越早使用获益越好--索拉非尼治疗肝癌临床应用
中引发的思考
华中科技大学附属同济医院外科学系陈孝平索拉非尼（多吉美）是迄今为止惟一被证实可显著延长晚期肝细胞癌（HCC）患者总生存期的药物，也是全球首个被批准用于晚期HCC系统治疗的药物。它的出现开创了HCC治疗的靶向治疗新时代，给晚期HCC 的全身治疗带来了新的希望。2008年7月，我国国家食品药品监督管理局（SFDA）批准索拉非尼用于无法手术的HCC患者的治疗。但经过一年左右的临床应用我们发现，部分临床医生对于索拉非尼的治疗对象还不够清晰，对治疗时机的把握还不够准确，从而影响了对索拉非尼疗效的正确判断和认识。下面通过对索拉非尼临床研究和权威指南等相关文献进行复习，希望能更清晰显示出适合索拉非尼治疗的HCC人群及治疗
时机。
晚期肝癌的标准治疗
索拉非尼治疗晚期HCC的全球多中心、随机、双盲Ⅲ期研究——SHARP和Oriental，是目前HCC临床研究中循证级别最高的证据。两项研究均以总生存期（OS）为主要终点，以巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC）C期、肝功能Child-Pugh A级的晚期HCC患者为研究对象，结果均显示，使用索拉非尼可以显著延长晚期HCC患者的生存时间。SHARP研究纳入欧美人群，以丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的肝癌为主，而Oriental 研究是在亚太地区开展，以乙型肝炎病毒（HBV）感染的晚期HCC患者
为研究对象，因此在国内引起了更多的关注。
虽然Oriental研究中患者的病情分期相比SHARP研究更晚，但两项研究结果却高度一致。这表明，不同种族、地域的HCC患者接受索拉
非尼治疗均有显著的临床收益。
目前，多个国际性权威指南[包括NCCN指南，美国肝病研究学会（AASLD）、亚太地区肝脏学会（APASL）指南]都陆续将索拉非尼列为晚期肝癌治疗的标准用药。2009年我国推出的首部《原发性肝癌规范化诊治专家共识》中指出：“索拉非尼可作为晚期HCC患者的标准用药。”
因此，适合索拉非尼治疗的HCC人群应为：肝功能为Child-Pugh A 或B级；东部肿瘤协作组行为状态（ECOG PS）评分0~2分；存在门脉癌栓或远处转移，或淋巴结转移，或因各种原因无法接受手术者[如患者存在合并症，或体力状况差（PS 1~2分），或不愿手术治疗等）]。
越早选择获益越好
HCC进展迅速，疾病越晚期越难以治疗。而且绝大多数患者本身存在基础肝脏疾病，如肝炎、肝硬化、肝功能不全，造成了肝癌治疗的复杂性。有些患者最终不是死于癌症，而是由于本身基础肝脏疾病，肝功能衰竭导致死亡。因此，在HCC的治疗策略中，肝功能状况是必须考虑
的重要因素。
SHARP和Oriental研究入选的患者基线特征相似，虽然研究结果均显示，肝功能评分Child-Pugh A级、体力状况良好（ECOG评分0~2分）的晚期HCC患者可从索拉非尼治疗中获益，但亚太区患者的疾病分期更晚一些，所以SHARP研究患者的获益相对来说更优。
Child-Pugh分级是国际通用的肝硬化贮备功能的分级标准，对指导治疗、判断预后及药物疗效均有重要的参考价值。Matthias Pinter等对索拉非尼在不同肝功能Child-Pugh分级患者中的应用进行了回顾性研究。该研究入选了奥地利5个研究机构2006年5月-2007年12月期间，经索拉非尼治疗的晚期HCC患者59例，其中，Child-Pugh A级患者26例（44%），B级患者23例（39%），C级患者10例（17%）。结果显示，中位随访时间为8.3个月，总的中位OS为6.5个月。而根据Child-Pugh分级不同，患者中位OS也不同：肝功能Child-Pugh A级患者中位OS未达到（超过8.3个月），Child-Pugh B级患者中位OS 为4.3个月，而Child-Pugh C级患者中位OS仅为1.5个月。Child-Pugh B/C 级患者的至肿瘤进展时间与Child-Pugh A级患者相比无显著差异。同时，该研究还依照BCLC标准对患者进行了分期，结果显示：BCLC B/C 患者的中位OS为10.2个月，而BCLC D的患者仅为1.5个月，两组间
