人 用 药 物 注 册 技 术 要 求 国 际 协 调 会 议 (ICH)
ICH 三 方 协 调 指 南
原料药的优良制造规范（GMP）指南
ICH 指导委员会 2000 年 11 月 10 日按 ICH 规程第 4 步建议采用
本指南根据 ICH 规程由合适的 ICH 专家工作组起草并经向法规部门咨询。在 规程的第 4 步，建议欧洲共同体、日本和美国的药政部门采用其最终的草案。
原料药 GMP 指南（确保准确是大家最关心的）
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Q7 文件沿革
新版 2005 年 11 月 Q7
第一版 Q7A
沿革
日期 2000.7.19
ICH 指导委员会按 ICH 规程第 2 步提交公众讨论. Current Step 4 version
Q7A
ICH 指导委员会按 ICH 规程第 4 步建议采用
2000.11.10
Q7
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目录
1. 引言 1.1 目的 1.2 法规的适用性 1.3 范围 2.质量管理 2.1 总则 2.2 质量部门的责任 2.3 生产作业的职责 2.4 内部审计（自检） 2.5 产品质量审核 3. 人员 3.人员的资质 3.2 人员卫生 3.3 顾问 4. 建筑和设施 4.1 设计和结构 4.2 公用设施 4.3 水 4.4 限制 4.5 照明 4.6 排污和垃圾 4.7 卫生和保养 5. 工艺设备 5.1 设计和结构 5.2 设备保养和清洁 5.3 校验 5.4 计算机控制系统 6. 文件和记录 6.1 文件系统和质量标准 6.2 设备的清洁和使用记录 6.3 原料、中间体、原料药的标签和包装材料的记录 6.4 生产工艺规程（主生产和控制记录） 6.5 批生产记录（批生产和控制记录） 6.6 实验室控制记录 6.7 批生产记录审核 7. 物料管理 7.1 控制通则 7.2 接收和待验 7.3 进厂物料的取样与测试 7.4 储存 7.5 复验 8. 生产和过程控制 8.1 生产操作 8.2 时限 8.3 工序取样和控制 8.4 中间体或原料药的混批 8.5 污染控制 9. 原料药和中间体的包装和贴签
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9.1 9.2 9.3 9.4
总则 包装材料 标签发放与控制 包装和贴签操作
10.储存和分发 10.1 入库程序 10.2 分发程序 11.实验室控制 11.1 控制通则 11.2 中间体和原料药的测试 11.3 分析方法的验证 11.4 分析报告单 11.5 原料药的稳定性监测 11.6 有效期和复验期 11.7 留样 12.验证 12.1 验证方针 12.2 验证文件 12.3 确认 12.4 工艺验证的方法 12.5 工艺验证的程序 12.6 验证系统的定期审核 12.7 清洗验证 12.8 分析方法的验证 13.变更的控制 14.拒收和物料的再利用 14.1 拒收 14.2 返工 14.3 重新加工 14.4 物料与溶剂的回收 14.5 退货 15.投诉与召回 16.协议生产商（包括实验室） 17.代理商、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者和重新贴签者 17.1 适用性 17.2 已分发的原料药和中间体的可追溯性 17.3 质量管理 17.4 原料药和中间体的重新包装、重新贴签和待检 17.5 稳定性 17.6 信息的传达 17.7 投诉和召回的处理 17.8 退货的处理 18. 用细胞繁殖/发酵生产的原料药的特殊指南 18.1 总则 18.2 细胞库的维护和记录的保存 18.3 细胞繁殖/发酵 18.4 收取、分离和精制 18.5 病毒的去除/灭活步骤
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19. 用于临床研究的原料药 19.1 总则 19.2 质量 19.3 设备和设施 19.4 原料的控制 19.5 生产 19.6 验证 19.7 变更 19.8 实验室控制 19.9 文件
20. 术语
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1. 引言 1.1 目的 本文件旨在为在合适的质量管理体系下制造活性药用成分（以下称原料药）提供 GMP 指南。以确保原料药符合预期的或应当具有的质量特性与纯度要求。 本指南中所指的“制造”包括物料接收、生产、包装、重新包装、贴签、重新贴 签、质量控制、放行、原料药的储存和销售及其相关控制的一系列活动。本指南 中， “应当”一词表示“只要遵循，肯定符合 GMP”的各种建议。也可以采用其 他方法和手段，只要他们能满足实际情况的具体需求。本指南中的“现行优良生 产管理规范（cGMP） ”和“优良生产管理规范（GMP） ”二者目标是等同的。 本指南在总体上未涉及生产人员的安全问题，亦不包括环保方面的内容。这方面 的管理是生产者固有的责任，应按国家有关法律法规管理。 本指南无意详述注册/登记备案的要求、修改药典的要求。鉴于药品上市/制造授 权或药品申请的情况，本指南不左右药政管理部门在审批原料药注册/登记备案 方面的要求。注册/登记备案中的所有承诺必须做到。 1.2 法规的适用性 在世界范围内， 作为原料药的物质的法定分类存在差异。 不管在哪个国家或地区， 当某种物料被称为原料药用于药品生产时，均应实施本指南。 1.3 范围 本指南适用于人用药品（医疗用品）所用原料药的生产。它适用于无菌原料药在 灭菌前的各个步骤，不包括无菌原料药的灭菌和无菌操作过程。这些操作应符合 所在国或区域的 GMP 指南。 本指南所适用的原料药包括通过化学合成、提取、细胞培养/发酵，自然资源利 用或由这些工艺组合而生产的原料药。对细胞培养/发酵生产的原料药的特殊指 南，在第 18 章论述。 本指南不不适用于疫苗、 完整细胞、 全血和血浆、 血和血浆的衍生物 （血浆成分） 和基因治疗的原料药。但是适用于以血或血浆为原料生产的原料药。应当说明， 各种细胞基底（哺乳动物、植物、昆虫或微生物的细胞、组织或包括转基因动物 在内的动物资源）及其前几道生产操作，可能应遵循 GMP 规范，但它们并未包 括在本指南之内。另外，本指南不适用于医用气体、待包装药品（例如散装的片 剂和胶囊）和放射性药品。
