详解β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂
详解β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂
一、概述
革兰阴性菌是我国细菌感染性疾病最常见的病原体。近年来，革兰阴性菌对β-内酰胺类抗生素的耐药性不断增加，最重要的耐药机制是细菌产生各种β-内酰胺酶。β-内酰胺酶抑制剂能够抑制大部分β-内酰胺酶，恢复β-内酰胺类抗生素的抗菌活性。因此，β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂在临床抗感染中的地位不断提升，已成为临床治疗多种耐药细菌感染的重要选择。目前我国临床使用的β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂的种类和规格繁多，临床医师对该类合剂的特点了解不够，临床不合理使用问题较突出。为规范β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂的临床应用，延缓其耐药性的发生和发展，特制定本共识。
二、主要β-内酰胺酶及β-内酰胺酶抑制剂
β-内酰胺酶是由细菌产生的能水解β-内酰胺类抗生素的一大类酶。β-内酰胺酶种类繁多，有多种分类方法，最主要的分类方法有根据β-内酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制剂所抑制的功能分类法（Bush分类法），将β-内酰胺酶分为青霉素酶、广谱酶、超广谱β-内酰胺酶、头孢菌素酶和碳青霉烯酶等；根据β-内酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物学分类法（Ambler分类法），将β-内酰胺酶分为丝氨酸酶和金属酶。目前引用较多的是基于上述2种
方法建立的分类方法。
超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）是由质粒介导的能水解青霉素类、头孢菌素及单环酰胺类等β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺酶，其对碳青霉烯类和头霉素类水解能力弱。这类酶可被β-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦及他唑巴坦等抑制。ESBLs主要由肠杆菌科细菌产生，以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、变形杆菌最为常见。到目前为止，全世界共发现了200余种ESBLs。根据编码基因的同源性，ESBLs可分为TEM型、SHV型、CTX-M型、OXA型和其他型共5大类型。
头孢菌素酶（AmpC酶）通常是由染色体介导，对第一、二、三代头孢菌素水解能力强，但其对碳青酶烯类抗生素和第四代头孢菌素的水解能力弱，克拉维酸钾不能抑制其活性，他唑巴坦和舒巴坦有部分抑酶作用，氯唑西林抑制头孢菌素酶作用强。该酶主要存在于肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、普鲁菲登菌属、粘质沙雷菌属和摩根菌属等细菌。染色体介导的头孢菌素酶可以被β-内酰胺类抗生素诱导和选择。近年来，质粒介导的头孢菌素酶陆续被报道，主要出现于肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌及沙门菌属细菌中，常呈持续高水平表达，可通过质粒广泛传播。根据其与染色体介导的头孢菌素酶的同源性，可分为CMY-2组、CMY-1组、MIR-1/ACT-1组、DHA-1组和ACC-1组等。
碳青霉烯酶是指能水解碳青霉烯类抗生素的一大类β-内酰胺酶，分别属于Ambler分子分类中的A类、B类和D类酶。A类、D类为丝氨酸酶，B类为金属酶，以锌离子为活性中心。
A类碳青霉烯酶可以由染色体介导，也可由质粒介导，前者包括
SME、NMC和IMI酶等，后者包括KPC和GES酶等。KPC酶是近年来肠杆菌科细菌尤其是肺炎克雷伯菌对包括碳青霉烯类抗生素在内的几乎所有β-内酰胺类抗生素耐药的最主要机制，我国最常见的是KPC-2，其对头孢吡肟和头孢他啶的水解能力较弱。A类碳青霉烯酶可部分被克拉维酸所抑制，但不被乙二胺四乙酸（EDTA）所抑制。
