抗凝药物的临床应用
一、普通肝素和低分子量肝素
（一）静脉血栓栓塞（VTE）的预防
静脉血栓栓塞性疾病是第3位常见的血管疾病，其发病率与脑卒中相似，单纯深静脉血栓形成的发病率高达145/10万，伴或不伴深静脉血栓形成的肺栓塞的发病率高达69/10万，致死性肺栓塞的病例死亡时只有不到一半得到诊断，肺栓塞的病死率极高，3个月高达17％，严重威胁生命。因此，静脉血栓栓塞性疾病的干预策略应该重在预防，而抗凝治疗是其重要手段之一。
抗凝治疗在二十一世纪以前主要以普通肝素为主，但普通肝素有很多局限性，低分子量肝素（LMWH）因其生物利用度高、无需实验室监测、可根据体重调整剂量、出血和血小板减少副作用少等优点有取代普通肝素之势。
1．普通外科和妇产科手术
对于普外科和妇产科手术病人，普通肝素（UFH）5000IU，SC，q8-12h 能减少有症状的深静脉血栓形成（DVT）和肺梗塞（PE）的危险和因PE造成的死亡。LMWH的效果至少与UFH等同，出血的发生率相似，其优点是较少发生肝素诱导的血小板减少症（HIT），而且每日一次给药即可。
2．大的选择性矫形外科手术
对于矫形外科手术病人进行血栓预防的有明显的益处。荟萃分析显示，在矫形外科手术病人，抗凝治疗使临床DVT、临床PE和致死性PE减少约2/3，有显著的统计学意义。抗凝治疗使所有外科手术病人的总死亡率降低21％。许多临床研究和一些荟萃分析将LMWH 与UFH作了比较，认为LMWH在疗效和安全性方面至少等同于UFH甚至更优。阿司匹林被认为效果比较差，不主张使用。
在髋或膝置换手术后抗栓治疗要持续多久最合适，还没有明确的结论。现在这类手术的住院时间通常少于５天，DVT的危险在髋置换后２个月仍然存在。延长预防时间（通常到５周），无症状的总DVT和近端DVT以及有症状的VTE发生率至少减低50％。ACCP建议LMWH预防至少到手术后7-10天，高危险病人还要更长些。
有随机对照试验显示，在大的选择性矫形手术病人，术后使用磺达肝素与术前开始用其它LMWH比较，无症状VTE的发生率降低，出血发生率不增加，而且磺达肝素与血小板因子４／肝素抗体无交叉反应。
3．髋骨折
与选择性全髋或全膝置换病人比较，髋骨折病人VTE和致死性PE的风险更高。肝素（UFH 或LMWH）能降低无症状VTE的风险，但预防有症状VTE和降低死亡率的作用还没有足够的证据。一些研究显示阿司匹林能减少VTE的危险，但是对死亡率没有影响。有一项随机对照试验表明，磺达肝素比其它LMWH更有效。更近的一篇研究显示，延长磺达肝素抗凝治疗对于减少无症状和有症状VTE均有好处。ACCP第七次抗栓和溶栓治疗指南建议，髋骨折手术的病人使用LMWH，不主张使用阿司匹林，因为效果比较差。
4．大的创伤
目前没有证据说明在创伤病人使用肝素能降低有症状的VTE或致死性PE的危险。有一项荟萃分析显示使用肝素没有益处。有一篇比较LMWH和UFH的研究发现，LMWH可减少创伤病人无症状VTE的危险。
下肢石膏固定的门诊病人，使用LMWH能减少无症状DVT的发生率，不过是否减少致死性PE还不确定。
5．神经外科手术
因为在神经外科，与手术有关的出血后果特别严重，肝素的抗栓作用还没有很好地确定。虽然UFH或LMWH能减少VTE的危险，但大出血的危险也很明显，因此可能应首先选用机械性的预防措施。哪一种预防措施最合适，要考虑出血的风险，而后者与手术是颅内或颅外、硬膜内或硬膜外有关系。
6．内科病人
许多VTE发生于非外科手术的病人。荟萃分析显示肝素能显著减少有症状VTE的危险，没有证据证明LMWH优于UFH。由于LMWH引起出血并发症的危险较低，也较少发生肝素诱导的血小板减少症/血栓形成（HITT），所以支持使用LMWH。但需要有效的血栓危险评估工具来确定哪一类的内科病人应常规应用LMWH预防血栓。
7．癌症病人
肝素临床试验的回顾性荟萃分析显示癌症病人用LMWH治疗VTE有生存优势。有一些小的前瞻性研究将癌症无VTE的病人随机分为LMWH组或安慰剂组，两组均加化疗，发现LMWH组有生存优势，其机制还不清楚，远期益处还有待证明。需要进一步研究证实LMWH用于癌症病人的好处，并解决诸如病例选择、LMWH的剂量和疗程等问题。除了做临床试验，目前不推荐将肝素作为抗肿瘤药物用于癌症病人。不过有许多住院的癌症病人属于高VTE危险组，应考虑用LMWH做血栓预防。
（二）静脉血栓栓塞的治疗
1．肢体深静脉血栓形成和肺栓塞
有研究显示在有症状的PE病人，肝素能降低致死性VTE复发的风险。肝素也能降低非致死性VTE复发。在治疗亚巨大PE和DVT方面，LMWH的疗效至少和UFH相当。由于较少发生HIT，LMWH更可取。巨大DVT或PE病人使用LMWH的研究资料有限，虽然没有证据说明LMWH的效果比较差，但是UFH起作用快，而且临床应用的经验更多，一些医生考虑用UFH。UFH的剂量是首剂静脉注射5,000 U（或75 U/kg体重），接着持续静脉输注（18 U/kg/h），通常用活化的部分凝血活酶时间（aPTT）调整剂量。
2．浅表静脉血栓形成
多数浅表静脉血栓是自限性的，不过有些病例同时有深部静脉血栓，或者浅静脉血栓会扩展到深部静脉系统，常常累及长的隐静脉的近端。如果决定实施抗凝治疗，没有证据说明需要用肝素。可以用华法林，不过由于给予负荷量华法林早期血浆蛋白C和蛋白S浓度降低，会发生短时间的高凝状态,常需要重叠应用一段时间低分子肝素，直到INR达标。
（三）动脉血栓栓塞
动脉血栓形成的处理包括药物和外科手术两方面。溶栓药物和抗血小板药物起主要的作用，但肝素也经常使用。
1.心肌梗死（MI）
对所有急性MI病人都要考虑用LMWH进行血栓预防。对同时伴有肺栓塞高度危险的病人，可考虑用治疗量UFH作为初始治疗。接受溶栓治疗的病人可以考虑给治疗量UFH至少48 h，而近期的研究表明溶栓治疗时联合应用LMWH也是合理的选择。在病人不能完全活动之前，所有病人都要考虑用预防量LMWH或UFH来预防VTE。
2.非ST段抬高心肌梗死与不稳定型心绞痛
对非ST段抬高心肌梗死与不稳定型心绞痛病人，在阿司匹林基础上使用治疗量UFH能进一步减少MI或死亡的危险。LMWH和UFH在降低死亡率和心绞痛复发率以及出血发生率方面相似，但是在MI发生率、需要做血管成形术的病人数和血小板减少症发生率方面LMWH优于UFH。LMWH临床使用较方便，常规情况下不需要进行抗凝活性检测,在包括急性冠脉综合征等诸多领域已逐渐取代UFH。
3.冠脉血管成形术
经皮腔内冠状动脉成形术时，可并发早期血栓事件，标准处理方法是采用肝素治疗。可根据患者体重给药，首次75~ 100 U/kg静注，调整UFH用量以使HemoTec检测仪的活化的凝血时间（ACT）值达到250-300秒，Hemochron检测仪的ACT保持在300 ~ 350 s，如果给予负荷量UFH后ACT值未达标，可再给予2000-5000IU肝素。因为有证据表明，低ACT 时并发症的发生率较高；然而，这些大剂量UFH方案与阿昔单抗合用时将会增加大出血的危险性，目前建议与GP IIb/IIIa受体拮抗剂合用时，可将首次UFH用量减至50-70 U/kg，ACT保持在200 -300s即可，当ACT降至150 ~ 180 s时可去除动脉鞘管，这些措施能减少大出血危险性而不影响UFH疗效。而近期进行的一些研究表明LMWH可替代UFH安全用于经皮冠状动脉介入治疗（PCI）。
4.中风
