人重组白细胞介素12肿瘤免疫新药
一、丰原药业受让中科大人重组白细胞介素12新药事项
2015年7月25日，丰原药业（000153）与中国科学技术大学就抗癌新药人重组白细胞介素-12药物技术转让及后继合作事宜正式签订《关于白介素-12新药技术成果转让的备忘录》。备忘录主要内容如下: 1、双方同意中国科学技术大学向公司转让人重组白细胞介素-12药物的科技成果,转让价格约5000万元(最终价格以资产评估结果为准),具体转让过程、价格及付款方式,将于评估结果出来后1个月内另行签订转让合同。 2、双方同意以合作的方式完成后续包括临床实验研究和获得新药证书和生产证书的相关研究,具体内容和方式将另行签订技术服务合同。 3、双方同意在合适的时候,在中国科学技术大学先进技术研究院成立联合实验室,共同推进相关新药研究和开发工作。
二、中科大研究白细胞介素12肿瘤免疫领军核心人物
（一）魏海明：教授，博士生导师。籍贯：安徽。山东大学医学院免疫学专业博士毕业。现为中国科学技术大学生命科学学院教授、博士生导师; 中国科学技术大学生命学院实验动物中心主任,中国免疫学会英文会刊Cellular & Molecular Immunology编辑部主任。中国免疫学会终身会
员、理事，中国免疫学会基础免疫学专业委员会副主任，中国抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会委员，安徽省免疫学会副理事长。2002年以来为首承担参加了9项科研项目，其中国家863课题2项，国家973课题2项，国家自然科学基金项目重点项目1项、面上项目2项，国家新药创制重大专项1项，国家杰出青年科学基金B类1项(国内负责人)。近5年在J Immunol，Plos Pathogens, J Allergy Clin Immunol，Hepatology，PNAS，J Hepatol等杂志发表SCI论文35篇。《介导肝脏免疫损伤与再生的天然免疫识别及其调控机制》分别于2007年获中华医学科技一等奖，2008年获国家自然科学二等奖。
主要研究兴趣：1. NK细胞亚群与重要疾病发生发展的关系：研究组织居留NK细胞（ThNK）与肝炎、哮喘、自身免疫病等疾病的发生发展；研究ThNK与肿瘤免疫逃逸及肿瘤免疫治疗的关系。
2. 基于天然免疫的肿瘤生物治疗技术：研究以“预存免疫”为基础的抗肿瘤“免疫化疗”方案及抗肿瘤药物白细胞介素12的研制。
（二）田志刚：中国科技大学生命科学学院教授，博士生导师。中国科学院“百人计划”获得者、国家杰出青年科学基金获得者、国家基金委创新研究群体学术带头人。
成就及荣誉：先后获省部级科技进步二等奖3项、三等奖8项。近年来共发表论文250余篇，英文刊物发表论文23篇，17篇收入SCI。在国内最先（1989年）综合系统地引入肿瘤生物治疗学。1989年创建国内第一家肿瘤生物治疗研究机构（山东肿瘤生物治疗中心）并发起创建"中国免疫学会肿瘤生物治疗分会"并任副主任委员。建成国家卫生部批准的首批"细胞治疗实验室"，探索出三套肿瘤生物治疗方案并应用于临床。先后研制四类10余种单抗和PCR试剂盒。自1990年起开展基因工程药物研究，先后研制了IL-2、
IL-6、IL-10、IL-12、IL-15、IL-18、SCF、leptin等重组产品，部分转让中试工艺。被称为“中国免疫第一人”。
三、白细胞介素12及其抗肿瘤作用
IL-12是新近发现的一种细胞因子，具有多种生物学活性，尤其是在抗肿瘤免疫和抗病毒免疫中有重要的作用。
（一）IL-12概况
IL-12主要来源于单核/巨噬细胞、抗原递呈细胞和B细胞，是由相对分子质量为40×103和35×103两个亚单位经二硫键连接形成的异二聚体糖蛋白。相对分子质量70×103，等电点介于pH 4.5～pH 5.5。人p40和p35分别由两个基因编码，p40基因定位于染色体5q31～q33，p35基因定位于染色体3p12～3q13.2 [医学教育网整理发布]。p35基因大于6×103，而p40基因跨及20kb、至少有5个外显子。p40亚
单位与造血细胞生长因子受体的胞外部分同源,同源序列包括4个保守的cys和WSXWS主型框架。p35亚单位则与其他富含α－螺旋的细胞因子结构类似。人体内IL－12半衰期3.3小时，在Pg水平下仍有较强活性。
IL－12R为一种细胞外516个氨基酸和细胞浆91个氨基酸组成的Ⅰ型跨膜蛋白，是造血生长因子受体超家族成员。IL-12R由β1链和β2链构成［1］，有多种存在形式，与IL-12有很高的亲和力。p40与IL-12 β2链结合，介导p35与β1链结合，后者发挥生物活性。IL-12R存在于激活的T细胞以及静息或激活的NK细胞上，B细胞和静息的T细胞则没有IL-12R表达。
IL-12是一种多活性细胞因子，其靶细胞是T细胞，NK 细胞和骨髓祖细胞。（1）IL-12能促进激活的T细胞和NK 细胞增殖，增强T细胞、NK细胞细胞毒活性并诱导其产生γ干扰素（interferon-gamma,IFN-γ）、β肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor beta，TNF-β）等。(2)IL-12在Th1/Th2应答平衡中有重要作用［2］。IL-12可诱导Tn细胞分化为Th1细胞，并刺激Th1细胞的发育和增殖，从而在细胞介导免疫中发挥重要作用［3］。IL-4则与IL-12作用相抑制，诱导Tn细胞分化为Th2并促进Th2细胞发育增殖，两者共同调节Th1/Th2应答平衡。IL-12在Th1/Th2应答平衡中作用机制是：IL-12自身就是Th1的激动剂和Th2的抑
制剂，有直接的作用；IL-12还通过诱导NK细胞和T细胞产生IFN- γ间接调节Th1/Th2应答平衡［4］。IFN-γ能诱导IL-12R β2链表达，对抗IL-4对IL-12R β2链表达的作用，从而增强Th1应答［5］。(3) IL-12亚单位的作用。IL-12 p40亚单位可单独存在，二个p40形成二聚体（p40）2。p70代表了全部已知IL-12生物学活性；p40、(p40)2可拮抗p70的生物学活性，其中（p40）2是p70强有力的竞争拮抗剂，作用强度为p40的25～50倍，其机制是竞争IL-12R β2链［6］。p40：p70的比例是可变的，p40可在p70缺乏的情况下分泌，并调节p70的生物活性。最近，Joseph等［7］研究发现，在体内同种抗原特异性的Th1致敏作用中，p40可替代p70的作用，（p40）2可增强CD8+Th1应答而不是拮抗作用，还发现体内Th1增殖可不依赖于IL-12和IFN-γ发生，认为可能存在着另一种新的致敏途径。
IL-12的网络性已成为当前的一个新的研究热点。目前研究表明：IL-12可与亚适剂量的IL-2协同诱导T细胞增殖，增强CTL细胞毒活性以及促进T细胞NK细胞产生IFN-γ、TNF-β等，还诱导LAK细胞活性。IL-12与IL-2的协同作用可能是通过IL-2R的表达实现的，对于纯化的CD56+细胞，IL-12单独即可诱导IL-2R的高水平表达，IL-2也可诱导IL-12R表达的增强，这种IL-12介导的IL-2R表达上调与IL-2介导的IL-12R表达上调相互促进，增强了细胞对这两
