肿瘤侵润和转移
重庆医科大学病理教研室
叶秀峰
概念：肿瘤转移是指恶性肿瘤细胞脱离原发肿瘤，通过各种转移方式，到达继发组织或器官得以继续增殖生长，形成与原发肿瘤相同性质的继发肿瘤的全过程。
临床实践观察各种肿瘤转移的客观现象，认识到肿瘤转移主要是通过淋巴道、血道和种植等途径转移。但某些肿瘤转移的特异性和某些器官对转移癌的“易感”性，不能完全用解剖学的观
历史：
1889年在适宜的环境(
1929年
1952年
并被转运
(一)
(二)
(三)
从原发肿瘤病灶上脱离形成游离细胞。这些脱落细胞通过分泌各种蛋白溶解酶如纤维蛋白溶解酶、丝氨酸蛋白酶等，破坏细胞外基质，导致肿瘤细胞突破结缔组织构成的屏障。
(四)进入脉管系统
肿瘤诱导形成的毛细血管网不仅与原发肿瘤生长有关，而且也为侵入基质的游离肿瘤细胞进入循环系统提供了基本条件。新生毛细血管基底膜本身存在缺损，薄壁小静脉的壁也有缝隙，加上微小淋巴管道等脉管结构为肿瘤细胞提供进入循环系统的便利条件。
(五)癌栓形成
进入血循环的肿瘤细胞在运送过程中大多数都被杀死破坏。只有极少数转移倾向极高的细胞相互聚集形成微小癌栓并在循环系统中存活下来。
(六)继发组织器官定位生长
在循环中幸存的癌细胞到达特定的继发组织或器官时，通过粘附作用特异性地锚定在毛细血管壁
上，并穿透管壁逸出血管进入周围组织。这些肿瘤细胞逃避宿主的局部非特异免疫杀伤作用，在各类生长因子的作用下增殖生长，最终形成转移肿瘤灶。
(七)转移癌继续扩散
当转移癌灶直径超过1～2mm时，新生毛细血管形成并与肿瘤连通。肿瘤细胞通过上述相同机制，可以形成新的转移癌灶。
二、肿瘤侵袭－－－肿瘤细胞从原发瘤进入循环系统
侵袭和转移是恶性肿瘤重要的生物学特征，尤其转移在临床上为绝大多数肿瘤的致死因素。侵袭和转移是恶性肿瘤生长发展中密不可分的相关阶段。
侵袭指癌细胞侵犯和破坏周围正常组织，进人循环系统的过程，同时癌细胞在继发组织器官中定位生长也包含侵袭。
转移指侵袭过程中癌细胞迁移到特定组织器官并发展成为继发性癌灶的过程。
(一)
(二)
到，
若将E-
(三)
胞后缘的去粘附。
许多因子可促使肿瘤细胞运动，包括：
①刺激肿瘤细胞运动和侵袭的因子：如自分泌运动因子(AMF)。
②刺激肿瘤细胞生长和运动的因子：如表皮生长因子(EGF)、类胰岛素生长因子Ⅲ、肝细胞生长因子以及多种细胞素包括IL一1、IL一3和IL-6
③刺激肿瘤细胞运动但抑制其生长的因子：如转化生长因子(TGF)、干扰素等。
这个过程至少包括：①肿瘤细胞受体与周围基质配子的结合。②配子一受体结合使调控信号进入细胞内。③细胞支架移动使细胞伪足样伸展起动。
(四)血管形成与肿瘤侵袭
新生毛细血管的形成对原发肿瘤细胞本身的增殖和生长是必不可少的，同时也是肿瘤侵袭转移的必须条件。多数研究结果表明肿瘤血管形成参数可作为判断肿瘤患者预后的较好指标。
肿瘤细胞和宿主的内皮细胞、上皮细胞、间皮细胞及白细胞均可分泌释放多种活性因子，诱导肿瘤血管形成。这些活性因子包括纤维母细胞生长因子--(FGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、血管生成素、血管营养素、血小板衍生内皮细胞生长因子(PD-ECGF)、胰岛素样生长因子(IGFs)、肿瘤坏死因子(TNF—a)、EGF、TGF—a、TGF—J3和白细胞介素8(IL一8)。
PD-ECGF：对绝大多数细胞有极强的促分裂作用
VEGF：仅对内皮细胞有特异性靶效应。
调节VEGF的分泌释放是目前较集中开展的工作，目的在于通过阻断肿瘤分泌VEGF来达到抑制肿瘤转移．并且已有乐观的报道。通过抑制肿瘤血管形成，可望成为阻断肿瘤侵袭转移的重要手段之一。
三、肿瘤转移---肿瘤细胞从循环系统进人继发器官
通过侵袭方式进入机体循环系统的肿瘤细胞绝大多数在短期死亡。肿瘤细胞死亡的原因：
胞(NK)
(一)
础。
血小板簇
转移。
(二)
在肿瘤逸出血管进入脏器基质的过程中可分泌释放多种蛋白溶解酶。不同组织器官基质的有形成分因自身特有性质而不同，如骨结构，胶原结构等，使它们对不同的蛋白溶解酶反应不同，从而决定了各种脏器发生转移瘤灶有不同的易感性。
(三)肿瘤细胞定位生长
当肿瘤转移细胞与继发脏器细胞接触时，可反应性通过自分泌、旁分泌或内分泌方式产生多种信号因子，这些因子可以单独或联合调控肿瘤细胞的增殖生长。此类因子包含有正调节信号和负调节信号并处于一种动态平衡状态。
1.肺衍生生长因子(LDGF一1):
可促进前列腺癌的生长。它对多种肺转移瘤细胞均有刺激作用，而对无转移能力肿瘤细胞无刺激作用。
2.单核／巨噬细胞集落刺激因子(GM—CSF)：由转移肿瘤细胞产生，认为与肺的淋巴结转移瘤灶形
成密切相关。
3.1(IL一1)和(IL一6)：由肝转移肿瘤细胞分泌，能刺激转移肿瘤细胞的生长。
通过注射抗IL一1和抗IL一6抗体可抑制肝转移癌灶的生长，注射抗GM—CSF抗体同样也能抑制肺转移瘤的生长繁殖。
负调节因子包括TGF—β，乳腺稳定蛋白及安飞调节蛋白，它们属于组织特异性生长抑制因子，在特定的器官发挥作用。
(四)转移的休眠
临床观察到经成功切除原发肿瘤多年后患者发生远处器官转移，如眼黑色素瘤切除后患者可在术后20年发生肝转移而死于转移疾患。这些存活的癌细胞如何保持休眠状态，并在远期产生恶性效应的机制目前尚不清楚。这些细胞可以单个或簇状种植和贴附在结缔组织并停留在细胞周期G0期，这样逃避了机体的杀伤作用。也有可能这些细胞参加正常细胞周期循环，肿瘤细胞分裂和死亡处
(数
毫米)
(一)
(二)
(三)
不同的肿瘤细胞移植于相同器官，或相同的肿瘤细胞移植于不同的部位，其侵袭力表现差异甚大。
将小鼠胃癌细胞移植于同基因小鼠肾包膜下，在移植后2～3天即可明显侵袭生长；而将人食管癌细胞移植于裸鼠肾包膜下则需15天才见侵袭。
将人肺腺癌细胞移植于裸鼠皮下组织不显转移，但移植于肌肉和腹腔者有明显侵袭转移现象。
另一方面，继发脏器的微环境对转移肿瘤细胞具有特殊亲和力也是肿瘤转移的重要基础。
已知肿瘤组织较易侵袭结缔组织和骨组织。而软骨、心脏、肌肉组织、脾脏及甲状腺等器官相对不易形成转移瘤灶。对软骨组织的研究发现其含有抗侵袭因子(AIF)和内皮细胞生长抑制因子(EGIF)，这些因子可以对抵御肿瘤定位转移发挥作用。
(四)肿瘤转移器官选择性相关因素
除上述肿瘤细胞表型的差异性和继发器官微环境的差异对器官转移选择性起着重要作用外，还有众多因素包含在内，较为重要的有以下几种：
①影响肿瘤细胞与继发脏器脉管内皮细胞的细胞外基质结合的因素：细胞介素如IL-1和TNFα可促进转移肺癌细胞与脉管内皮细胞粘附。
②化学趋化因子：肿瘤细胞的蠕动性决定肿瘤细胞是否能逸出血管并在继发器官中运行，而通过这些生物屏障则受一些化学趋化因子的影响。
③脏器相关免疫状态：宿主局部组织免疫状态与肿瘤转移器官选择性有密切关系，局部免疫的主要成分包括自然杀伤细胞(NK)、淋巴因子激活杀伤细胞(LAK)及肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)，保持这些免疫细胞足够的数量和健全的功能是抵御转移的重要条件。