存在显著差异，P=0.0001。
既往研究结果显示，索拉非尼用于Child-Pugh A级和B级患者的药物暴露程度相似，常见毒性反应发生率相似，患者均可通过索拉非尼治疗获益，且Child-Pugh A级患者的生存获益优于Child-Pugh B级者，Child-Pugh A级患者选择索拉非尼治疗的临床获益最佳。而对于Child-Pugh C级患者来说，即使接受索拉非尼治疗其生存获益也很有限，因此，不推荐在Child-Pugh C级患者中使用索拉非尼。
既往多项研究提示，肝炎、肝硬化患者的肝脏硬化严重程度与其生存期密切相关，Child-Pugh C级的患者2年生存率较Child-Pugh A级
和B级者显著下降。因此，该研究中Child-Pugh C/B级患者的生存时间更短，是与其肝硬化程度较Child-Pugh A级患者更严重有关。
综上所述，索拉非尼治疗后的生存获益与HCC患者的疾病分期和肝功能状况密切相关，即分期越早，肝功能状况越好，经索拉非尼治疗后的获益越多。由于我国HCC合并肝硬化者达80%以上，这一点对于我国HCC患者来说尤其重要。所以，在适应证内，应该尽早开始索拉非尼治
疗。
由于肝功能失代偿患者的自然死亡率高，可能会影响对药物疗效的准确判断，所以建议肝功能良好，即Child-Pugh评分≤7分的HCC患者选用索拉非尼。若胆红素轻微升高，体能状态良好，建议索拉非尼治疗以标准剂量开始，并根据情况调整剂量；而Child-Pugh评分中主要以胆红素项目升高为主者则索拉非尼初始剂量应考虑适当减量，之后再根
据患者耐受情况调整剂量。
疾病出现进展时的处理
索拉非尼独特的作用机制可延缓疾病进展，或在已进展情况下稳定病情。目前除索拉非尼外尚无其他药物获准用于治疗晚期HCC，因此，在索拉非尼治疗过程中若出现疾病进展，在患者耐受且医师也认为继续服用可使患者获益的情况下，可考虑继续索拉非尼治疗。
需要特别指出的是，中华慈善总会多吉美患者援助项目也于2008年12月对肝癌患者停止赠药的医学标准进行了修改，即从开始服药起，连续两次判定为进展的患者（评估以最近一次影像学评价为对照）须终止多吉美治疗。但是，如果临床医师根据患者具体情况判断其继续服药
仍可获益，在患者签署知情同意书的前提下，可以继续申请赠药，这更
有利于部分晚期患者病情的控制。
认识新事物，往往需要经过“实践—认识—再实践—再认识”这样反复的过程。同样，对于一种新药全面、客观的了解和认识也需要一个过程。索拉非尼治疗晚期HCC患者的疗效已得到证实，通过临床实践我们发现，越早期的患者获益越明显，而肝功能很差（Child-Pugh C）的患者获益有限。因此，需要仔细选择适合的患者以充分发挥索拉非尼的疗效。目前，索拉非尼与其他抗肿瘤药物（化疗药物或其他分子靶向药物）联合应用治疗晚期HCC，与经导管肝动脉化疗栓塞联合治疗中期HCC 等方面的研究正在进行。也许在不久的将来，能够从索拉非尼治疗中获益的患者还会进一步扩大，但这还有待于进一步研究的证实。
(https://www.doczj.com/doc/2517393614.html,/article/091112/a091112b0701.htm)
