表1～2。 表1 脓毒症诊断标准 明确或可疑的感染，具备以下临床特点： 一般临床特征：（1）发热（体温＞ 38.3℃）；（2）低体温（体温＜ 36℃）；（3）心率＞ 90次/min，或大于不同年龄正常值的2个标准差；（4）气促；（5）精神状态的改变；（6）明显水肿或液体正平衡（24 h超过 20 mL/kg）；（7）高血糖症〔血糖＞ 7.7 mmol/L（＞140 mg/dL）〕且无糖尿病史。 炎症反应指标：（1）白细胞增多〔WBC计数＞ 12×109/L（＞12 000/μL）〕；（2）白细胞减少〔WBC计数＜4×109/L （＜4 000/μL）〕；（3）WBC计数正常但幼稚白细胞总数超过10%；（4）血浆C-反应蛋白大于正常值的2个标准差；（5）血浆降钙素原大于正常值的2个标准差。 血流动力学变量：低血压〔SBP＜90 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），MAP＜70 mmHg 或成人SBP下降超过40 mmHg或低于年龄段正常值的2个标准差〕。 器官功能障碍指标： （1）动脉低氧血症（PaO2/FiO2＜ 300 mmHg）；（2）急性少尿（即使给予足够的液体复苏，尿量仍然＜ 0.5 mL·kg-1·h-1且至少持续2 h以上）；（3）血肌酐上升＞44.2 μmol/L （＞0.5 mg/dL）；（4）凝血功能异常（INR＞1.5或 APTT＞60 s）；（5）肠梗阻（肠鸣音消失）；（6）血小板减少〔血小板计数＜100×109/L（＜100 000/μL）〕；（7）高胆红素血症〔血浆总胆红素＞70 μmol/L（＞4 mg/dL）〕。 组织灌注指标：（1）高乳酸血症（＞1 mmol/L）；（2）毛细血管再灌注能力降低或瘀斑形成。 注：WBC为白细胞，SBP为收缩压，MAP为平均动脉压，PaO2/FiO2为氧合指数，INR为国际标准化比值，APTT为活化部分凝血活酶时间 表2 严重脓毒症和脓毒性休克诊断标准 严重脓毒症是脓毒症伴由其导致的器官功能障碍和/或组织灌注不足（以下任意一项）脓毒症所致低血压；乳酸水平超过实验室检测正常水平上限；即使给予足够的液体复苏，尿量仍＜ 0.5 mL·kg-1·h-1至少 2 h；非肺炎所致的急性肺损伤且 PaO2/FiO2