④其他因素：如LDGF-1、成纤维细胞生长因子(FGF)、组织细胞生长因子(MGF)和EGFR等生长因子在转移器官选择性方面起相应作用。
五、研究肿瘤转移的动物模型
在过去，人们总是将肿瘤接种到动物体内，观察原发癌和转移癌的过程，由于接种肿瘤细胞与宿
1.ras基因:
Ras基因作为原癌基因类的家族包括N—ras、K—ras和H—ras三类，它们对某些动物和人类恶性肿瘤的发生、发展起重要作用。这取决于核苷酸编码12或61位点基因点突变，从而生产某种异常蛋白或正常蛋白扩增和过度表达。其中膜转运蛋白尤为重要，P21蛋白功能与G蛋白相似，参与腺苷酸环化酶的激活，通过第二信使将外部刺激传入细胞内。与ras癌基因转染引起的转移有关的几种效应蛋白是Ⅳ型胶原酶、组织蛋白酶L及与活动能力有关的细胞因子。
在晚期卵巢癌中ras基因突变与肿瘤细胞转移密切相关，K—ras的过度表达往往提示病情已进入晚期或有淋巴结转移。因此认为K-ras可以作为判断卵巢恶性肿瘤患者预后的指标之一。2.nm23:俗称肿瘤转移抑制基因，是继肿瘤抑制基因P53后的重要突破。其表达水平在不同转移能力的肿瘤细胞中差异很大，可高达10倍。在人乳腺癌的研究中表明，乳腺良性肿瘤和不伴有淋巴结转移的导管癌nm23H1表达水平高，在结肠癌、非小细胞癌及胃癌中也证实有nm23H1等位基因
的缺失。对比各类肿瘤细胞nm23表达水平与转移特征，高nm23表达肿瘤多表现低肿瘤转移属性，两者为负相关关系。在动物模型上也证实了nm23的抗转移作用。另一方面，在原发肿瘤nm23膜抗原蛋白的表达也遵循这一规律，而且发现在远处脏器转移瘤灶极少表达nm23膜抗原蛋白。
另有报道，E—B病毒感染可抑制nm23的表达，促进肿瘤侵袭转移的能力。这些研究证实了nm23对肿瘤转移所起的重要作用。
3.KiSS-1基因:一种新近发现的肿瘤转移抑制基因。KiSS-1基因产物是G蛋白结合受体的内源性配体，在它的作用下细胞内钙的浓度明显增加。与此同时，KISS-1多肽明显抑制肿瘤细胞的化学趋向性和侵袭性，并限制肿瘤细胞的迁移蠕动功能。
二、粘附因子与肿瘤转移
肿瘤细胞的粘附性在肿瘤侵袭和转移中起着极为重要的作用。事实上肿瘤转移过程无不包含粘附和分离(粘附解聚)两方面。肿瘤侵袭的第一步就是个体肿瘤细胞从原发肿瘤脱落游离，本质是肿
(一)
(二)
(三)
1
功能：
（1）.
（2）.
命。
（3）.
（4）.
2
类型：人类至少有10多种钙粘蛋白,常见的有E-cadherin---上皮；N-cadherin---神经；P-cadherin---胎盘
功能：介导同种类型的细胞粘附钙连接素的表达与肿瘤的分化程度和侵袭能力密切相关。
有明确证据表明，E钙连接素是三种钙连接素中影响肿瘤侵袭转移较重要的一种。
比较不同恶性肝细胞腺癌，发现低分化肝癌88％有E钙结合素基因的丢失，而高分化者仅18％出现丢失。
3．免疫球蛋白类粘附因子
（1）ICAM-1：ICAM-1过度表达的黑色素瘤恶性度高，侵袭转移能力极强，病人预后差。有人发现当ICAM-1从肿瘤细胞表面脱落进人循环系统形成可溶性分子，可以帮助肿瘤细胞逃逸细胞毒T细胞和NK细胞的免疫监视杀伤效应，促使肿瘤发生转移。
（2）VCAM-1：主要分布在内皮细胞、上皮细胞、巨噬细胞和树突细胞表面，已发现在黑色素瘤、
横纹肌肉瘤、骨肉瘤和肾细胞癌细胞表面有VCAM-1的存在。VCAM-1可能参与协助肿瘤细胞逸出循环脉管，进入继发器官，增大转移的几率。
（3）神经细胞粘附因子(NCAM)：是免疫球蛋白家族中的一种，它的丢失有可能使细胞的生长失控。许多肿瘤如wilm’s瘤、神经胶质瘤、小细胞肺癌和一些神经内分泌肿瘤当出现NCAM丢失或功能不全时往往表现出高度转移倾向。
（4）其他：包括癌胚抗原(CEA)、MVC-18和DCC。这三种免疫球蛋白粘附因子参与黑色素和肠管肿瘤的侵袭转移过程。
4.选择素家族（selectinfamily）
类型及功能（见表）
选择素分布功能
L-选择素白细胞、淋巴细胞白细胞与内皮细胞粘附与炎症、
P-
E-
子如
(一)
1.
2.
3.
4.
5.
形成微小转移瘤灶也起到抑制增殖发展的作用。
(二)肿瘤血管生成的调节
多种活性物可调节肿瘤血管生成:
如酸性FGF(aFGF)、碱性FGF(bFGF)、PDGF、血管生成营养素、IL-l、IL-8。这些物质直接或间接作用于血管内皮细胞，引起血管膨胀、内皮细胞变形、毛细血管芽向肿瘤组织生长，并利用内皮细胞产生的一种蛋白封闭新生血管开口端使之成为完整的管状结构。
1.VEGF:特异地结合血管内皮细胞，作用：
（1）促进内皮细胞生长，
（2）并具有血管通透活性，可协助肿瘤细胞进入脉管系统。
2.FGF：血管生成的直接诱导剂，作用：
（1）促使表皮内皮细胞的再生
（2）促进血管内皮细胞分裂
（3）刺激内皮细胞向肿瘤组织趋化运动并形成管状结构。
促肿瘤侵袭转移机理:
肿瘤新生血管结构缺乏完整性，管壁薄弱，一般只有一层内皮细胞，其底膜往往不完整，缺乏平滑肌，比正常成熟血管更容易被肿瘤细胞穿透。
血管本身就具有一定的组织侵袭性，肿瘤细胞可以沿着新生血管所开启的胶原裂隙侵袭。不少研究发现，随着肿瘤微血管密度（microvesseldensity,MVD）增加，肿瘤侵袭转移也明显增加。故MDV可作为判断预后的一项指标。
另一重要肿瘤转移的途径的脉管系统是淋巴管，它以缺少完整的基底膜和绞连复合物有别于血管，近年来已鉴定出淋巴特异性血管内皮生长因子(VEGF-C和VEGF-D)和细胞面标记受体(VEGFR-3)，随着对这些活性物质的深入了解，将进一步揭示血管生长和肿瘤转移的奥秘。
的作用下
PA
(一)PA
PA
1.t-PA
t-PA
2.u-PA
的过度表
(二)
PAI
1.PAI-1
意义：
2.PAI-2胰腺癌、
现认为
五、基质金属蛋白酶与组织抑制剂
细胞外基质和基底膜的降解和破坏是肿瘤转移多阶段过程中的重要步骤，细胞外基质和基底膜主要组织结构可分为胶原、层粘素和纤维结合素等，这些组织结构的破坏和降解需要相应的溶解酶参与。
溶解酶系统由一个庞大蛋白溶解酶家族组成，也称基质金属蛋白酶(MMPs)。基质金属蛋白酶和相应金属酶组织抑制剂(TIMP)在肿瘤侵袭和转移过程中担任了重要角色。
(一)基质金属蛋白酶的种类
基质金属蛋白酶由一系列蛋白溶解酶家族组成，目前已知有19种，根据其结构功能分为四大类：胶原酶、明胶酶、基质溶解酶和膜类基质金属蛋白酶(MT—MMPs)，同一种MMPs可作用于不同底物。Ⅳ胶原纤维酶:又称为明胶酶，包括MMP-2和MMP-9，主要降解Ⅳ胶原纤维和变性的间质型胶原（明胶）。
间质胶原酶:主要有MMP-1和MMP-8两种亚型，主要水解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ胶原。
基质溶解素:主要有MMP-3、MMP10、MMP-7和MMP-11四种亚型，降解的底物包括PG、FN、LN和蛋白多糖的核心蛋白，Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型胶原纤维。