在中风病人使用阿司匹林可以获益。有几篇研究发现在急性缺血性中风使用抗凝治疗有好处，有一篇研究将UFH与LMWH做了比较。不过大体的观点认为UFH和LMWH对急性中风没有绝对的益处，因为获得的任何好处可能被出血，尤其是颅内出血所抵消。
5.急性严重的肢体缺血
目前还没有证据说明在急性血栓栓塞性外周动脉阻塞病人使用肝素类药物有确切的益处，不过临床上经常经验性使用治疗量UFH或LMWH。
二、直接凝血酶抑制剂的临床应用
（一）水蛭素
对不稳定心绞痛、非ST抬高心肌梗死和ST抬高心肌梗死的治疗，水蛭素至少同肝素等效。对择期髋关节成形术患者静脉血栓形成的预防，水蛭素比低分子肝素和普通肝素更有效。然而，由于治疗窗窄和相关的出血危险，水蛭素没有被批准用于治疗急性冠状动脉综合征。尽管水蛭素对静脉血栓形成的预防和治疗似乎具有前景，但需要进行更多的临床试验以提供更充分的证据。
（二）比伐卢定
由于抗凝反应可以预测，半衰期短，比伐卢定用于治疗经皮冠状动脉介入的患者是一种便捷的药物。在这种情形下，比伐卢定似乎与肝素等效而引起的出血较少。对于未接受辅助性糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂的具有低中度出血危险的经皮冠状动脉介入患者，比伐卢定可能是比肝素更好的选择。
比伐卢定可以作为肝素的替代，用于急性ST抬高心肌梗死患者链激酶溶栓的辅助治疗。比伐卢定与肝素相比，可以降低再梗死的危险。但是，比伐卢定治疗需要监测，并且需要剂量调整以减小出血危险。
（三）阿加曲班
1.外科手术患者
有研究对阿加曲班在外科手术患者中应用情况进行了研究，结果显示阿加曲班并不增加术后出血，也不对凝血-纤维蛋白溶解和血小板活性产生不良影响。在心血管手术中做为肝素的替代，阿加曲班是一种安全、有效和易用的抗凝剂，不引起更多的术后出血并发症，也不影响纤维蛋白溶解活性及其血小板功能。
2.下肢动脉血栓栓塞性疾病的治疗
由于阿加曲班分子量小，对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑制作用，对那些陈旧或者已经部分机化的血栓仍能发挥抗栓作用，抑制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性，因此阿加曲班不但适用于急性血栓形成，对于慢性病变仍然有相当的作用。实验显示，无论体内还是体外，与灭活液相凝血酶比较，只需要两倍剂量的阿加曲班就可以中和与纤维蛋白结合的凝血酶；要达到同样程度的凝血酶灭活，水蛭素体外和体内的剂量要分别达到液相的23倍和4000倍。由于阿加曲班对凝血酶的直接抑制，可有效改善患者的高凝状态，在慢性
血栓栓塞性疾病中有非常好的临床效果
3.脑血栓形成的治疗
急性缺血性脑卒中病人在阿司匹林的基础上，无论加用普通肝素还是低分子肝素，都不能减少脑卒中导致的死亡和严重致残，也不能防止再发生脑卒中，但有防止脑卒中病人发生深静脉血栓形成的作用。实验证明，阿加曲班可以降低继发脑微血栓形成，改善脑局部侧支循环，保护缺血半暗带，可能是通过降低局部凝血酶活性来实现的。阿加曲班在日本被批准用于缺血性脑卒中的治疗。
4.肝素诱发的血小板减少症
肝素诱发的血小板减少症(HIT)仅次于出血，是肝素类药物最常见的副作用之一。每年有近1200万的美国人因肢体或肺部血栓、心脏病或血管成形术而接受肝素治疗。这1200万人当中，有36万人将出现肝素诱发的血小板减少症，其中可能有12万人会出现血栓并发症（中风、截肢或死亡），而有3万6千人可能会死亡。HIT也是目前直接凝血酶抑制剂临床应用的重要研究领域。
临床上一旦怀疑有HIT，应停用肝素并换用其他抗凝剂以减少抗体的产生并抑制血栓的进一步形成。阿加曲班等直接凝血酶抑制剂不与血小板4因子结合，没有已知的与血小板有关的免疫原性，不会诱导血小板聚集。当发生HIT时，阿加曲班等直接凝血酶抑制剂是一种理想的治疗选择。对于近期应用过肝素，实验室检测有肝素依赖抗体而需要进行血管成形术或需要继续抗凝治疗的病人，阿加曲班等直接凝血酶抑制剂也是理想的治疗选择。阿加曲班和比伐卢定都已被FDA批准用于治疗肝素诱发的血小板减少症病人。一
辈子时光在匆忙中流逝，谁都无法挽留。多少人前半生忙忙碌碌，奔波追逐，后半生回望过去，难免感叹一生的碌碌无为，恨时光短暂，荒废了最好的光阴。
人过中年，不停跟时间妥协，之所以不争抢，处世淡然，完全是经过世故的淬炼，达到心智的成熟。
有朋友问我，怎样写出滋润心灵的文字？是要查字典，引用名言，还是有什么规律？我笑着回，随心随意，不为难自己。你为难自己，就要刻意去效仿，你不随心随意就要被名利世俗困扰，自然心态会有偏差，文字也染上了俗气。
现实生活中，不乏完美主义者，终日在不食人间烟火的意境中活着，虚拟不切合实际。如此，唯有活在当下，才是真正的人生笺言。常常想，不想活在过去的人，是经历了太多的大起大落，不想被束缚在心灵蜗居里的人，是失去的太多，一番大彻大悟后，对视的眼神定会愈发清澈，坦然笑对人生的雨雪冰霜。
对于随波逐流的人们，难免要被世俗困扰，不问过去，不畏将来又将是怎么样的一种纠葛，无从知晓。
不得不说，人是活在矛盾中的。既要简单，又难淡然，挣扎在名利世俗中，一切身不由己，又有那样的生活是我们自己想要的呢？
人前，你笑脸相迎，带着伪装的面具，不敢轻易得罪人；人后，黯然伤怀，总感叹命运的不公平，人生的不如意；常常仰望别人的幸福，而忽视了自己，却不知你与他所想要的幸福，都只得一二，十之八九只有在希冀中追求，不是吗？
人活一辈子，心怀梦想，苍凉追梦，难能可贵的是执着向前，义无反顾，最惧怕瞻前顾后，退缩不前。一生短暂如光影交错，有几个人能放下牵绊，有几个人能不难为自己，活的精彩呢！
我们的一生，是匆忙的行走，谁的人生，不是时刻在被命运捉弄中前行。我想，我是无法和命运抗衡的，却又时刻想做真实的自己。眼下的生活是一面镜子，对照着卑微的自己，心有万千光芒，无法放弃的却总是太多太多。
中年，人生的分水岭，不再有小女孩的浪漫情怀，撒娇卖萌，穿着也越发简单，舒适即可。年轻时可以穿紧身裙，牛仔裤，甚至小一码的高跟鞋，不惜磨破了脚板，夹痛了脚趾，依旧笑魇如花，人前卖弄。年少时，青春做砝码，别人的一句赞美能心头飘飘然，走在马路上，陌生男子的回头率，成了青春的资本，忘乎所以。
年龄越大，对身边的一切似乎没了热情，争吵，攀比，打扮，都没了兴趣。有人说，女人要爱自己，打扮的漂漂亮亮的才行，而我却恰恰相反，正如有一天涂了口红出门，儿子吓了一跳，一句太庸俗，再昂贵品牌的口红你都不适合，让我哑然失笑。原来，他宁愿喜欢素面朝天的妈妈，也不想要矫揉造作的中年妇女，我必须保持最初的简洁，亦或简单。
居家女人虽平庸，却总想活出真我。不喜欢的东西，学会舍弃，生活趋于安静。每天打理家务，照顾子女，空闲的时间看看书，散散步，陪婆婆去买菜，少一些功利心，多一些平常心，生活便达到了想要的简单。
人过中年天过午，流逝的时间不会等我的。不想为难自己了，几十年光阴里，不停做着事与愿违的选择，极力说服自己，多替别人想想，多顾及别人的感受，却忽视了委屈的自己。
我承认，给自己负担，就是难为自己。不愿意放下，就是心态使然。其实，你大可不必为了别人改变自己，为自己活着，才是真理。从今天起，不愿意迎合的人，选择放手；卑鄙下流，虚情假意的损友，拒绝交往，只要随心随意，什么都不是难题。要明白，他们走近你的世界，只想利用你，却从不顾及你的感受，既保持若即若离，又想无偿索求，时刻为难着你，美其名曰这是一份难得的缘