D类碳青霉烯酶（OXA酶）对苯唑西林水解活性强，主要见于不动杆菌属细菌。包括OXA-23、OXA-24/OXA-40、OXA-48、OXA-58和OXA-51酶等。目前临床应用的酶抑制剂对其没有很好的抑制作用，且不同OXA酶对碳青霉烯类抗生素水解活性不同，β-内酰胺酶抑制剂的抑酶活性也不同。
B类碳青霉烯酶（金属酶）能灭活青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类抗生素，但对氨曲南水解活性弱，不能被β-内酰胺酶抑制剂所抑制，可被EDTA或巯基类化合物抑制。常见于铜绿假单胞菌、不动杆菌属细菌和肠杆菌科细菌，包括IMP、VIM、GIM、SPM、SIM、NDM 酶等。
β-内酰胺酶抑制剂能抑制细菌产生的大部分β-内酰胺酶，常与β-内酰胺类抗生素联合使用，能使抗生素中的β-内酰胺环免遭水解，保护β-内酰胺类抗生素的抗菌作用。临床上常用的β-内酰胺酶抑制剂主要有：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦，三者均含有β-内酰胺环结构，为不可逆竞争性抑制剂。β-内酰胺酶抑制剂的出现很大程度上解决了β-内酰胺类抗生素的耐药问题（表1）。
三、主要β-内酰胺酶的流行情况
CHINET耐药监测网和国家卫计委细菌耐药监测网的数据显示，近8年来我国ESBLs在大肠埃希菌的发生率在50%~60%，大肠埃希菌所产ESBLs基因型90%以上为CTX-M型，各地区产ESBLs大肠埃希菌CTX-M型分布有一定差异。产ESBLs大肠埃希菌对碳青霉烯类抗生素、头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的耐药率均低于15%。肺炎克雷伯菌产生的ESBLs基因型情况与大肠埃希菌相似，以CTX-M型为主。据国家卫计委细菌耐药监测网分析，20XX年我国各地区肺炎克雷伯菌的ESBLs检出率介于15.9%~46.7%，而CHINET监测16家三甲医院20XX年肺炎克雷伯菌ESBLs检出率为31.8%。产ESBLs肺炎克雷伯菌对亚胺培南、头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的耐药率分别为6.0%、17.8%和23.5%。
据20XX年CHINET耐药监测网数据显示，肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗生素耐药超过10.0%。我国肠杆菌科中流行的碳青霉烯酶为KPC-2，在大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、粘质沙雷菌、奇异变形杆菌等等肠杆菌科细菌中均有发现，流行地区包括浙江、上海、江苏、湖南、北京、山东等多个省市。由于产KPC-2的菌株常常同时产生ESBLs 和（或）AmpC酶，甚至同时合并有外膜蛋白缺失，常表现为广泛耐药或全耐药。CHINET近5年数据显示，我国碳青霉烯类抗生素耐药鲍曼不动杆菌检出率从20XX年的49.3%上升至20XX年的62.8%，产碳青霉烯酶OXA-23是介导鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素耐药的主要机制。
四、主要β-内酰胺酶的检测及耐药表型
根据不同β-内酰胺酶水解底物范围、活性及对酶抑制剂抑酶活性的差异，建立了多种β-内酰胺酶表型检测方法，其对临床合理选用抗菌药物有重要的参考价值，但其检测结果易受多种因素的影响，必要时可采用生物分子学技术进一步确认酶的类型。
1. ESBLs的检测：目前实验室通常采用CLSI推荐的ESBLs初筛和表型确证试验，也可采用三维试验、Etest条、双纸片协同试验、自动化仪器等。ESBLs种类繁多，耐药表型不一，国内大肠埃希菌和克雷伯菌中主要流行CTX-M型，通常对头孢噻肟和头孢曲松耐药，部分菌株可对头孢他啶体外敏感，对碳青霉烯类抗生素、含酶抑制剂复合制剂头孢哌酮/舒巴坦钠和哌拉西林/他唑巴坦敏感率高。
2. AmpC酶的检测：实验室没有常规开展AmpC酶的检测，其检测方法主要有头孢西丁三维试验、AmpC酶纸片法、头孢西丁琼脂法等，也可以硼酸（30ug/ml）为抑制剂，采用类似于美国临床和试验标准化委员会（CLSI）推荐的ESBLs检测方法和判断标准。产AmpC 酶菌株的典型耐药表型为头孢吡肟敏感、头孢西丁耐药，部分菌株可同时产ESBLs，造成第四代头孢菌素头孢吡肟耐药，仅对碳青霉烯类抗生素敏感。克拉维酸与三代头孢菌素或氨曲南对产头孢菌素酶细菌无协同作用。