(二)MMPs在肿瘤发生发展中的作用:
1.降解ECM
2.调节细胞生长
3.促进血管生成
4.调节其它生长因子的活性等
5.降解产物具有多种生物活性(e.g.:angiostatin)
各基质金属蛋白酶在不同肿瘤类型中分布不同，食道癌和胰腺癌主要含有MMP-1，MMP-2和MMP-3，这三种MMPs与血管侵袭和淋巴转移有密切关系，特别MMP-1据认为可以作为判断预后的
MMP-11
(三)
LAK细胞、TIL
1．NK
2．巨噬细胞巨噬细胞较强抗肺癌作用是被普遍公认的。有证据表明当使用巨噬细胞抑制剂可明显增加肿瘤的转移灶，证明局部组织内巨噬细胞的活性与转移抑制能力呈正相关。
3．T细胞：T细胞中的抑制T细胞具有特异性免疫抑制作用，能促进肿瘤生长和转移。辅助T细胞既能增强杀伤T细胞的作用，又有辅助B细胞增加抗体产生。杀伤T细胞对肿瘤细胞呈现抑制作用和杀伤作用。
肿瘤侵润和转移 重庆医科大学病理教研室 叶秀峰 概念：肿瘤转移是指恶性肿瘤细胞脱离原发肿瘤，通过各种转移方式，到达继发组织或器官得以继续增殖生长，形成与原发肿瘤相同性质的继发肿瘤的全过程。 临床实践观察各种肿瘤转移的客观现象，认识到肿瘤转移主要是通过淋巴道、血道和种植等途径转移。但某些肿瘤转移的特异性和某些器官对转移癌的“易感”性，不能完全用解剖学的观 历史： 1889年在适宜的环境( 1929年 1952年 并被转运 (一) (二) (三) 从原发肿瘤病灶上脱离形成游离细胞。这些脱落细胞通过分泌各种蛋白溶解酶如纤维蛋白溶解酶、丝氨酸蛋白酶等，破坏细胞外基质，导致肿瘤细胞突破结缔组织构成的屏障。 (四)进入脉管系统 肿瘤诱导形成的毛细血管网不仅与原发肿瘤生长有关，而且也为侵入基质的游离肿瘤细胞进入循环系统提供了基本条件。新生毛细血管基底膜本身存在缺损，薄壁小静脉的壁也有缝隙，加上微小淋巴管道等脉管结构为肿瘤细胞提供进入循环系统的便利条件。 (五)癌栓形成 进入血循环的肿瘤细胞在运送过程中大多数都被杀死破坏。只有极少数转移倾向极高的细胞相互聚集形成微小癌栓并在循环系统中存活下来。 (六)继发组织器官定位生长 在循环中幸存的癌细胞到达特定的继发组织或器官时，通过粘附作用特异性地锚定在毛细血管壁
上，并穿透管壁逸出血管进入周围组织。这些肿瘤细胞逃避宿主的局部非特异免疫杀伤作用，在各类生长因子的作用下增殖生长，最终形成转移肿瘤灶。 (七)转移癌继续扩散 当转移癌灶直径超过1～2mm时，新生毛细血管形成并与肿瘤连通。肿瘤细胞通过上述相同机制，可以形成新的转移癌灶。 二、肿瘤侵袭－－－肿瘤细胞从原发瘤进入循环系统 侵袭和转移是恶性肿瘤重要的生物学特征，尤其转移在临床上为绝大多数肿瘤的致死因素。侵袭和转移是恶性肿瘤生长发展中密不可分的相关阶段。 侵袭指癌细胞侵犯和破坏周围正常组织，进人循环系统的过程，同时癌细胞在继发组织器官中定位生长也包含侵袭。 转移指侵袭过程中癌细胞迁移到特定组织器官并发展成为继发性癌灶的过程。 (一) (二) 到， 若将E- (三) 胞后缘的去粘附。 许多因子可促使肿瘤细胞运动，包括： ①刺激肿瘤细胞运动和侵袭的因子：如自分泌运动因子(AMF)。 ②刺激肿瘤细胞生长和运动的因子：如表皮生长因子(EGF)、类胰岛素生长因子Ⅲ、肝细胞生长因子以及多种细胞素包括IL一1、IL一3和IL-6 ③刺激肿瘤细胞运动但抑制其生长的因子：如转化生长因子(TGF)、干扰素等。 这个过程至少包括：①肿瘤细胞受体与周围基质配子的结合。②配子一受体结合使调控信号进入细胞内。③细胞支架移动使细胞伪足样伸展起动。 (四)血管形成与肿瘤侵袭 新生毛细血管的形成对原发肿瘤细胞本身的增殖和生长是必不可少的，同时也是肿瘤侵袭转移的必须条件。多数研究结果表明肿瘤血管形成参数可作为判断肿瘤患者预后的较好指标。
癌症的几种转移途径 转移是恶性肿瘤重要的特征之一，是指肿瘤细胞从原发的部位扩散到身体的其他部位，并再次增殖成为肿瘤病灶，这个病灶也就称为转移灶。一般来说，肿瘤发生转移往往提示肿瘤进入了偏晚的期别，给治疗会带来一定的困难和挑战。那么肿瘤到底是如何发生转移的呢？各种转移方式又各有什么特点呢？ 肿瘤转移主要有直接浸润、血行转移、淋巴转移和种植转移等几种途径： 1.直接侵润 直接侵润即是指肿瘤细胞直接侵入周围临近组织，从而引起肿瘤的增大和扩散。在几种肿瘤转移途径中，直接侵润由于肿瘤只累及周围的组织，所以往往这种转移是最容易预测的。虽然大都在预料之中，但是直接侵润也会引起相当麻烦的后果，比如直肠癌直接侵入膀胱，肺癌局部侵润食管等等。这种情况往往难以手术或者需要联合脏器切除，因而在临床工作中对局部组织受累情况的评估也是非常重要的。 2.血行转移 众所周知，人体中遍布着错综复杂的血液循环系统，仿佛是四通八达的高速公路，将营养和氧气源源不断的输送到身体的每个部分。当肿瘤细胞侵入了这样的血管中，也会随着血液循环快速转移到距原发灶较远的器官，进而生根发芽，生成新的肿瘤转移灶，进而引起相应的危害。由于血行转移的肿瘤细胞常沿着血流方向进行传播，就像是高速公路上从一站到下一站，因此各器官肿瘤的血行转移部位很大程度上是可以预测的，但是由于循环系统的复杂性，在高速公路之间可能还存在着难以统计的乡村小路，因此血行转移的预测难度要大大高于局部侵润。 3.淋巴转移
可能很多人都听说过“淋巴系统”这个词，但是对其真正含义却较少理解。实际上身体中除了遍布着由心脏、血管等组成的血液循环系统，还存在着一套由淋巴结、淋巴管等组成的四通八达的淋巴系统，其主要起免疫防御的作用。与血行转移相似，肿瘤细胞也可通过进入淋巴循环而发生转移，在临床上这种情况其实更为常见，主要表现为区域淋巴结的受累，偶尔也会出现远处淋巴结构的转移。 4.种植转移 顾名思义，种植转移是指某些肿瘤细胞能够像种子一样，播撒在哪里就在哪里生根发芽，形成一个转移病灶。这种转移方式主要发生于胸腹腔内的肿瘤，这些肿瘤会突破脏器，在胸膜、腹膜、心包等处播散，并常常形成“满天星”样的弥漫转移。这种弥漫转移的病灶虽然数量众多，但是每个体积可能均较小，因而很有可能在影像检查中无法发现，而在腹腔镜或开腹手术中才被看到，也是临床上比较棘手的一个问题。 综上所述，如果把肿瘤转移比喻做一场战争的话，那么直接侵润无疑就是正面战场的步步为营，逐步推进，一步一个脚印的前进，这种战局基本是可以推测的；而血行和淋巴转移就好比通过铁路运兵进行远距离奔袭，虽然输送的肿瘤细胞数量比较有限，但是却往往会侵袭到距离较远、不好预测的位置，进而给战局造成不可预料的后果；种植转移则更像是伞兵奇袭，有时会定点降落，只使某个特定的远处器官受累；有时则会漫天开花，造成体腔内的弥散受侵，从而导致无法手术