种因子的应答。然而，IL-12对高剂量IL-2所引起的NK细胞、CD8+细胞和T细胞系的增殖反应却起抑制作用［8］。IL-12与IL-2联用可产生协同抗癌效果［9］。最近的研究还发现，低剂量的IL-2皮下注射可以诱生IL-12［10］。IL-12与IL-4在调节Th1/Th2应答平衡中是相互拮抗的一对细胞因子，但两者可协同诱导LAK细胞增殖。IL-12与IL-7对T 细胞活化有协同作用。IL-12可诱生IFN-γ，IFN-γ反过来又可促进IL-12产生。IL-10、TGF-β、PGE2等可抑制IL-12的产生［11］。IL-12与IL-18有协同抗癌作用［12］。总之，IL-12的网络性十分复杂，有待于进一步深入研究。
（二）IL-12抗肿瘤作用机制
IL-12抗肿瘤作用是由其生物活性决定的：（1）IL-12可通过对淋巴细胞和非淋巴细胞直接或间接的作用改变宿主-肿瘤关系［2］；(2)使MHC表达上调［13］；（3）可通过加强CD4+T细胞向Th1细胞分化，刺激Th1细胞发育和增殖增强细胞免疫［3］；(4)能促进T细胞、NK细胞的分化和增殖，增强CTL、NK细胞和巨噬细胞细胞毒活性并产生IFN-γ等。这些生物学活性为IL-12治疗肿瘤提供了理论依据。IL-12的抗肿瘤机制是当前研究的热点。目前其研究结果基本倾向于以下观点。
1．通过调节T细胞介导细胞免疫发挥抗肿瘤作用：IL-12诱导Tn细胞向Th1细胞分化，并促进Th1细胞发育和
增殖，Th1细胞进一步分泌IL-2和IFN-γ等细胞因子，辅助CTL细胞发挥杀伤功能，从而起到抗肿瘤作用。Brunda 等研究发现，经抗唾液酸抗体GM1处理去除NK细胞的小鼠在接种瘤细胞后，IL-12仍能有效抑制瘤细胞生长及减少转移结节数目，说明NK细胞并非IL-2抗肿瘤作用所必需。而IL-12的抗瘤效应在裸鼠体内大大降低，说明T细胞参与了IL-12的抗瘤作用。
2．通过诱生IFN-γ介导抗肿瘤效应：IL-12能诱导T 细胞，NK细胞产生IFN-γ。IL-12诱导NK1.1+TCRintT细胞发挥强大的细胞毒作用，产生大剂量的IFN-γ［14］。IFN-γ可能是介导IL-12发挥抗肿瘤效应的重要次级因子。业已证明，IFN-γ涉及多种抗瘤机制，包括IFN-γ与TNF-α相关的直接的细胞毒作用，诱导细胞慢性增殖，诱导NO产生，抑制血管生成等。Vizler等［15］研究发现：IL-12可抑制鼠血管肉瘤生长，降低肿瘤所致的鼠死亡率，其治疗效果呈剂量依赖性，其抗瘤作用与细胞免疫活性无关。IL-12注射后鼠血清IFN-γ水平明显升高，用抗体阻断IFN-γ后，IL-12抗瘤作用被阻断，因而认为IFN-γ对IL-12抗肿瘤免疫有非常重要的中介作用。但单独给予IFN-γ无抗肿瘤效应，这表明，除IFN-γ外，IL-12的参与是必需的。
3．通过抑制血管生成发挥抗肿瘤作用［16，17］：血管生成在实体瘤的生长和转移中起着重要作用,若没有足够
的血液供应,肿瘤的直径不会超过 2 mm,不会继续生长或转移。近年来，IL-12抑制血管生成的机制引起了国外学者广泛重视。Voest等［16］发现IL-12腹腔注射可抑制角膜血管对碱性纤维母细胞生长因子（bFGF）的增生反应。同样IFN-γ腹腔注射亦有类似IL-12的明显抑制角膜血管生成的效应。这种效应可被IFN-γ抗体阻断，因此认为IL-12的抗血管的作用是由其诱生的IFN-γ在其中起重要作用，并认为IFN-γ抗血管生成作用与INF-γ早期基因IP-10有关。后来的研究进一步证明：IL-12的抗血管生成作用是通过IFN-γ诱生的蛋白10（IP-10）介导的，IP-10是一个重要的化学因子，在体内有抑制血管生成和抗肿瘤生长的作用［17］。
4．巨噬细胞、中性粒细胞等非淋巴细胞因素也可能参与抗肿瘤作用：Siders等［18］用Adv为载体构建的病毒Adcmv-IL-12静脉注射治疗鼠Renca肿瘤细胞肝转移模型，组织学发现血管周围大量细胞浸润，包括T细胞、巨噬细胞和中性粒细胞。在CD4+、CD8+或NK细胞缺乏的动物模型中同样有巨噬细胞，中性粒细胞大量浸润，同时还有Kupffer 细胞大量被激活。分析治疗导致的肝基因表达改变发现IP-10和MigRNA水平升高。结果表明：非淋巴细胞效应细胞包括巨噬细胞、中性粒细胞可能参与抗肿瘤作用并可能与IP-10激活有关。
（三）IL-12抗肿瘤治疗的动物实验与临床观察
使用IL-12来调节肿瘤患者的免疫应答是肿瘤治疗的一个新的、有前途的治疗策略。IL-12抗瘤作用在动物模型中已取得令人鼓舞的效果，目前已应用于Ⅱ期临床试验。
1． IL-12具有广谱抗瘤和低毒性的特点，协同用药具有广阔的前景：IL-2曾被用作抗肿瘤药物，但其严重的毒副作用大大限制了它的临床应用。与IL-2相比，IL-12具有广谱抗瘤、低毒、强活性和半衰期长的优点。目前已经证实IL-12对20余种肿瘤有较好疗效。在小鼠毒性试验中，小鼠能耐受大剂量的IL-12。IL-12与其他药物联用治疗肿瘤可取得协同疗效，如Voest等用IL-12和另一种抗血管生成剂AGM-1470联合治疗C57BL/6小鼠体内移植的Lewis肺癌取得了协同疗效，而毒性不增加。此外，IL-12与IL-2、IL-12与IL-18等联合用药治疗肿瘤，均取得了显著疗效。
2．动物实验基因免疫治疗取得了重大进展：细胞因子全身的毒副作用和半衰期短的缺点大大限制了其临床应用。人们利用分子生物学技术将具有抗瘤作用的细胞因子导入宿主体内并使之稳定有效表达，使局部持续存在一定水平的内源性细胞因子，从而克服上述缺点、高效低毒地发挥抗瘤作用。近几年IL-12基因免疫治疗研究方兴未艾。Siders等［18］以Adv为载体构建了Adcmv-IL-12重组体，以Adv为载体，cmv为启动子，将这一结构注入鼠体内能显著抑制Renca肿瘤细胞在鼠肝脏的生长。Zitrogel等［19］将IL-12导入成
纤维细胞注入鼠体内，可分泌高水平的IL-12，并抑制MA207肉瘤在肝脏的生长。
3．临床观察效果不理想，但前景诱人：Ohe等［20］对IL-12治疗癌患者的临床病例作了回顾性的总结报道：IL-12治疗临床上可观察到IL-10产生和NK细胞、LAK活性短暂增高，少数患者能取得部分疗效，但显著性疗效的病例尚未见报道，而且有许多毒副作用，如发热、疲劳、流感样反应、关节痛、肌痛、白细胞减少、肝功能损害等。尽管如此，IL-12治疗前景不可低估。临床证实，IL-12能回复由实体瘤转移患者PBMC获得的NK细胞活性，IL－12还能增强毛细胞白血病患者NK细胞活性。随着对IL-12抗肿瘤机制研究的深入及IL-12用药剂量、途径、协同用药等方面的改进，IL-12将会成功发展为有重要临床应用价值的抗癌新药。
（四）结语
IL-12是一种多生物学活性的细胞因子，其在抗瘤免疫中的重要作用是通过巨噬细胞、NK细胞调节的自然抵抗力以及通过Th1细胞、NK1.1+TCRint细胞、CTL细胞介导的获得性免疫之间建立联系的。IL-12调节肿瘤患者的免疫应答是肿瘤治疗的一个新的、有前途的策略。从目前研究看，未来几年的研究重点可能主要在三个方面：（1）进一步深入研究、阐明IL-12抗瘤作用机制；（2）IL-12网络性研究；（3）
临床应用研究。随着对IL-12研究的深入，IL-12将成为有重要临床意义的抗肿瘤新药。
广州市恺泰生物科技有限公司
广州市恺泰生物科技有限公司成立于2003年，是具有高端研发能力和现代经营管理水平的生物医药科技企业，最终目的是实现生物产品研发、生产和销售的一体化。