3.碳青霉烯酶的检测：碳青霉烯酶的表型检测方法主要有两种：改良Hodge试验和EDTA协同试验。改良Hodge试验不能区分碳青霉烯酶类型，主要用于检测肠杆菌科细菌中的碳青霉烯酶，对KPC酶灵敏度较和特异性较高，对金属酶会出现假阴性，菌株如高产ESBLs或
AmpC酶合并外膜孔蛋白丢失，改良Hodge试验也会出现假阳性。EDTA 协同试验用于检测金属酶，以EDTA作为抑制剂，美罗培南或亚胺培南作为指示药物，采用类似于CLSI推荐的ESBLs检测方法和判断标准。产碳青霉烯酶菌株往往对碳青霉烯类抗生素耐药，对目前临床使用的含酶抑制剂复合制剂、广谱头孢菌素也常表现为耐药。
五、β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂的组成原则
β-内酰胺类抗生素与/β-内酰胺酶抑制剂组成合剂必须考虑组方和配比的合理性。基本组成原则如下：（1）β-内酰胺类抗生素与/β-内酰胺酶抑制剂的药代动力学特征基本吻合，如消除半衰期相近和分布相似，两者在体内的有效浓度能共同维持足够的作用时间，以发挥更好的协同杀菌效果。（2）β-内酰胺类抗生素与酶抑制剂组方后毒理学试验表明合剂与单药相比毒性未显著增加，并且临床研究结果显示联合后不良反应无明显增加。（3）母体和酶抑制剂均需适当剂量。在已上市的β-内酰胺类抗生素与/β-内酰胺酶抑制剂合剂基础上增加新配比的品种，必须有充足理由说明现有配比不能完全满足临床需要，临床前和临床研究结果证明新配比合剂与已上市配比合剂相比，在有效性或安全性上具有临床价值的明显优势和（或）新配比合剂有特殊适应症范围等。
目前国内外临床上应用的主要β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂包括：（1）阿莫西林/克拉维酸（针剂5:1，口服4:1或2:1）；（2）替卡西林/克拉维酸（15:1）；（3）氨苄西林/舒巴坦（2:1）；（4）头孢哌酮/舒巴坦(2:1或1:1）；（5）哌拉西林/他唑巴坦（8:1）。
数据来源于各产品说明书及相关文献报道，此5种复合制剂的配方符合抑制剂合剂组成的原则、有详细的药物代谢动力学数据（表2）、详实的体外药敏监测数据及丰富的临床使用数据，成为临床抗感染治疗的重要选择。
β-内酰胺类抗生素简介 52车间T班翟来生 抗生素是某些微生物例如细菌、放线菌、真菌等的代谢产物或合成的类似物，小剂量时对各种病原微生物有强力的杀灭或抑制作用。临床上多数抗生素用于治疗细菌感染性疾病；某些抗生素具有抗肿瘤活性。治疗细菌性感染的抗生素按化学结构可分为β－内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类和其它类。按作用机制可分为干扰细菌细胞壁的合成；影响细菌蛋白质的合成两种。β－内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类）属于前一种；四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类和氯霉素属于后一种。 β—内酰胺类抗生素(β—Lactam Antibiotics)是指化学结构中含有β—内酰胺环的一类抗生素。包括青霉素类、头孢菌素类、非典型—内酰胺类（非典型的β-内酰胺类抗生素主要有：碳青霉烯类、青霉烯、氧青霉烯和单环β－内酰胺类）和β—内酰胺酶抑制剂等，是临床最为常用的抗菌药物。青霉素类的基本结构为6-氨基青霉烷酸（6-APA），主核：A环-饱和的噻唑环，B环-β-内酰胺环。头孢菌素类的基本结构为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），主核：A环-饱和的噻嗪环，B环-β-内酰胺环。
1.青霉素类抗生素 青霉素类包括天然青霉素和半合成青霉素。 1.1 天然青霉素从菌种发酵制得。青霉素在酸性条件下不稳定，裂解生成青霉酸和青霉醛酸。碱性条件下，或者在某些酶（β-内酰胺酶）作用下生成青霉酸。 天然青霉素包括青霉素G，青霉素X，青霉素K，青霉素V，青霉素N 1.2半合成青霉素由于青霉素在临床应用中出现了很多缺点：对酸不稳定，只能注射不能口服（胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解失去活性）;抗菌谱狭窄，易产生耐药性，有严重的过敏反应等，因此，人们对青霉素进行修饰找到了可口服的耐酸，耐酶，抗菌广谱的青霉素。因此，在6-氨基青霉烷酸上接上适当的侧链，从而获得稳定性更好或者抗菌谱更广、耐酸、耐酶的青霉素。 耐酸青霉素空间位阻的原因阻止化合物与酶活性中心的结合 甲氧西林是第一个耐酸青霉素。 耐酶青霉素 广谱青霉素：侧链含有氨基的半合成青霉素：阿莫西林，氨苄西林