癌症发生有关侵入和浸润转移的分子机制 姓名：樊吴迪班级：生工102 学号：10771025 摘要：癌症（cancer），亦称恶心肿瘤（malignant neoplasm），为由控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病。癌细胞除了生长失控外，还会局部侵入周遭正常组织甚至经由体内循环系统或淋巴系统转移的身体其他部分。 肿瘤的浸润和转移是癌症的致死主因。由于对其机制缺乏深入了妥，阻碍了采以有效防治癌侵入和转移的措施。最近在肿瘤分子机制的研究方面取得了令人鼓舞的进展，并正在控索新的防治策略。 关键词：肿瘤细胞的侵入、粘附、降解、移动 一、侵入是所有肿瘤恶性化的标志。 肿瘤自原位生长转变成转移性疾病，取决于肿瘤细胞侵犯局部组织及穿透组织屏障的能力。当瘤细胞脱离起源的组织，开如侵入和在局部扩散，并向局部淋巴结和远处器官中转移时，肿瘤变成恶性。癌细胞的转移首先要穿透上皮的基底膜，在后侵犯间质，帮上皮基底膜的缺失好是癌症的的标志。肿胞在进一步侵入脉管、侵犯神经或肌肉时，也要穿过基底膜屏障。一旦进入循环，肿瘤细胞必须经得起宿主的免疫攻击，然后方可停留在的血管床或外逸，选择继发部位定居。并在继发组织中增生而形成转移仁。转移灶的癌细胞又可进入新一轮多步骤的浸润过程，形成转移灶的转移，即多处转移，在转移的细胞集落生长到超过1mm3时需要实体瘤的血管化，肿瘤诱发的血管生成不仅允许原发肿瘤扩展，而且使之容易接近血管内部。由于新形成血管的基底膜有缺陷，肿瘤血管生成有利于肿瘤的血道扩散。可见转多是一个涉及肿瘤细胞-宿主细胞-细胞外基质（ECM）之闪相互作用的我步骤分子生物化学变化的过程。 二、Liotta等间提出癌细胞浸润转移的三步学说 1、粘附 肿瘤细胞粘附（adhesion）于其他肿瘤细甩、宿主细胞或ECM成分的能力影响其侵入和转移。粘附在浸润过程中起双重作用：肿瘤细甩必须先从其原发灶的粘附部位脱了才能开妈浸润，故粘附可在抑制浸润主面起作用；另一方面，肿瘤细胞又需藉粘附才能移动，肿瘤细胞从连续的粘附基质和解除粘附中获得移动的牵引力，如果粘附得太牢，它们就不能脱离而移动，因此，癌症侵入和转移的过程首先是粘附的交替过程。 现已鉴定多种细胞表面粘附分子（CAMs）家族，其每种都有不同的功能和特点。这些CAMs包括钙粘附蛋白、免疫球蛋白超家族、选择素及整合蛋白。钙粘附蛋白（cadherin,简写Cad）是一组依赖钙离子的介导同种细胞与细胞粘附的分子，根据组织分布的不同分成三种亚型（E-上皮性，N-神经性和P-胎盘性）。免疫球蛋白超家族由不依赖二价阳离子的受
肿瘤转移名词解释 肿瘤转移是指原发肿瘤细胞经血管、淋巴管或直接侵入周围组织，进而向身体其他部位扩散的过程。转移是肿瘤恶性进展的重要特征，也是导致恶性肿瘤死亡的主要原因之一。下面对与肿瘤转移相关的一些名词进行解释。 1. 原发肿瘤（primary tumor）：指肿瘤最初发生的部位，通常 是局限于一个器官或组织的肿瘤。 2. 癌细胞（cancer cells）：指具有恶性特征的细胞，具有增殖、浸润性和转移性等能力。 3. 循环转移（hematogenous metastasis）：指肿瘤细胞通过血 液系统进行转移，进入远处器官或组织，形成转移灶。 4. 淋巴结转移（lymph node metastasis）：指肿瘤细胞通过淋 巴系统进行转移，侵入邻近或远离原发肿瘤的淋巴结，形成转移灶。 5. 转移灶（metastatic focus）：指原发肿瘤细胞的转移部位， 可以是其他器官、淋巴结或骨骼等。 6. 转移途径（metastatic pathway）：指肿瘤细胞从原发部位进 入其他组织或器官的通路，包括血管、淋巴管等。 7. 靶器官（target organ）：指肿瘤细胞转移的特定器官或组织，通常与原发肿瘤的类型和部位相关。
8. 微转移（micrometastasis）：指肉眼不可见的转移灶，仅能 通过组织学或分子学方法检测到的微小病灶。 9. 广泛转移（widespread metastasis）：指肿瘤细胞在身体多个器官或组织中大面积扩散的转移状态，预示着晚期或极具侵袭性的肿瘤。 10. 静止转移（dormant metastasis）：指原发肿瘤后续阶段， 肿瘤细胞处于休眠状态，没有继续生长和扩散的现象。静止转移细胞在适当的微环境刺激下可能重新活化，形成新的转移灶。 11. 抗转移治疗（anti-metastatic treatment）：指通过药物、放 射治疗、免疫疗法等手段，针对肿瘤的转移能力进行干预和抑制的治疗措施。 12. 早期诊断（early diagnosis）：指在肿瘤转移尚未发生或初 期阶段，通过临床和影像学等手段及时发现、明确诊断肿瘤的过程。 总而言之，肿瘤转移是肿瘤生物学中的重要概念，指肿瘤细胞从原发肿瘤转移到身体其他部位，并形成转移灶的过程。对于恶性肿瘤的治疗和预后评估非常关键，因此，深入了解肿瘤转移机制及相关名词的含义对于提高肿瘤治疗水平和预防转移具有重要意义。
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 肿瘤生物学复习题 1、肿瘤侵袭和转移的概念以及两者的关系？肿瘤侵袭： 恶性肿瘤细胞从其起源的部位沿组织间隙向周围组织浸润的过程。 肿瘤转移： 恶性肿瘤细胞从原发部位通过侵入淋巴管、血管、体腔，迁移至远处组织或器官，并长出新肿块的过程。 肿瘤侵袭是转移前提和基础，转移则是侵袭的继续和发展。 2 、肿瘤侵袭的过程和机制？过程分 5 个阶段： 1）瘤细胞向阻力小、营养好的方向靠拢 2）瘤细胞用伪足贴附细胞外基质或基底膜 3）瘤细胞穿越基底膜 4）侵入正常组织内 5）形成癌巢侵袭的机制： 1）粘附： 瘤细胞表面的粘附分子与基底膜中的层粘连蛋白和Ⅳ胶原蛋白发生粘附； 2）降解： 瘤细胞分泌蛋白水解酶降解基底膜； 3）运动： 瘤细胞在趋化因子作用下，伸出伪足运动穿越基底膜，继而侵犯周围组织间隙。 3 、肿瘤转移的三种途径？ 1）淋巴管转移 2）血管转移 3）种植性转移（体腔转移） 4 、肿瘤侵袭和转移的机制有哪些？组织器官提供适宜环境： 1/ 26
(器官选择性) 1）靶器官血管内皮细胞表达特异性表型； 2）靶器官细胞外基质表达特异性蛋白； 3）靶器官存在刺激细胞移动的趋化因子。 5、试述肿瘤免疫编辑学说。 免疫系统和肿瘤的相互作用中，免疫系统具有双重作用： 抵抗肿瘤保护机体；对肿瘤细胞有免疫选择压力，使肿瘤细胞免疫重塑，弱免疫原性细胞进一步生长，导致肿瘤的发生。 6、简述肿瘤抗原的概念及其分类？概念： 细胞恶性变过程中出现的新抗原(neo-antigen)及过度表达的抗原物质的总称。 根据特异性分类1）肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen,TSA) 肿瘤细胞所特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原。 免疫反应主要是特异性 T 细胞免疫。 用于临床诊断的肿瘤相关抗原包括:胚胎性蛋白、糖蛋白抗原、鳞状细胞抗原等。 1.理化因素诱发的肿瘤抗原 2. 病毒癌基因编码的抗原 3.突变的癌基因和抗癌基因编码的蛋白 4.静止基因异常活化后表达的肿瘤抗原2）肿瘤相关抗原 (tumor associated antigen, TAA）非肿瘤细胞所特有、正常细胞和其它组织上也存在的抗原，细胞癌变时，含量增加。 可被 B 细胞识别产生抗体，较难产生细胞免疫应答。