公司的主打产品是重组人白细胞介素-12（rhIL-12），rhIL-12可用于人类慢性乙型肝炎、肿瘤、急性放射病及再生障碍性贫血等疾病的治疗。公司目前已完成该药临床前全部研究工作（药学、药效、药理及毒理），已向国家药监局申报治疗再障的生物制品1类新药（受理号：CXSL1100029）。公司已申报rhIL-12 有关工艺及治疗适应症的专利8项，其中4项已获得授权。
公司总部设在广州市天河区，并已在广州高新技术产业开发区科学城国际企业孵化器建立符合GMP要求的中试生产车间。本公司拥有药物研发及生产管理丰富经验的专业团队，公司主要负责人和科研总监张宜俊教授曾先后研制多种1类、4类新药，具有丰富的新药开发经验。公司目前已与军事医学科学院、中国人民解放军302医院及458医院、中山大学免疫学教研室、上海瑞金医院等建立了合作关系。
姜黄素的抗氧化及抗肿瘤活性研究 陈建平，李琳，苏健裕 （华南理工大学轻工与食品学院，广东广州 510640） 摘要：本文采用分光光度法测定姜黄素对ABTS和DPPH自由基的清除能力；运用AAPH诱导红细胞氧化性溶血考察姜黄素对AAPH诱导人血红细胞损伤的抑制作用。通过MTT方法考察姜黄素对A375恶性黑色素瘤生长状态的影响，并用流式细胞仪检测细胞凋亡数量；运用Western blot测定姜黄素对JNK和Akt蛋白表达的影响。结果表明，姜黄素对DPPH和ABTS自由基具有较好的清除能力，呈浓度和时间依赖性；同时，姜黄素能有效抑制AAPH诱导红细胞溶血，当姜黄素为40 μM时，溶血抑制率达到52.78±1.03%。MTT结果表明，随着姜黄素浓度的升高，A375细胞存活率逐渐下降，当姜黄素为40 μM，A375的细胞存活率仅为21.50±1.60%。流式分析发现，随着姜黄素浓度的提高，细胞凋亡峰（SubG1）的含量逐渐增加。当姜黄素为40 μM时，细胞内SubG1峰的含量达到了63.30%。进一步Western blot分析发现姜黄素诱导A375细胞凋亡与上调JNK磷酸化的水平和下调AKt磷酸化的水平有关。 关键词：姜黄素；抗氧化；抗肿瘤 文章篇号：1673-9078(2014)12-11-15 DOI: 10.13982/j.mfst.1673-9078.2014.12.003 Antioxidant and Antitumor Activities of Curcumin CHEN Jian-ping, LI Lin, SU Jian-yu (College of Light Industry and Food Sciences, South China University of Technology,Guangzhou 510640, China) Abstract: In this paper, spectrophotometric method was employed to determine the ability of curcumin to scavenge 2,2-azinobis-3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonic acid (ABTS) and 1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl (DPPH) radicals, and the oxidative hemolysis of erythrocytes induced by 2, 2′-azobis (2-amidinopropane) dihydrochloride (AAPH) was used to investigate the inhibitory effect of curcumin on AAPH-induced damage to human erythrocytes. The effect of curcumin on the viability of A375 malignant melanoma cells was measured by MTT assay, and the population of the apoptotic cells was detected by a flow cytometer. The effect of curcumin on the expression levels phosphorylated JNK and Akt was analyzed via Western blot assay. These results showed that curcumin exhibited strong scavenging effects on ABTS and DPPH free radicals in a dose- and time-dependent manner. Meanwhile, curcumin also effectively inhibited the AAPH-induced hemolysis of erythrocytes. The hemolysis inhibition rate of curcumin increased to 52.78 ± 1.03% at a concentration of 40 μM. The MTT assay showed that an increasing concentration of curcumin decreased the viability of A375 cells gradually. The cell viability after treatment with curcumin (40 μM) was only 21.50 ± 1.60%. Further flow cytometric studies showed that the SubG1 peak (apoptotic cells) increased in response to increasing curcumin concentrations. The SubG1 peak (apoptotic cells) reached 63.30% when the curcumin concentration was 40 μM. Further studies by Western blot assay demonstrated that the curcumin-induced apoptosis in A375 cells was related to upregulation of JNK phosphorylation and downregulation of Akt phosphorylation. Key words: curcumin; antioxidant activity; antitumor activity 近年来，越来越多的研究表明，细胞内自由基产生的损伤可以导致癌症、动脉粥样硬化、心血管疾病、收稿日期：2014-05-31 基金项目：高等学校博士点基金新教师项目（20110172120033）；国家自然科学基金青年基金项目（31101278）；广东省产学研结合项目（2012B091100075）；“扬帆计划”引进创新创业团队专项资助（201312 H05）；华南理工大学中央高校基本科研业务费（2013ZZ0069）资助 作者简介：陈建平（1986-），男，博士研究生，研究方向为糖类物质及其药物制备与生物利用 通讯作者：苏健裕（1979-），男，博士，副研究员，研究方向为糖类物质及其药物制备与生物利用 免疫系统衰退和细胞衰老等多种疾病[1,2]，摄入外源性的抗氧化剂能有效地预防或抑制这些疾病的发生。目前由于人工合成的抗氧化剂有一定的毒副作用，可能会导致癌症或损伤肝脏，因此寻找天然有效的抗氧化剂成为目前研究的热点问题[3~4]。姜黄素（curcumin）是从姜科姜黄属植物姜黄根茎中提取的一种脂溶性酚类物质[5]。研究表明，姜黄素的结构中含有酚羟基，在细胞膜发生脂质过氧化反应时，其酚羟基可以发生氧化反应，能有效终止自由基反应，因而其表现出诸多生理活性，比如抗氧化、抗肿瘤、防止衰老等诸多功效[6]，成为近年来天然药物中的研究热点。尤其是姜黄 11