九、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶等第三代头孢菌素在抗菌谱、药动学和适应证上有哪些不同？ 答：头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶是临床上最为常用的三代头孢菌素，抗菌谱均较广，对G—菌和耐酶的葡萄球菌均有较好的抗菌活性。但各自的侧重点不同，对G—菌中的肠杆菌科而言，头孢噻肟作用最强，其次为头孢他啶，头孢哌酮最差。对于铜绿假单胞菌、沙雷菌、不动杆菌等不发酵杆菌来说，头孢他啶、头孢哌酮作用较强，而头孢噻肟最差。在药代动力学上，头孢他啶和头孢噻肟主要经肾排泄，对复杂的肾盂肾炎、肾脓肿、肾周围炎的疗效优良。而70%的头孢哌酮，30%-40%的头孢曲松经肝胆系排泄，因此，这两药在肝胆中的浓度较高，适用于肝胆系感染。对肾功能不全的病人，这两药在剂量调整上不很严格，但由于经胆道进入肠腔中药物多，易发生消化系统的不良反应、菌群失调及二重感染。除了头孢哌酮外，其余药物对β-内酰胺酶较稳定，头孢噻肟经肝脏代谢后活性下降，在处理严重G—菌感染时需用较大剂量。头孢哌酮分子结构中存在一个四氮唑基团，可抑制肠道细菌合成维生素K，长期应用可因凝血酶原合成不足，有出血倾向。头孢哌酮难以透过血脑屏障。三代头孢菌素中以头孢曲松半衰期最长（7-8h），全日剂量可单次或分两次给药，脑脊液中的浓度较高，特别适用于G—菌引起的中枢神经系统感染，对淋球菌也有良好的抗菌活性，是治疗淋病的良好药物。头孢噻肟临床用于肠杆菌科细菌感染的治疗。头孢哌酮适用于不发酵杆菌引起的肝胆系感染。头孢曲松适用于各种G—菌引起的感染，尤其适用于肝胆系感染或合并有肾功能不全或肝功能不全的病人。头孢他啶临床可用于不发酵杆菌引起的感染，包括免疫缺陷者的感染。 六、头孢拉定注射剂是不是一代头孢菌素注射剂中的最好品种？ 答：供注射用的一代头孢菌素主要有4个品种：头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑林和头孢拉定。总体上看，头孢拉定并不是最好的品种。对G+菌，如耐青霉素的葡萄球菌和某些G—菌来说，作用最强的是头孢唑林和头孢噻啶，其次为头孢噻吩，头孢拉定最差。同样剂量注射给药后，血药浓度最高的是头孢拉定，其次为头孢噻啶，最低的是头孢噻吩。蛋白结合率最低的是头孢拉定，因而，其游离的成分较高，发挥作用快，头孢唑林蛋白结合率最高，因而其作用较慢，但持续时间长。在肾毒性方面，头孢拉定最低，头孢噻啶最高临床已不用此药。头孢唑林与头孢噻啶单用时肾毒性不明显，但与强利尿剂或其他肾毒性抗菌药联用时，具有肾毒性。总的来说，一代头孢菌素注射剂中以头孢唑林为佳。由于目前所用的头孢拉定为精氨酸盐，不含钠离子，因而可安全地用于老人、小孩及心肾功能不全的病人，主要为肺炎和其他轻中度细菌感染。 二、羧苄西林与哌拉西林对各种G—杆菌感染有效，为什么羧苄西林的使用越来越少？ 答：羧苄西林与哌拉西林一样都属于广谱青霉素，但羧苄西林对G—杆菌的抗菌作用不如哌拉西林，且在治疗时，需要大剂量使用，其制剂含钠较多，心功能不全者不宜使用，本品所致低钾血症的发生率较其他青霉素常见，因而羧苄西林的使用越来越少。 一、阿洛西林与美洛西林一般都为进口的广谱青霉素，价格较贵，为什么专家们常推荐使用价格较便宜的哌拉西林呢？ 答：哌拉西林、阿洛西林与美洛西林都为广谱青霉素，抗菌谱相似，对不产酶的革兰阳性（G+）菌和各类革兰阴性（G—）菌都具有良好的抗菌作用。由于临床上上述药物主要用于各种G—菌引起的感染，而对G—菌又以哌拉西林的作用为最强，故临床上多选用哌拉西林。
β－内酰胺类抗生素 β－内酰胺类抗生素 β－内酰胺类抗生素 考情分析 三十五、β－内 酰胺类抗生素 1.青霉素 类 （1）β－内酰胺类抗生素的作用机制；天然青霉素 抗菌作用、药动学特点、临床应用、不良反应及用药 注意事项 （2）半合成青霉素的分类、作用特点及临床应用 熟练掌握 掌握 2.头孢菌 素类 各代头孢菌素的抗菌作用特点、代表药物的抗菌特 点、临床应用及主要不良反应 掌握 3.其他β －内酰胺 类 克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦等的药理作用及常用复 方制剂；亚胺培南、氨曲南的药理作用特点及应用 了解【抗菌机制】 繁殖期杀菌药 对人类细胞无效 一、青霉素类 （一）天然青霉素——青霉素G（苄青霉素） 【体内过程】 1.不耐酸，不宜口服。室温下粉剂稳定，水溶液不稳定； 2.肌注吸收完全，15～30min达峰浓度；
