问题1：如果目前还没有有关吸烟与肺癌关系的研究证据，你将从哪些方面着手，采用什么研究方法获取证据？请说明理由。
答：临床医师的怀疑为病因研究提供了初步线索，作为流行病学家应先进行描述性研究：收集已有资料或进行现场调查了解肺癌的三间分布，提出因果假设（肺癌患者吸烟率高，吸烟者肺癌发病率/ 死亡率高）；再进行分析性研究：包括病例对照研究和队列研究等，进一步验证因果假设：由于医学伦理等原因，不能进行人群实验，但可收集自然实验的资料，作为判断因果关系的强有力的证据。在以上研究结果基础上，运用病因判定标准作出综合评价。问题2：请在上述材料中找到能获取初步证据的结果，说明这类结果的研究方法及该类证据的应用价值。
答：资料 2 提供了初步的研究线索。资料 2 首先提出了肺癌死亡率的三间分布信息，可以代表肺癌发生率的三间分布特征；其次还运用了生态学趋势研究的方法，综合分析了疾病的时间趋势和烟草消费量的共变趋势，说明烟草消费增加可能是本世纪肺癌发生率增加的危险因素。提示应进行下一步确证研究，即分析性流行病学研究。生态学研究的局限性是存在生态学谬误，即以群体为研究单位时，不能控制混杂偏倚，不能将暴露与疾病关系的结论推论到个体水平上，暴露与疾病的时间关系难以确定。因此生态学研究的结论知识知识性的，而不能作为病因推断的确证证据。
问题 3：答：研究者希望获得的证据包括：
1、男性和女性人群的病例组吸烟暴露率高于对照组。
2、男性和女性暴露与疾病存在剂量效应关系，即病例每日吸烟支数多的构成比高于对照组，平均每日吸烟量越大，病例的期望死亡率越高。
3、现有的资料尚不能对吸烟与肺癌的关系作出结论。资料 1 的研究方法是病例对照研究，
该方法是分析性流行病学研究方法，可以部分论证病因假设，但是由于该方法设计上是回顾性研究，暴露因素的测量通常采用回忆的方法，可能存在回忆偏倚，暴露与疾病的时间顺序难以判断，并且暴露与疾病的关联真实性可能受到选择、信息和混杂偏倚的影响，因此论证病因的能力不如队列研究强。但该方法适用于罕见病的研究，在节约研究资源的角度上看，适用于病因关系的初步验证。
问题 4：请评价资料 3 在本次病因研究中的作用？能否就本课题进行人群试验研究？为什么 ? 答：资料 3 是动物学试验研究，其目的是为吸烟与肺癌的关系提供可解释的生物学合理性。
从试验结果看，烟草中的确存在可致肿瘤发生的化学物质3, 4-苯并芘（a）,并在小鼠中用
烟草的烟雾浓缩物成功诱发癌。在病因推断上起到说明吸烟与肺癌的关联具有生物学和理性，但这样的试验证据在推论到人群中时应考虑以下问题：
1、动物试验是严格的控制试验,人为给予暴露的情况和人群的暴露情况是完全不同的。
2、动物和人的种系不同,对物质的敏感性也不相同。因此,这类结果在病因推断中的作用
有限, 不能作为主要的证据。在人群中开展试验研究需考虑到伦理学的问题, 干预措施应遵循对研究对象有益无害的原则。因此不能开展吸烟为干预措施的人群试验研究, 但可以开展控烟为干预措施的试验。通过比较吸烟组和控烟组的肺癌发生率来反证吸烟与肺癌的关系。问题 5：答：资料 1为病例对照研究的证据,资料 2为生态学研究的结论,资料 4是队列研究的证据。病因推断中最重要的两条标准为“关联的强度”和“关联的时间顺序”。（1）关
联的强度可以理解为关联得到准确性, 生态学研究由于属于描述性研究, 由于存在生态学谬误,关联的准确性不强；病例对照研究由于设立了对照, 能控制出了暴露因素,其他因素的影响, 因此比生态学研究的证据准确性强, 但由于存在回忆偏倚, 因此关联的准确性仍不足够；队列研究是设立了对照的研究方法, 且能在研究过程中观察暴露因素的变化情况, 因此得到的关联度准确性较强。