一辈子时光在匆忙中流逝，谁都无法挽留。多少人前半生忙忙碌碌，奔波追逐，后半生回望过去，难免感叹一生的碌碌无为，恨时光短暂，荒废了最好的光阴。
人过中年，不停跟时间妥协，之所以不争抢，处世淡然，完全是经过世故的淬炼，达到心智的成熟。
有朋友问我，怎样写出滋润心灵的文字？是要查字典，引用名言，还是有什么规律？我笑着回，随心随意，不为难自己。你为难自己，就要刻意去效仿，你不随心随意就要被名利世俗困扰，自然心态会有偏差，文字也染上了俗气。
现实生活中，不乏完美主义者，终日在不食人间烟火的意境中活着，虚拟不切合实际。如此，唯有活在当下，才是真正的人生笺言。常常想，不想活在过去的人，是经历了太多的大起大落，不想被束缚在心灵蜗居里的人，是失去的太多，一番大彻大悟后，对视的眼神定会愈发清澈，坦然笑对人生的雨雪冰霜。
对于随波逐流的人们，难免要被世俗困扰，不问过去，不畏将来又将是怎么样的一种纠葛，无从知晓。
不得不说，人是活在矛盾中的。既要简单，又难淡然，挣扎在名利世俗中，一切身不由己，又有那样的生活是我们自己想要的呢？
人前，你笑脸相迎，带着伪装的面具，不敢轻易得罪人；人后，黯然伤怀，总感叹命运的不公平，人生的不如意；常常仰望别人的幸福，而忽视了自己，却不知你与他所想要的幸福，都只得一二，十之八九只有在希冀中追求，不是吗？
人活一辈子，心怀梦想，苍凉追梦，难能可贵的是执着向前，义无反顾，最惧怕瞻前顾后，退缩不前。一生短暂如光影交错，有几个人能放下牵绊，有几个人能不难为自己，活的精彩呢！
我们的一生，是匆忙的行走，谁的人生，不是时刻在被命运捉弄中前行。我想，我是无法和命运抗衡的，却又时刻想做真实的自己。眼下的生活是一面镜子，对照着卑微的自己，心有万千光芒，无法放弃的却总是太多太多。
中年，人生的分水岭，不再有小女孩的浪漫情怀，撒娇卖萌，穿着也越发简单，舒适即可。年轻时可以穿紧身裙，牛仔裤，甚至小一码的高跟鞋，不惜磨破了脚板，夹痛了脚趾，依旧笑魇如花，人前卖弄。年少时，青春做砝码，别人的一句赞美能心头飘飘然，走在马路上，陌生男子的回头率，成了青春的资本，忘乎所以。
年龄越大，对身边的一切似乎没了热情，争吵，攀比，打扮，都没了兴趣。有人说，女人要爱自己，打扮的漂漂亮亮的才行，而我却恰恰相反，正如有一天涂了口红出门，儿子吓了一跳，一句太庸俗，再昂贵品牌的口红你都不适合，让我哑然失笑。原来，他宁愿喜欢素面朝天的妈妈，也不想要矫揉造作的中年妇女，我必须保持最初的简洁，亦或简单。
居家女人虽平庸，却总想活出真我。不喜欢的东西，学会舍弃，生活趋于安静。每天打理家务，照顾子女，空闲的时间看看书，散散步，陪婆婆去买菜，少一些功利心，多一些平常心，生活便达到了想要的简单。
人过中年天过午，流逝的时间不会等我的。不想为难自己了，几十年光阴里，不停做着事与愿违的选择，极力说服自己，多替别人想想，多顾及别人的感受，却忽视了委屈的自己。
我承认，给自己负担，就是难为自己。不愿意放下，就是心态使然。其实，你大可不必为了别人改变自己，为自己活着，才是真理。从今天起，不愿意迎合的人，选择放手；卑鄙下流，虚情假意的损友，拒绝交往，只要随心随意，什么都不是难题。要明白，他们走近你的世界，只想利用你，却从不顾及你的感受，既保持若即若离，又想无偿索求，时刻为难着你，美其名曰这是一份难得的缘
实验室中常用的抗凝剂有肝素、乙二胺四乙酸盐（EDTA盐）、枸橼酸盐、草酸盐等4种，实际应用中要根据不同的需要进行选择，才能获得理想的效果。现将它们的应用特点分述如下： 一、肝素 抗凝是用于血液化学成分检测的首选抗凝剂。肝素是一种含有硫酸基团的粘多糖，是分散相物质平均分子质量为15000。其抗凝原理主要是通过与抗凝血酶Ⅲ结合引起抗凝血酶Ⅲ构型发生变化，加速凝血酶-凝血酶复合体形成而产生抗凝作用。此外，肝素还能借助血浆辅助因子（肝素辅助因子Ⅱ）来抑制凝血酶。常用肝素抗凝剂是肝素的钠、钾、锂、铵盐，其中以肝素锂最好，但其价格较贵，钠、钾盐会增加血液中的钠、钾含量，铵盐会增加尿素氮的含量。通常用肝素抗凝的剂量为10.0～12.5 IU/ml血液。 肝素对血液成分干扰较少，不影响红细胞体积，不引起溶血，适用于做红细胞渗透性试验、血气、血浆渗透量、红细胞压积及普通生化测定。但肝素具有抗凝血酶作用，不适合做血凝试验。另外，肝素过量可引起白细胞聚集和血小板减少，所以不适合做白细胞分类和血小板计数，更不能用于止血检验。此外，肝素抗凝血不能用于制作血涂片，因为Wright染色后出现深蓝色背景，影响显微镜减产。肝素抗凝血应于短时间内使用，否则放置过久血液又可凝固。 二、乙二胺四乙酸盐(EDTA盐) EDTA能与血液中Ca2+结合成螯合物，凝血过程被阻断，血液不能发生凝固。EDTA盐有钾、钠、锂盐，国际血液学标准化委员会推荐使用的是EDTA-K2，其溶解度最高，抗凝速度最快。EDTA盐通常配成质量分数是15%的水溶液，每ml 血液加1.2mgEDTA,即每5ml血液加0.04ml 15%EDTA溶液。EDTA盐可在100℃下干燥，抗凝作用不变。
抗凝药物的应用 一、抗凝药物的基本分类 1、阻止纤维蛋白形成的药物：肝素、华法令、香豆乙酯、蚓激酶等 2、促进纤维蛋白溶解的药物：尿激酶、链激酶、降纤酶、阿替普酶等 3、抗血小板药物：阿司匹林、前列环素、双嘧达莫、氯吡格雷、阿那格雷登 二、阻止纤维蛋白形成的药物 1、肝素类 1)、成份及种类：肝素钠/钙，普通/低分子;多种氨基葡聚糖苷的混合物 2)、机制： ①、与AT-III结合，抑制凝血酶原激酶的形成 ②、干扰凝血酶原的作用 ③、干扰凝血酶对因子XIII的激活，影响非溶性纤维蛋白的形成 ④、防止血小板的聚集和破坏 ⑤、降血脂作用：活化和释放脂蛋白酶 3)、临床注意事项： ①、静脉注射后半衰期1~6小时(平均1.5小时)，与剂量有相关性 ②、与其他抗凝药物合用可增加出血危险 ③、与部分药物有配伍禁忌：部分氨基糖甙类抗生素、红霉素、万古霉素、头孢哌酮钠、氯丙嗪、异丙嗪、麻醉性镇痛药等 ④、外科及手术使用(用于预防深静脉血栓形成)：术前1~2小时给药一次，(用量视不同剂型而异)，术后每日一次，连用5~10日。 ⑥、体外循环：普通肝素：375U/kg，体外循环超过1小时者，125U/kg。 ⑦、预防性使用肝素后，应避免硬膜外麻醉 ⑧、肝素过量，可用1%硫酸鱼精蛋白中和。 2、香豆素类 1)、华法令：为香豆素类口服抗凝剂，结构与VitK类似。 2)、机制： ①、竞争性拮抗VitK的作用，阻断维生素K环氧化物转变为氢醌形式，使维生素K依赖的凝血因子的γ-羧化作用产生障碍。 ②、可诱导肝脏产生维生素K依赖性凝血因子前体物质，降低凝血酶诱导的血小板聚集反应。 3)、临床注意事项： ①、口服吸收迅速，生物利用度100%。半衰期40~50小时。作用发挥慢，12~24小时出现抗凝作用，1~3日达高峰，单次给药持续时间2~5日，多次给药持续时间4~5日。 ②、近期手术及术后3天内、脑、脊髓及眼科手术者禁用。 ③、长期应用最低维持剂量期间，如需进行手术，可先静脉注射维生素K150mg，但在进行中枢神经系统及眼科手术前，应先停药;胃肠手术后，应检查大便潜血。 ④、药物相互作用： ⑤、应用INR检测，如过度延长，或出现其他不良反应时，停药及使用维生素K。 三、促进纤维蛋白溶解的药物 1、尿激酶 1)、来源：健康人尿液中提取的蛋白水解酶，也可由人肾细胞培养制取。 2)、机制 ①、直接作用于血块表面的纤溶酶原，产生纤溶酶，使纤维蛋白溶解。