肿瘤细胞的迁移与转移的研究癌症一直是令人担忧的重大疾病之一，其发生可能涉及到遗传、环境、生活方式等多个因素。对于肿瘤的治疗，目前的主要方法 是通过手术、放疗、化疗等手段来削弱肿瘤的生长和扩散，这些 方法在一定程度上能够控制肿瘤的发展，但是往往也伴随着一定 的风险和副作用。因此，针对肿瘤细胞迁移与转移的研究一直是 一个重要的课题。 肿瘤细胞迁移的机制 肿瘤细胞的迁移一般分为两种形式：一种是单个细胞自由地游走，另一种则是成群结合成肿瘤球体在切断原肿瘤后自由地游走。肿瘤细胞的迁移是由一系列复杂的信号通路和细胞间相互作用所 驱动的。下面是一些常见的机制： 1.细胞外基质与肿瘤细胞的相互作用: 细胞外基质是一组复杂而有机结构的生物分子，包括胶原蛋白、纤维素、唾液酸、透明质 酸等等。这些生物分子可以与肿瘤细胞表面的受体结合，促使肿 瘤细胞释放酶，破坏附近的细胞间组织，并通过这种方式促进肿 瘤细胞的迁移。
2.细胞间的相互作用：肿瘤细胞之间的相互作用对于肿瘤的迁移也起着关键的作用。肿瘤细胞表面的粘附分子，如Integrin, E-cadherin等，可以促进肿瘤细胞之间的粘附和连接，并对肿瘤细胞的迁移产生促进或抑制作用。 肿瘤细胞的转移机制 肿瘤细胞自原发灶脱落后，在体内运行并形成转移灶，这个过程被称为转移。转移是癌症发展过程中重要的一环，同时也是治疗难题。肿瘤细胞的转移一般分为四个阶段： 1.原发灶内肿瘤细胞的微转移：原发性肿瘤内的小量肿瘤细胞进入循环。 2.肿瘤细胞与血液中的细胞的相互作用：肿瘤细胞与循环中的血细胞相互作用并通过血管内皮细胞转化。 3.肿瘤细胞在远处器官定植：肿瘤细胞要定植在器官原有组织中，并在此处长出新的肿瘤细胞。
肿瘤转移的基本过程 肿瘤转移是细胞生物学中的一个重要课题，也是癌症治疗中最大的难题。肿瘤转移是一个复杂的多阶段过程，涉及到癌细胞的生长、浸润、迁移、侵袭、分离、循环、停留、增殖和迁出等一系列的活动，构成了肿瘤转移的基本过程。 一、肿瘤的生长与浸润 肿瘤的发生首先是由于正常细胞的生长与分裂受到扰动，通过一定的信号传导途径，使得细胞保持不正常的生命活动状态，出现无际制的生长和分裂。肿瘤细胞的繁殖、生长和扩散会使正常的组织受到伤害，这种现象称之为肿瘤的浸润。 二、肿瘤的侵袭与迁移 当肿瘤生长到一定阶段，肿瘤细胞会侵袭周围的正常细胞，使之摆脱原有的位置，迁移到其它组织或器官，表现为丢失细胞黏附性。同时，肿瘤细胞会通过产生分解酶，如基质金属蛋白酶等，改变自身周围的微环境，促使肿瘤细胞的侵袭和迁移。 三、肿瘤细胞的血流循环与停留 肿瘤细胞通过侵袭和迁移进入血管内，形成循环肿瘤细胞。这些循环肿瘤细胞可借助血流迅速传播到全身各处，然后逃脱免疫系统的监视，通过对各种细胞相互作用和毛细血管壁的依附，将自身锚定在离原发肿瘤位点较远的组织或器官上。
四、肿瘤细胞的复制与发展 肿瘤细胞在新的位置停留下来后，再次发生无制约的分裂与生长， 形成派生肿瘤，也就是转移瘤的形成，这一阶段称为肿瘤的生存和扩 增阶段。此过程需要肿瘤细胞调整自身的基因表达和功能，适应新环境。 五、新的转移瘤病灶 细胞的新生和分裂，生成新的病灶，继续复制这个过程，不断地形 成新的转移瘤，这样就形成了一个新的恶性肿瘤生命周期。这也是肿 瘤转移的最后一个步骤，被称为肿瘤细胞的再次迁出。 总之，肿瘤转移不是一个简单的生物过程，而是一个相当复杂的生 物过程及病理过程，与正常细胞的生长、分裂和迁移都有密切的关系。阻止肿瘤转移的关键在于理解并干预这个过程，破坏肿瘤细胞在各个 步骤中的关键步骤，从而阻止肿瘤的发生和发展。
癌症细胞的转移与浸润机制 癌症是一种凶猛的疾病，它的特点是细胞异常增生和失控分化。当癌症细胞不 再受正常细胞的控制时，它们会破坏周围组织并形成肿瘤。癌症不仅影响周围的组织，还会转移到身体的其他部位。这种转移过程被称为癌症的浸润和转移，而这也是癌症患者死亡的主要原因之一。 癌症细胞的转移主要是通过两种方式实现的：局部浸润和远处转移。局部浸润 是指癌细胞从原来的肿瘤组织生长到周围的组织中。远处转移是指肿瘤细胞离开原来的部位并生长在身体的其他部位中。这两种方式的转移机制都非常复杂，需要细胞间的分子信号和相互作用才能完成。 癌症细胞的局部浸润机制 癌症细胞通过局部浸润的方式在其原始位置生长扩散。他们通过多种机制进行 浸润。最常见的一种机制是癌症细胞通过附着分子与周围的细胞黏附并扩散。此外，癌症细胞也会通过激活肿瘤周围细胞的分泌因子来促进浸润。其他一些机制包括细胞间的信号传递和酶依赖的基质降解，这些机制都有助于癌症细胞在原位扩散。 局部浸润过程中还有一些因素影响着癌症细胞的生长和扩散。其中最重要的因 素是肿瘤周围的血管和淋巴系统。血管和淋巴系统是身体的重要管道，它们运输养分和免疫细胞，同时也是癌细胞侵入和扩散的途径。癌症细胞需要借助血管和淋巴系统的帮助来达到原位生长和浸润的目的。 癌症细胞的远处转移机制 当癌症细胞从原来的部位转移到身体其他部位时，它们需要克服许多障碍，包 括身体的防御机制、血液和淋巴系统等。癌症细胞通过以下三个步骤实现远处转移： 1. 侵入周围组织，进入血管或淋巴系统。 2. 流动到身体的其他部位，并侵入周围的组织。
3. 生长扩散并形成新的肿瘤。 这个过程非常复杂，涉及到与身体防御系统之间的复杂互动。癌细胞必须通过多种机制克服身体的防御，并从原先的肿瘤转移到身体其他部位。其中最重要的过程是癌细胞通过血液或淋巴系统进入身体其他部位。这个过程需要癌细胞具备一定的可塑性和适应性，它们必须能抵抗身体的免疫系统，并对身体其他器官的环境和信号作出反应。 这些机制的均需要多种细胞和分子信号相互作用才能完成，其中浸润和转移的整个过程涉及多个信号通路和分子机制。研究癌症细胞的浸润和转移机制有助于我们理解这种疾病的本质，这也为治疗癌症提供了新的思路和方法。
恶性肿瘤细胞的迁移与浸润机制恶性肿瘤是一种常见的疾病，它的特点是细胞增殖异常，组织破坏、侵袭和转移。在恶性肿瘤中，细胞的浸润和迁移是一个重要的机制，其机制涉及多种分子信号网络的参与。本文将深入探讨恶性肿瘤细胞的迁移与浸润机制。 一、细胞外基质在肿瘤细胞浸润和迁移中的作用 细胞外基质（ECM）是由细胞外分泌的复杂混合物，包括蛋白质、糖类和肝素硫酸等。ECM不仅为细胞提供机械结构和支持，同时还具有重要的生物学功能，在细胞增殖、迁移、分化和细胞死亡等方面发挥重要作用。在恶性肿瘤中，由于基质成分和结构的改变，ECM对肿瘤细胞的影响与正常细胞不同。ECM可影响肿瘤细胞的初始粘附和浸润，以及向其他器官的迁移。 二、肿瘤细胞浸润的分子机制 肿瘤细胞浸润的过程包括：肿瘤细胞与基质分子的黏附、生长和侵入基质、细胞内的肿瘤酶分泌和细胞骨架的变化等一系列复杂的过程。
（一）黏附分子 黏附分子在肿瘤细胞浸润中发挥重要作用。黏附分子包括整合素、选择素、肿瘤覆盖物蛋白等。整合素在肿瘤细胞浸润作用中起着至关重要的作用。整合素家族成员表达在恶性肿瘤细胞的表面，与基质分子发生特异性的结合作用，介导肿瘤细胞在基质上的附着。选择素等分子也可在肿瘤细胞中发挥作用。 （二）E-cadherin E-cadherin是一种钙离子依赖性细胞间黏附蛋白，它对肿瘤细胞的浸润和迁移也有重要作用。在恶性肿瘤中，E-cadherin的表达下降，失去其黏附能力，使恶性肿瘤细胞容易脱落形成小团块，从而侵入周围组织。 （三）肿瘤细胞酶的分泌