本指南第 19 章只适用于临床实验用药（研究用医疗产品）的原料药生产。 “原料药的起始物料”是指一种原料、中间体或用来生产该原料药的一种活性原 料成分（其关键结构将进入原料药中） 。原料药的起始物料可以是市售的、按合 同或商业协议从一个或多个供应商处购得的，也可以是由企业自制的。原料药的 起始物料具有确定的化学性质和结构。 生产企业应当有文件说明原料药的生产起点并阐明该起点的理由。 对于合成工艺 而言，就是“原料药的起始物料”开始加工的那一点。对其他工艺（如：发酵， 提取，纯化等）原料药加工的起点，应根据具体情况分别阐述。表 1 给出了原料 药的起始物料引入工艺过程的起点指南。 从这步开始的中间体和/或原料药生产的各步操作，应当符合本指南的有关要求。 这包括对原料药质量有影响的关键工艺步骤进行验证。但是，应当注意的是厂商 选择某一步骤进行验证，并不一定意味着将该步骤定为关键步骤。 本指南通常适用于表 1 中加灰色步骤，这并不是说表中所示的各步均必须完成。 原料药生产中的 GMP 要求应当随着工艺的进行，从原料药生产的前几步到最后
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几步，精制和包装，越来越严格。原料药的物理加工，如制粒、包衣或粉碎（例 如制粉、微粉化）均应符合本指南。 本指南不适用于原料药生产起点以前的各步操作。
表 1: 原料药生产中本指南适用工序的说明
生产类型 化学品的生产 从动物源得到的原料 药 从植物源提取的原料 药 草药提取物用作原料 药 由粉碎的或粉末状草 药组成的原料药 生物技术：发酵/细胞 培养 “经典” 发酵生产原 料药 植物的收集和/或培养 和收获 主细胞库和工作细胞 库的建立 细胞库的建立 细胞库的维护 细胞引入发酵 分离和纯化 物理加工和包装 工作细胞库的维护 细胞培养和/或发酵 分离和纯化 物理加工和包装 切割/粉碎 物理加工和包装 植物的收集 切割和初步提取 本指南适用的生产工艺步骤（灰色背景） 原料药起始物料的生 产 器官、分泌物或组织 的收集 植物的收集 加工原料药起始物料的 工序 切割、混合和/或初步加 工 切割和初步提取 加工原料药起始物料的 工序 加工原料药起始物料的 工序 进一步提取 物理加工和包装 分离和纯化 物理加工和包装 分离和纯化 物理加工和包装 中间体的生产 分离和纯化 物理加工和包装
GMP 的要求增加
2．质量管理 2.1 原则 2.10 参与原料药生产的每一个人都应当对质量负责。 2.11 每一个生产企业都应当以文件的形式建立有效的质量管理体系并予以实 施。质量体系要求全体管理人员和操作人员积极参与。 2.12 质量管理体系应当包括组织机构、各种规程、工艺和资源，以及确保原料 药符合预期质量与纯度要求所必需的一系列活动。 所有与质量相关的活动都应有 详细规定，并有相应的文件和记录。 2.13 应当设立一个独立于生产部门的质量部门，同时履行质量保证(QA)和质量 控制 (QC)的职责。其形式依照组织机构的规模大小，可以是分开的 QA 和 QC 部门，或者只是一个人或一个小组。 2.14 应当指定专人授权发放中间体和原料药。 2.15 所有有关质量的活动均应当及时记录。 2.16 任何偏离既定规程的情况都应当以文字形式记录并做出解释。关键性偏差 应当进行调查，调查及其结果均应记录在案。 2.17 除建立了适当的系统，可允许有条件使用外(如 10.20 条款所述的待检情况 下的使用，或是原料或中间体在等待评价结束时的使用） ，在质量部门对物料完 全结束评价之前，任何物料都不得发放或投入使用。 2.18 应当建立各种有关的制度和规程，以便确保公司管理层能及时得到有关药 政检查、严重的 GMP 缺陷、产品缺陷及其相关活动（如质量投诉，召回，药监 部门的管理措施等）的信息。
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2.2 质量部门的职责 2.20 质量部门应当参与与质量有关的一切活动。 2.21 质量部门应当审核并批准所有与质量有关的文件。 2.22 独立的质量部门的主要职责不应当委派给他人。应以书面文件形式详细阐 明质量部门的职责，质量部门的职责通常包括以下各项，但不限于： 1. 所有原料药的放行与否决。非本企业使用的中间体的放行与否决； 2. 建立原材料、中间体、包装材料和标签的放行与拒收系统； 3. 在决定原料药放行前，审核已完成的关键步骤的批生产记录和实验室控制记 录； 4. 确保各种重大偏差已进行调查并已解决； 5. 批准所有的质量标准和主工艺规程； 6. 批准所有与原料药和中间体质量相关的各种规程； 7. 确保进行内部审计（自检） ； 8. 批准中间体或原料药的委托生产商； 9. 批准对中间体或原料药质量可能造成影响的各种变更； 10. 审核并批准验证方案和报告； 11. 确保对质量相关的投诉进行调查并解决； 12. 确保确立有效的体系，用于关键设备的维护，保养和校验； 13. 确保物料都经过了适当的检验并有检测报告； 14. 确保有稳定性数据支持中间体或原料药的复验期或有效期和储存条件； 15. 对产品质量情况进行回顾及审核（详见 2.5 节） 。 2.3 生产部门的职责 应当以文件形式阐述生产部门的职责，通常包括，但不限于以下内容： 1. 按书面程序起草、审核、批准和分发中间体或原料药的各种生产规程； 2. 按照已批准的生产规程生产原料药或者中间体； 3. 审核所有的批生产记录确保记录完整并已签名； 4. 确保所有的生产偏差都已报告、评价，关键的偏差已做了调查，并有结论和 记录； 5. 确保生产设施已清洁，并在必要时消毒； 6. 确保进行必要的校验，并有记录； 7. 确保厂房和设备的维护保养，并有记录； 8. 确保验证方案和报告的审核与批准；
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9. 对产品、工艺或设备的变更做出评估； 10. 确保新的（或经过改造的）生产设施和设备通过确认。 2.4 内部审计（自检） 2.40 应当按照批准的计划进行定期的内部审计，以确认符合原料药 GMP 要求。 2.41 自检结果及整改措施应当形成文件，并报公司管理层。讨论决定的整改措 施应当及时、有效地完成。 2.5 产品质量回顾 2.50 应定期对原料药的质量进行回顾性审核，以确认工艺的一致性。此种审核 通常应当每年进行一次，并有记录，内容至少包括： ● ● ● ● ● ● ● 关键过程控制以及原料药关键测试结果的汇总及分析； 所有检验结果不符合既定质量标准的产品批号的汇总及分析； 所有关键的偏差/不符合项及有关调查的汇总及分析； 任何工艺或分析方法变更情况的汇总及分析； 稳定性考察结果的汇总及分析； 所有与质量有关的退货、投诉和召回的汇总及分析； 整改措施充分与否的汇总及分析。