单抗类抗肿瘤药物概述 单抗类抗肿瘤药物单抗类抗肿瘤药物作用机制为当机 体受抗原刺激时，抗原分子上的许多决定簇分别激活各个具有不同基因的B 淋巴细胞。 被激活的B 细胞分裂增殖形成效应B 细胞（浆细胞）和记忆B 细胞，大量的浆细胞克隆合成和分泌大量的抗体分子分布到血液、体液中。如果能选出一个制造一种专一抗体的浆细胞进行培养，就可得到由单细胞经分裂增殖而形成细胞群，即单克隆。 单克隆细胞将合成针对一种抗原决定簇的抗体，称为单克隆抗体。单克隆抗体以其高特异性、有效性和低毒性，可以准确地攻击靶分子, 且毒副作用较低,已成为一类重要的抗肿 瘤药物。单克隆抗体抗肿瘤机制包括：免疫介导的效应功能，包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性反应(ADCC)和补体依 赖性细胞毒性反应(CDC)。单抗与肿瘤细胞靶抗原特异性结合后，其Fc段可以与NK细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等 效应免疫细胞表面的Fc受体(FcR)结合，激活细胞内信号，发挥效应功能。NK细胞通过释放细胞毒性颗粒(穿孔素和颗粒酶)导致靶细胞的凋亡；释放细胞因子和趋化因子抑制细胞增殖及血管生成。 巨噬细胞可以吞噬肿瘤细胞，有释放蛋白酶、活性氧和细胞
因子等加强ADCC作用。此外，一些偶联抗体通过连接细胞毒化合物或放射性物质来杀伤肿瘤细胞，如TDM1（trastuzumab emtansine）、Zevalin等。1997-2013年FDA 和CFDA批准的抗肿瘤单抗类药物列表如图15。图15：1997-2013年FDA和CFDA批准的抗肿瘤单抗类药物（点开大图观看更清晰?）截至目前，全球上市的单克隆抗体共51个，其中鼠源单克隆4个、嵌合抗体7个、人源化单克隆抗体23个、全人单克隆抗体17个。单抗药物中，抗肿瘤药物占了一半左右。截至目前，中国上市的抗肿瘤单抗类药物共有7个，其中进口4个，国产3个，国内自主研发的第一个单克隆抗体类抗肿瘤药物为百泰药业治疗鼻咽癌的药物尼妥珠单抗（泰欣生）2008年4月被正式批准联合放疗治疗EGFR表达阳性的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌（比埃克替尼早了3年），这是全球第一个以EGFR为靶点的人源化单抗药物。2015年，中国国内单抗药物销售额约为72亿元人民币，其中肿瘤药占了80%，约为57亿元，同比约占全球抗药市场的1.13%。对比小分子靶向药物，2014年国内22重点城市样本医院靶向小分子抗肿瘤药物市场为13.21亿元，根据2015年样本医院全年靶向小分子药物购入金额为14.92亿元，占全球市场的1.34%。 从全球市场上看，2015年靶向抗肿瘤药物TOP10中有6个是单抗，前3名全是单抗，且销售额差距明显，前3名2015
丹参多糖体外抗氧化与抗肿瘤研究 焦亚东1杨兴斌2* ? （1?陕西师范大学教育部药用资源与天然药物化学重点实验室，陕西西安710062; 2.陕西师范大学食品工程与营养科学学院，陕西西安710062） 摘要：采用水提醇沉法制备丹参多糖（SMP）。通过1-苯基-3-甲基-5-吡唑啉酮（PMP ）柱前衍生化HPLC-UV法表征SMP的单糖组成。通过DPPH ?自由基、超氧阴离子、羟自 由基、还原能力体系评估SMP的抗氧化能力。采用MTT法、LDH法和流式细胞术 （FCM ）评价SMP的抗肿瘤活性。结果表明，SMP主要由半乳糖醛酸（GalUA ）、葡萄糖（Glc）、半乳糖（Gla）组成，其摩尔百分含量分别为 4.36%、31.11%和65.52%。SMP 具有一定的抗氧化活性，且呈现量效关系。同时，SMP对人结肠癌细胞（LoVo ）的生长具 有显著的抑制作用，并且表现出一定的剂量依赖性，流式细胞术的分析结果表明SMP能显 著地诱导LoVo细胞凋亡并能将LoVo细胞抑制在S期。 关键词：丹参多糖；抗氧化；抗肿瘤 Antioxidant, Antineoplastic activity of Polysaccharide Extract from Salvia miltiorrhiza Bge. 1 2* JIAO Ya-dong , YANG Xing-bin （1 Key Laboratory of Mi nistry of Educatio n for Medici nal Pla nt Resource and Natural Pharmaceutical Chemistry, Shaanxi Normal University, Xi'an 710062, China; 2 College of Food Engin eeri ng and Nutriti onal Scien ce, Shaa nxi Normal Un iversity, Xi'a n 710062, Chi na ） Abstract: SMP was extracted by the method of water boiling and ethanol precipitation. The mono saccharide compositi ons of SMP was characterized by PMP precolu mn derivatizati on procedure with HPLC-U V. In additi on, the an tioxida nt pote ntial of SMP was evaluated using the method of reducing power, and scavenging DPPH? radical, superoxide radical and hydroxyl radical. Moreover, the antin eoplastic activity of SMP was evaluated by MTT assay, LDH assay and flow cytometry 1作者简介：焦亚东（1985—）,男，硕士生，主要从事天然药物化学方面的研究。 ?通讯作者：杨兴斌（1969—），男，副教授，硕士生导师，主要从事食品药品质量标准、食品分子营养学以及生化药理方面的科研工作。Email: xbyang@https://www.doczj.com/doc/217972013.html,