抗凝药物的种类及合理使用 1、分类（见表1） 肝素是机体自身存在的物质。临床使用的肝素是由猪肠粘膜或牛肺组织纯化制得的一种多功能的酸性黏多糖，体内、体外均有强大的抗凝作用，口服无效，常用皮下注射或静脉注射，可分为三类。 第一代普通肝素，平均分子量较大；第二代为将普通肝素经化学或酶裂解制得的低分子肝素，平均分子量较第一代小；第三代为合成的肝素戊糖，分子量最小，仅1728道尔顿。 2、作用特点 3、常用药物 我院现有的肝素类药物有：肝素钠、低分子肝素钙（万脉舒）、依诺肝素钠（克赛）、达肝素钠（法安明）、磺达肝癸钠（安卓）。肝素钠为普通肝素的钠盐，低分子肝素钙、依诺肝素钠、达肝素钠则为低分子肝素的钙盐或钠盐。不同的低分子肝素是不同的药物。（见表3）
4 、药代动力学 由于普通肝素和LMWH相对分子量的不同，使两者的抗凝作用靶点和强度有所不同。不同的LMWH制备工艺不同，因此化学结构上，它们虽有相同的主链，但末端侧链都不相同，低分子肝素钙和达肝素钠均为5元环，而依诺肝素钠为6元环。因此肝素类抗凝药物有着不同的药代动力学特性。（见表4） 5 、适应症、用法用量和禁忌症 5.1 肝素钠适应症、用法用量、禁忌 适应症：血栓形成或栓塞性疾病；各种原因引起的DIC；血液透析、体外循环、导管术、微血管手术等操作中及某些血液标本或器械的抗凝。 用法用量：①深部ih：首次5000~10000U，以后每8h 8000~10000U或每12h 15000~20000U；24h总量30000~40000U；② iv：首次5000~10000U后，或每4h100U/kg，NS 稀释；③ ivgtt：20000~40000U/d，加至NS1000ml持续滴注；滴注前先iv5000U作为初始剂； ④预防性治疗：防止腹部术后深部静脉血栓，术前2h先5000U皮下注射，但应避免硬膜外麻醉，然后每隔8~12h 5000U，共约7日。 禁忌症：对本品过敏、有自发出血倾向、血液凝固迟缓、活动性出血及严重肝功能不全者禁用。
凝血与抗凝血平衡 一、抗血小板药物： 1，抑制血小板代谢的药物： (1)环氧酶抑制剂：阿司匹林； (2)TXA2合成酶抑制剂：奥扎格雷钠； (3)磷酸二酯酶抑制剂：双嘧达莫； 2，阻碍ADP介导的血小板活化的药物：氯吡格雷、沙格雷、噻氯匹 定； 3，血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断剂：替罗非班 4，凝血酶抑制剂（凝血酶是最强的血小板激活剂）：水蛭素、阿加曲 班； 5，同时改善微循环，治疗血栓前状态的药物：川芎嗪、血栓通、灯 盏细辛。 二、抗凝药物： 1，间接凝血酶抑制剂（激活抗凝血酶Ⅲ发挥抗凝作用）：肝素、低分 子肝素； 2，直接凝血酶抑制剂：重组水蛭素及其衍生物(通心络胶囊、疏血通注射液)、阿加曲班； 3，维生素K依赖性抗凝剂（抑制肝脏合成的凝血因子ⅡⅦⅨⅩ的活化）：双香豆素类，如华法林； 4，此外还有：凝血酶生成抑制剂、凝血酶受体抑制剂、重组内源性抗凝剂（蛋白C、抗凝血酶等）。 三、纤维蛋白溶解药： 1，第一代纤溶药：链激酶、尿激酶； 2，第二代纤溶药：组织型纤溶酶原激活剂tPA；
3，第三代纤溶药：重组纤溶酶激活剂瑞替普酶(reteplase)为tPA的变异体； 4，降纤维蛋白原药物：蚓激酶、蝮蛇抗拴酶； 5，另外临床还将巴曲酶(降纤酶)用于脑梗死的溶栓。 四、促凝止血药物： 1，促进凝血酶活性的药物：维生素K1、维生素K 3(亚硫酸氢钠甲萘醌)、巴曲酶(立止血)； 2，凝血酶制剂：凝血酶原复合物(300PE或400PE/支)、人纤维蛋白原(0.5g/支)、人凝血因子Ⅷ(400万iu)； 3，纤溶酶抑制剂：氨基乙酸、氨甲苯酸(止血芳酸)、抑胰肽酶； 4，作用于血管的止血药：酚磺乙胺(止血敏)、垂体后叶素、卡络柳钠(安络血)、去甲肾上腺素； 5，鱼精蛋白。
四大类10种抗凝药物详解 抗凝药通过阻止血液凝固而防止血栓形成，是临床上非常重要的抗栓药物 血栓形成是指在一定条件下，血液有形成分在血管内形成栓子,造成血管部分或完全堵塞、相应部位血供障碍的病理过程。血栓的形成是导致心肌梗死和中风等动脉疾病以及静脉血栓栓塞性疾病(包括深部静脉血栓形成和肺栓塞)发生和患者死亡的主要原因。 抗凝药通过阻止血液凝固而防止血栓形成，是临床上非常重要的抗栓药物，用于防治血管内栓塞或血栓形成的疾病，预防中风或其他血栓疾病，广泛应用于房颤、急性心肌梗死（AMI）、外周静脉血栓、人工机械瓣膜置换术后、肺栓塞、弥散性血管内凝血（DIC）、体外循环的抗凝等。 科技日新月异，新药不新出现，笔者试对临床常用的抗凝药做一总结，希冀对大家进一步掌握抗凝药的临床应用有所帮助。 一、抗凝药分类和作用机制 抗凝药按照作用机制不同可分为四大类： 凝血酶直接抑制剂 凝血酶间接抑制剂 维生素K拮抗剂 Xa因子抑制剂 作用机制 抗凝药通过抑制凝血酶和凝血X因子，影响凝血瀑布的形成达到抗凝作用。
其中凝血酶直接抑制剂对与纤维蛋白结合的凝血酶及游离凝血酶均 有抑制作用； 凝血酶间接抑制剂仅对游离凝血酶有抑制作用； Xa因子是一种维生素K依赖的丝氨酸蛋白酶，占据凝血瀑布反应的中心位置，所以维生素K拮抗剂可以抑制Xa因子的形成； Xa因子抑制剂对游离型和结合型Xa因子及凝血酶原酶复合物均有强效的抑制作用，但与凝血酶直接抑制剂不同的是，Xa因子抑制剂减少凝血酶生成，但不影响已生成凝血酶的酶活性，对生理性止血功能影响小。 二、临床常用抗凝药 1 维生素K拮抗剂 抗凝机制：通过拮抗维生素K使肝脏合成凝血酶原及因子Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ减少而抗凝。适用于预防和治疗血栓栓塞性疾病。 代表性药物：华法林。用法用量：2.5～3.0毫克，每日1次，目标INR依病情而定，一般为2.0～3.0，根据疾病不同，目标值有一定区别，大于75岁的老年人和出血的高危患者，目标INR可以调低至1.6～2.5。 使用注意： 该药奏效慢而持久，对需长期维持抗凝者才选用本品，需要迅速抗凝时，应选用肝素，或在肝素治疗基础上加用本品。 药物和食物对华法林有影响： 增强华法林抗凝作用的药物有阿司匹林、水杨酸钠、吲哚美辛、保泰松、奎宁、利尿酸、甲磺丁脲、甲硝唑、别嘌呤醇、红霉素、氯霉素、部
常用抗凝药物种类及用药注意事项 抗凝药是指能降低机体的凝血功能，防止血栓形成或对已形成血栓的可防止其进一步发展的药物。 正常凝血机制 血液凝固是指血液由流动状态变为凝胶状态，它是十分复杂的理化反应。肉眼可见的血块形成既是纤维蛋白形成的物理现象，也是一系列酶促生化反应的终点。整个过程涉及许多凝血因子。 常用抗凝药物种类 1.注射用抗凝血药:肝素、依诺肝素、替他肝素、阿地肝素 2.口服抗凝血药:香豆类:华法林、双香豆素、硝酸香豆素 3.体外抗凝药:枸橼酸钠 4.凝血酶抑制剂:水蛭素、阿加曲班 临床常用的凝血药物一、血小板聚集抑制剂1、阿斯匹林片 大剂量用于解热镇痛抗炎抗风湿小剂量用于抗血小板聚集。