（2）关联的时间顺序强调暴露因素存在与疾病发生的时间应有合理的时间间隔。生态学研究和病例对照研究都无法确定暴露与疾病的时间顺序，而队列研究能够说明这一时间关系。
因此，综合来看，生态学研究能提示病因线索，病例对照研究能提供初步研究证据，而队列研究能提
供确切证据。
问题 6：答：资料 4 是队列研究，资料 5 是人群社区干预试验研究（类实验）。这两种方法的相同点是：（ 1）都设立了对照（ 2）都是前瞻性研究。不同点：（1）资料 4 的吸烟状态是被研究者自身的状态，资料 5 的吸烟状态是控烟干预的状态（ 2）验证病因的推论不同，资料 4 是假设吸烟是肺癌的病因，则吸烟组的肺癌发生率低于对照组。（ 3）从病因验证的强度来看，队列研究的验证强度较强，而本课题的实验研究属于社区类实验，可能由于对照可比性不强而验证强度反而不如队列研究。
这两种研究方法的结论都可以作为病因推断的确证证据，一般而言都应该在暴露因素与疾病因素初步确立的基础上开展队列或防治实验研究。实验研究一方面实现流行病学研究的最终目的，即降低疾病的发生率，另一方面研究结论可以反证暴露因素与疾病的因果关系。
到 1964 年为止，不同时间、地点和对象的29 项病例对照研究中的 28 项，和 7 项队列研究
的全部都显示出吸烟与肺癌的相关。
问题7:答：关联的时间顺序由众多的前瞻性队列研究所证实；关联的强度有OR、等级剂
量效应关系、生态学相关等各类数据支持；关联在不同的时间、地区、人群、研究中均观察到了，说明其重复性是好的；关联据已有的背景知识和实验室研究结果可获得较满意的解释，具有合理性；戒烟后肺癌死亡率的下降就是一个终止效应的典型例子。
问题1：答：首先应首先详细进行病例调查，了解疾病的症状和体征，了解疾病的流行病学分布特征（人群、时间、地理特征），从中寻找病因线索，为进一步开展深入的调查指明方向。
问题 2：答：尚不能确定是微生物还是环境因素致病。从职业差异、有家庭和医院聚集现象、城市居民患病率高于城郊居民看像是微生物感染致病，但是患者患病的间隔变化范围大
（1 2
天到一年），以及疾病分布无一定的地理规律，不符合微生物致病的特点。以下的研究应对病人开展相应的微生物学检查和开展较有针对性的分析性流行病学调查，如病例对照研究。
问题 3：答：资料 2 的研究过程表明，在对不明原因疾病的病因研究过程中，应仔细对疾病的特征进行调查研究，并与其他类似疾病进行比较，采用求同、求异、同异并用、共变、剩余法以及归纳统计等逻辑推断方法对疾病作出诊断标准。在充分了解疾病特征的基础上开展有针对性的分析性流行病学研究，尤其是运用病例对照研究既能节约研究成本又能获取较准确的证据。
从现有的研究结果看，SMON 病患者服用喹碘仿率高于非病人；且回顾性队列研究也表明，服用喹碘仿的病人的 SMON 发病率大于未服用者，但喹碘仿与 SMON 发病率之间的剂量效应关系不明确。现有证据初步证明喹碘仿与 SMON 的因果关系，但关联的时间顺序尚不能保证。因此还需进一步开展防治实验，即停止喹碘仿销售后，观察SMON 的发病率是否下
降，反证喹碘仿与 SMON的关系。此外，还应该对喹碘仿致SMON的治病机制进行深入研
究。
问题 4：答：鉴于 SMON 病对健康威胁较大，只要初步验证病因关系的因素就应该进行控制，即采取边控制边调查补充证据的措施。