·讲座与综述· 大肝癌治疗的临床研究现状 汤衍斌，林增海，马涛 作者单位：515041广东省汕头市，汕头大学医学院第一附属医 院肝胆外科 【关键词】大肝癌；治疗；综述文献 【中图分类号】R 735【文献标识码】A 【文章编号】1674－3296（2012）04B －0171－02肝癌是世界范围内最常见的10种恶性肿瘤之一，我国大陆和台湾都是肝癌的高发地区，发病率和病死率有上升趋势，在多数地区各类肿瘤中位列前3位。近些年肝癌的治疗技术有很大进展，治疗效果显著提高，而大肝癌（肿瘤直径≥5cm ）是肝癌治疗中的重点和难点，其治疗方面亦出现多样化。本文就大肝癌治疗方面的进展综述如下。1一般情况 1．1 定义目前一般将肿瘤直径≥5cm 的肝癌称为大肝癌，直径≥10cm 称为巨大肝癌。大肝癌在手术切除率、手术难度、 恢复时间、术后并发症及病死率、预后等方面均与中小肝癌有 较大差别。1．2 临床特点 （1）肝内转移的发生率较高。（2）往往已发 生压迫或侵犯重要的管道结构，或合并门静脉、肝静脉、胆管癌 栓，故手术切除难度较大。（3）多数肝硬化程度轻。在我国＞80%的肝癌患者都合并有肝硬化，而大肝癌多数肝硬化程度并不严重或残肝能够增大。（4）大肝癌患者多数伴有临床症状，如肝区疼痛、腹胀、消瘦等；有的伴有伴癌综合征，如发热、红细胞增多症、凝血机制的改变及中毒症状等。2治疗2．1手术治疗 2．1．1 肝切除：多数学者认为肝切除术仍是我国目前肝癌治 疗最有效、最具可行性的治疗手段。上海东方肝胆外科医院 1990－1998年共手术切除肝癌4422例，术后5年总生存率达48．6%。陈曙光等［1］手术切除大肝癌121例，肝切除后1、3、5年生存率分别为75．8%、 45．6%和30．4%；13例二期手术切除者1、 3、5年生存率分别为84．6%、72．7%和63.5%。这说明手术切除治疗大肝癌不仅可行，而且疗效满意。 2．1．2肝移植：2005年羊城肝移植高峰论坛会上，台湾长庚纪念医院郑汝芬教授报告，49个肝移植中心2185例活体肝移植中255例肝癌，患者3年生存率和肝癌复发率米兰标准组分别为75%和5%，超出米兰标准组分别为54%和43%。同时， 杨甲梅［2］ 报告， ＞5cm 的肝癌58例行肝移植术后1、2年生存率和无瘤生存率分别为38．4%、 24．2%和15．0%、7．5%。所以，对于大肝癌就肝移植整体而言，无论尸体或是活体肝移植 均未显示出较肝切除有明显优势。尽管有部分患者通过肝移植达到了根治的目的，但总体疗效较差，主要原因是移植后的复发。总之，肝移植在我国肝癌治疗中的价值仍是一个探索性的问题。 2．2消融治疗 肝癌局部消融治疗目前取得了令人满意的临 床疗效，成为肝癌综合治疗中的一种重要手段。目前，主要有 温度消融和化学消融两种。温度消融的原理是利用电、光、声 等能源导入肿瘤组织内制造热场或冷场，从而原位灭活肿瘤细 胞，主要包括射频消融、微波消融、冷冻消融等。化学消融的原理是通过化学物质产生的细胞毒性而使细胞质脱水、细胞蛋白变性和血管血栓形成，进而使肿瘤细胞坏死，主要有酒精消融。尽管方法不尽相同，但结果均能达到局部组织的完全坏死，从而从根本上达到肿瘤消融的目的。2．2．1 射频消融：射频消融以其微创、可靠、安全、价廉的技术 优势在国内外广泛开展于肝癌的治疗中。对于直径＜3cm 的小肝癌射频消融的疗效已得到充分肯定，但由于近年来治疗技术日趋成熟及仪器设备进一步改进，射频消融在大肝癌综合治疗中的地位有了很大提高。翟博等 ［3］ 对441例失去手术机会的较大原发性肝癌患者实施超声引导下经皮射频消融治疗，肿瘤完全坏死率为72．9%，与射频消融有关的并发症发生率为20．9%，严重并发症发生率为9．5%，死亡7例。肿瘤直径5 6cm 者中位生存期为18个月，1、3、5年生存率分别为66．3%、36．4%和9．7%；直径≥6cm 者中位生存期为11个月，1、3、5年生存率分别为53．6%、28．1%和0。说明对于不可切除的较大原发性肝癌，射频消融是较有效的局部治疗方法，但应严格把握适应证。 2．2．2微波消融：微波消融比射频消融要有以下优点：不受电流传导、组织干燥或碳化的影响，同时应用多联微波不相互影响，较少受到血流灌注的影响，消融时间更快，更彻底，消融区域更大等。