2.51 应当对质量回顾性审核结果进行评估，以做出是否需要采取纠偏措施或需 要进行再验证的结论。应有文件和记录阐明此类纠偏措施的理。讨论决定了的整 改措施应当及时、有效地完成。 3. 人员 3.1 人员的资质 3.10 应当配备足够数量的受过适当教育、培训并具有一定经验的人员从事原料 药和中间体的生产和管理。 3.11 从事原料药和中间体生产的所有人员的职责应当有详细的书面规定。 3.12 人员的定期培训应当由适当资质（格）的人员承担，内容至少应当包括员 工所从事工作的岗位操作和相关的 GMP。应有培训记录并应存档。应定期对培 训情况进行评估。 3.2 人员的卫生 3.20 人员应当养成良好的卫生和健康习惯。 3.21 人员应当穿着适合其所从事生产操作的清洁工作服并在必要时更换。必要 时头、脸、手和臂还应采取其它保护性用品，以免原料药和中间体受到污染。 3.22 人员应当避免直接接触中间体或原料药。 3.23 吸烟、吃、喝、咀嚼及存放食品仅限于与生产区隔开的指定区域。 3.24 患传染性疾病或身表有开放性创伤的人员不应当从事危及原料药质量的生 产活动。在任何时候，任何经临床检查或经观察患有危及到原料药质量的疾病或 开放性创伤的人员均应调离生产作业，直到健康状况已恢复，或者有资质的医务 人员确认该员工不会危及到原料药的安全性和质量。 3.3 顾问 3.30 中间体或原料药生产和控制的顾问应当具备适当的学历，受过培训并有相 应的经验，能胜任所承担的工作。 3.31 顾问的姓名、地址、资质和提供服务的类型都应记录在案。
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各科常用针剂 YKK standardization office【 YKK5AB- YKK08- YKK2C- YKK18】
脑血管用药： 1、注射用三磷酸胞苷二钠：用于颅脑外伤后综合症及其遗症的辅助治疗。 2、盐酸川芎嗪：用于闭塞性脑血管疾病，如脑供血不足、脑血栓形成、脑栓塞等。 3、复方樟柳碱注：用于缺血性视神经、视网膜、脉络膜病变。 4、注射用盐酸赖氨酸：治疗颅脑外伤、慢性脑组织缺血、缺氧性疾病的脑保护剂。 5、胞磷胆碱氯化钠：辅酶，用于急性颅脑外伤和脑手术后意识障碍。 6、注射用奥扎格雷钠：用于治疗急性血栓性脑梗死和脑梗死所伴随的运动障碍。 7、盐酸罂粟碱：用于治疗脑、心及外周血管痉挛所致的缺血，肾、胆或胃肠道等内脏痉挛。 8、注射用脑蛋白水解物：用于颅脑外伤、脑血管病后遗症伴有记忆减退及注意力集中障碍的症状改善。治疗痴呆及改善颅脑损伤后功能障碍。 9、注射用肌氨肽苷：脑血管意外引起的瘫痪；周围神经疾患引起的肌肉萎缩。 10、盐酸丁咯地尔：①外周血管疾病②慢性脑血管供血不足引起的症状：眩晕、耳鸣、智力减退、记忆力或注意力消退、定向障碍等。 11、注射用吡拉西坦：是用于急慢性脑血管病、脑外伤、各种中毒脑病等多种原因所致的记忆减退及轻、中度脑功能障碍。也用于儿童智能发育迟缓。 12、奥拉西坦注：用于脑损伤及引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍等症的治疗。 13、注射用长春西汀（又叫润坦）：改善脑梗塞后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种症状。脑血管扩张药。 14、注射用盐酸川芎嗪（又叫川青）：用于缺血性脑血管疾病。 15、奥扎格雷钠：用于治疗急性血栓性脑梗塞和脑梗塞所伴随的运动障碍。 16、复方麝香注：豁痰开窍、醒脑安神。用于痰热内闭所致的中风昏迷。 17、醒脑静注：清热解毒，凉血活血，开窍醒脑。 18、甲钴胺注（安痛定）：①用于周围神经病②因缺乏B12引起的巨幼红细胞性贫血的治疗。 19、依达拉奉注：用于改善急性脑梗死所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。 20、尼莫地平注：预防和治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血后脑管痉挛引起的缺血性神经损伤。 21、注射用灯盏花素（培斯汀）：活血化瘀，通络止痛。用于中风及其遗症，冠心病，心绞痛。 心血管用药： 1、注射用单硝酸异山梨酯：治疗心绞痛,与洋地黄或利尿剂合用治疗慢性心力衰竭。 2、丹参酮ⅡA磺酸钠注射液：用于冠心病、心绞痛、心肌梗死的辅助治疗。 3、注射用硝普钠：①高血压急症②急性心力衰竭。 4、注射用葛根素：冠心病、心绞痛、心肌梗塞，视网膜动、静脉阻塞，突发性耳聋。 5、银杏达莫注射液：适用于预防和治疗冠心病、血栓栓塞性疾病。 6、注射用灯盏花素（培斯汀）：活血化瘀，通络止痛。用于中风及其遗症，冠心病，心绞痛。 7、硝酸甘油注射液：用于冠心病心绞痛的治疗及预防，也可用于降低血压或治疗充血性心力衰竭。 8、环磷腺苷葡胺注射液：用于心力衰竭、心肌炎、病窦综合征、冠心病及心肌病，也可用于心律失常的辅助治疗。
作用系统药品通用名商品名说明书指定溶媒静脉注射/滴注时间备注 感染疾病用药阿莫西林钠舒巴坦钠0.9%NS 100ml 不少于30分钟 哌拉西林钠他唑巴坦 钠 5%GS,0.9%NS 250ml 至少30分钟 哌拉西林钠舒巴坦钠 头孢地秦钠 Iv：灭菌注射用水4-10ml Ivdrip:注射用水、生理盐水 或林格氏液40ml Iv：3-5分钟 Ivdrip：20-30分钟 头孢替安适量5%GS、0.9%NS或氨基酸30分钟内 头孢曲松钠 Iv :灭菌注射用水5-10ml Ivdrip:5%GS,,10%GS,0.9%NS 6%~10%羟乙基淀粉 100-250ml 至少30分钟 头孢曲松钠 严禁与含钙 的溶液配伍头孢唑肟钠 10%GS、电解质注射液或氨基 酸注射液 30分钟～2小时 头孢哌酮钠舒巴坦钠5%GS,0.9%NS 50-100ml 30～60分钟 氨曲南 5%GS,10%GS,0.9%NS,林格氏 液 30～60分钟 浓度不得超 过2% 阿米卡星 5%GS,0.9%NS或其他灭菌稀 释液 30～ 60分钟内缓慢 滴注 奈替米星5%GS,0.9%NS 1.5～2小时内 环丙沙星不少于30分钟 左氧氟沙星 每100ml不得少于60 分钟 阿奇霉素 5%GS,0.9%NS 250ml或 500ml 至少1小时 最终阿奇霉 素浓度为1～ 2.0mg/ml 克林霉素磷酸酯5%GS,0.9%NS 每100ml滴注时间不 少于30分钟 稀释成浓度 ≦6mg/ml。小 于4个月的新 生儿慎用 硫酸妥布霉素注射液5%GS,0.9%NS 30~60分钟内滴完（滴 注时间不可少于20分 钟 稀释成浓度 为1mg/ml （0.1%）溶液甲硝唑 滴注速度宜慢，一次滴 注时间应超过1h。