3.不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时，血脑屏障的通透性增加，青霉素透入脑脊液的量可提高，能达到有效浓度； 4.99%以原形经肾小管主动分泌，而经尿排泄，可被丙磺舒竞争性抑制； 5.青霉素的抗菌后效应（PAE）时间为6～12h（短）； 混悬剂可延长作用时间。 【抗菌谱】 革兰阳性球菌 革兰阳性杆菌 革兰阴性球菌 螺旋体 注意：G－杆菌作用较弱！ 1）G球菌——溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、肺炎双球菌、不产青霉素酶的金黄色葡萄球菌和厌氧的阳性球菌。 2）G－球菌——脑膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟菌，但淋病奈瑟菌（淋球菌）对青霉素耐药已相当普遍。 3）G杆菌——白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜梭菌、放线菌属、丙酸杆菌。 4）螺旋体——梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体。 就是没有——G-杆 破伤风、白喉 ——应同时合用抗毒素血清 【不良反应】 1.过敏反应——尤其是过敏性休克 怎么防？ 怎么治？ （1）预防： ①避免局部应用； ②用药前询问过敏史； ③使用前做皮肤过敏试验——反应阳性者禁用； 更换青霉素批号——应重新做皮试； ④警惕个别人在皮试过程中出现休克——备好抢救药品； ⑤注射液需要临用现配； ⑥每次用药后——观察30min，无反应后方可离去。 （2）抢救 ①立即皮下或肌注0.1%肾上腺素0.5～1ml，严重者应稀释后缓慢静注或滴注。 ②必要时可加用糖皮质激素和抗组胺药，以增加疗效，防止复发。 2.局部刺激：如注射部位疼痛、硬结较常发生；
b-内酰胺类抗生素
第三篇化学治疗药物 （Chemotherapeutic Agents） 第十八章抗生素（Antibiotics） 20世纪40年代初青霉素用于临床，从而揭开了抗生素的序幕。最初抗生素是从发酵方法得到的微生物次级代谢产物，从1949年首次完成对氯霉素的全合成开始，抗生素并不局限是微生物的次级代谢产物，新的全合成、半合成的抗生素陆续推上临床。20世纪50年代半合成抗生素只占上市抗生素的10％，到20世纪90年代新上市的半合成、全合成产品率已几乎达到100％。因此目前对抗生素的定义是：抗生素是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同化合物或结构类似物，在低浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞有强力杀灭、抑制或有其他药理作用的药物。我国已能生产大部分抗生素，原料药产量占世界第一。 早期抗生素主要用于抗细菌性感染，现已发展到抗肿瘤、抗病毒、抗立克次体、酶抑制剂和免疫抑制剂等各方面，因此将这些药物统称为微生物药物（Microbial medicine）。本章仅介绍各类抗细菌性感染的抗生素，抗肿瘤、抗结核和抗病毒抗生素见有关章节。 抗生素的分类目前还不统一，药物化学习惯以化学结构分类，便于了解各类抗生素的结构及其理化性质。抗生素按化学结构可分为以下几类： 1、β-内酰胺类；2、四环素类；3、氨基糖苷类；4、大环内酯类；5、多肽多烯类； 6、其它类。 第一节β-内酰胺类抗生素（β-Lactam Antibioics） 一、基本结构及结构特点 β-内酰胺类抗生素是指分子中含有β-内酰胺环的抗生素，是品种最多的一类抗生素。 1929年，英国医生Fleming首先发现青霉素，他在查看实验室工作台上已接种葡萄球菌的平皿时，发现一只平皿被霉菌所污染，污染物邻近细菌明显遭到溶菌。他把这种霉菌放在培养液中培养，结果培养液有明显的抑制革兰氏阳性菌的作用。从1941年开始青霉素G广泛用于临床。1945年Brotzu发现头孢菌素，1962年头孢菌素Ⅰ成功应用临床，出现了第一代头孢菌素。由于青霉素在使用中陆续被发现有过敏反应，耐药性，抗菌谱窄以及性质不稳定等缺点，世界各国花费巨大财力对青霉素的结构进行改造。从20世纪60年代起，一系列广谱、耐酸、耐酶的半合成青霉素类不断被推上临床。同时头孢菌素类抗生素也飞速发展，到20世纪90年代已有第二代、第三代和第四代头孢菌素大量上市。 β-内酰胺类抗生素的基本母核（图18-1）可分为九类：青霉烷（Penam）、氧青霉烷（Oxapenam）、碳青霉烷（Carbapenam）、青霉烯（Penem）、碳青霉烯（Carbapenem）、头孢烯（Cefem）、氧头孢烯