蒲春华等 ［4］ 对24例患者33个瘤体行超声引导下经皮穿刺微波凝固治疗，根据肿瘤大小，选择不同微波功率和 作用时间。结果显示，肿块出现不同程度的缩小，内部回声增 强，彩色多普勒显示肿瘤内血流减少或消失。1、3、6个月及其后生存率分别为：100．0%、 83．3%、66．6%、41．7%。中位生存期为10．5个月。完全缓解率为11．8%，部分缓解率为58.13%，总有效率为70．1%。未发生严重并发症和不良反应。说明微波消融凝固治疗大肝癌是一种有效、安全、简便的方法，可明显提高生存率，值得临床进一步研究。2．2．3 冷冻消融：冷冻疗法己成为治疗不能手术切除肝癌的重要手段。冷冻方法可选择手术中冷冻，切除或不切除肿瘤、腹腔镜下冷冻，或在超声、CT 或MRI 监测下经皮冷冻。作为局部治疗，冷冻可较安全地治疗临近大血管的肝肿瘤。对于冷冻在肝癌治疗中应用，可归结如下：（1）＜5cm ，尤其＜3cm 的肝癌，数目≤3个，可以手术中冷冻或经皮冷冻；（2）＞5cm 的肝癌，先作肝动脉栓塞化疗，再给予经皮冷冻；（3）＞5cm ，边缘不整， 预计冷冻不完全的肝癌，可予手术中或经皮冷冻，同时在冷冻区周边部注射酒精或植入125I 粒子［5］ 。但由于冰冻消融会产生超低温和冰冻休克等严重致死性并发症，且由于其他热 消融方法成功应用，已逐渐被取代。2．2．4 酒精消融：酒精消融操作简单，无须特殊设备、花费较 小、并发症小，在世界范围内被广泛应用，在所有消融疗法中为 · 171·临床合理用药2012年4月第5卷第4B 期Chin J of Clinical Rational Drug Use ，April 2012，Vol.5No.4B
2016年肝癌临床研究进展 回顾了一下2016年的肝癌研究进展，总结如下。流行病学在美国，肝癌是唯一一种发病率和死亡率均呈上升趋势的恶性肿瘤。为此，美国NIH预测了现在至2030年期间美国肝癌的发病情况。基于2000年至2012年的肝癌发病特征，研究者发现，目前肝癌发病人数上升的主要在于1959年之前出生的人群的贡献，而在1960-1969年出生的人群中，肝癌的发病率已经在下降。基于不同人种的肝癌发病率变化趋势，整体而言，无论是男性还是女性，在2030年之前，肝癌的发病率还是会继续上升。早期肝癌的根治性治疗包括我国在内，终末期肝病模型（MELD）是确定肝病患者接受肝移植优先性的依据。在2016年年初，OPTN/UNOS更新了MELD评分的计算方式，将患者的血清钠水平纳入了新的评分系统，被称为MELD-Na。MELD-Na是在原有的MELD 评分（MELD(i)）基础上进一步计算，计算公式是：MELD-Na = MELD(i) + ×(137-Na)–[×MELD(i)×(137-Na)]。如果血清钠低于125 mmol/L，则被设定为125；如果高于137则被设定为137。根据美国和欧洲肝病学会指南，伴血管侵犯的肝癌患者已属晚期，不适合接受手术等根治性治疗手段。但这观念一直受到包括日本在内的亚太地区学者的挑战。来自日本的一项回顾性研究中，研究者发现，部分伴有门脉癌栓
的患者接受手术依然有意义。6,474名合并门脉癌栓的患者纳入了该研究，其中2,093例接受了肝切除手术，4,381例接受了其他治疗。经过匹配分析，肝切除组的中位生存时间显著较长（年vs 年，P除非癌栓已经侵犯了门脉主干，否则还应该积极争取手术。中期肝癌的介入治疗经肝动脉化疗栓塞（简称介入）是中期肝癌的标准治疗方式，对于这部分患者，进一步提高介入的疗效是研究者探索的热点。在一项单中心的随机对照研究中，相比较传统的介入方式，使用阿霉素洗脱微球未显示出优势。该研究对比了使用普通微球或阿霉素（150 mg）洗脱的微球进行栓塞的安全性和疗效。研究一共募集了101例患者，结果显示，两组之间的副作用和疗效均没有显著差别。