长春西汀注射液 适应症为改善脑梗塞后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种症状。加入0.9%氯化钠注射液500ml或5%葡萄糖注射液500ml 内，缓慢滴注(滴注速度不能超过80滴/分钟). 奥拉西坦注射液 适应症为用于脑损伤及其引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍的治疗。5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液中 小牛血清去蛋白注射液 改善脑部血液循环和营养障碍性疾病(缺血性损害、颅脑外伤)所引起的神经功能缺损。 2.末稍动脉、静脉循环障碍及其引起的动脉血管病，腿部溃疡。 3.皮肤移植术；皮肤烧伤、烫伤、糜烂；愈合伤口(创伤、褥疮)；放射所致的皮肤、粘膜损伤。300ml5％葡萄糖或0.9％氯化钠注射液中静脉滴注 灯盏花素注射 活血化瘀，通脉止痛。用于中风后遗症，冠心病，心绞痛。葡萄糖注射液 血塞通注射液 活血祛瘀，通脉活络。用于中风偏瘫、瘀血阻络证；动脉粥状硬化性血栓性脑梗塞、脑栓塞、视网膜中央静脉阻塞见淤血阻络证者。葡萄糖注射液 天麻素注射液
用于神经衰弱、神经衰弱综合症及血管神经性头痛等症（如偏头痛、三叉神经痛、枕骨大神经痛等）亦可用于脑外伤性综合症、眩晕症如美尼尔病、药性眩晕、外伤性眩晕、突发性耳聋、前庭神经元炎、椎基底动脉供血不足等。5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液 葛根素注射液 可用于辅助治疗冠心病、心绞痛、心肌梗死、视网膜动、静脉阻塞、突发性耳聋。5%葡萄糖注射液 丹参川芎嗪注射液，适应症为用于闭塞性脑血管疾病，如脑供血不全、脑血栓形成，脑栓塞及其他缺血性心血管疾病，如冠心病的胸闷、心绞痛、心肌梗塞、缺血性中风、血栓闭塞性脉管炎等症。葡萄糖注射液. 胞二磷胆碱注射液 用于治疗急性颅脑外伤和脑部手术后的意识障碍。对脑中风所致的偏瘫可逐渐恢复四肢的功能，亦可用于其他中枢神经系统急性损伤引起的功能和意识障碍。葡萄糖注射液 注射用盐酸吡硫醇本品适用于脑外伤后遗症、脑炎及脑膜炎后遗症等的头晕胀痛、失眠、记忆力减退、注意力不集中、情绪变化的改善；亦用于脑动脉硬化、老年痴呆性精神症状。 苦碟子注射液功能活血止痛、清热祛瘀。用于瘀血闭阻的胸痹，证见：胸闷、心痛，口苦，舌暗红或存瘀斑等。适用于冠心病、心绞痛见上述病状者。亦可用于脑梗塞者。葡萄糖或0.9%氯化钠注射 甲钴胺注射液适应症为用于周围神经病。因缺乏维生素B12引起的巨
合肥市药化生产和特药经营日常监督检查信息通告（2018年8月） 序号检查 时间 检查企业 名称 检查 范围 检查 人员 检查情况采取的措施 备注 发现的主要问题 检查 结论 整改 停产 整改 暂控 或收 回证 书 1 07月 19-20 日 合肥久联 制药有限 公司 片剂（含 激素、不 含性激 素）、硬胶 囊剂 戴芙蓉 刘洪林 王玮 李程 主要缺陷：3项，一般缺陷：10项 主要缺陷：3项 1、生产工艺变更未受控：①别嘌醇片原注册工艺采用 V型混合机总混，现实际生产采用二维运动混合机总 混，企业未对变更前后产品质量进行比对研究；②阿司 匹林肠溶片总混时间由60分钟变更为30分钟，增加 了2个包衣处方，企业进行了工艺验证，未对上述2 个产品工艺、处方变更后产品质量进行比对研究，且未 按注册管理办法的规定对包衣处方变更进行报批。2、 QC检验人员数量和履历与生产经营规模不匹配：（1） 实验室现有QC人员过少，专职检验人员仅有3人，从 事时间分别为1年、4个月、2个月，QC人员变动较 大，对检验相关知识掌握不够；（2）检验人员对高效液 相含量测定项下重复性试验理解不到位，如将含量测定 时两份对照品共进样7针的RSD作为重复性的判定依 据。（3）高效液相色谱法检测有关物质实验时，方法设 置不够准确，有些积分不够合理，空白溶剂峰未被扣除， 如别嘌醇有关物质；有多个报告图谱显示空白试验图谱 异常（有样品主峰），如批号为20180401的萘普生胶 囊。（4）辅料乙醇用气相色谱法检验挥发性杂质项目时， 基本符 合 限期整 改
峰定位不准确，通过图谱无法确定为何种挥发性杂质。（5）现场查阅检验记录中，有多处随意涂改，未按规定执行修改。3.接受境外委托加工的阿司匹林片（规格0.5g）未按要求进行备案。 一般缺陷：10项 1.生产人员和空调岗位人员培训不到位，对岗位的操作要求不熟悉：压片岗位人员将压片过程中称重后药片放回到产品中；原料存放间人员将内包材与原辅料混放在一起；空调岗位操作人员对JKW-0.5JK3空调净化系统（中间体站用）回风温度显示温度为30.2℃，中效压差显示为12pa，小于规定的初始压差30pa；JKW-15空调净化系统初效初始压差已超出压差计的最大量程的情况未进行处置； 2.仓库未进行分区，原辅料、内包材、成品混放； 3.厂房维护不够：激素车间制粒间、瓶包间、公用走廊地面损坏；激素车间地漏液封浑浊、制浆间地漏内有爬虫；普通制剂车间部分功能间地漏未液封； 4.纯化水储罐不密封；总送水管路上安装有0.22μm过滤器；回水流速无监控； 5.普通固体制剂车间男女二更间与外界的压差分别为5pa和2pa；普通制剂车间中间站、压片间等主要功能间湿度为70%； 6.批号20180102醋酸地塞米松片制粒岗位未按照生产工艺要求进行等量递增混合操作；阿司匹林肠溶片现行生产工艺规程规定的收率为98.0-102.0%，批号20170913阿司匹林肠溶片批生产记录中规定收率的参数为 95-100.5%。7.2017年醋酸地塞米松片产品质量回顾报告中部分批次成品收率超出企业内控标准规定，未进行分析；阿司匹林肠溶片2017年质量年度回顾中，加速试验含量呈现明显下降趋势未引起重视。8.微波消解仪（前处理设备）与原子吸收分光光度计（精密仪器）