β-内酰胺类抗生素药 考情分析 【抗菌机制】 繁殖期杀菌药 对人类细胞无效 一、青霉素类 （一）天然青霉素——青霉素G（苄青霉素） 【体内过程】 1.不耐酸，不宜口服。室温下粉剂稳定，水溶液不稳定； 2.肌注吸收完全，15～30min达峰浓度； 3.不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时，血脑屏障的通透性增加，青霉素透入脑脊液的量可提高，能达
到有效浓度； 4.99%以原形经肾小管主动分泌，而经尿排泄，可被丙磺舒竞争性抑制； 5.青霉素的抗菌后效应时间为6～12h（短）； 混悬剂可延长作用时间。 【抗菌谱】 革兰阳性球菌 革兰阴性球菌 革兰阳性杆菌 螺旋体 注意：G-杆菌无效！ 1）G+球菌——溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、肺炎双球菌、不产青霉素酶的金黄色葡萄球菌和厌氧的阳性球菌。 2）G-球菌——脑膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟菌，但淋病奈瑟菌（淋球菌）对青霉素耐药已相当普遍。 3）G+杆菌——白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜梭菌、放线菌属、丙酸杆菌。 4）螺旋体——梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体。 【临床应用】敏感菌所引起的感染—— 破伤风、白喉 ——应同时合用抗毒素血清 【不良反应】 1.过敏反应，尤其是过敏性休克 怎么防？ 怎么治？ （1）预防： ①避免局部应用； ②用药前询问过敏史； ③使用前做皮肤过敏试验，反应阳性者禁用，更换青霉素批号应重新做皮试；警惕个别人在皮试过程中出现休克； ④备好抢救药品（肾上腺素）； ⑤注射液需要临用现配； ⑥每次用药后观察30min，无反应后方可离去。 （2）抢救 ①立即皮下或肌注0.1%肾上腺素0.5～1ml，严重者应稀释后缓慢静注或滴注。 ②必要时可加用糖皮质激素和抗组胺药，以增加疗效，防止复发。 2.局部刺激：如注射部位疼痛、硬结较常发生； 3.赫氏反应：治疗螺旋体病时出现寒战、发热、头痛、咽痛、心动过速等，可能危及生命。
详解β-内酰胺类抗生素和β - 内酰胺酶抑制剂 详解β - 内酰胺类抗生素和β -内酰胺酶抑制剂 一、概述革兰阴性菌是我国细菌感染性疾病最常见的病原体。近年来，革兰阴性菌对β - 内酰胺类抗生素的耐药性不断增加，最重要的耐药机制是细菌产生各种β -内酰胺酶。β- 内酰胺酶抑制剂能够抑制大部分β-内酰胺酶，恢复β - 内酰胺类抗生素的抗菌活性。因此，β - 内酰胺类抗生素/ β- 内酰胺酶抑制剂合剂在临床抗感染中的地位不断提升，已成为临床治疗多种耐药细菌感染的重要选择。目前我国临床使用的β -内酰胺类抗生素/ β-内酰胺酶抑制剂合剂的种类和规格繁多，临床医师对该类合剂的特点了解不够，临床不合理使用问题较突出。为规范β -内酰胺类抗生素/ β-内酰胺酶抑制剂合剂的临床应用，延缓其耐药性的发生和发展，特制定本共识。 二、主要β -内酰胺酶及β - 内酰胺酶抑制剂 β- 内酰胺酶是由细菌产生的能水解β - 内酰胺类抗生素的一大类酶。β -内酰胺酶种类繁多，有多种分类方法，最主要的分类方法有根据β -内酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制剂所抑制的功能分类法（Bush 分类法），将β - 内酰胺酶分为青霉素酶、广谱酶、超广谱β -内酰胺酶、头孢菌素酶和碳青霉烯酶等；根据β - 内酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物学分类法（Ambler 分类法），将β - 内酰胺酶分为丝氨酸酶和金属酶。目前引用较多的是基于上述 2 种方法建立的分类方法。