问题5：答：资料3 提供了终止效应的证据，此外，还提供喹碘仿与SMON 病的生物学合理性证据。通过资料 2 和资料 3 的证据，能够证明二者的因果关系。其中，回顾性队列研究和全国范围内的防治研究提供了关联的时间顺序；病例对照研究和队列研究、防治研究同时提供了很强的关联强度证据；此外动物实验提供了关联合理性的证据；此次研究采用用多层次的流行病学研究方法，均能应证二者的病因关联。
问题 6：答 15% 的人未服用喹碘仿发病可能与服用与喹碘仿结构相似的药物，亦可能是由于诊断标准不同意的误诊；长期服用喹碘仿者不患SMON 可能这些人的代谢能力较强，个体对喹碘仿的耐受性不通的缘故；日本发病人数多而欧美国家少见可能与人种的易感性有关。问题 7：答：课题 1 是针对慢性
非传染性疾病的病因研究，且研究的危险因素为疾病的外围远因，进行研究时可参考以下步骤：
1、根据既往暴露和疾病资料，对疾病进行三间分布的研究，初步探讨病因线索。
2、运用病例对照研究初步验证因果关系。
3、采用队列研究方法确证因果关系。
4、同时开展预防实验研究，反证因果关系。
5、此外应对危险因素的致病机制进行研究找出二者关联的生物学基础。课题二是对原因不明疾病的病因调查，其特点是研究可能是疾病的直接病因（生理近因）进行研究时可参考以下步骤：
1、详细开展病例调查，制定疾病的诊断标准，对新发生的疾病类型尤其应注意其鉴别诊断的特征。
2、针对提出的病因开展病例对照研究和回归性队列研究，快速筛选和鉴别病因。
3、一旦初步验证病因应及时开展防治亚久，遵循边控制边补充病因证据的原则。
4 根据防治研究的证据补充证据，并同时开展危险因素的致病机制研究。
问题1：如果目前还没有有关吸烟与肺癌关系的研究证据，你将从哪些方面着手，采用什么研究方法获取证据？请说明理由。 答：临床医师的怀疑为病因研究提供了初步线索，作为流行病学家应先进行描述性研究：收集已有资料或进行现场调查了解肺癌的三间分布，提出因果假设（肺癌患者吸烟率高，吸烟者肺癌发病率/ 死亡率高）；再进行分析性研究：包括病例对照研究和队列研究等，进一步验证因果假设：由于医学伦理等原因，不能进行人群实验，但可收集自然实验的资料，作为判断因果关系的强有力的证据。在以上研究结果基础上，运用病因判定标准作出综合评价。问题2：请在上述材料中找到能获取初步证据的结果，说明这类结果的研究方法及该类证据的应用价值。 答：资料 2 提供了初步的研究线索。资料 2 首先提出了肺癌死亡率的三间分布信息，可以代表肺癌发生率的三间分布特征；其次还运用了生态学趋势研究的方法，综合分析了疾病的时间趋势和烟草消费量的共变趋势，说明烟草消费增加可能是本世纪肺癌发生率增加的危险因素。提示应进行下一步确证研究，即分析性流行病学研究。生态学研究的局限性是存在生态学谬误，即以群体为研究单位时，不能控制混杂偏倚，不能将暴露与疾病关系的结论推论到个体水平上，暴露与疾病的时间关系难以确定。因此生态学研究的结论知识知识性的，而不能作为病因推断的确证证据。 问题 3：答：研究者希望获得的证据包括： 1、男性和女性人群的病例组吸烟暴露率高于对照组。 2、男性和女性暴露与疾病存在剂量效应关系，即病例每日吸烟支数多的构成比高于对照组，平均每日吸烟量越大，病例的期望死亡率越高。 3、现有的资料尚不能对吸烟与肺癌的关系作出结论。