长春西汀注射液处方与关键工艺研究 发表时间：2017-11-09T14:33:07.573Z 来源：《医药前沿》2017年11月第32期作者：廖军 [导读] 长春西汀注射液是在长春花中提出长春胺，并通过化学降解工艺的技术处理。 （海南皇隆制药股份有限公司海南海口 570311） 【摘要】对长春西汀注射液制药工艺进行了系统性的分析，总结了长春西汀注射液药物处方，认识到了制药工艺，核心目的是通过关键工艺项目的研究，保证制药工艺的科学性，从而为药物制备提供有效支持。 【关键词】长春西汀注射；制药工艺；关键技术 【中图分类号】R969.4 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）32-0361-02 长春西汀注射液是在长春花中提出长春胺，并通过化学降解工艺的技术处理，降低长春胺中的毒副作用，全面增强药理的整体活性。并在最终程度上形成长春西汀，其作为一种植物源性单分子化合物，可以改善患者大脑血液循环，并促进大脑的能量代谢问题。通过该种药物的研制，可以预防并治疗脑动脉硬化症状以及脑出血后遗症等，同时，也具有抗衰老、改善老年患者听觉及视觉功能的作用。在现阶段临床医学中具有较为良好的发展前景。但是，在现阶段制药工艺中，由于长春西汀不与水相溶，只有通过酸碱的调节，才可以实现水解。因此，文章在研究中，对长春西汀注射液的制药工艺进行了分析，旨在保证注射剂质量的稳定性。 1.长春西汀注射液药物处方及药理作用 1.1 长春西汀注射液药物处方 长春西汀注射液的药物处方主要包括了长春西汀5g、焦亚硫酸钠1g、维生素C1g、10%枸橼酸适量以及1mol·L-1的氢氧化钠适量以及山梨醇80g。采用注射用水定容，使溶液总量达到1000ml，并采用终端灭菌方式。通过该种药物的运用，可以有效改善患者脑梗塞后遗症，降低脑出血后遗症以及脑动脉硬化等症状出现的概率。同时，在该药理背景下，可以增强患者的代谢、保护神经系统的功能，实现对患者血液循环的有效改善[1]。 1.2 长春西汀药理作用 1.2.1增强患者代谢功能在长春西汀药理分析中，可以有效改善患者的脑组织代谢以及能量代谢，而且也可以增加脑动脉的血流量以及携氧量，改善患者脑组织的代谢状态，同时，在该种背景下，也可以促进患者的脑组织摄取以及葡萄糖的利用率，实现ATP的有效生成。 1.2.2改善血液的循环而且在选择性抑制PDE1内容，改善血管的扩张力，从而降低血管中的阻力。同时在该种治疗背景下，也可以有效增强并改变红细胞的变形功能，从而使其顺利通过痉挛毛细血管，为组织提供血液及氧份。在血液快速稀释中，需要降低血液粘稠度。患者在运用长春西汀3～5天之后，其血液的循环系统会呈现出明显的变化。 1.2.3药理作用分析中，可以合理保护患者的神经系统，通过对患者直接保护以及修复受损元的分析，提升药理的核心价值。与此同时，在长春西汀药物使用中，可以抑制电压依赖性中的Na+通道以及Ca2+通道，有效避免脑组织在缺血、缺氧状态下继续损伤现象的发生。 2.长春西汀注射液的制药工艺 2.1 质量评价指标及方法确定 PH值的测定。在测定方式分析中，其药物测量的核定需要进行精密度取量的科学问题，加入0.01mol/L的盐酸甲醇溶液稀释成1mL含长春西汀20μg的溶液，并通过紫外光照分析其可见度。同时利用精密性较强的仪器进行长春西汀药品的适量选择，充分保证试剂制作的科学性及合理性[2]。 2.2 实现对有关物质的合理测定 在长春西汀精密度分析中，需要进行精密量取本的适合性，在溶液试剂分析中，需要加入0.01mol/L盐酸溶液进行稀释处理，而且需要制作成为1ml溶液中含有1.0mg的试剂，将其作为试品溶液。同时，需要合理选取长春胺酸乙酯以及长春胺对照品，在加入乙腈将其分别制作成1.0mg的溶液，并将其作为实验分析中的对照组，实现对溶液物质检测的科学性及合理性。而且在精密量取对照液的过程中需要及时调节仪器中灵敏度，使试剂中的主成分的峰高达到10%的状态。通常状态下，需要按照长春胺酸乙酯、阿朴长春胺和长春西汀的顺序进行药物的配置，从而为药物的制药工艺分析提供有效支持。在精密度量取的过程中，需要相关人员按照各个溶液的特点，分别选择溶液20μL 的分量，将其注入到液相色谱仪器之中，实现对色谱分峰保留的稳定控制。同时，在对供试品溶液色谱图分析中，需要将分峰时间保持在0.2以外的峰外，并在此基础上按照量取以及对照液的成分进行物质的合理测定，保证计量技术的科学性及合理性[3] 。 2.3 长春西汀注射液的制药工艺 在长春西汀制药的过程中需要认识到以下几种工艺形式：（1）选择新鲜、适量以及冷却的注射用水，分别加入处方量维生素C以及枸橼酸，在搅拌到完全澄清的状态时，再加入长春西汀进行搅拌，至到完全溶解的状态，然后在缓慢的加入氢氧化钠进行溶解，将溶液的PH 值调节到3.5左右的状态。（2）在溶液中加入处方量焦亚硫酸钠与山梨醇溶解。然后进行搅拌，在溶解之后加入0.05%的针用活性炭，室温搅拌，大约搅拌30min，然后将溶液中的活性炭过滤掉，准确测定长春西汀的含量。（3）通过对长春西汀含量的测定，补全注射用水，使用0.22μm过滤膜进行过滤处理，然后按照每瓶溶液2ml的容量进行灌装，充氮封口。在封口结束之后将其放在121℃的环境下，进行热压灭菌15min，保证溶液制药工艺的合理性[4]。 3.结束语 总而言之，在现阶段长春西汀药物工艺分析中，需要将其药物处方方式、药物制药工艺以及药物制药评价指标进行综合分析，完善药物治疗的基本方式，保证长春西汀制药的科学性及合理性，从而为药物处方及关键工艺的分析提供来良好支持。 【参考文献】 [1]李冉冉，徐鸿华.长春西汀注射液治疗后循环缺血性眩晕的临床疗效[J].中国现代应用药学，2015，（01）：104-107. [2]项连女.长春西汀注射液致严重不良反应1例[J].中国药师，2015，（02）：286-287.