主要终点方面，两组的客观缓解率分别为%和%，次要终点方面，包括无进展生存期（月vs 月，P=）和总体生存期（月vs 月，P=）都没有显著差别。此外，在介入基础上加用贝伐单抗亦不能提高疗效，反而可能带来更多副作用。索拉菲尼则是晚期肝癌患者的标准药物治疗，将索拉菲尼的适应证扩大至中期肝癌，与介入联用，则不能进一步提高介入的疗效。在今年年初公布的SPACE研究已经已经得到了这一结论。这是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2期临床研究，中国大陆也有两个中心参与其中。介入治疗使用的阿霉素洗脱的微球，所入组的患者是中期的多发肝癌患者，这些患者无大血管癌栓或肝外转移。研
肝癌免疫治疗的研究进展和临床展望 摘要】肝癌患者需要一种全新有效的治疗方式，而近年来免疫治疗由于其自身 优势性得到了社会的广泛关注。目前，临床已经开展了一些免疫治疗的相关实验，这些建立在免疫基础上的临床实验显示免疫治疗方式能提升肝癌患者特异性免疫 应答，具有延长肝癌患者生命的作用。基于此，本文详细讨论肝癌免疫治疗的研 究进展与展望，为充分肝癌免疫治疗效果提供参考依据。 【关键词】肝癌免疫治疗；研究进展；临床展望 0.引言 就当前而言，肝癌已经成为严重威胁人们生命的恶性肿瘤，我国则是肝癌大国。所以，临床需要加强对肝癌治疗的研究，促进肝癌治疗效果提高。近年来， 肝癌免疫治疗方式赢得了临床的广泛关注，在实验研究中也发现其对于肝癌疾病 治疗具有显著的治疗效果，也同时也推动了肝癌免疫治疗的研究进展。基于此， 加强对肝癌免疫治疗研究进展和临床展望进行探讨尤为必要。 1.肝癌免疫在肝癌疾病中的作用 就当前而言，社会对生物免疫治疗肿瘤寄予厚望，认为生物免疫治疗是彻底 治愈恶性肿瘤的关键，其在治疗实体恶性肿瘤过程中具有不可忽视的治疗效果[1]。但从肝癌免疫治疗方面来看，免疫治疗仍然没有突破性的研究成果。目前用于肝 癌免疫治疗的相关药物仍比较稀少，其种类不够丰富。同时，社会对肝癌免疫治 疗肝癌疾病的研究比较上，可供研究的临床试验数量有待提升。对其原因进行深 入分析，其主要是因为肝脏具有特殊的免疫抑制状态，难以找到比较有效的抗原 靶点[2]。在深入地对肝癌免疫治疗进行研究的过程中发现，免疫系统会影响患者 肝癌的发生以及发展，其重要作用不容小觑。所以，相关人员将加大对免疫治疗 的研究，分析人体对肝癌免疫调控机制的作用效果，并开展更多地与肝癌免疫机 制相关的基础性研究。在研究中寻找新型的肝癌特异性抗原靶点，促使肝癌疫苗 以及肝癌免疫治疗方式在肝癌治疗中得到充分地应用。 2.肝癌免疫治疗的相关研究进展 2.1肝癌免疫在主动免疫中的研究 充分借助肿瘤细胞特异性抗原，诱发机体产生一些特异性免疫，主动地对肿 瘤细胞进行杀伤，这一过程被称为主动免疫[3]。树突状主动细胞免疫、异种重组 甲胎蛋白疫苗和肿瘤细胞疫苗均属于主动免疫的类型。下面详细分析这几种疫苗 类型。 2.1.1树突状细胞疫苗的相关研究 树突状细胞在人体中的功能最强，该细胞的最大作用是对静息T细胞进行有 效激活。因为肿瘤患者缺少树突状细胞疫苗，其功能难以得到充分地发挥，因此，不能有效地激发抗原特异性T细胞应答。所以在患者体外进行树突状细胞功能性 诱导显得非常有必要，其有助于主动免疫治疗工作的顺利进行。就当前而言，实 验室通常会采用细胞因子、肿瘤细胞负荷树突状细胞疫苗以及热体克蛋白等方式 制作DC疫苗，再将这些致敏的树突状细胞疫苗重输入到输体中。通过这样的方 式增强机体对肿瘤免疫的排斥力[4]。在肝癌表达率众，黑色素瘤基因的表达了甚 至到了80%的范围，这能被视为免疫治疗的攻击靶点。吴鸣宇采用多肤负载树突 状细胞在患者体内诱导出具有高特异性的抗癌免疫应答。早在20世纪90年代， 国内外研究学者就加强了对肿瘤睾丸抗原的研究，并发现了肿瘤特异性抗原[5]。