资料 1 的研究方法是病例对照研究， 该方法是分析性流行病学研究方法，可以部分论证病因假设，但是由于该方法设计上是回顾性研究，暴露因素的测量通常采用回忆的方法，可能存在回忆偏倚，暴露与疾病的时间顺序难以判断，并且暴露与疾病的关联真实性可能受到选择、信息和混杂偏倚的影响，因此论证病因的能力不如队列研究强。但该方法适用于罕见病的研究，在节约研究资源的角度上看，适用于病因关系的初步验证。 问题 4：请评价资料 3 在本次病因研究中的作用？能否就本课题进行人群试验研究？为什么 ? 答：资料 3 是动物学试验研究，其目的是为吸烟与肺癌的关系提供可解释的生物学合理性。 从试验结果看，烟草中的确存在可致肿瘤发生的化学物质3, 4-苯并芘（a）,并在小鼠中用 烟草的烟雾浓缩物成功诱发癌。在病因推断上起到说明吸烟与肺癌的关联具有生物学和理性，但这样的试验证据在推论到人群中时应考虑以下问题： 1、动物试验是严格的控制试验,人为给予暴露的情况和人群的暴露情况是完全不同的。 2、动物和人的种系不同,对物质的敏感性也不相同。因此,这类结果在病因推断中的作用 有限, 不能作为主要的证据。在人群中开展试验研究需考虑到伦理学的问题, 干预措施应遵循对研究对象有益无害的原则。因此不能开展吸烟为干预措施的人群试验研究, 但可以开展控烟为干预措施的试验。通过比较吸烟组和控烟组的肺癌发生率来反证吸烟与肺癌的关系。问题 5：答：资料 1为病例对照研究的证据,资料 2为生态学研究的结论,资料 4是队列研究的证据。病因推断中最重要的两条标准为“关联的强度”和“关联的时间顺序”。（1）关 联的强度可以理解为关联得到准确性, 生态学研究由于属于描述性研究, 由于存在生态学谬误,关联的准确性不强；病例对照研究由于设立了对照, 能控制出了暴露因素,其他因素的影响, 因此比生态学研究的证据准确性强, 但由于存在回忆偏倚, 因此关联的准确性仍不足够；队列研究是设立了对照的研究方法, 且能在研究过程中观察暴露因素的变化情况, 因此得到的关联度准确性较强。 （2）关联的时间顺序强调暴露因素存在与疾病发生的时间应有合理的时间间隔。生态学研究和病例对照研究都无法确定暴露与疾病的时间顺序，而队列研究能够说明这一时间关系。 因此，综合来看，生态学研究能提示病因线索，病例对照研究能提供初步研究证据，而队列研究能提
第三章病因和病因推断 学时分配：2学时。 重点内容：因果联接方式、从统计学联系到因果联系、病因判定的标准。 基本内容：流行病学研究中的病因和病因推断是分析流行病学的指导框架，对于形成因果思维和正确理解研究结果也是至关重要的。 第一节病因的概念 一、病因的定义概率论的因果观（广义因果律）认为：原因就是使结果发生概率升高的事件或特征，即一定的原因可能导致一定的结果。根据广义因果律，Lilienfeld认为：那些使人群发病概率升高的因素就可认为是病因，其中某个或多个因素不存在时人群疾病频率就会下降。MacMahon认为因果关联可定义为：事件或特征类别之间的一种关联，改变某一类别(X)的频率或特性，就会引起另一类别(Y)的频率或特性的改变，这样X就是Y的原因。 二、病因模型病因模型是用简洁的概念关系图来表达因果关系，它给我们提供因果关系的思维框架、涉及的各个方面或因果关系的路径。由于对因果关系的理解不同，有多种病因模型。目前具有代表性的因果模型有三种： 1．生态学模型常见的有流行病学三角，以及轮状模型。 2．疾病因素模型该模型将因素分为两个层次：外围的远因和致病机制的近因。远因包括社会经济学、环境、心理行为和卫生保健因素。