普通阿司匹林口服后，被胃和十二指肠(pH值2-3)快速吸收，并在15-20分钟内达到最大的血药浓度，因此对胃黏膜有直接刺激作用，可能会引起上腹部不适、恶心等症状，严重情况下可使溃疡病加重或引起胃溃疡，甚至胃出血。 肠溶阿司匹林在酸性环境下不易溶解，在小肠的碱性环境中溶解释放，并缓慢吸收。因此，长期服用肠溶阿司匹林与普通阿司匹林相比，对胃黏膜刺激要小的多。 阿司匹林肠溶片的适应症:对血小板聚集有抑制作用，可以防止血栓形成，临床用于预防一过性脑缺血发作，心肌梗死，心房颤动，人工心脏瓣膜，动静脉瘘或其他手术后的血栓形成，也可用于治疗不稳型心绞痛，总之临床用于防止小血栓的形成。 2、硫酸氢氯吡格雷 本品为血小板聚集抑制剂，临床用途适用于有过近期发作的中风,心肌梗塞和确诊外周动脉硬化的患者,波立维(氯吡格雷)可减少动脉粥样硬化性事件的发生(如心肌梗塞,中风和血管性死亡)。 氯吡咯雷用于以下患者的预防动脉粥样硬化血栓形成事件: 心肌梗死患者(从几天到小于35天)、缺血性卒中患者(从7天到
抗凝药物的研究进展及临床应用现状 张少丽 柳城县人民医院药剂科545200 【摘要】随着血栓疾病发病率的不断提升，抗凝药物的临床应用也越来越广泛，同时关于抗凝药物的临床研究也逐渐深入，更进一步对不同抗凝药物的临床作用机制有详细了解。本文综述目前抗凝药物临床研究文献，探析抗凝药物的研究进展和临床应用现状。 【关键词】抗凝药物；研究进展；临床应用 血栓是因为患者血管腔内，其血液发生凝固或者是血液中有些有形成分发生粘集问题形成的，一般情况下血栓的组成是沉积的血小板、不溶性纤维蛋白、陷入的红细胞或者是集聚的白细胞，属于是一个彼此之间相互作用的遗传和环境作用变化过程。目前血栓疾病已经给人类健康造成严重威胁。在血栓疾病临床治疗中，主要采用的则是抗凝药物。其中传统的抗凝药物主要包括有普通肝素、华法林以及低分子肝素等等，同时这些药物的临床价值已经被广泛了解。目前也出现了一系列新的抗凝药物，其在临床应用中各具特点，同时也是目前临床研究的一个重点。本文重点综述抗凝药物的临床研究和应用。 1、肝素类抗凝药物 在人体中肝素钠是由肥大细胞合成，在临床应用最早的也就是肝素类抗凝药物，一开始由动物体内提取而得，之后逐渐出现人工合成。其作用机制则是增加抗凝血酶III和凝血酶的亲和力，以此对内源性凝血通活通路产生阻止作用，起到抗凝效果。其中肝素钠与低分子肝素均不能够通过胎盘，因此对妊娠妇女和胎儿均具有一定的安全性。 1.1 普通肝素 普通肝素在临床应用中具有起效快、安全性差和抗凝效果稳定性不高的特点。但是其在临床应用中依然具有良好效果。其中王瑜等在临床研究中在儿童原发性肾病综合征临床治疗中，应用小剂量普通肝素，显著改善了患者的尿蛋白以及血清总胆固醇，同时患儿的血小板计数和血纤维蛋白原也得到显著改善，早期应用小剂量普通肝素是儿童原发性肾病综合征临床治疗的一个重要辅助手段，不但效果显著，同时不良反应发生率低。王志勇等则在临床研究中对普通肝素治疗急性脑梗死达到肝素化的影响因素，作了详细分析，得出年龄大、入院活化部分凝血活酶时间值小、合并冠心病、肝素初始剂量大、三酰甘油低、纤维蛋白源低以及不饮酒、不吸烟患者更容易达到肝素化，同时其也是影响普通肝素治疗急性脑梗死达到肝素化的单因素，年龄和肝素起始剂量对其肝素化具有正性作用，其余因素则对肝素化具有负性作用。 1.2 低分子肝素 低分子肝素是在普通肝素的基础上分离得到的，其对于血小板聚集功能的影响作用明显小于普通肝素，在临床使用中出血并发症的发生率较低。林剑萍等在高通量血液透析患者中分别应用普通肝素和低分子肝素，最终得出两组患者的透析器凝血和止血时间差异不大，但是应用低分子肝素组患者的迟发性出血发生率明显低于普通肝素组患者，其差异显著（P＜0.05）。由此可见低分子肝素在血液透析患者中的应用具有更高安全性。周曼云等在短暂性脑缺乏发作临床治疗中，对普通肝素和低分子肝素的临床应用疗效作了对比性分析，最终得出低分子肝素和普通肝素的临床治疗效果差异不大，但是低分子肝素的出血毒副作用比较低，因此在临床中更值得推广应用。杨光等则在临床对低分子肝素在房间隔缺损封堵术后应用时间对血小板的影响作用进行了详细分析，得出在其术后适当的延长低分子肝素应用时间，能够对血小板消耗适当的减少。 2、维生素K拮抗剂 华法林属于是香豆素类维生素K拮抗剂，其主要是对肝脏合成依赖于维生素K的凝血因素II、VII、X以及IX产生干扰作用，以此对血液凝固实施抑制。其是一种口服抗凝药物，主
新型口服抗凝药(NOAC)治疗心房颤动新进展 一概述 心房颤动（简称房颤）是临床最常见的持续性心律失常，整体人群患病率接近1%。根据美国近年的流行病学研究推算（美国2006年调查结果显示在3亿人口中有房颤患者560万），我国房颤患者估计在1000万人以上。房颤的患病率与年龄密切相关，80岁以上老年人患病率接近10%。随着我市人口老龄化的加速，房颤患者人数也将急剧增大。研究表明，房颤患者在健康状况、生理功能、社会功能和心理健康等各个方面均较冠心病更差。房颤最严重的后果是因血栓栓塞而致残致死，在所有的脑卒中患者中，因房颤导致的脑卒中占15％- 25％。房颤患者发生脑卒中的风险是正常人的5-6倍，每年达5％，而发生过脑卒中的患者，每年脑卒中再发风险为12％。房颤使房颤患者的总死亡风险增加近两倍，是常见而且危害极大的心血管疾病。 预防血栓栓塞特别是脑卒中是治疗房颤的主要目标，口服华法林抗凝治疗是目前最为有效的手段，可使房颤血栓栓塞的危险降低约2/3。欧美国家进行的临床试验证明，华法林的抗凝治疗强度应维持在国际标准比值（INR）2.0-3.0，INR高于3.0出血并发症增加，低于2.0则不能达到预防血栓栓塞的目的。阿司匹林也有一定的降低脑卒中的作用，但最新的荟萃分析显示其降低房颤患者脑卒中风险的效果不足20％。其他抗血小板的药物如氯吡格雷或双联抗血小板治疗疗效均不如华法林，指南不推荐作为一线治疗方案。 在过去的40多年时间里，以华法林为代表的香豆素类是唯一被批准用于长期抗凝治疗的药物，这类药物通过抑制氧化型维生素K的还原，从而抑制肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的活化，阻止凝血瀑布反应的发生，称为维生素K拮抗剂（VKA）。然而华法林存在着明显的缺陷从而严重影响房颤患者抗凝的普及和疗效。首先，华法林的主要缺陷是药代动力学方面的。其治疗窗窄、起效慢、需频繁的监测来调整剂量以及与多种食物、药物间产生相互作用使其在临床应用中受到限制。各种遗传和环境因素如食物、药物均会影响华法林抗栓的效果及其安全性，从而要求患者必须频繁监测INR，以确保抗凝治疗窗内时间（TTR）即有效抗凝时间达到60%以上才会获益。很多患者对于华法林的获益认识不足，而对于出血的风险非常恐惧，再加上监测和调整剂量方面的不便和麻烦，依从性非常不好，自行停药的比例非常高。据欧洲的Garfield注册研究，欧洲房颤患者长期使用华法林的比例不超过50％，而国内房颤抗凝比例更低，不足10%。其次，华法林抗凝在某些特定人群的应用存在争议。如高龄房颤患者，日本的研究认为抗凝强度维持在INR 2.2－3.0时颅内出血的危险显著增加，华法林抗凝治疗强度在INR 1.5-2.1 更为安全。我国香港学者进行的研究以及胡大一教授牵头的房颤抗凝研究，均未证实这一结果。而美国的研究资料表明，抗凝强度范围在INR 2.0－3.0时亚裔房颤患者发生颅内出血的危险是白人的4倍。这些不一致的研究结果使得我国医生在房颤抗凝治疗强度选择中进退两难，无据可依。 近年来研制的新型口服抗凝血药物（NOAC）疗效肯定，安全性高，使用方便且无需监测，并且多已完成3期临床试验，获得良好的询证医学证据，被多个国家及地区食品药品监督部门批准临床应用。目前新型口服抗凝药物特指新研发上市的口服Ⅱa和Ⅹa因子抑制剂，前者有达比加群，后者包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等。这两类药物都是针对单个有活性的凝血因子，抗凝作用不依赖于抗凝血酶，口服起效快，相对于华法林半衰期较短，具有良好的剂效关系，与食物和药物之间很少相互作用，常规使用无需监测，可以减少或者避免因用药不当造成的效果下降或者出血不良反应，且剂量个体差异小只需固定剂量服用，对医生及患者均极为方便。 二新型口服抗凝药物介绍及其3期临床试验结果 1. IIa因子抑制剂-达比加群酯(Dabigatran)