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 靶向抗肿瘤药物的研究进展 靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。 研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。 蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。 蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。 蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近 80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。 1 / 22
抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑 制肿瘤细胞的生长。 酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR) 、血管内皮细胞 生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR) 等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表 皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮 细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板 源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK) 抑制剂等。 基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广 阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新 药均获得了良好的临床评价结果。 1. 1 EGFR-TK 抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR， EGFR-TK 抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。 EGFR家族成员包括 EGFR、 ErbB2、 ErbB3、 ErbB4 等，其家 族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、 胞内区 3 个部分组成，胞外区具有 2 个半胱氨酸丰富区，胞内区 有典型的 ATP 结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节 细胞增生及分化中起着至关重要的作用。 目前已有多个 EGFR-TK 抑制剂上市，且有不少品种处于研发后 期。 1. 1. 1 代表品种 1. 1. 1. 1 吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性 EGFR-TK 抑制剂，由阿斯利康公司开发。
新型铂类抗肿瘤药物发展概况 作者：韩学亮 201100260102 摘要 奈达铂、奥沙利铂等新型铂类抗肿瘤药物在临床上广泛应用,其具有抗癌谱广、活性强、不良反应低、与顺铂无交叉耐药性等特点。此外,尚处于临床研究中的亲脂性铂配合物、多核铂配合物等新型铂类化合物,也显示出提高疗效、降低不良反应的优势。该文对铂类抗肿瘤药物的发展历程、作用机制和一些具体药物进行了综述。 关键字 铂类抗肿瘤药物、卡铂、顺铂、奥沙利铂、作用机制 引言 铂族金属包括铂、铑、铱、锇、钌6个元素，它们具有许多独特和卓越的理化性质，一直在高新技术方面发挥着重要的作用。铂配合物，在肿瘤的治疗方面以其显著的疗效，被广泛应用于临床，并成为许多肿瘤联合用药方案中的重要组成部分。 铂类药物的研究最早兴起于40年前，1967年美国密执安州立大学教授Roserlberg和Camp首次发现顺铂具有抗癌症活性。这一发现迅速引起了肿瘤界的广泛兴趣，之后铂类抗肿瘤药物的研究成为热点，随着一个个有历史意义的试验结果的公布，肿瘤化疗疗效有了大幅的飞跃。1995年WHO对上百种抗肿瘤药物进行排名，顺铂在疗效及市场等方面的综合评价位于第二位。有统计数据表明，我国所有的化疗方案中的有70％～80％以铂为主或有铂类药物参加配伍。同时，铂类金属药物也是当前抗肿瘤药物最为活跃的研究开发领域之一，新的铂类抗肿瘤药奥沙利铂、乐铂等已相继推出。铂类药物的抗肿瘤作用机制也有了进一步了解。目前第三代铂类抗肿瘤药沙铂和4-NDDP等已进入临床试验［1］。 自 20世纪 60年代发现顺铂具有抗肿瘤活性以来 ,铂类金属抗肿瘤药物的应用和研究得到了迅速的发展。迄今为止 ,人们大约已合成了数千种铂类化合物 ,但作为抗肿瘤药物投入临床的仅 30种左右 ,其中 20 多种因抗肿瘤活性弱或毒
一类新药—替拉扎明项目简介 一、概况 据世界卫生组织(WHO)统计，全球平均每年死于恶性肿瘤者达690万人，新发病为870万例，且这一数字还在逐年增加。全世界每年新确诊肿瘤疾病患者达到1000万人，预计到2020年，全世界每年将新发生2000万例肿瘤，其中1400万例在亚洲、非洲和拉丁美洲的发展中国家。 据我国卫生部统计，目前我国每年有106万左右的恶性肿瘤新生患者，同时有106.7万左右的良性肿瘤患者，两者合计约有212.7万，即肿瘤的全国发病率约在1.65‰左右。每年，我国因肿瘤死亡人数约有154万人左右，癌症（肿瘤）成为继心脑血管疾病后的我国第二大疾病。 缺氧是诱导肿瘤血管生成的一个非常重要的因素，在目前国内外均有大量的实验和临床研究证实了这一点。缺氧对促进肿瘤血管生成的调节主要是通过在分子水平上，缺氧对促进肿瘤血管生成的细胞因子转导的调节而实现的。与缺氧有关的促进肿瘤血管生成的细胞因子有如下几种。1、HIF－1（缺氧诱导因子－1），2、VEGF（血管内皮生长因子）以及血管内皮生长因子的两个受体（flt-1,KDR/flk-1），3、bFGF(碱性成纤维细胞生长因子)，4、IGF(胰岛素样生长因子)及其主要受体IGF－IR，5、MMP（基质金属蛋白酶）。 目前，临床上对肿瘤的治疗仍以手术和放、化疗为主，但由于在实体瘤中存在着10％～50％的乏氧细胞，这些乏氧细胞对射线及化疗药物的耐受性比有氧细胞强2.5～3倍。因而，在常规放（化）疗剂量治疗时，乏氧细胞不能被有效杀死，于是埋下了癌症复发祸根。要想杀灭肿瘤乏氧细胞，只有加大放（化）疗剂量，然而，这又给患者带来难以承受的毒副反应和痛苦。总之，乏氧细胞是肿瘤难治愈、易复发和转移的重要因素之一。 二、项目优势 替拉扎明(tirapazamine,TPZ)化学名称:3-氨基-1,2,4苯并三唑-1,4-二氮-氧化物(3-Amino-1,2,4-benzotuiazine-1,4-dioxide)又名Win59075或SR4233,是一种新型的生物还原活性物。它在肿瘤组织乏氧细胞内能够被还原生成一种具有细胞毒性作用的代谢产物。这种代谢产物对乏氧细胞的杀伤作用显著超过它的母体化合物,使肿瘤组织内乏氧细胞死亡,可以同时显著增加肿瘤放射治疗及肿