流行病学的危险因素主要指外围的远因。 3．病因网络(web of causation)模型根据生态学模型或疾病因素模型提供的框架可以寻找多方面的病因，这些病因相互存在联系，按时间先后联接起来就构成一条病因链，多个病因链交错联接起来就形成一张病因网，这就是病因网络模型。它提供因果关系的完整路径。要对病因做系统探索，就必须建立病因网络，才能进行全面地探讨。 4．寻找病因的指南清单可根据表3.1寻找具体病因。 三、充分病因和必要病因 1．充分和必要病因的概念机械决定论将原因分为充分原因和必要原因。类似地，病因也可以分为充分病因和必要病因。充分病因是指有该病因存在，必定(概率为100％)导致疾病发生。必要病因是指有相应疾病发生，以前必定(概率为100%)有该病因存在。据此，病因可以分为以下四类：①充分而且必要病因；②必要但不充分病因；③充分但不必要病因；④不充分又不必要病因。 2．充分和必要病因的局限性充分病因几乎是不存在的。概率论因果观抛弃的正是充分原因，取而代之的是“原因是使结果发生概率升高的因素”。因此，流行病学的病因研究不可能也不需要追求充分病因，而是测量危险因素“使疾病发生率升高”的程度。另外，传染病的特定病原体是必要病因，而普通感冒就没有一种病原体是“必要病因”。对于一般的慢性病，从病的字面或定义上，我们不可能得到“必要病因”的启示。
病因推断 一、单项选择题 1．流行病学的病因定义为 A．存在时必定引起疾病的因素B．对疾病发生必不可少的因素C．疾病发生机制中的生物因素D．使疾病发生概率升高的因素E．引起疾病发生的诸多因素2．关于病因概念叙述哪项不正确 A．引起疾病的病因B．与疾病发生有关的所有因素C．包括直接因素和间接因素D．是与疾病发生有直接关系的致病因子 E．某些因素的存在或减少，疾病发生的频率增加或减少 3．下列哪种联系是病因研究所寻找的 A．统计学联系B．虚假联系C．间接联系D．直接联系E．因果联系4．关于病因观，错误的是 A．传染病的病因是单一的B．病因来源于环境和宿主C．流行病学三角模型包括病因、宿主和环境D．病因网络模型有利于病因探索E．有果必有因 5．提出病因假设的目的是为了 A．肯定病因B．代替病因C．否定病因D．验证病因 E．探索病因的关联强度 6．流行病学三角模型包含的三大因素是 A．宿主、环境和遗传B．机体、生物环境和社会环境C．病因、宿主和环境D．遗传、环境和社会E．患者、家属和社会 7．以下哪项不是“流行病学三角”的基本内涵 A．致病因子、宿主和环境处于动态平衡状态之中 B．任何一个条件的变化，即可导致疾病的发生 C．任何—个条件的变化，可能引起其他两个条件的适应性变化以维持新的动态平衡D．三者关系的平衡失调，疾病就可能发生 E．一个条件变化，另两个条件不能适应、平衡失调，导致疾病发生 8．疾病轮状模型的外环是指 A．环境B．遗传因子C．宿主D．生物环境E．社会环境9．下列哪一种因果联接方式是正确且完整的 A．单因单果B．单因多果C．多因单果D．多因多果E．直接病因链10．病因研究中形成病因假设的方法以下哪条不正确 A．验证法B．求同法C．求异法D．排除法E．共变法11．儿童龋齿随饮水氟含量减少而增加，建立病因假设的最佳推理方法选用 A．验证法B．求同法C．求异法D．排除法E．共变法12．流行病学探讨病因的一般程序是 A．从人为联系到统计学联系B．从直接联系到统计学联系C．从间接联系到因果联系D．从统计学联系到因果联系E．从人为联系到因果联系 13．下列叙述正确的是 A．辅助病因不属于流行病学研究范畴B．只要致病的生物因子存在，疾病一定发生C．所有疾病都有明确的必要病因D．必要病因是组成各种充分病因的不可缺少的部分E．必要病因是疾病唯一病因 14．因果推断中的必要条件是