抗凝药原理 集团标准化办公室：[VV986T-J682P28-JP266L8-68PNN]
肝素间接 在体内和体外均有强大的抗凝作用。静脉注射后，抗凝作用立即发生。 增强抗凝血酶3的活性 激活肝素辅助因子2，抑制凝血酶的活性 促进纤溶系统激活 【不良反应】肝素应用过量易引起自发性出血。一旦发生，停用肝素，注射带有阳电荷的鱼精蛋白（protamine），每1mg鱼精蛋白可中和100U肝素。部分病人应用肝素2～14天期间可出现血小板缺乏，与肝素引起血小板聚集作用有关。 肝素不易通过胎盘屏障，但妊娠妇女应用可引起早产及胎儿死亡。 连续应用肝素3～6月，可引起骨质疏松，产生自发性骨折。肝素也可引起皮疹、药热等过敏反应。肝、肾功能不全，有出血素质、消化性溃疡、严重高血压患者、孕妇都禁用。 重组水蛭素直接 口服不被吸收，静脉注射进入细胞间隙，不易通过血脑屏障。 对凝血酶高度亲和力，是目前所知最强的凝血酶特异性抑制剂，可以抑制凝血酶所有的蛋白水解作用。不仅阻断纤维蛋白原转化为纤维蛋白凝块，而且对激活凝血酶的因子V,VIII,XII，以及凝血酶诱导的血小板聚集均有抑制作用，强大而持久的抗血栓作用。 它与凝血酶按1:1的比例非共价结合形成一种稳定的复合物,抑制了凝血酶的活性,从而阻止了纤维蛋白原凝固及凝血酶对血小板的作用,达到抗凝的目的[7]。水蛭素在常温干燥状态下比较稳定,其作用不依赖于AT-Ⅲ等血浆辅助因子,其抑制血栓形成的浓度远小于其引起出血的浓度,无明显毒副作用。
间接与直接的区别 间接凝血酶抑制剂通过与抗凝血酶结合而使凝血酶灭活或抑制凝血酶的生成，其依赖抗凝血酶来发挥作用。直接凝血酶抑制剂能够直接抑制凝血酶而不需要抗凝血酶辅助，其作用不依赖抗凝血酶 间接凝血酶抑制剂可导致凝血酶不可逆性灭活，半衰期长，其作用受多种因素影响，且可产生药物间相互作用。直接凝血酶抑制剂与凝血酶可逆性结合，且结合速度很快，半衰期短，作用不受患者年龄、性别和肾功能影响，无药物间相互作用。而且通过抗凝试验可以很容易地监测直接凝血酶抑制剂的疗效。 枸橼酸钠 为体外抗凝剂。本品的枸橼酸钠根离子与血中钙离子生成难解离的可溶性络合物枸橼酸钙，此络合物易溶于水但不易解离，凝血过程受到抑制，从而阻止血液凝固。 钙离子参与参与血液凝固。血小板是凝血过程中的重要血细胞。黏附、聚集的血小板形成血栓有利于止血。大体上可分为三个阶段：凝血酶原激活物的形成、凝血酶原的激活和纤维蛋白的形成。但在必须在一定浓度的Ca2+和纤维原蛋白存在时才能实现。作为凝血因子IV的钙离子，参与了凝血过程的三个阶段。第一阶段，为凝血酶原激活物的形成，实现途径包括内源性和外源性两种。第二阶段为凝血酶原激活物催化凝血酶原转变为凝血酶，这是由在血小板凝脂膜上形成的FⅩ-FⅤa-Ca2+凝脂的凝血酶原复合物，进而激活凝血酶原为凝血酶。第三阶段是凝血酶催化纤维蛋白原转化为纤维蛋白，最终形成血凝块。在FⅩⅢa和Ca2+作用下，纤维蛋白单体相互聚合，形成不溶于水的交联纤维蛋白多聚块凝块，从而导致血压凝固。因此，除去血浆中的Ca2+，血液凝固将会延续。Ca2+在一定范围内对动物血凝具有促进作用,而当其血中浓度超过
目前,临床上抗血栓药物主要分为抗凝血药/抗血小板聚集药/溶栓或称纤维蛋白溶解药3大类,1.抗血小板药物为血小板模稳定剂对二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集有强大的抑制作用,改善疾病早/晚期预后.a.氧化酶阻断剂阿司匹林(AS) b.二磷酸腺苷受体抑制剂噻氯匹定氯吡格雷西洛他唑c.GPIIb/IIIa受体抑制剂啊昔单抗替罗非班依替巴肽等 2.抗凝血药物a 口服维生素K拮抗剂华法林钠b 肝素和低分子量肝素c新型抗凝药物.如戊聚糖钠主要针对IIa和Xa因子的抑制剂 3.溶栓药物链激酶尿激酶巴曲酶葡激酶等第一代出血病发作多,开通率底第二代基因重组组织型纤维酶原激活剂阿替普酶(_t-pa) 开通率高半衰期短目前有第三代代表r-pa 4.阿司匹林300mg po st 100mg po qd 氯吡格雷300mg po st 75mg po qd 低分子肝素钙4000iu 皮下q12h 磺达肝奎钠2.5mg 皮下qd 替罗非班5mg/100ml(8ml iv st 6-8ml/h) 5. 磺达肝奎钠进行重大骨科手术的患者：本品推荐剂量为每日1次2.5mg，术后皮下注射给药。初始剂量应在手术结束后6小时给予，并且需在确认已止血的情况下。治疗应持续到静脉血栓栓塞风险消失以后，通常到患者可以下床活动，至少在手术后5-9天。临床经验显示：进行髋关节骨折手术的患者，发生静脉血栓栓塞的危险将持续至手术后9天以上。对于这些患者，应考虑将本品的使用时间再延长24天。特殊群体：在进行重大骨科手术的患者中，对于那些年龄大于75岁、和/或体重低于50kg、和/或肌酐清除率为20-50mL/min的肾脏损害患者，应严格遵循本品的首次注射时间。本品首次给予应不早于手术结束后6小时。除非术后已经止血，否则不应注射本品。肾功能损害：肌酐清除率<20mL/min的患者不应使用本品。肌酐清除率在20-30mL/min范围内的肾脏损害患者，本品推荐剂量为1.5mg。对于肌酐清除率在30-50mL/min范围内的肾脏损害患者，根据药代动力学模拟结果可以考虑使用本品1.5mg剂量进行短期预防。对于长期预防本品1.5mg剂量应被作为替代2.5mg的用量。肝功能损害：不需要调节剂量。在严重肝功能损害的患者中，本品应谨慎使用。儿科：在<17岁的人群中本品的疗效和安全性未经研究。使用方法：本品是通过皮下深层注射给予的，患者取卧位。注射部位应该在前侧和后侧腹壁之间左右交替。为了避免药物的丢失，当使用预灌式注射器时，注射前不要排除注射器中的气泡。注射针的全长应垂直插入拇指和食指之间的皮肤皱褶内；整个注射过程中应始终保持有皮肤皱褶。 对本品2.5mg剂量的安全性进行了评价，其中3595位进行重大下肢骨科手术的患者治疗使用时间达9天；327位进行髋关节骨折手术的患者，经过初始1周的预防治疗后再给予3周的治疗；1407位进行腹部手术的患者治疗达9天；以及425位具有血栓栓塞并发症风险的内科患者中治疗达到14天。研究者报道的、至少与本品可能有关的不良反应见下列频次分组(常见：ge；1%，lt；10%；不常见：ge；0.1%，lt；1%；罕见：ge；0.01%，lt； 0.1%)；以及根据严重程度依次降低的次序进行的全身器官分类；这些不良反应应 【禁忌】下列情况禁用本品：已知对磺达肝癸钠或本品中任何赋形剂成分过敏；具有临床意义的活动性出血；急性细菌性心内膜炎；肌酐清除率<20mL/min的严重肾脏损害。