龙源期刊网 https://www.doczj.com/doc/217972013.html, 我国抗肿瘤药物市场存在的问题及对策探讨作者：王壮志谢敬东傅强 来源：《中国医药导报》2009年第05期 [摘要] 目的：促进我国抗肿瘤药物市场的良性发展。方法：对我国抗肿瘤药物市场进行分析，并指出了所存在的问题。结果：我国抗肿瘤市场存在营销模式旧、研发销售脱节、竞争无序等问题。结论：通过加强新药研发、营销推广、资源整合以及差异化策略四种方式，以促进抗肿瘤药物市场的发展。 [关键词] 抗肿瘤药物；问题；对策 [中图分类号]R956 [文献标识码]B [文章编号]1673-7210（2009）02（b）-120-02 肿瘤是严重危害人类健康的恶性疾病，我国每年死于肿瘤疾病的患者有100多万人，目前，已成为我国城市人口死亡的首要因素。抗肿瘤药物市场是仅次于心血管和中枢神经系统药物市场的全球第三大药物市场，目前发展迅速，2004年全球销售额为400亿美元，2010年预期将增至600亿美元，年增长率逾10%，在中国更是以17%的速度增长，而我国抗肿瘤药物市场的增速一直高于医药行业的增速，预计未来我国抗肿瘤行业复合增长率将为26％[1]。但由于抗肿瘤药物行业壁垒较高，市场份额主要被专业抗肿瘤药物生产厂商占据，市场集中度较高。对于在研发实力处于绝对劣势的国内制药企业来说，非常有必要加强对市场的研究，做到“知己知彼”，以制定合适的对策。 1 我国抗肿瘤药物市场存在的问题 1.1 国内仿制药品居多，企业营销模式陈旧 近年来，随着国家药品集中招标采购工作的深入进行，为了避开招、投标对抗生素等药物的巨大冲击，国内许多生产企业把抗肿瘤药物作为新的发展方向，纷纷把资金投向抗肿瘤药物的仿制。由于这种仿制缺乏自主知识产权保护，这样容易造成同种药物不同剂型或规格的仿制高潮和每个抗肿瘤药物都会有3～5个或更多企业在生产的两种现象的出现。此现象的直接后果是所有制药企业为了市场份额不惜代价，在全国各地招、投标中大打价格战。这种陈旧的营销模式不仅会造成生产企业努力降低成本、销售企业加大市场投入、市场竞争无序的局面，而且引发个别医生用药不规范，将一些抗肿瘤药盲目用于肿瘤患者术后的一线治疗，极大浪费资源。 1.2 专利成为发展瓶颈，研发销售脱节严重
新型铂类抗肿瘤药物发展概况 作者：韩学亮201100260102 摘要 奈达铂、奥沙利铂等新型铂类抗肿瘤药物在临床上广泛应用,其具有抗癌谱广、活性强、不良反应低、与顺铂无交叉耐药性等特点。此外,尚处于临床研究中的亲脂性铂配合物、多核铂配合物等新型铂类化合物,也显示出提高疗效、降低不良反应的优势。该文对铂类抗肿瘤药物的发展历程、作用机制和一些具体药物进行了综述。 关键字 铂类抗肿瘤药物、卡铂、顺铂、奥沙利铂、作用机制 引言 铂族金属包括铂、铑、铱、锇、钌6个元素，它们具有许多独特和卓越的理化性质，一直在高新技术方面发挥着重要的作用。铂配合物，在肿瘤的治疗方面以其显著的疗效，被广泛应用于临床，并成为许多肿瘤联合用药方案中的重要组成部分。 铂类药物的研究最早兴起于40年前，1967年美国密执安州立大学教授Roserlberg和Camp首次发现顺铂具有抗癌症活性。这一发现迅速引起了肿瘤界的广泛兴趣，之后铂类抗肿瘤药物的研究成为热点，随着一个个有历史意义的试验结果的公布，肿瘤化疗疗效有了大幅的飞跃。1995年WHO对上百种抗肿瘤药物进行排名，顺铂在疗效及市场等方面的综合评价位于第二位。有统计数据表明，我国所有的化疗方案中的有70％～80％以铂为主或有铂类药物参加配伍。同时，铂类金属药物也是当前抗肿瘤药物最为活跃的研究开发领域之一，新的铂
类抗肿瘤药奥沙利铂、乐铂等已相继推出。铂类药物的抗肿瘤作用机制也有了进一步了解。目前第三代铂类抗肿瘤药沙铂和4-NDDP等已进入临床试验［1］。 自20世纪60年代发现顺铂具有抗肿瘤活性以来,铂类金属抗肿瘤药物的应用和研究得到了迅速的发展。迄今为止,人们大约已合成了数千种铂类化合物,但作为抗肿瘤药物投入临床的仅30种左右,其中20 多种因抗肿瘤活性弱或毒性过强而被淘汰［2］。 1 铂类抗肿瘤药物发展历程 在过去的30余年里，人们对几千个新的铂类化合物进行了筛选，其中有几十个化合物进入了临床研究，目前已上市的铂类抗肿瘤药物有4个品种，其发展大致经历了3个阶段。 1.1 第1代铂类抗肿瘤药物 顺铂是顺二氯二氨合铂(Ⅱ)的简称，缩写为DDP或CDDP(Ⅱ）。1979年首次在美国上市，是第一个上市的铂类抗肿瘤药物，目前已被收录入中、美、英等国的药典。顺铂对睾丸癌和卵巢癌的疗效明显，也可以用来治疗膀胱、颈部、头部、食管的肿瘤以及小细胞肺癌，还可与博来霉素、阿霉素及5-氟尿嘧啶配伍进行联合用药。顺铂抗癌谱广、作用强、活性高，易与其他抗肿瘤药配伍，因其交叉耐药性少而有利于联合用药，但其严重的毒副反应（包括肾毒性、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性）及低溶解性、耐药性限制了临床的大剂量和长期使用。 1995年WHO对上百种治癌药物进行排名，顺铂的综合评价(疗效、市场等)名列前茅，列第2位。另据统计，在我国以顺铂为主或有顺铂参与配伍的化疗方案占所有化疗方案的70%～80%。顺铂仍是目前应用最广泛的药物之一，含铂类化疗方案是晚期非小细胞肺癌的首选方案，亦是小细胞肺癌的主要组方之一。顺铂是头颈癌单药有效率最高的药物之一；顺铂加五氟尿嘧啶（5-FU）是头颈癌化疗的标准方案之一，联合紫杉醇、吉西他滨亦是非常有前景的头颈癌化疗方案。顺铂及卡铂一直是治疗睾丸癌（尤其是非精原细胞性）、卵巢癌的主要治疗药物。顺铂与其他化疗药物联合是侵袭性膀胱癌、骨肉瘤、食管癌、胃癌等的标准化疗方案。 早期的顺铂合成是以K2PtCl4为原料与氨水反应得到，但因重现性差且含有大量的杂质被放弃。目前顺铂合成(收率为80%)以K2PtCl4为起始原料，通过下面三个步骤来实现: (1)加入KI ,转化成K2 PtI4，与氨水反应，制备出相应cis-[Pt(II)I2(NH3)2]中间体。(2)中间体与AgNO3 (或Ag2SO4/Ag2O)反应，过滤分离AgI得到cis-[Pt(NH3)2(H2O)2 ]2 +母液。(3)母液与KCl反应,制得顺铂［3］。
近十抗肿瘤药物进展研究 Jenny was compiled in January 2021
近十年抗肿瘤药物进展研究 摘要：癌症是严重危及人类生命健康的疾病。为了攻克这一世界性难题，世界各国都投入了大量的人力物力去研究。希望能早日掌握这种疾病，并找到治愈的方法，为癌症患者带来生的希望。本文主要介绍了肿瘤的简介及治疗方法，主要通过旧药改良、药物联用技术、治疗手段技术三个方面阐述了近十年来抗肿瘤药物的发展。 关键词：抗肿瘤进展改良新药合成靶向治疗 一、肿瘤及抗肿瘤药物的概念 [1]肿瘤是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物，因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物。抗肿瘤药物是指抗恶性肿瘤的药物。肿瘤是威胁人类生命安全的疾病，发病前期具有隐蔽性，不易被人发现。因此错过了最佳治疗时机。发展到晚期的肿瘤比较难控制其生长，还会有癌细胞转移的致命危险。要解决这一世界性难题，需要广大科研工作者的共同努力。找出能治愈肿瘤的方法，为世界的人民带来福音。 进十年来抗肿瘤药物有一定的发展，特别是在抗肿瘤药物改良以及靶向治疗方面取得比较大的进展。 二、肿瘤的治疗方法 肿瘤的治疗方法主要有三种：手术治疗、放射治疗、药物治疗。三种治疗手段各有各的特点，互相补充。化学药物治疗是利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞生长分化的一种治疗手段。抗肿瘤药的两大障碍选择性不强，毒性大和耐药性，因此用化疗的方法无法根治。靶向药物治疗的方法可以直接对病灶进行用药，有目标的进行用药治疗，提高抗肿瘤药物的效率。降低要药物对其他正常细胞的毒副作用。三、进展