超广谱β - 内酰胺酶（ESBLs）是由质粒介导的能水解青霉素类、头孢菌素及单环酰胺类等β -内酰胺类抗生素的β - 内酰胺酶，其对碳青霉烯类和头霉素类水解能力弱。这类酶可被β - 内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦及他唑巴坦等抑制。ESBLs主要由肠杆菌科细菌产生，以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、变形杆菌最为常见。到目前为止，全世界共发现了200 余种ESBLs。根据编码基因的同源性，ESBLs可分为TEM型、SHV型、CTX-M型、OXA型和其他型共5 大类型。 头孢菌素酶（AmpC酶）通常是由染色体介导，对第一、二、三代头孢菌素水解能力强，但其对碳青酶烯类抗生素和第四代头孢菌素的水解能力弱，克拉维酸钾不能抑制其活性，他唑巴坦和舒巴坦有部分抑酶作用，氯唑西林抑制头孢菌素酶作用强。该酶主要存在于肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、普鲁菲登菌属、粘质沙雷菌属和摩根菌属等细菌。染色体介导的头孢菌素酶可以被β - 内酰胺类抗生素诱导和选择。近年来，质粒介导的头孢菌素酶陆续被报道，主要出现于肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌及沙门菌属细菌中，常呈持续高水平表达，可通过质粒广泛传播。根据其与染色体介导的头孢菌素酶的同源性，可分为CMY-2组、CMY-1组、MIR- 1/ACT-1组、DHA-1组和ACC-1组等。 碳青霉烯酶是指能水解碳青霉烯类抗生素的一大类β - 内酰胺酶，分别属于Ambler 分子分类中的A类、B类和D类酶。A类、D类为丝氨酸酶， B 类为金属酶，以锌离子为活性中心。 A类碳青霉烯酶可以由染色体介导，也可由质粒介导，前者包括SME、NMC和IMI 酶等，后者包括KPC和GES酶等。KPC酶是近年
β-内酰胺类抗生素的应用 基础医学院 13级临床本科8班 柳智雨201350471 摘要 抗菌药物是防治为生物感染的重要物品。微生物感染，大部分疗效是通过抗菌药物治疗获得的；一般也可通过药物来预防感染，但是如果不合理使用，则难以达到防治目的，而且还可能给患者带来不可知的危害。医疗工作中应对基础学科和密切相关的边缘学科做到融会贯通，使之相互依托，以求起到防治感染性疾病的协同作用。抗菌药物是枪炮、弹药，医疗工作者是指挥官，能否打胜仗、能否治好病人，两者都是关键。本篇综述就从多方面讨论一下临床抗菌药物的应用。 关键词 β-内酰胺类抗生素青霉素头孢菌素 正文 抗菌药物是临床上应用非常广泛的一类药物，可涉及到各个科室。抗菌药物的分类依据不同其名称也不同。根据来源可将抗菌药物分成抗生素和化学合成抗菌药物；根据抗菌效果可以分成抑菌剂和杀菌剂等；本文主要是按照药物的化学结构分类来介绍代表药或最常用药在临床上的应用的。 细菌细胞的基本结构为细胞壁、细胞膜、细胞浆（含核糖体、质粒、线粒体等）及核质。不同抗菌药物分别可作用于不同环节，与细菌细胞基本结构发生作用，影响其功能和合成，发挥抗菌作用。基本机制就是1.干扰细菌细胞壁合成，2.损伤细胞膜，3.影响细菌蛋白质合成，4.抑制细菌核酸合成，5.其他机制例如抑制细菌核酸代谢。 β-内酰胺类抗生素是指化学结构式中含有β-内酰胺环的一类抗生素，包括青霉素类、头孢菌素类及非典型β-内酰胺类。此类抗生素通过与青霉素结合蛋白（PBPs）结合，感染细菌细胞壁的合成而产生抗菌作用，其抗菌效能与本类抗生素对β-内酰胺酶的稳定性、对细菌细胞壁及胞质膜的通透能力以及作用靶位PBPs的亲和力有关。药效特征呈时间依赖性，治疗的关键在于维持血药浓度高于MIC的时间。 1.青霉素类抗生素具有高效、低毒、价格便宜等特点，目前仍是临床上广泛应用的抗生素之一。 【适应症】青霉素V对酸稳定，可口服。抗菌效果较青霉素差，适用于敏感格兰阳性球菌引起的轻症感染。 耐酶青霉素类抗菌谱与青霉素相仿，但对青霉素酶稳定，主要适用于产青霉素酶的葡萄球菌引起的感染，如败血症、脑膜炎等。 广谱青霉素类使用于敏感细菌所致的呼吸道感染、尿路感染和胃肠道感染等。其中氨苄西林为肠球菌感染的首选用药。 【过敏问题】此类药物易发生过敏反应，无论采用何种给药途径，用青霉素类药物前必须详细询问患者有无青霉素类药物过敏史、其他药物过敏史以及过敏性疾病史，必须先做青霉素皮肤试验。过敏性休克一旦发生，必须就地抢救，并