目录 1. 前言 (9) 1.1 背景 (9) 1.1.1 肝细胞癌（HCC） (9) 1.1.2 XX药物 (10) 1.1.3 临床经验 (11) 1.2 试验原理 (12) 2. 试验目的 (16) 3. 研究者和其他研究参与人员 (17) 4. 试验计划 (18) 4.1 试验设计和计划 (18) 4.2 数据监察委员会（DMC） (21) 4.3 研究人群的选择 (21) 4.3.1 纳入标准： (22) 4.3.2 排除标准： (24) 4.4 受试者从试验中退出 (26) 4.5 提前终止试验/关闭试验中心 (27) 4.6 治疗 (28) 4.6.1 受试者接受的治疗 (28) 4.6.2 试验药品的识别 (28) 4.6.3 受试者分组方法 (31) 4.6.4 试验中剂量的选择 (31) 4.6.5 剂量改变 (31) 4.6.6 盲法 (34) 4.6.7 先前治疗和伴随治疗 (35) 4.6.8 治疗依从性 (36) 4.7 试验变量 (37) 4.7.1 有效性变量 (37) 4.7.2 安全性变量 (38) 4.7.3 生物标记物变量 (38) 4.7.4 评估阶段 (39) 治疗周期 (39) 4.7.4.1 筛选阶段；服用研究药物前 (39) 4.7.4.2 试验结束随访 (46) 4.7.4.3 试验后随访 (48) 4.7.5 观察及测量结果 (48) 4.8 数据质量 (49) 4.9 文件记录 (49) 5. 伦理和法律方面 (49) 5.1 伦理委员会（EC）或机构审查委员会（IRB） (49)
5.2 试验的伦理指导 (50) 5.3 卫生主管机构许可/授权 (50) 5.4 受试者信息与知情同意书 (50) 5.5 保险 (51) 5.6 机密性 (51) 6. 统计方法和样本大小的确定 (51) 6.1 统计及分析计划 (51) 6.1.1 分析人群 (51) 6.1.2 基线和人口学特征 (51) 6.1.3 主要有效性分析 (52) 6.1.4 其它有效性终点 (52) 6.1.5 安全性分析 (54) 6.1.6 中期分析： (54) 6.2 样本大小的确定 (54) 7. 不良事件 (54) 7.1 不良事件监测 (55) 7.2 不良事件定义 (55) 7.2.1 不良事件 (55) 7.2.2 严重不良事件 (56) 7.2.3 非预期的不良事件 (57) 7.2.4 不良事件和试验药品之间的关系 (58) 7.2.5 不良事件的严重程度 (59) 7.2.6 不良事件记录 (59) 7.3 严重不良事件/妊娠的报告 (59) 8. 资料的使用和发表 (60) 9. 参考文献 (61) 10. 附录 (63) 10.1 试验流程图 (64) 10.2 AASLD标准 (66) 10.3 纽约心脏协会（NYHA）心功能分级 (67) 10.4 实验室参数分析 (68) 10.5 生物标记物分析 (69) 10.5.1 血浆蛋白（非基因）生物标记物 (69) 10.5.2 生物标记物样本 (70) 10.6 病人报告的结果（PRO）问卷 (72) 10.6.1 EQ-5D (73) 10.6.2FACT-Hep （版本 4） (76) 10.7 低/高/中脂肪饮食的定义和举例 (81) 10.8 评估肿瘤缓解的RECIST定义修订 (83) 10.9 ECOG行为状态分级 (84)