青春卫士功能简介 我们的抗癌药品青春卫士是在绝密秘方结合现代生产工艺制造的光 谱抗癌中药，是我国唯一一款中药国药准字号的抗癌药。 首先从选料上我们使用正宗泰山灵芝，采取纳米对撞在高速对撞中形成破壁孢子粉。 芦笋选用正宗的菏泽天然无污染下段老皮优质原料，经粉碎低温压榨再混合破壁孢子粉用低温发酵罐嫁接菌种发酵，低温浓缩提纯而成。 艾康宝青春卫士适用人群：艾康宝在直接杀死癌细胞的同时，又能提高机体免疫力，改善骨髓造血机能，阻断癌细胞的转移扩散，而且配合放化疗适用能够减毒增白，提高生活质量、延长生命，因此，他是一种广谱抗癌药和全新的综合疗法，对于各类型各个阶段的恶性肿瘤均有良好疗效，尤其是对以下几种情况的肿瘤患者疗效显著：（1）正在进行放化疗患者配合使用可以减轻放化疗毒副反应，增强放化疗对癌细胞的杀伤效果； （2）急、重、晚期癌症患者或者身体情况差不能或不愿做手术者；（3）手术后身体虚弱者服用可杀死残存癌细胞，防止复发、转移；（4）康复期患者服用可以清除体内残存的癌细胞，控制病情，防止复发、转移、扩散； （5）免疫力低下的患者，用后可促进骨髓造血，升高白细胞、血小板，增强机体免疫力。 6、治疗乳腺增生，子宫肌瘤疗效好？ 答：早发现早治疗是治愈的关键，我们的产品是经过三十年不断的研究，特别对增生肿瘤有疗效，发现有肿块要尽早按要求服用这类药品，不能拖不能靠，一定消灭在早期发展萌芽中，尽快使肿块消失或缩小。 ?我们的药品在抗癌方面彰显的六大抗癌绝招： ?直接杀灭肿瘤细胞艾康宝所含的原薯蓣皂甙（Protodioscin），对肿瘤细胞有直接杀灭作用。这与美国国家癌症研究所的研究 结论是一致的。 ?生化障碍作用中山医科大学肿瘤研究所运用高科技的设备仪器分析艾康宝的成分，并进行比较试验，认为艾康宝的抗癌作 用与其成分有关，天冬酰胺以游离态存在，能对体内恶变细胞 形成一种生化障碍，既能防止正常细胞恶变，又能使恶变细胞 发生营养障碍，从而抑制肿瘤细胞的生长繁殖；另外，丰富的 组织蛋白，能有效防止癌细胞扩散及抑制癌细胞生长，促进细 胞生长的正常化，被专家们誉为“使细胞生长正常”的卫士。
【药学动态】 靶向抗肿瘤药物的研究进展 近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异， 可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase)等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶 蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板源生长因子受体(PDGFR)等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK)抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。 1.1EGFR-TK抑制剂 许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。EGFR 家族成员包括EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4等，其家族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半胱氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增生及分化中起着至关重要的作用。目前已有多个EGFR-TK抑制剂上市，且有不少品种处于研发后期。 1.1.1代表品种 1.1.1.1吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。本品也是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于苯胺喹钠唑啉化合物(anilinoquinazoline)，为小分子靶向抗肿瘤药物。本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。目前，本品用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤等多种治疗适应证处于Ⅱ期临床研究阶段。 1.1.1.2厄洛替尼(特罗凯) 本品由OSI制药公司开发，2004年11月在美国首次上市，用于治疗NSCLC。本品为口服小分子EGFR-TK抑制剂，是目前世界上惟一已明确能提高NSCLC患者生存期的靶向药物。
抗肿瘤药临床应用现状与研究进展 摘要：本文综述和分析了抗肿瘤药物近年来的临床应用现状和研究新进展。肿 瘤尤其是恶性肿瘤已成为威胁人类健康的最严重疾病之一，采用化疗、放疗、 手术、生物治疗和中西医结合等方法是治疗肿瘤的最有效手段。其中，新型抗 肿瘤药的应用，包括新的细胞毒性抗肿瘤药物、络铂类化合物、激素类药以 及针对关键靶点的新型抗肿瘤药 ,如肿瘤新生血管 (TA) 抑制剂、拓扑异构酶 I 抑制剂、微管蛋白活性抑制剂以及最具研究热点的基因疗法，在提高肿瘤患 者生存质量、延长生存时间、延缓疾病的发展等方面发挥了巨大作用。大量的 临床实验及临床应用结果显示,这一系列新型抗肿瘤药物的研制成功,为人类 最终战胜肿瘤开辟了新的途径,标志着人类对肿瘤治疗的研究已进入了一个新 的阶段。 关键词：抗肿瘤药物研究发展 肿瘤（Tumor）是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的细胞失去基因调 控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。常表现为局部肿块。肿瘤生长旺盛，并具有相对的自主性，且肿瘤细胞的异常性可遗传给子代细胞。一般将肿瘤分为 良性和恶性两大类。所有的恶性肿瘤总称为癌症（cancer）。癌症是一组疾病, 其特征为异常细胞的失控生长, 并由原发部位向其它部位播散,最终侵犯要害器官 和引起衰竭,导致死亡。 肿瘤仍是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病【1】。据不完全统计，全世界每年约有700万人新患癌症，每年约有500多万人死于癌症，在我国，其发病率为146.87/10万，累计率为22.08%。死亡率为85.06/10万，累 计率为12.94%。近几年来,肿瘤化疗取得了一定的进展,肿瘤患者的生存时间明 显延长,尤其是在对白血病及、恶性淋巴瘤方面。随着人们对生物化学、免疫学、治疗学等领域的研究,以及对肿瘤基因水平的认识和在生物学领域与技 术方面的新进展,药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到: 必须从肿瘤发生 发展的机制入手,才能提高疗效,取得突破性进展。现将抗肿瘤药物目前的研究 进展与临床应用综述如下。 1 细胞毒药物 细胞毒药物是经典的抗肿瘤药，疗效肯定。虽然其毒副作用较大，但由于替 代性药物缺乏，一直是化疗的基础药物。其主要有以下几类： 1.1烷化剂 这类药有一个或多个活跃的烷化基,能与机体细胞的核酸结合而使癌细 胞受到抑制破坏。临床目前常用的仍以传统的烷化剂为主,如盐酸氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、噻替哌等。我国自行研制的烷化剂 有N -甲酰溶肉瘤素、甲氧芬芥、抗瘤新芥等。这些药物在临床上分别对睾 丸精原细胞癌、卵巢无性细胞瘤、多发性骨瘤、乳腺癌、肺癌、恶性淋巴瘤、原发性肝细胞癌、鼻咽癌等有较好的疗效，有效率分别达到41%、52%、48%等。但这些 传统烷化剂的缺点是:对实体瘤的疗效差,不良反应严重且易产生耐药性。因此目前正在开发更好的同系物，如开发直接用于缺氧细胞的选择性细胞杀伤剂、可生物降解的亚硝脲氮芥聚合物制剂。用于脑癌手术后在肿瘤附近滞留并持续发挥疗效的药物,如: adozelesin和carze2lesin等。