第一节β-内酰胺类 基本结构特征： （1）含四元β-内酰胺环，与另一个含硫杂环环拼合（青霉素类、头孢菌素类） （2）2位含有羧基，可成盐，提高稳定性 两类均有可与酰基取代形成酰胺的伯氨基。 青霉素类的基本结构是6氨基青霉烷酸（6-APA），头孢菌素是7-氨基头孢霉烷酸（7-ACA）。 酰胺基侧链的引入，可调节抗菌谱、作用强度和理化性质。 （5）都具有旋光性， 青霉素：2S、5R、6R 头孢霉素：6R、7R （6）头孢菌素的3位取代基的改变，可增加抗菌活性，改变药代动力学性质 一、青霉素及半合成青霉素类 （一）青霉素钠 母核上3个手性碳2S,5R,6R 1、化学名：（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐 2、性质不稳定： 内酰胺环不稳定 酸、碱、β－内酰胺酶导致破坏 （1）不耐酸不能口服 （2）碱性分解及酶解 （3）半衰期短 解决办法有三种： ①排泄快，与丙磺舒合用 ②羧基酯化，缓慢释放 ③与胺成盐延长时间 （4）过敏反应 生产过程中引入杂质青霉噻唑等高聚物是过敏原 过敏原的抗原决定簇：青霉噻唑基
交叉过敏，皮试后使用！ 青霉素的缺点： ①不耐酸，不能口服 ②不耐酶，引起耐药性 ②抗菌谱窄 3、发展半合成青霉素（词干西林）： （1）耐酸青霉素 6位侧链具有吸电子基团 （2）耐酶青霉素 侧链引入体积大的基团，阻止酶的进攻 （3）广谱青霉素 侧链引入极性大的基团，如氨基 半合成青霉素 （二）氨苄西林 化学名：6-[D-（－）-2-氨基-苯乙酰氨基]青霉烷酸三水化合物 4个手性碳，临床用右旋体 （1）性质同青霉素，可发生各种分解 （2）含游离氨基，极易生成聚合物（共性） （3）具α-氨基酸性质，与茚三酮作用显紫色，具肽键，可发生双缩脲反应第一个广谱青霉素 （三）阿莫西林
β-内酰胺类抗生素的作用机制 摘要 抗生素一般是指某些微生物在代谢过程中所产生的化学物质。这些物质常以极小的浓度,对其他微生物产生抑制或杀灭作用，随着抗生素研究的发展，目前，抗生素的来源已经由微生物扩大到动植物并可利用化学合成或半合成方法制取。抗生素不仅用于细菌感染，还可用于治疗肿瘤以及由原虫、病毒和立克次体所引起的疾病，本文通过介绍β-内酰胺类抗生素的化学结构来说明β-内酰胺类抗生素的作用机理，为β-内酰胺类抗生素的使用提供参考。 关键词：抗生素；化学结构；头孢 I
Abstract Antibiotics are generally refers to the chemical substances produced by some microorganisms in the process of metabolism. These substances often to the minimal concentration and on other microorganisms produce inhibitory or killing effects, along with the development in the study of antibiotics, at present, sources of antibiotics has by microbial expanded to animals and plants and can be prepared by chemical synthesis or semi synthesis method. Antibiotics not only for bacterial infection, can also be used for cancer treatment and caused by protozoa, viral and rickettsial diseases. In this article, through the introduction of the chemical structure of beta lactam antibiotics to illustrate the mechanism of beta lactam antibiotics, in order to provide reference for the use of beta lactam antibiotics. Key words: Antibiotics; chemical structure; Cephalosporin II