肿瘤细胞酶的分泌在肿瘤细胞浸润中也具有重要作用。这些酶 包括纤维蛋白酶、胶原酶、金属蛋白酶等，是恶性肿瘤细胞浸润 和迁移的关键因素，可破坏ECM结构，侵入周围组织。 三、肿瘤细胞迁移的分子机制 肿瘤细胞迁移是恶性肿瘤发展过程中的一个关键环节。细胞迁 移涉及到一系列的分子事件，如肿瘤细胞的极性改变、细胞膜骨 架的动态变化、细胞内的小胞分泌等过程。 （一）Actin Actin是细胞骨架的组成部分之一，它在细胞迁移中发挥重要 作用。肿瘤细胞迁移涉及到Actin肌动蛋白丝的动态变化，这些变化包括细胞分裂、细胞膜扩张、细胞收缩等。在肿瘤细胞迁移中，Actin肌动蛋白丝的变化导致了肿瘤细胞形态的改变，从而促进了 细胞迁移。 （二）Integrin
病理学中的肿瘤转移与转移机制肿瘤转移是一种常见而且危险的现象，它是指肿瘤细胞从原发灶侵 入到其他部位并创建新的肿瘤。转移是肿瘤恶性程度的重要指标，它 直接影响着肿瘤的治疗和预后。 病理研究发现，肿瘤转移是一个复杂的生物过程，包括多种细胞、 基质和信号分子的相互作用，相关机制十分复杂。以下为肿瘤转移的 常见机制，详细分析如下： 1、局部侵袭 肿瘤细胞首先需要穿过基底膜进入周围组织并拓展到邻近结构中去。这个过程需要一系列的分子事件协作完成，比如蛋白酶、胶原酶、腺 苷酸酰化酶等。 2、入血管或淋巴管 肿瘤细胞还需要通过基底膜穿过毛细血管或淋巴管壁，进入血液或 淋巴系统，通常需要先在微循环系统中通过借助流动性细胞和血管内 皮细胞进入血管系统。很多因素会影响这个过程，比如血管内皮通透性、表面胶原蛋白浓度等。 3、逃避免疫检测 免疫系统通常能够识别和灭杀异常细胞，但肿瘤细胞往往能够成功 逃避免疫检测，其中一个重要因素是肿瘤细胞表面和细胞外囊泡上的 分泌蛋白和糖类结晶物能够模拟正常组织，误导免疫系统。
4、造血干细胞吸附 造血干细胞能够吸附血液中的肿瘤细胞，并通过其流行性和多向分化的特性，为肿瘤细胞进一步侵入到骨髓和其他组织提供机会。 5、远处器官侵入 最后，肿瘤细胞到达目的器官后需要从循环系统或淋巴系统中脱离出来，进入目的器官，并重新适应和生长。很多细胞因子、信号通路和相关细胞（包括免疫细胞、靶向细胞等）都会影响这个过程。 以上是肿瘤转移发生的常见机制，不同类型肿瘤的发生方法是不同的，需要细分去研究。病理学家将肿瘤转移称为“转移网”，并认为这是肿瘤本身和其生物学特征的合力表现。随着病理学研究和治疗技术的不断发展，我们越来越了解这个过程，创新的治疗手段和方法也得以研发出来，预计未来的转化医学研究能够在推进肿瘤转移治疗和预防中扮演重要角色。
肿瘤转移的基本过程 肿瘤转移是指肿瘤细胞从原发灶转移到其他部位的过程，是恶性肿 瘤的重要特征之一。它是肿瘤治疗中最常见和最困难的问题之一，也 是造成肿瘤患者死亡的主要原因之一。了解肿瘤转移的基本过程对于 预防与治疗肿瘤转移具有重要的意义。 肿瘤转移过程通常分为以下四个阶段：原发肿瘤的生长和浸润、肿 瘤细胞的侵入和穿透、肿瘤细胞的游离和细胞外基质侵袭、以及肿瘤 细胞的远处扩散和建立新灶。 首先，原发肿瘤的生长和浸润是肿瘤转移的起源。在此阶段，癌细 胞通过无限增殖和异常分化的特点，形成一个原发肿瘤。原发肿瘤的 细胞会通过浸润周围的正常组织结构，破坏其结构完整性，进而超越 原发病灶的限制。 其次，肿瘤细胞的侵入和穿透是指肿瘤细胞逃离原发病灶，进入周 围组织和血管的过程。癌细胞通过产生特定的分子信号，使其附着在 周围组织细胞的表面，并通过产生侵袭酶和降解基质的功能，穿透周 围组织。 接着，肿瘤细胞的游离和细胞外基质侵袭是肿瘤转移过程的关键步 骤之一。在此阶段，细胞通过血管内皮细胞之间的间隙进入血液或淋 巴系统，并通过血液或淋巴循环到达其他组织和器官。在这个过程中，癌细胞还需要适应并存活下来，以便在适当的环境中形成新的转移灶。
最后，肿瘤细胞的远处扩散和建立新灶是肿瘤转移过程的最后一步。在这个阶段，癌细胞通过血液或淋巴系统传播到远离原发灶的器官和 组织，并产生新的转移灶。这些新的转移灶的形成会进一步加重患者 的病情，并给治疗带来额外的挑战。 总而言之，肿瘤转移是一个复杂而严重的过程，涉及多个步骤和环节。它是由于肿瘤细胞通过一系列机制改变了其原有特性，从而使其 具有侵袭性和转移能力。了解肿瘤转移的基本过程对于制定预防和治 疗策略具有重要意义。未来的研究应致力于进一步揭示肿瘤转移的分 子机制，并开发出更有效的治疗方法，以提高肿瘤患者的生存率和生 活质量。
肿瘤的转移与侵袭机制 肿瘤是一个复杂的多因素疾病，其核心是细胞增殖与分化的异常，这些细胞对生长因子的反应过于强烈并不断地增殖、累积， 随着时间的推移，肿瘤体积逐渐增大。但是，最令人担忧的是， 肿瘤往往不会固定于一个部位，而是通过血管或淋巴系统“漂流”，侵入其他组织器官，这种现象被称为转移与侵袭。 转移与侵袭机制非常复杂，需要从多个方面进行探究。首先是 肿瘤细胞的侵袭能力。许多研究发现，肿瘤细胞具有复杂的信号 传导网络和多种功能分子调控机制，从而增强自身的黏附和运动 能力。当肿瘤细胞从原位开始运动，它们首先使用各种黏附分子 和细胞外基质进行粘附，如整合素和蛋白酶等。 然后，肿瘤细胞通过释放一系列的外泌体（例如外泌体、微小RNA和信号蛋白等）来进一步激活基质金属蛋白酶。这些蛋白酶 能够切割其周围的纤维素和胶原蛋白等，从而出现通称为“自动导 向运动”的现象。这意味着肿瘤细胞可以安全地通过所有染色体区域，迅速侵入传输系统。同时，表面上看上去，这些肿瘤细胞的 粘附能力也得到了极强的提高。这对于肿瘤细胞侵袭行为的成功 实施非常关键。
其次是肿瘤细胞的穿透能力。如果肿瘤细胞想要在传输系统中 锁定特定的区域，那么它们必须具备穿透和跨越细生物膜的能力。针对这点，肿瘤细胞表面上的铁蛋白和铁黏附蛋白（Ferritin and Ferritin-binding protein）等已经证实可以很好地协助肿瘤细胞进行 修补和切割，并由此获得穿透力，令其更容易进入血管中。 另外，表达丰富的钙蛋白也能够促进肿瘤细胞的穿透和移动效率，提高肿瘤细胞的侵袭性。在钙信号通路中，多元功能蛋白（Multi-functional proteins）也被证明可以调节肿瘤细胞的侵袭能 力和血管内皮细胞的血管新生。其表达的活化酶型环化腺苷酸酶 纤维蛋白酶原活化物受体-1（PAR-1）同样也是调节肿瘤细胞转移 的重要因子之一。 最后是肿瘤细胞与宿主体内环境的相互作用。肿瘤细胞寻找理 想的生长环境，从血液或淋巴流通过程中获得各种有益的因子， 例如营养物质、生长因子和信号分子等。这些物质越丰富，肿瘤 细胞移植或长时间滞留的机会就越高，因此这种“合作”因素不可 忽略。 此外，细胞因子释放还可以改变肿瘤微环境和细胞内生理状况，从而加速肿瘤细胞的侵袭行为。一些生物活性物质和细胞因子可