第三章病因及病因推断 研究和探讨疾病发生的原因（Cause of Disease）是流行病学研究的重要内容，也是全部医学研究的主线之一。因为只有了解疾病发生的原因，才有可能对其做出正确的诊断、治疗，和采取有效的干预对策与措施，从而预防，治疗和控制疾病。基础医学、临床医学和预防医学各科都致力于疾病病因的研究，只是不同学科研究的方法不同而已。流行病学是从宏观和群体水平研究病因的，它在病因研究中具有开拓性和结论性的作用。其研究成果对疾病的诊断，治疗和预防有重要作用。 第一节病因的概述 一、病因概念的发展 1．1．阴阳五行学说：最初人类认为人的生老病死全由上帝安排，将疾病的发生归因于鬼神。公元前5世纪，我国祖先创立了阴阳五行学说，提出疾病的发生与外界物质—金、木、水、火、土密切相关，这是朴素的唯物主义病因观，摆脱了唯心主义的束缚。 2．2．Koch学说：16世纪末，意大利学者（Fracastora）提出了“疾病与特异的传染物有关”。19世纪，由于微生物学的发展，德国学者郭霍（Robert Koch）等人首先证明了某些动物和人类的疾病是由微生物感染所引起的，不同的微生物可导致不同的疾病，既单因素学说或特异病因学说的诞生。 但是在此后的防病、治病过程中，人们逐渐发现单一致病因子并不总是足以引起疾病发生。自20世纪以来，许多学者提出了多病因学说。 单纯病因论将病原体作为病因，忽视了环境和机体自身的作用，同时也忽视了心理和社会因素的作用。现代病因观认为疾病是由于来自环境和宿主本身多方面的因素综合作用所致。目前多因论具有代表性因果模式有三角、轮状和网状三种。 3．3．三角模式（Triangle Mode） 疾病发生的三角模式最先由Gor——den、Ront等以图予以表示。如图3—1所示，该模式考虑引起疾病发生的致病因子(病因)、宿主、环境三个要素，疾病的发生与否是三要素相互作用的结果，即在一个等边三角形上致病因子、宿主、环境各占一个角。在正常情况下，三者通过其相互作用保持动态平衡，人们呈健康状态。一旦三者中的一个要素或其他要素发生变化，当强度超过了三者所能维持平衡的最高限度时，平衡即被破坏，疾病发生。例如在环境因素不变的情况下，病因比重增加，如A型流感病毒发生变异出现新的亚型时，则平衡遭破坏，可致流感流行。同样在环境因素不变的情况下，宿主状态发生变化，如老年人多骨质疏松，易发生骨折。自然环境的变化也可加强致病因于的作用，使平衡破坏发生疾病，如夏季多雨、气温高，有利于蚊、蝇孳生和病原体繁殖，易发生肠道传染病及蚊媒传染病，如乙型脑炎、疟疾等。该模式的特点是表明致病因子、宿主、环境必须同时存在，否则疾病不会发生。三者任何一个要素发生变化均可破坏平衡，发生疾病。 流行病学三角模式对疾病病因的解释虽然明显优于单病因学说，但其缺点是将三要素等量齐观，特别是不适于对一些非传染性慢性疾病的发生与流行的解释。 4．4．轮状模式（wheel mode） 三角模式将病因宿主，环境截然分开，并强调等量齐观，显然有不妥之处，因此，20世纪80年代，人们提出了疾病的轮状模型，该模式强调了环境与机体的密切关系。如图3-2所示，机体占据轮轴的位置，其中的遗传物质有重要作用，外围轮子表示环境，环境包括生