文 / 蔡德山 在国内医药市场中，中枢神经类药物是品种繁多的一类药物，主要包括脑循环与促智类药物、抗老年性痴呆药物及帕金森药物、抗癫痫药物、抗惊厥药和其他神经系统用药。在与全球医药市场逐渐接轨的推动下，我国医药水平有了大幅提高，在新药不断问世、医疗保障体系全面覆盖、人们保健费用投入加大等多种因素的带动下，中枢神经系统用药市场已得到快速增长。 摘 要 关键词 脑神经保护和循环代谢改善；脑循环代谢保护剂；市场研究 随着老龄化社会的发展，全球神经类药物市场呈现出快速增长的态势。据IMS Health报告显示，2007年世界领先500强畅销药物市场中，神经系统用药已达到了341.94亿美元，同比上一年增长了25.77%，2008年神经系统用药金额已达到400亿美元左右，比五年前增长了近两倍，成为全世界最具挑战性和经济收益最为丰厚的市场。 根据中国药学会科技发展中心提供的数据，2008年22个城市样本医院神经系统用药已超过了45亿元，比上一年同期增长了30.25%，是增长率超过30%的五大类药物之一，占全部用药的8.47%，是临床应用发展最快的一类药物。中枢神经类药物所涉及的品种较多，近两年，已从起步阶段步入了成长期。其中，影响脑血管、脑代谢和促进智力类药物占据了较大份额。神经镇痛类、抗癲痫类、抗阿尔茨海默病、抗帕金森、镇静催眠和抗惊厥类也已成为医院临床中较为重视的品种，推算我国中枢神经类药物市场已突破了100亿元大关。1 需求拉动市场 在中枢神经系统疾病中，脑卒中已是人类的主要死因之一，也是影响我国老年人健康的主要杀手。脑卒中是一种突发性脑血管循环障碍疾病，主要包括缺血性中风（短暂性脑缺血发作、动脉粥样硬化性血栓性脑梗塞、腔隙性脑梗塞、脑栓塞）、出血性中风（脑出血、蛛网膜下腔出血）、高血压脑病和血管性痴呆四大类。 目前，全球每年死于卒中的病人已达570多万人。我国属于脑卒中高发性国家，疾病死亡人数居世界首位。中国卫生部公布的第三次全国死因调查结果显示，脑血管病已占死亡总数的22.45%。我国每年新发生的脑卒中已达250万例，而每年死于脑卒中者为150万人，尚在存活的卒中病人约在为750～800万人，其中3/4患有不同程度的后遗症。与此同时，脑血管疾病的发病率还呈现出不断上升和年青化的趋势。 脑循环代谢保护剂市场快速增长
通用名：长春西汀氯化钠注射液 商品名：杰力纾 英文名称：Vinpocetine Sodium Chloride Injection 汉语拼音：Changchunxiting Lü hua na Zhusheye 【成份】本品主要成份是长春西汀，其化学名称为乙基阿朴长春胺-22-醋酸乙酯。 【性状】 本品为无色的澄清液体。 【适应症 改善脑梗塞后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种症状。 【规格】 100ml:长春西汀10mg与氯化钠0.9g。 【用法用量】 静脉滴注。开始剂量每天20mg，以后可根据病情可增至30mg。每日剂量可分一次或两次静脉缓慢滴注。【不良反应】 1.过敏症：有时可出现皮疹，偶有荨麻疹、瘙痒等过敏症状，若出现此症状应停药。 2.精神神经系统：有时头疼、眩晕、偶尔出现困倦感，侧肢的麻木感、脱力感加重。 3.消化道：有时恶心、呕吐、也偶尔出现食欲不振、腹痛、腹泻等症状。 4.循环器官：有时可出现颜面潮红，头昏等症状。 5.血液：有时可出现白细胞减少。 6.肝脏：有时可出现转氨酶升高，偶尔也出现碱性磷酸升高和黄疸等。 7.肾脏：偶尔可出现血尿素氮升高。 【禁忌】 1.对本品过敏者禁用； 2.颅内出血急性期者禁用； 3.严重缺血性心脏病、严重心律失常者禁用。 【注意事项】 1.本品应在医生指导下使用。 2.肝肾功能减退者应酌情减量。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 孕妇或已有妊娠可能的妇女禁用。哺乳期妇女慎用，必须使用时应停止哺乳。 【儿童用药】 不推荐使用。 【老年用药】 肝肾功能减退者应酌情减量。 【药物相互作用】 尚不明确。
尚不明确。 【药理毒理】 药理作用：本品对大脑血管有选择性作用。通过增加脑血流量，改善大脑氧的供给。 毒理作用：尚未见注射给药的毒性资料。 重复给药：大鼠连续5周分别经口给予本品5、25、125、625mg/kg,两组高剂量使动物体重的增长受到抑制，动物摄水量增加，肝脏和肾脏重量增加，肾上腺皮质囊状带中微小脂质滴增多；在625mg/kg组，出现了可能由于本品代谢物所致的尿、粪便颜色变黑，甲状腺和肾上腺重量增加，甲状腺滤泡上皮肥大等。以上变化在停药后恢复。本试验的无毒性剂量为25mg/kg.大鼠连续26周每日经口给予本品5、20、80mg/kg,大剂量组动物出现了一过性体重增长的抑制和肝脏重量的增加，在雄性大鼠中还出现了肾小管上皮轻度肿大和变性，但血液生化学指标未见异常改变。犬连续6个月每日经口给予本品5、25mg/kg,未见动物死亡，血液生化学检查、组织学检查未见异常改变。 生殖毒性：大鼠妊娠前和妊娠后经口给予本品25～125mg/kg/日，未见到雌性大鼠繁殖能力和胎仔发育出现异常，但高剂量组的动物出现体重增长的抑制，肝脏、肾脏及肾上腺重量的增加。大鼠器官形成期，经口给予本品5、25、125mg/kg/日，大剂量组出现胎仔死亡增加和发育抑制；家兔器官形成期经口给予本品1、5、25、125mg/kg/日，5mg/kg/日剂量以上给药组动物出现流产。两种动物的活仔皆无异常。也未见致畸作用。大鼠试验结果表明，本品可通过乳汁分泌，若必须使用本品时，应终止哺乳。 【药代动力学】尚不明确 【贮藏】遮光，密闭，在阴凉处干燥处保存（0-20℃）。 【包装】玻璃输液瓶装；100ml×80瓶/箱。 【有效期】24个月。 【执行标准】WS-889（X-657）-2002 【批准文号】国药准字H20030075
肽类生产单位 1.滨海吉尔多肽有限公司(苏) 原料药(醋酸艾塞那肽、醋酸亮丙瑞林、醋酸特利加压素、醋酸兰瑞肽)*** 2.杭州中肽生化有限公司(浙HaT) 原料药胸腺五肽 3.南海朗肽制药有限公司(粤) 外用重组人碱性成纤维细胞生长因子、重组人碱性成纤维细胞生长因子外用溶液 4.中肽生化有限公司(浙) 原料药(醋酸亮丙瑞林) 5.甘肃大得利制药有限公司(甘) 原料药（抑肽酶、绒促性素、胸腺肽溶液、胸腺五肽、生长抑素 6.上海苏豪逸明制药有限公司(沪) 原料药（鲑降钙素、胸腺五肽、醋酸奥曲肽、生长抑素、胸腺法新、特利加压素、缩宫素、依替巴肽、比伐卢定） 7.雅赛利（台州）制药有限公司(浙) 盐酸万古霉素，杆菌肽，杆菌肽锌 8.兰州凯博生物化学技术有限公司(甘) 原料药（胸腺五肽、生长抑素）* 9.上海林叶生物科技有限公司(沪) 原料药（糜蛋白酶、胰激肽原酶） 10.吉林百年汉克制药有限公司() 原料药（人参糖肽）* 11.辽宁丹生生物制药有限公司(辽) 原料药（氨肽素）* 12.靖江市欣源医药科技有限公司(苏) 原料药（云芝糖肽、洛伐他汀） 13.温州生物化学制药厂(浙) 原料药（氨肽素、硫酸软骨素）* 14.兰州大得利生物化学制药(厂)有限公司(甘)