细胞迁移与肿瘤转移 细胞迁移是一个非常复杂的生物学过程，它可以在许多生理和 病理条件下发生，例如组织修复、转移性癌症等。肿瘤转移是指 肿瘤细胞从原发灶转移到其他部位，这是癌症死亡的主要原因之一。细胞迁移是肿瘤转移的前提和基础，因此深入了解细胞迁移 机制对于防止和治疗癌症非常重要。 一、细胞迁移的类型 细胞迁移有两种类型：一种是单个细胞的迁移，另一种是群体 细胞的集体迁移。 1. 单个细胞的迁移 单个细胞的迁移是指单个细胞通过变形来穿过基质障碍物进行 迁移。这种迁移模式主要发生在癌症中，称为浸润性细胞迁移。 这个过程包括以下几个阶段： 锚附（Attachment）：癌细胞吸附于基质中，接触面积增加，使细胞与基质之间的吸附力增加。
扩张（Spread）：细胞形态发生改变，侵入基质，并通过基质障碍物。 迁移（Migration）：细胞缩短、变形并向前推进，同时与特定的生物基质蛋白发生相互作用，使细胞前端受到吸引和后端得到牵制。 稳定（Stabilization）：细胞停止迁移，并重新缩短成原来的形态。 2. 集体细胞的迁移 集体细胞的迁移是指大量细胞在一起进行表观细胞间迁移的过程，而不是单个细胞。这种类型有三种、螺旋运动、团团转、筛网样迁移。 二、影响细胞迁移的信号分子
许多信号分子被证明能够刺激或抑制细胞迁移。例如，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、 Rho 关键酶和转录因子纤维素转录因子（FAK）。MAPK 信号通路在许多癌症中是极为重要的，能够促进细胞生长、增殖和迁移。Rho family GTPases 在肿瘤生长和迁移中也扮演了重要的角色，能够调节细胞质骨架和细胞粘附基质的交互作用。FAK 在癌症中也发挥了重要的作用，能够促进细胞迁移和侵袭。 三、肿瘤转移的过程 肿瘤转移是癌症的主要致病因素之一。学者们通过多种实验验证和临床病例也证明了这一点。其过程包括以下几个阶段： 1. 分化 癌细胞在细胞膜、内质网和高尔基体的协同作用下为分裂和迁移做准备，细胞内信号分子开始活化。 2. ECM 降解
乳腺癌浸润转移的研究进展 乳腺癌是一种威胁女性健康的常见癌症，尤其是在中老年女性中发病率较高。 乳腺癌的浸润转移是其乃至其他肿瘤疾病的重要生物学特征，也是治疗和预后上最重要关注的问题之一。在现代医学和生物技术快速发展的背景下，乳腺癌浸润转移方面的研究也有了显著的进展。本文将从乳腺癌浸润转移的体内与体外调控机制、检测和诊断、预防和治疗几个方面进行综述。 体内调控机制 乳腺癌浸润转移的机制极其复杂，还存在许多争议，但目前已经明确了不少关 键调控机制。这些调控机制涉及到多个信号通路、细胞因子、小分子信号分子等等。 TGF-β通路 转化生长因子-beta（TGF-β）被认为是一个重要的调控乳腺癌浸润转移的信号 通路。它通过SMAD信号转导途径，对癌细胞的细胞内骨架、细胞周期等过程发 挥重要作用。TGF-β通路还会影响肿瘤细胞与微环境细胞之间的相互作用，从而有可能通过增加肿瘤微环境的免疫监察等方式对乳腺癌浸润转移产生影响。 Wnt通路 Wnt通路已被广泛研究，发现它的异常表达与多种肿瘤的恶性进展有关。在乳 腺癌的浸润转移过程中，Wnt信号通路可以通过抑制E-cadherin表达和调节细胞 骨架改变来影响细胞间连接，并增强肿瘤微环境的免疫逃避能力等。 mTOR信号通路 哺乳动物靶向雷帕霉素调控的mTOR信号通路是一个重要的信号转导途径，它与肿瘤的凋亡、增殖、代谢和浸润等密切相关。已有研究发现，抑制mTOR通路 可以减缓乳腺癌的浸润转移，而mTOR抑制剂在化疗中也有较好的疗效。 体外检测和诊断 与传统的影像学检查和临床表现诊断不同，体外检测和诊断是通过分离和检测 肿瘤特异性生物标志物，辅助诊断分期、预后评价和指导治疗的一种新型技术手段。 循环肿瘤细胞（CTC） 循环肿瘤细胞（CTC）是体液中已经脱离原发肿瘤并在远处生长的肿瘤细胞的 称谓。CTC的检测可以在特定疾病阶段为临床发现并监测肿瘤的进展程度提供依据。在乳腺癌浸润转移中，CTC的检测可以预测患者的转移风险和预后。
免疫细胞和散发性肿瘤细胞的浸润和肿瘤转 移 肿瘤是一种机体内生长异常的细胞群落，它具有不受控制的增殖和浸润能力， 可侵袭到周围组织和器官。而肿瘤的转移是指肿瘤细胞从原始肿瘤部位进入到局部淋巴结、血管或其他器官的过程。虽然肿瘤的转移是肿瘤最为致命的表现，但它的机制和过程仍不太清楚。而免疫细胞和散发性肿瘤细胞的浸润和肿瘤转移方面的研究，则有望为我们更好地理解肿瘤的发生和发展提供一些启示。 很长一段时间以来，人们认为免疫细胞——包括T细胞、B细胞等，可以通过 识别身体内的肿瘤细胞并加以攻击，从而扩大自身的进攻面，助力肿瘤治疗的成功。然而，随着研究的深入，人们发现免疫细胞对肿瘤的遏制作用并不尽如人意。相反，某些肿瘤细胞在其生长过程中，会想尽一切办法来规避免疫细胞的攻击，从而让肿瘤细胞更难被免疫系统发现和攻击。而这种规避行为，则容易造成肿瘤细胞的散发和转移。 散发性肿瘤细胞是指肿瘤细胞从原始肿瘤部位脱离，通过体内循环系统等途径 到达各个器官，形成新的癌症转移病灶的过程。与瘤内生长的肿瘤细胞相比，散发性肿瘤细胞更具有独立的生命力和生长能力，它们可以进一步增殖、侵袭并形成新的肿瘤灶。这种特殊的现象一般被称为“转移种子假说”。 随着研究的进展，人们慢慢认识到，肿瘤越进展越难被免疫细胞攻击的一个原 因在于，肿瘤细胞会分泌一些它们自己的消耗性蛋白，这些蛋白的积累会抑制免疫细胞的活性，在肿瘤的生长和扩散过程中起到了非常重要的作用。在这种情况下，免疫细胞与肿瘤细胞之间往往就形成了一种“赛跑”，肿瘤细胞需要尽可能以最快的速度扩散、转移，而免疫细胞则需要尽可能在肿瘤扩散的初期发现和攻击肿瘤细胞。这就导致了一个问题，如何让免疫细胞在肿瘤刚刚发生时就起作用，而不是在肿瘤扩散至全身各个器官之后才开始进行干预？
肿瘤浸润与肿瘤转移的机理 1.肿瘤浸润的机理肿瘤浸润与多种因素有关，包括肿瘤细胞本身的生物学特征、中后卫间质的作用以及局部免疫等。往往在一个时期中由多种因素联合作用导致肿瘤浸润。 (1)肿瘤细胞的增生和运动：肿瘤细胞的增生和运动有利于其侵袭和浸润。肿瘤细胞的不断增生是肿瘤浸润的前提。增生导致肿瘤内部压力增高，细胞倾向于向周围扩展。但肿瘤的增生与浸润之间并非绝对相关。已经了解肿瘤细胞能够移动，并具有与细胞浆内微管系统有关的阿米巴运动。最近发现，肿瘤细胞移动的潜力编码于基因组中。不同肿瘤细胞其侵袭力与癌基因的表达有关，ras基因表达高的转化子，其细胞浸润性强。 (2)肿瘤细胞的分离与细胞接触抑制的丧失：恶性肿瘤细胞的分离倾向与细胞膜结构的变化和粘附力的下降有密切关系。肿瘤细胞表面存在的多数微绒毛和足突能影响细胞的彼此接触。重要的生化成分即糖蛋白在细胞恶变过程中发生糖基化，尤其是唾液酸化，从而导致糖蛋白分子增大，糖链分支增加，减少了ConA的甘露糖特异结合位点，影响细胞间的识别、联系和粘附力。已经证明，这种糖蛋白的糖基化与病毒基因组的存在、ras基因的活化有密切关系。此外，肿瘤细胞表面负电荷高、与钙离子结合能力差、部分上皮性肿瘤的细胞桥粒体发育不全;牟，均促使细胞的彼此排斥和分离。细胞接触抑制现象的机理尚待阐明。肿瘤细胞接触抑制的丧失似与细胞内cAMP减少等多种因素有关。