原发性肝癌西医研究进展 原发性肝癌是世界范围内发病率很高的恶性肿瘤之一，全世界每年新增病例超过100万人，尤其以亚太地区居多，发病率位居恶性肿瘤发病率的第5位，死亡率位居第3位[1]。我国肝癌发病人数约占全球的55%，在肿瘤相关死亡原因中位居第二[2]。近年来，随着分子生物学、病毒学及遗传学的进展, 普遍认为原发性肝癌的发生包括外环境致癌因素( 病毒、寄生虫、饮水污染、烟酒、黄曲霉毒素的摄入、)和自身遗传因素相关。现将近年来有关原发性肝癌西医治疗研究进展综述如下： 1. 分子靶向治疗 分子靶向治疗具有较好的分子选择性，能高效并选择性地杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤。分子靶向药物的选择性高，不易发生耐药，同时安全性优于细胞毒性化疗药物，是目前肿瘤治疗领域发展的新方向。分子靶向治疗是以肿瘤细胞过度表达的某些标志性分子为靶点，选择针对性的阻断剂，有效地干预受该标志性分子调控和密切相关的信号传导通路，从而达到抑制肿瘤生长、进展及转移的效果[3]。索拉非尼(sorafenib)是一种口服的有活性的多激酶抑制剂，具有对抗酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶活性[4]。因而，这种药物可以靶向两个主要通道，通过阻止血管生成和通过阻止Ras/MAPK激活细胞增殖来阻止肝癌形成。临床前研究显示在HCC异种移植模型中其表现出抗肿瘤活性[5]。137例晚期HCC患者的n期临床试验显示索拉非尼可使35%患者的病情稳定持续达4个月,所有患者的中位生存期为9.7个月，部分应答率低于10%。有趣的是，有Ras/MAPKK 途径激活的患者可存活178d，未激活者仅存活46d%。 2.射频、介入治疗 RFA 系统由射频发生器、电极针、中性电极板及患者一起构成的闭合循环环路，在影像技术导引下将射频电极插入PHC组织，通过电流方向的改变引起局部组织中离子振动，摩擦产热，局部温度增高使肿瘤组织迅速发生凝固性坏死，直接原位杀死肿瘤细胞。①直径≤3cm的小肝癌，RFA可以取代手术切除成为首选治疗。Livragh进行的[6]多中心前瞻性研究，比较了小肝癌经皮RFA与手术肝切除的1、3、5年生存率和肿瘤复发率，发现手术切除并不优于RFA，而RFA 治疗的创伤、术后并发症、住院时间及费用均显著优于手术切除者，认为小肝癌应优先选择RFA。TACE是晚期原发性肝癌常用的非手术治疗方法，但组织学发现仅有20%-50%的病例在TACE术后肿瘤呈完全坏死，绝大部分在肿瘤周边、肿瘤包膜下及包膜内显微镜下可见存活的肝癌细胞。而且TACE对大部分门静脉
2006年我国肝癌临床研究进展回顾
2006年我国肝癌临床研究进展回顾 2007-3-14 9:18:59 [沈锋]今日访问/总访问:1|200 过去的一年里,在肝癌的早期诊断和治疗方面得到了一定发展,下面就2006年我国肝癌的临床研究现状及进展作一简要回顾。 诊断 由于肝癌发病具有隐匿性,导致临床上多数病人就诊时已届中晚期,很多病人因此而丧失了外科治疗机会,所以提高肝癌的早期诊断率显得尤为重要。 肝癌的诊断目前仍以甲胎蛋白+B超/螺旋CT/磁共振成像等为主,介入放射技术以及核素显像等检查手段也在推广使用,目前已能诊断出<1.0 cm的肝内病变。对小肝癌施行声诺维超声造影,注射造影剂后80%左右呈典型的“快进快出”现象。 外科治疗 肝癌二期切除和复发后的再切除以及继发性肝癌肝切除术已成为肝癌外科治疗的成熟模式。肝癌肝移植也在我国多个中心开展,适应证和围手术期处理、抗复发治疗等研究正在进行。 1. 肝癌的肝脏部分切除术 ①对常规肝切除术难以切除的巨大肝癌,采取离断肝脏再分离肝脏周围韧带的“逆行肝切除术”,越来越受到肝脏外科医师的重视。对于治疗效果,肿瘤恶性进展的关键阶段——癌肝微小静脉浸润是重要影响因素,也是影响患者术后生存的重要因素。 ②对于小肝癌合并胆管癌栓患者,应尽早切除肿瘤及受累的胆管,清除癌栓。对于中晚期肝癌性胆道梗阻患者,则可行经皮肝穿刺胆汁引流或胆管内支架置入术。对于原发性肝癌合并门静脉癌栓患者,手术切除肝癌并在肝断面门静脉取除癌栓,术中行肝切除+门静脉取癌栓+肝动脉、门静脉双灌注化疗栓塞+生物治疗,或者术后辅以肝动脉化疗栓塞联合门静脉化疗有助于提高近期疗效,但远期效果尚不确定。