抗凝药物 一、抗血小板药物 1、阿司匹林肠溶片： 抗血栓：本品对血小板聚集有抑制作用，可防止血栓形成，临床用于预防一过性脑缺血发作、心肌梗死、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后的血栓形成。也可用于治疗不稳定型心绞痛。 不良反应： 长期大量用药（如治疗风湿热）、尤其当药物血浓度＞200μg/ml时较易出现不良反应。血药浓度愈高，不良反应愈明显。 1.较常见的有恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛（由于本品对胃粘膜的直接刺激引起）等胃肠道反应(发生率3%～9%)，停药后多可消失。长期或大剂量服用可有胃肠道出血或溃疡。 2.中枢神经：出现可逆性耳鸣、听力下降，多在服用一定疗程，血药浓度达200-300μg/L后出现。 3.过敏反应：出现于0.2%的病人，表现为哮喘、荨麻疹、血管神经性水肿或休克。多为易感者，服药后迅速出现呼吸困难，严重者可致死亡，称为阿司匹林哮喘。有的是阿司匹林过敏、哮喘和鼻息肉三联征，往往与遗传和环境因素有关。 4.肝、肾功能损害，与剂量大小有关，尤其是剂量过大使血药浓度达250μg/ml时易发生。损害均是可逆性的，停药后可恢复。但有引起肾乳头坏死的报道。 禁忌: （1）对本品过敏者禁用； （2）下列情况应禁用： ①活动性溃疡病或其他原因引起的消化道出血； ②血友病或血小板减少症； ③有阿司匹林或其他非甾体抗炎药过敏史者，尤其是出现哮喘、神经血管性水肿或休克者。 2、氯吡格雷、波利维： 适应症：氯吡格雷用于以下患者的预防动脉粥样硬化血栓形成事件： ·心肌梗死患者（从几天到小于35天）、缺血性卒中患者（从7天到小于6个月）或确诊外周动脉性疾病的患者。 ·不良反应: 中枢和外周神经系统异常 胃肠道系统异常：腹泻、腹痛和消化不良 二、抗凝血药： 1、低分子量肝素钠注射液： 适应症: - 2000 AXa IU 和4000 AXa IU注射液: 预防静脉血栓栓塞性疾病(预防静脉内血栓形成) ，特别是与骨科或普外手术有关的血栓形成。 - 6000 Axa IU, 8000 Axa IU 和10000 Axa IU注射液: 治疗已形成的深静脉栓塞，伴或不伴有肺栓塞。 治疗不稳定性心绞痛及非Q波心梗，与阿司匹林同用。 用于血液透析体外循环中，防止血栓形成。 不良反应:
常用抗凝剂的配制及用法 在医学实验中常需动物的全身抗凝，采出的全血或血浆有的也需加入适当的抗凝剂抗凝。对抗凝剂的要求是：用量少、溶解度大、不带进干扰实验的杂质。 一、肝素 （1）肝素抗凝作用原理 肝素的抗凝作用很强,作死亡复苏等实验时,常用它作动物全身抗凝剂，肝素的抗凝作用主要是抑制凝血致活酶的活力，阻止血小板凝聚以及抑制抗凝血酶等作用，从而使血液不发生凝固。 （2）配制和用量 纯的肝素10mg能抗凝65~125 ml血液(按lmg等于125U，10~20U能抗1 ml血液计)。但由于肝素制剂的纯度高低以及其保存时间长短不等，因而其抗凝效果也不相同。一般可配成1％肝素生理盐溶液，用时取0．1毫升于试管内，100℃烘干，每管能抗凝5～10ml血液。也可将抽血注射器用配好肝素湿润一下管壁，直接抽血至注射器内而使血液不凝。在动物实验作全身抗凝时，一般剂量为：大白鼠2．5～3．0mg/200～300g体质量，兔10mg／kg体质量，狗5～10mg／kg体质量。肝素可改变蛋白质等电点，因此当用盐析法分离蛋白质作蛋白质各部分的测定时，不可采用肝素。市售的肝素钠溶液每毫升含肝素12500U，相当于100mg。 （3）注意事项 做全血DNA提取的时候抗凝剂不能采用肝素！因为肝素是聚合酶链式反应的抑制剂！ 二、草酸盐合剂 （1）原理 草酸胺能使血细胞略为膨大，而草酸钾能使血细胞微缩小，因此草酸铵与草酸钾按3：2比例配置，可使血细胞体积保持不变；加福尔马林则能防止微生物在血中繁殖。此抗凝剂最适于作红细胞比积测定。 （2）配制方法及用量 草酸铵1．2g、草酸钾0．8g、福尔马林1．0ml、蒸馏水加至100ml每毫升血加草酸盐合剂0．1ml(即相当草酸铵1．2mg，草酸钾0．8mg)。根据取血
抗凝药物的种类及合理使用 1.1 分类（见表1） 肝素是机体自身存在的物质。临床使用的肝素是由猪肠粘膜或牛肺组织纯化制得的一种多功能的酸性黏多糖，体内、体外均有强大的抗凝作用，口服无效，常用皮下注射或静脉注射，可分为三类。 表1 肝素类抗凝药物的分类 类别抗凝药物代表药物分子量（道尔顿）第一代普通肝素（UFH）肝素12000-15000 第二代低分子肝素（LMWH）达肝素、依诺肝素、 那屈肝素、亭扎肝素 3000-8000 第三代肝素戊糖（HPS）磺达肝癸钠1728 第一代普通肝素，平均分子量较大；第二代为将普通肝素经化学或酶裂解制得的低分子肝素，平均分子量较第一代小；第三代为合成的肝素戊糖，分子量最小，仅1728道尔顿。1.2 肝素类药物抗凝作用机制（见表2） 1.2.1 激活抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ) 肝素类抗凝药物能与抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合，催化灭活多种凝血因子。AT有一个精氨酸反应中心可以和凝血因子的丝氨酸活化中心共价结合，从而使含有丝氨酸活化中心的凝血因子（Ⅱa、Ⅹa等）失去活性。在没有肝素存在的情况下，AT灭活凝血因子的速度非常缓慢。肝素可以和AT的赖氨酸部位结合，使AT的精氨酸反应中心构象发生改变，AT由慢性凝血酶抑制剂变为快速抑制剂，灭活凝血因子的速度可以增加1000-2000倍。肝素和AT结合后可以脱落参与再利用。肝素-AT复合物能够灭活多种凝血因子，其中IIa和Ⅹa最易受抑制，但机制有所不同。 1.2.1.1 灭活凝血因子Ⅱa 肝素、AT和凝血因子Ⅱa只有形成三联复合物，AT才能发挥作用灭活Ⅱa因子，而要形成三联复合物肝素分子链必须有足够的长度，至少要达到18个糖单位，相对分子质量要大于5400。而相对分子质量小于5400的肝素分子由于不能形成三联复合物，不能灭活Ⅱa因子。 1.2.1.2 灭活凝血因子Ⅹa 灭活凝血因子Ⅹa，肝素分子只需和AT结合不需要同时和Ⅹa因子结合，不需要形成肝素、AT和Ⅹa因子三联复合物，对肝素相对分子质量大小没有要求。因此所有肝素分子只要含有特殊的戊糖结构就可灭活Ⅹa因子。 1.2.2 激活肝素辅因子Ⅱ 肝素能激活肝素辅因子Ⅱ而直接灭活凝血因子Ⅱa。该作用是电荷依赖性的，不依赖戊糖结构，需要较高的肝素浓度。肝素辅因子Ⅱ介导的凝血因子Ⅱa的灭活是相对分子质量依赖性的，需要至少24个糖单位（相对分子质量7200以上）。在严重AT缺乏时，肝素的这种机制可起作用。 1.2.3 促进组织因子途经抑制物（TFPI）释放 TFPI是体内主要的生理抗凝物质。肝素能够促进与内皮结合的TFPI的释放，TFPI与凝血因子Ⅹa结合并灭活Ⅹa，形成TFPI/凝血因子Ⅹa复合物，灭活与组织因子结合的凝血因子Ⅶa。肝素通过该途径可抑制内皮损伤和粥样斑块破裂所导致的血栓形成。 1.2.4 其它 分子量较大的肝素还可与血小板结合，既抑制血小板表面凝血酶的形成，又抑制血小板