多西他赛简介 1.简介 多西他赛（Docetaxol）是由欧洲浆果紫杉的针叶中提取的化合物半合成的紫杉醇衍生物，由法国的Rhone-Poulenc Rorer公司开发并上市。其作用机理与紫杉醇类似，通过促进微管双聚体装配成微管，同时防止去多聚化过程而使微管稳定，阻滞细胞于G2和M期，抑制细胞进一步分裂，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。多西他赛的药理作用比紫杉醇强，在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长。其对微管亲和力是紫杉醇的2倍；作为微管稳定剂和装配促进剂，活性比紫杉醇大2倍；作为微管解聚抑制剂，活性比紫杉醇大2倍。在体外抗瘤活性试验中，已证实多西他赛的抗瘤活性是紫杉醇的1.3~12倍。多烯紫杉醇抗瘤谱广、抗肿瘤作用强，对难治性的乳腺癌、非小细胞肺癌等的疗效均较突出，临床应用潜力深厚。 然而多西他赛难溶于水，且脂溶性也不大，严重影响了其临床应用。目前上市品种仅为多西他赛注射液，是用吐温-80及乙醇作溶剂配制而成，易引起较多不良反应，如刺激、溶血、过敏反应、神经毒性、心血管毒性等等。且使用前要使用抗过敏药物，给患者带来了极大的不便和痛苦。 本项目旨在解决多西他赛水溶性及稳定性问题，进而避免因使用吐温-80而引起的溶血、过敏等不良反应问题。 本项目的意义在于为临床提供一种安全有效的多西他赛静脉给药新制剂，同时对脂质体的制备工艺进行创新，在提高载药量的同时解决其稳定性问题，也为其它同性质药物制剂的制备提供借鉴作用。 2.研究现状及创新性 中国专利CN1931157A公开一种可以注射或口服的多西他赛脂质体及其固体制剂。其以磷脂、胆固醇为基本膜材，加入适当的附加剂，采用多种方法制备了各种类型的脂质体，制得的脂质体粒径小，包封率高，稳定性好且毒副作用低，基本达到了临床注射要求。但制备的脂质体浓度较低，生产时需容积较大的容器，成本高，不适合大剂量给药。
文献综述 题目：抗肿瘤药物的现状及发展学生：巫红春 班级： 11化学班 学号： 指导老师：立超 完成日期： 2014.5.20
1.绪言 (3) 2.分子靶向药物 (3) 2.1 核酸适体的优点 (4) 2.2 靶向抗肿瘤药物个体化应用的前景 (5) 3.新型的金属配合物抗肿瘤药物 (6) 3.1 非经典铂络合物 (6) 3.2 铂(Ⅱ)配合物 (6) 3.3 非铂类金属抗肿瘤药物 (8) 3.4 海洋抗肿瘤药物 (9) 3.5 天然源抗肿瘤药物 (9) 3.5.1 植物源抗肿瘤药物 (9) 3.5.2 海洋生物源抗肿瘤药物 (10) 3.5.3 微生物源抗肿瘤药物 (11) 4.抗肿瘤药物的不良反应与防护 (11) 5.肿瘤药物的安全使用 (13) 5.1 加强医护人员安全防护意识，加强在职培训工作 (13) 5.2 配药时的防护措施 (13) 5.3 给药时的防护措施 (13)
抗肿瘤药物的现状及发展 1.绪言 随着医学理论及临床实践的不断进展，特别是肿瘤分子生物学的飞速发展，恶性肿瘤的药物治疗已不再拘泥于普通的化学治疗药物。目前的研究焦点已从传统的细胞毒药物向针对肿瘤发生、发展过程众多环节的新药方向拓展，研究及治疗理念也发生了很大转变。目前，研究较多的新型抗肿瘤药物包括三类：(1)分子靶向药物，具有高选择性、低毒性等特点，克服了普学治疗药物选择性差、不良反应强、易产生耐药性的缺点，临床应用前景乐观；(2)新型的金属配合物抗肿瘤药物，是目前临床应用比较广泛的一类新药，不良反应较小，可以有效杀伤肿瘤细胞，对正常细胞几乎无影响，目前研究较多的有铂类及钌类化合物；(3)海洋真菌，具有产生新型生物活性物质的潜力，已分离到大批结构新颖、作用强的抗肿瘤活性物质。笔者对已上市或处于研究开发阶段的以上3种抗肿瘤药物的研究进展进行综述。 2.分子靶向药物 目前，抗肿瘤药物的研发正在从传统细胞毒类药物转移到以与肿瘤细胞分化增殖相关的关键酶为靶点的新型抗肿瘤药物。虽然新型抗肿瘤药物克服了传统抗肿瘤药物的许多缺点，但仍存在不足。比如，肿瘤新生血管生成抑制剂，肿瘤发生时即启动血管形成程序，抑制新生血管，可阻止肿瘤增殖和扩散，疗效高、不良反应少，不易产生耐药性，但不能完全杀死残余的不依赖血管生长的肿瘤细胞，在抑制和消除后肿瘤还可能复发，潜在抑制正常血管皮细胞增殖。所以研发一些能克服这些不良反应的药物是很有必要的，比如辅助药(主要是中药)、生物技术药、靶向性高的新的抗肿瘤药。此外，药物的剂型与药物的疗效和不良反应密切相关。目前，在临床上使用频数较高的抗肿瘤剂型有注射剂、注射用灭菌粉针、片剂等，但有许多不足。如依托泊苷(etoposide)临床剂型有注射剂，但其水溶性差，溶出慢，没有靶向性，而目前研壳较为成熟的靶向载体脂质体具有更好的稳定性和靶向性；近年研究的热点之一的固体脂质纳米粒解决了一般纳米粒在体外不稳定，以及聚合物粒子在制备过程中潜在的毒性物质和产生的细胞毒性等缺点。这些都提示，应积极开发高效低毒的抗肿瘤新剂型。 肿瘤的靶向疗法是利用特异性“靶向配基”的介导,将药物或其他杀伤肿瘤的物质选择性地运送到肿瘤部位、选择性地杀伤肿瘤细胞以提高治疗效果的一种治疗方法。近年来国外核酸适体(aptamer)介导的主动靶向给药研究成为热点，核酸适体(aptamer)是经过一种新的体外筛选技术(systematicevoIution of Iigands by exponentiaI enrichment9SELEX)，从随机单链寡聚核昔酸文库中得到的能特异结合蛋白或其他小分子物质的单链寡聚核昔酸，可以是RNA，也可以是DNA，长度一般为25--60 个核昔酸，SELEX 技术自Tuerk 等1990年发明以来，在临床诊断、靶向药物研制方面得以广泛应用。首个核酸适配体药物CMacugen由美国FDA在2005年批准上市，成为核酸适配体领域的一个里程碑。美国Achemix、SomaLogic，德国Noxxon AG等多个公司正在开发核酸适配体药物和诊断试剂，肿瘤细胞靶向给药是提高肿瘤治疗效果减少毒副作用的和诊断试剂，肿瘤细胞靶向给药是提高肿瘤治疗效果减少毒副作用的有效途径。将药物偶联于肿瘤细胞特异性配体上是靶向给药的主要方法。核酸能特异性结合细胞并且随之化是理想的靶向细胞输送剂。核酸适体“靶向配基”介导或修饰的药物及药物纳米制剂，为主动靶向肿瘤细胞给药系统构建开拓了新方向。 2.1 核酸适体的优点