原料药（抑肽酶、绒促性素、胸腺五肽、生长抑素）* 15.山东金城钟化生物药业有限公司(鲁) 原料药（谷胱甘肽）*原料药（甲磺酸伊马替尼）* 16.西安亨通光华制药有限公司(陕) 原料药（甘露聚糖肽）* 17.杭州华津药业股份有限公司(浙) 原料药(胰酶、脑蛋白水解物、促肝细胞生长素溶液、转移因子溶液、胸腺肽溶液、肌氨肽苷、肝水解肽、核糖核酸)*** 18.苏州天马医药集团天吉生物制药有限公司(苏) 原料药(醋酸奥曲肽、胸腺法新、比伐卢丁、醋酸兰瑞肽、醋酸西曲瑞克、特立帕肽、利拉鲁肽、利那洛肽、卡贝缩宫素、醋酸曲普瑞林、醋酸去氨加压素、醋酸特利加压素)*** 19.成都圣诺生物制药有限公司(川) 原料药(左西孟旦、胸腺法新、恩夫韦肽、胸腺五肽、醋酸奥曲肽、生长抑素、醋酸特利加压素、醋酸阿托西班、恩替卡韦、比伐卢定、艾塞那肽、齐考诺肽、奈西立肽、卡贝缩宫素、依非巴特、利拉鲁肽、格拉替雷、加尼瑞克、醋酸去氨加压素、曲普瑞林、亮丙瑞林、戈舍瑞林、缩宫素、胰高血糖素), 20.南京星银药业集团有限公司(苏) 原料药（醋酸阿托西班、卡贝缩宫素、醋酸去氨加压素、特利加压素、胸腺法新、鲑鱼降钙素、生长抑素、醋酸兰瑞肽、比伐卢定、醋酸普兰林肽、艾塞那肽、伐普肽、西曲瑞克、缩宫素、缩宫素溶液、利拉鲁肽、醋酸卡泊芬净、醋酸阿肽地尔、米卡芬净钠、醋酸亮丙瑞林、特利帕肽、醋酸奥曲肽、醋酸戈舍瑞林、依替巴肽、间甲酚、苯酚、醋酸地加瑞克、利那洛肽 21.江苏诺泰生物制药股份有限公司(苏) 原料药(比伐卢定、依替巴肽、胸腺法新、醋酸奥曲肽、醋酸兰瑞肽、盐酸决奈达隆、阿戈美拉汀)*** 22.中鑫东泰（莱阳）纳米基因生物技术有限公司(鲁) 原料药(降纤酶、科博肽)*** 23.四川源生生物药业有限公司(川) 原料药（紫杉肽） 24.山东希力药业有限公司(鲁) 原料药(胰激肽原酶、弹性酶)*** 25.江苏恒新药业有限公司(苏) 原料药(脑蛋白水解物、硫酸软骨素钠、硫酸软骨素钠(供注射用)、氨肽素) 26.辽宁丹生生物制药有限公司(辽) 原料药(氨肽素),
长春西汀注射液2ml:20mg说明书 【适应症】改善脑梗塞后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种症状。 【用法用量】静脉滴注，开始剂量每天20mg,以后根据病情可增至每天30mg。可用本品20─30mg 加入500ml液体内，缓慢滴注。 【不良反应】 1.过敏症：有时可出现皮疹，偶有寻麻疹、瘙痒等过敏症状，若出现此症状应停药。 2.精神神经系统：有时头疼、眩晕，偶尔出现困倦感，侧肢的麻木感，脱力感加重。 3.消化道：有时恶心、呕吐、也偶尔出现食欲不振、腹痛、腹泻等症状。 4.循环器官：有时可出现颜面潮红、头昏等症状。 5.血液：有时可出现白细胞减少。 6.肝脏：有时可出现转氨酶升高，偶尔也出现碱性磷酸酶升高等。 7.肾脏：偶尔可出现血尿素氮升高。 【禁忌】 1.对本品过敏者禁用； 2.颅内出血后尚未完全止血者禁用； 3.严重缺血性心脏病、严重心律失常者禁用。 4.本品含苯甲醇，禁止用于儿童肌肉注射。 【注意事项】 1.本品不可静脉或肌内推注。 2.输液中长春西汀含量不得超过0.06mg/ml，否则有溶血的可能。 3.本品含山梨醇，糖尿病病人应用时注意。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 1.孕妇或已有妊娠可能的妇女禁用； 2.哺乳期妇女慎用，必须使用时应停止哺乳。 【药理作用】 药理作用：本品对大脑血管有选择性作用。通过增加脑血流量，改善大脑氧的供给。 生殖毒性：大鼠试验未见致畸作用。大鼠试验结果表明，本品可通过乳汁分泌，若必须使用本品时，应终止哺乳。 【药代动力学】 本品体内分布广泛，自血浆消除较快，可通过血脑屏障进入脑组织，脑脊液中浓度为血浓度的1/30；可进入胎盘。与人血浆蛋白结合率为66%。肝脏主要代谢产物为阿朴长春胺酸，由肾脏排泄，其药理作用与原形药相似，但药效较低。本品在体内无蓄积倾向。【贮藏】遮光，密闭，在阴凉处（不超过20℃）保存。
药师技能大赛-处方审核题
审核处方题1. 处方审核
处方分析：配伍禁忌 原因：头孢曲松钠与含钙的药品同时静脉给药，可在肺或肾中形成头孢曲松一钙盐的沉淀，从而可导致致死性的不良事件。静脉给药时，应避免头孢曲松钠与含钙的溶液同时使用。如必须联合用药时，应分开使用，之间应有其他静脉输液间隔。 3. 处方审核
处方分析：配伍禁忌 原因：西地那非可能增强单硝酸异山梨酯的降压作用，使发生低血压的风险增加。两药禁忌合用 5. 处方审核 处方分析：配伍禁忌 原因：司来吉兰与氟西汀具有协同作用，合用时，可使中枢神经 系统的5-羟色胺活性增加，导致严重的不良反应，如中枢神经系统毒性或5-HT 综合征，甚至死亡。两药禁忌联用。 6. 处方审核 XXXX 医院处方笺 医保 定点医疗机构编码：04110001 科别：产科门诊 病历号- 00001 xxxx 年xx 月xx 日 姓王性女 年 30 8210001 xxx xxxx 医院处方笺 医保 定点医疗机构编码：04110001 科别：心内科 病历号 00001 xxxx 年xx 月xx 日 姓名 王 XX 性 别 女 年龄 70岁 临 床诊断： 抑郁症 R ： 氟西汀 20mg*28片/合 1合 用法：每日1次，每次20mg （1 片） 8210001 xxx
名 xx 别 龄 岁 临床诊断： 孕10周 先兆流产 过敏试验 R ： 盐酸利托君片（10mg*10∕盒）X 2盒 Sig ：10mg q8h 口服 医师：xxx 医师签 名（盖章）： 821 001 xxx 金额： 审核∕调配签名（签章）： 核对∕发药签名（签章）： 处方分析：遴选药物不适宜 原因：盐酸利托君用于预防妊娠20周的早产，不适用于孕10周的妇女。