抗凝及抗血小板药物应用及护理 抗凝药是指能降低机体的凝血功能，防止血栓形成或对已形成血栓的可防止其进一步发展的药物抗凝药物的基本分类 1、阻止纤维蛋白形成的药物：肝素、低分子肝素、华法林、蚓激酶等 2、促进纤维蛋白溶解的药物：尿激酶、链激酶、降纤酶、阿替普酶等 3、抗血小板药物：阿司匹林、前列环素、双嘧达莫、氯吡格雷等 一、阻止纤维蛋白形成的药物 1、肝素类成份及种类：肝素钠/ 钙，普通/低分子机 制： 在体内外都有抗凝血作用与凝血酶原-III 结合，对活化的Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ凝血因子的抑制作用。 2 香豆素类华法令：为香豆素类口服抗凝剂，结构与VitK 类似机制： 竞争性拮抗VitK 的作用，使维生素依赖的凝血因子作用 产生障碍，致II、VII 、IX、X 失活，使凝血酶原时间延长。 对已经合成的凝血因子因子并无直接对抗作用。华法林没
有溶栓（化栓）的作用药动学论 1 、口服吸收迅速，生物利用度100% 作用发挥慢 2 、半衰期36-42 小时 3、几乎完全通过肝脏代谢清除，主要通过肾脏排泄 4 、剂量反应关系变异很大，因此需要严密监测INR 5、受遗传因素及环境因素的影响，小剂量华法林引起较高的出血并发症的发生 6、药为酸性，遇碱性药物则失去抗凝性能小结—不宜合用的药物 1、解热镇痛药 2、广谱抗生素 3、镇静剂 4、同化激素、甲状腺素、肾上腺皮质激素 5、口服降糖药 6、抗结核药 7、制酸药、轻泻药 监测 1 、用药的第一周每3 天监测1 次INR 2 、INR 达到治疗目标并维持至少两天，1 周监测1 次 3 、当INR 稳定后对于门诊患者，可以每 4 周监测1 次
抗凝血药与促凝血药的研究进展 莫合塔尔·夏甫开提米克热木·沙衣布扎提 摘要：血液中存在着促凝和抗凝血物质。正常时以抗凝血为主，而血管肾损伤时以促凝血为主。这两种系统功能紊乱平衡失调时就会出现血液循环的病理变化。为有效控制循环平衡疾病的发生，本文对促凝血药分类，抗凝血药的分类，药物和植物对凝血功能的影响，凝血药和抗凝血药的应用，凝血药和抗凝血药的展望进行综述。 关键词：出血；抗凝血药；促凝血药 在正常情况下，血液在体内循环之所以能成为流体状态，是由于机体内存在着抗凝血系统。凝血是一些通过加速血液凝固过程或者阻止纤维蛋白溶解作用而受到止血效果的物质，它们在药物治疗学上占有重要的地位。同时，血液凝固系统与纤维蛋白溶解系统是存在于血液中的一种对立统一机制。在生理状态下二者保持平衡，共同维持着血液的正常生理。血液的凝固有内源性和外源性两条途径，二者的区别在于启动方式和参加凝血因子不完全相同，前者是指心血管内膜受损或血液流出体外，接触某些异物表面时触发的凝血过程;后者则是指由于受损组织中释放出组织凝血活素的参与而引起的凝血过程;但又非各自独立完全。这一过程可概括为以下3个步骤：:①在血管或组织损伤后，经一系列凝血因子的递变而形成因子Xa；②在后者与Ca2+、因子V和血小板磷脂的作用下，是凝血酶原(因子II)变成凝血酶(IIa)；③在凝血酶的作用下，纤维蛋自原(因子I)变成纤维蛋自(I a)，产生凝血块而止血。促凝血药主要是通过该途径增加血小板生成，增强其聚集及黏液合力，促使凝血活性物质释放，缩短凝血时间，或竞争性对抗纤溶酶原激活因了的作用，使纤溶酶原不能转变成纤溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，达到止血效果［１］。 1 促凝血药的分类 目前促凝血药是临床应用范围广泛的药物之一，在（出血）创伤中也有重要的应用价值。它主要通过增强体内凝血因素或抑制抗凝血因素，促使凝血，以达到止血日的。 促凝血药(coagulants)可通过激活凝血过程的某些凝血因子而加快血液凝固。它可分为4类:：①促进凝血因子活性的促凝血药，如维生素K等；②抑制纤溶系统的促凝血药，如氨甲苯酸等；③作用于血管的促凝血药，如安特诺新等；④局部止血药，如凝血酶等［２］。 1.1促进凝血因子活性的促凝血药:维生素K，它广泛存在于自然界中，是一类甲蔡醒基化合物，主要有k1、k2 、K3、K4,四种。其中k1 , k2 作用快，维持时间长。但是为脂溶性物质，肠道吸收需胆盐帮助，故须注射给药。K3、K4为人工合成品，是水溶性化合物，吸收不需胆盐。但作用不及天然维生素K,，不良反应也较多。维生素K主要用于阻塞性黄疽和胆瘘、新生儿出血及长期口服抗菌药物所继发的维生素K缺乏症。也可用于治疗双香豆素类抗凝药和水杨酸过量引起的出血。 1.2抑制纤溶系统的促凝血药抑制纤溶系统的促凝血药氨甲苯酸能抑制纤维蛋白溶酶原的激活因子，使纤维蛋白溶酶的生成受阻，从而影响纤维蛋白的降解，产生止血作用。主要用于纤溶过程亢进而引起的出血。如妇产科出血、外科大手术出血、肺出血等。还可用于继发性弥散性血管内凝血后期的出血［３］。。
华法林：最常用的抗凝药 许多病人由于血管内容易发生不正常的凝血，产生血栓。血栓不只可以在原地堵塞血管影响供血，还可能脱落，顺着血流栓塞到其他部位，尤其是当它发生在心、脑、肺这样非常重要的器官时，都是很危险的，这时就需要抗凝药物帮忙预防血栓。华法林于1954年上市，因价格便宜、使用方便，临床用药经验丰富，至今仍是使用最多的口服抗凝药。通常需要接受华法林治疗的情况有：植入了人工心脏瓣膜，心房纤颤，深静脉血栓，肺动脉栓塞，静脉系统植入了人工血管，周围动脉植入人工血管，心肌梗死合并巨大室壁瘤有心室内血栓形成可能等。 华法林作用强大，几毫克足以预防血栓形成。但它的治疗窗比较窄，剂量少点达不到预期的效果，而剂量大点则会增加出血风险。出血是华法林最常见的、同时也是很危险的副作用，与血栓一样可以危及生命。这就使得华法林治疗如同走钢丝一般，如何才能保持平衡的艺术，平安到达治疗目标呢？以下几点是关键：监测国际标准化比值（INR） INR通过抽血检测，是反映凝血功能的比值，一般稳定在2-3能保证用药安全而有效，治疗初期应每日监测，稳定后可每周监测2至3 次。华法林在治疗开始的 6～12 周内出血的发生率最高，最好每周查1次。长期用药者，每月仍应至少定期监测1次。 出血的自我监测日常监测有无牙龈出血、痰中带血、鼻出血、眼球结膜下出血、皮肤淤斑或血肿、血尿、黑便、阴道出血或月经量增多（女性）等，同时还要识别血栓栓塞的症状如胸痛、腹痛、头晕目眩、肢体麻木、活动受限等。出现异常尽早与医生联系。 注意合用药物的影响许多药物可与华法林发生相互作用，产生拮抗而影响华法林的疗效，在用药期间应尽量规避。主要有抗菌药物、抗癫痫药、催眠药、糖皮质激素、利尿剂、非甾体抗炎药（如阿司匹林）、抗甲状腺药、抑酸药等。而中药（人参、丹参、银杏制剂等）也能增强华法林抗凝作用。 保持相对稳定的膳食结构维生素K可以减弱或抵消华法林的药效，如动物肝脏、绿叶蔬菜(菠菜、西芹、白菜、生菜、甘蓝、芦笋、豆角、西兰花、菜花、豌豆等)、豆奶、豆油、橄榄油、绿茶等富含维生素K，日常进食量应尽量稳定，避免大量食用;而另一些饮食如大量饮酒、深海鱼油、大蒜、生姜、葡萄柚汁等可增强华法林的抗凝作用。 尽量用同一厂家的药品不同厂家制剂工艺不同，产品溶出度也会有差异，换药可能导致抗凝强度出现大的波动，不应擅自更改药品厂家，临床上由于换药导致抗凝并发症的并不罕见。如果必须更换，在换药后的一至两周内要每日化验INR，根据监测值调整华法林剂量直至达到治疗范围。