成都西部肿瘤研究所（扣扣：610581651）已经证明，肿瘤细胞缺乏产生能与腺苷酸环化酶活化形成cAMP的某种生长抑制因子的能力，以致cAMP减少，接触抑制丧失，细胞得以集堆生长。 (3)肿瘤细胞产物及其有关成分的作用：肿瘤细胞能产生多种分解酶，包括纤溶酶、组织蛋白酶B，透明质酸酶、n型胶原酶等，分解基质和纤维.肿瘤细胞的一些代谢产物如多肽，乳酸等也可进而溶解小血管基底膜。已经证明胪窟纤溶酶原激活剂(pA)能明显活化胶原酶，进而影响基质，促进肿瘤生长和转移。Sappino等用cDNA探针检测肺癌和乳腺癌中PAmRNA，发现u-PAmRNA含量增高与肿瘤细胞浸润及局部淋巴结转移成显著相关。 (4)间质对肿瘤浸润的作用：间质中除含有肿瘤细胞自身产物外，基质的各种成分对肿瘤细胞的浸润有一定的作用。层连蛋白与恶性程度高的肿瘤细胞有亲合性，有介导肿瘤细胞与基底膜IV型胶原粘连的作用。在实验中外加层连蛋白能促使肿瘤细胞与Ⅳ型胶原的粘连。层连蛋白尚能促进肿瘤细胞的移动，在动物实验中注入层连蛋白抗体以封闭层连蛋白可影响肿瘤细胞的浸润和转移，进一步发现一个肿瘤细胞表面约有了万个层连蛋白受体，为层连蛋白与肿瘤细胞的结合提供条件。·在研究纤维连接蛋白与恶性肿瘤细胞侵袭、浸润的作用中，发现纤维连接蛋白与层连蛋白似有相反的作用。纤维连接蛋白水平的降低可促使肿瘤细胞的浸润和转移，其分布的改变，由网状分布变成点状分布，导致肿瘤细胞粘附力的降低。此外，活化的纤维连接蛋白能增加人体单核细胞和巨噬细胞对肿瘤的定向细胞作用。 2.肿瘤转移的机理和影响因素肿瘤转移的分化复杂。有些肿瘤倾向于发生转移，有的不然，有的器官组织易被转移，有的很少有转移。这涉及肿瘤细胞本身的生物学特征，宿主局部组织的亲合特性以及其它影响因素等。早在1889年Paget提出了肿瘤转移的“种子和土壤”学说，认为肿瘤的转移是特殊的肿瘤细胞(种子)在适宜的环境(土壤)中生长发喂的结果。1929年Ewing又倡导肿瘤转移的“机械和解”学说，以器官的解剖，血流的分布等来解释肿瘸的发生，但这些都远不能说明转移的本质。
肿瘤放、化疗的病理改变及其浸润转移机理 了解恶性肿瘤放(化)疗后的病理改变以及肿瘤浸润和转移的机理，对临床治疗有重要意义。 一、肿瘤病理常用术语的概念 了解肿瘤病理诊断的常用术语，不但有利于临床对肿瘤基本概念的认识‘而且对临床制定合理的治疗方案是十分重要的，常用的有： 1.增生：一般指组织细胞的增多，同时往往伴有细胞的肥大，它是在某些刺激因子(物理的、化学的与生物的)作用下引起组织与细胞的生理性或病理性变化，在被覆上皮，往往是上皮组织增厚、细胞增多，在间叶组织，往往是细胞增多、扫闭紧密等，但无异型性。一旦刺激因子去除，它可以恢复到正常状态。 2.不典型增生：又称异型增生、间变或称核结构不良等，它可见于任何组织或细胞，其形态学表现为细胞核相对增大、核膜增厚。染色质增多，核形不规则、核浆比例增大，但不具备恶性肿瘤的形态特点等，它属于癌前病变的一种，为一种不稳定的存在形式，有两种转变可能性，或转变为恶性肿瘤，或恢复正常。成都西部肿瘤研究所（扣扣：610581651）最新研究认为，不典型增生有两种类型，即炎性不典型增生与瘤性不典型增生，前者DNA分布通常为二倍体，一般不发生恶性转化。后者DNA·分布多为增殖倍体，有相当多的非整倍体出现，这种不典型增生，有时会变成恶性肿瘤，它是真正的癌前病变，因此，临床医生对此种病例要给予适当的治疗，密切随诊观察。 根据病变的程度，一般将不典型增生分为轻度、中度及重度，这种分度，适用于各种组织来源的肿瘤，特别是上皮细胞来源的肿瘤，分度尤为重要。一般而言，轻宦病变恶变的机会不多，但重度病变就更容易恶变，因而临床症状也应有所区别对待。在鳞状上皮，轻度者主要表现异形上皮细胞主要位于上皮全层以下始;中度者，异形上皮细胞已累及全层的兑;重度者，异形上皮细胞几乎累及全层，但表层仍有成熟的上皮细胞，往往是角化前细胞覆盖于表面。 3.原位癌：又称上皮内癌、浸袭前癌，原位癌等。当不典型增生的上皮细胞进一步发展时，细胞核的异形性更加明显，核形不规则，核膜增厚，染色质增粗、核仁突出、核浆比例增大，有丝分裂增多，这类界形的上皮细胞已累及上皮全层，但未侵犯基底膜，它是最早期的癌，是不可逆转的，瘤细胞DNA的分析主要为增殖倍体及较多的非整倍体出现。 4.化生：通常指一种细胞和组织，在某些因素作用下，由一种组织变为另一种组织，如宫颈重度糜烂时的鳞状上皮化生，乳腺组织的骨化及慢性支气管炎时，支气管壁的假复层纤毛柱状上皮的鳞状上皮化生等，一般认为组织的化生，通常为器官或组织的保护性反应，鳞状上皮化生癌变机会很少，一般不应作为癌前病变处理。 5.瘤样病变：有些组织的生长，其外表类似肿瘤，但和真性肿瘤不同，有时也难区别，这是一大组貌似肿瘤的增生性病变，如皮赘、瘢痕疙瘩、脂肪垫、绒毛结节性滑膜炎。巨细胞性腱鞘炎，瘤样纤维组织增生等.有些瘤样病变，如血管瘤、错构瘤等，本质不是真性肿
肿瘤侵袭及转移 北京大学医学部病理学系方伟岗良性肿瘤仅在原发部位生长扩大，而具有浸润性生长的恶性肿瘤，不仅可以在原发部位继续生长、蔓延(直接蔓延)，而且还可以通过各种途径扩散到身体其他部位(转移)。肿瘤转移是恶性肿瘤最显著的生物学特性之一, 是临床肿瘤病人的主要死因. 一. 转移的基本概念: 肿瘤转移 (tumor metastasis) 是指肿瘤细胞脱离原发生长部位, 通过各种途径的转运, 在机体内远离原发部位的器官 / 组织继续增殖生长, 形成同样性质肿瘤 (转移瘤) 的过程. 在原发部位生长的肿瘤称为原发瘤（primary tumor）,在远隔部位生长的肿瘤称为转移瘤(metastatic tumor).恶性肿瘤中，只有少数肿瘤不发生或很少发生转移，如皮肤的基底细胞癌、脑的恶性胶质细胞瘤。 肿瘤演进 (progression) 是经常遇到的一个概念, 它是指从良性肿瘤转变成恶性肿瘤所必须发生的一系列事件的综合, 至少包括: 失控性生长, 血管化, 抗药性, 浸润, 转移等. 浸润和转移是肿瘤演进的最后阶段. 二. 转移的基本过程: 肿瘤转移是一个复杂的多步骤连续过程, 其中至少包含以下步骤: 原发部位肿瘤细胞脱离原发瘤, 侵袭穿越基底膜并向周围间质浸润性生长, 穿越局部毛细血管 / 淋巴管壁进入管腔, 与血小板聚集或形成小瘤栓, 随血液 / 淋巴液运输到达靶器官毛细血管床, 与该部位的血管 / 淋巴管内皮细胞发生粘附, 穿越管壁和基底膜进入周围间质, 不断增殖形成转移瘤（图1）. 肿瘤细胞的浸润 (invasion)是指肿瘤细胞脱离原发瘤, 侵袭穿越基底膜并向周围间质浸润性生长，但尚未进入局部毛细血管 / 淋巴管的阶段，和转移是相互联系的病理过程. 浸润是转移的前提, 但不一定发生转移; 而转移必定包括浸润过程. 三. 肿瘤转移的主要途径: 1.淋巴道转移： 淋巴道转移是癌转移的重要途径，少数肉瘤如滑膜肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤也可发生淋巴道转移。淋巴道转移与淋巴引流的方向相同，但少数情况下也可发生跳跃转移或逆行转移。