急性脑梗死患者选择胞二磷胆碱与长春西汀 发表时间：2017-12-13T11:17:55.063Z 来源：《中国误诊学杂志》2017年第19期作者：成瑞源 [导读] 胞二磷胆碱联合长春西汀应用于急性脑梗死治疗中，效果突出，值得在急性脑梗死临床治疗中推广使用。 陕西省渭南市合阳县人民医院陕西省渭南市合阳县 715300 摘要：目的：分析胞二磷胆碱联合长春西汀治疗急性脑梗死的临床效果。方法：根据随机抽签原则将本院2015年2月-2016年5月接诊的急性脑梗死患者70例分为对照组和观察组。对照组和观察组患者分别采用胞二磷胆碱与氯化钠注射液混合液静脉滴注治疗及胞二磷胆碱与长春西汀静脉滴注治疗，观察两组临床治疗效果。结果：观察组临床治疗总有效率明显高于对照组患者（P<0.05）。结论：胞二磷胆碱联合长春西汀治疗急性脑梗死的临床效果较好，明显改善急性脑梗死症状，指导急性脑梗死的临床诊治及研究。 关键词：急性脑梗死；胞二磷胆碱；长春西汀 急性脑梗死（Acute cerebral infarct），脑部血液供应突然中断，从而引起脑组织死亡。脑梗死包括缺血性脑血管病，是一种常见的神经系统疾病。急性脑梗死具有较高的致残率及致死率，且容易复发。本院2015年2月-2016年5月采取胞二磷胆碱与长春西汀治疗急性脑梗死患者，临床效果明显。现结合本院胞二磷胆碱与长春西汀治疗急性脑梗死患者的情况，将具体研究情况报道如下。 1资料和方法 1.1一般资料 研究对象为本院2015年2月-2016年5月确诊的急性脑梗死患者70例。全部患者通过头颅CT或MRI确诊，排除脑出血。诊断指标满足1996年第4届全国脑血管疾病学术会议通过的《各类脑血管病诊断要点》标准[1]。以随机抽签原则划分全部患者为对照组和观察组，每组各35例。对照组患者中男30例，女5例，年龄50～77岁，合并糖尿病20例，高血压病15例，病程在发病72h内。体质量41-81kg、平均体质量（63.5±12.5）kg。文化程度：初中以下15例，高中10例，大专及以上10例，单身20例，有配偶15例；家庭月收人2000元以下25例，6000元以上10例；观察组患者中男29例，女6例，年龄49～77岁，合并糖尿病19例，高血压病16例，病程在发病72h内。体质量40-82kg、平均体质量（62.5±13.5）kg。文化程度：初中以下14例，高中11例，大专及以上10例，单身19例，有配偶16例；家庭月收人2000元以下19例，6000元以上16例； 1.2方法 全部患者提供常规吸氧支持，维持水及电解质的平衡，接受抗血小板聚集。一些患者给予正常血糖，接受常规血压治疗。 1.2.1对照组治疗方法 对照组患者静脉滴注胞二磷胆碱0.75 g与0.9%氯化钠注射液250 ml的混合液，1次/d，疗程14 d。 1.2.2观察组治疗方法 观察组患者静脉滴注胞二磷胆碱0.5ｇ与5%葡萄糖250ml混合液、长春西汀注射液20mg与0.9%%氯化钠250m混合液，1次/d，疗程14 d。 1.3评价标准 判定疗效：病残程度0级，功能缺损评分减少90%-100%，表示基本治愈；病残程度1-3级，功能缺损评分减少46%-89%，表示显著进步；功能缺损评分减少16%-45%，表示进步；功能缺损评分增加或减少15%，表示无变化[2]。 1.4统计学处理 将本次研究数据输入统计学软件SPSS19.0表格中，以（%）表示计数资料，并予以检验，分析组间项是否存在差异，如，则差异有统计学意义。 2结果 两组治疗前后神经功能缺损评分比较（%） 分析两组治疗前后神经功能缺损评分发现，观察组患者总有效率明显97.14%明显高于对照组患者57.14%，差异有统计学意义 （P=0.007）。两组治疗前后神经功能缺损评分比较如上表所示。 3讨论 缺血性脑卒中（cerebral ischemic stroke，CIS）也就是我们认为的脑梗死（cerebral infarction，CI）。急性脑梗死发病机理，一般因为脑血供动脉粥样硬化及出现血栓，导致管腔不顺畅，引起局灶性急性脑供血缺少，从而引起此病；此外，异常物体通过血液循环至脑动脉或颈部动脉阻碍血流，从而出现支配区的脑组织的异常。 胞二磷胆碱（或二磷酸胞苷胆碱、尼古林）促进脑血流及脑物质代谢，减少脑血管阻力，营造良好的微循环；使脑干网状结构上行激活系统功能增强，提高椎体系统的功能，缓解运动麻痹症状，进而促进大脑功能恢复。生成卵磷脂生物，形成抗磷脂酶A。联合蛋白分解酶抑制剂，确保胰腺组织不受损。胞二磷胆碱多用于治疗脑手术后意识障碍及急性颅脑外伤。对脑梗塞急性期意识障碍患者，开始用药时间最好是卒中发作后2周内。对性意识障碍患者，一定要提供止血药，进行低温处理。当不容易静脉滴注时，需要进行肌注，最好使用小的剂量。 长春西汀由长春花提取而来，是吲哚生物碱的一种，具有较高的脂溶性高，顺利通过血脑屏障；促使脑、血液循环等：增加血流量，摄取并利用更多的脑部葡萄糖和氧，增加ATP，减少乳酸的出现；阻碍谷氨酸的释放，缓解缺血区神经细胞内Ca2+引起的脑损伤；保护脑、肝脏、肌肉等不受缺血性损害；增强记忆，提升警醒程度，缓解病灶区血管痉挛，提供血供，促使脑细胞的氧化与还原，改善血液中
生产方法： 长春西汀可以从夹竹桃科植物小长春花(Vinca mino)中提取到的(+)-长春胺(Vincamine)为原料，经脱水为阿扑文卡明(Apovincamine)，再水解得其酸(Apovincaminic acid)。该酸(1.0g，0.003mo1)和0.17g氢氧化钾溶于80ml干燥乙醇，加入溴乙烷(0.4g，0.0036mol)，回流3h。反应完毕后，冷却，蒸发至干。剩余物溶于500ml 2%的硫酸，并调Ph 值至8。用二氯甲烷提取，碳酸钾干燥，蒸发去绝大部分的二氯甲烷后，加入乙醇。在0℃放置过夜，过滤收集析出的结晶，用冷乙醇洗，干燥，得0.66g长春西汀。也可从夹竹桃科植物柳叶小甘草的叶或长春花种子提取到的(-)-水甘草碱为原料，经多步合成制得。全合成法是以色胺为原料，经如下反应得到。 用途： 从夹竹桃科植物提取的一种生物碱，为长春胺(Vincamine)的衍生物。选择性地抑制脑血管平滑肌钙离子依赖性磷酸二酯酶，使cGMP增加，脑血管扩张，继而增加脑血流量，改善脑循环，但对心脏血管和血压影响不大。起效快，耐受性好，不良反应小。用于头昏、头痛、记忆障碍、行动障碍、失语症、高血压性脑病等，还用于大脑血液循环障碍而引起的精神性或神经性症状。 化学性质： 白色晶状粉末，无臭无味。溶于氯仿或96%乙醇，几不溶于水。熔点147-153℃(分解)。[α]D20+114°(C=1，吡啶)。UV最大吸收(96%乙醇)：229，275，315nm(ε28200，12000，7100)。急性毒性LD50小鼠，大
鼠(mg/kg)：534，503口服；240，133.8腹腔注射；58.7，42.6静脉注射。 药理作用： 长春西汀又称长春乙酯、康维脑、卡兰、阿普长春胺酸乙酯，是从小蔓长春花中提取的一种天然药物，属吲哚类生物碱。现已人工合成。其药理作用：增加脑血流量，通过抑制Ca2+依赖性磷酸二酯酶活性，增加环磷鸟苷的作用，选择性松弛平滑肌，增加脑血管血流量；改善血液流动性与微循环，即通过增强红细胞的变形力，降低血黏度，抑制血小板聚集以起到这一作用；改善脑代谢：增加脑氧供应，促进脑组织摄取葡萄糖，促进脑内单胺代谢转化，抑制缺血脑的乳酸代谢增加和提高ATP 含量，加大血红蛋白的氧解离度；增加脑抗缺氧能力，抑制缺血脑血管痉挛的发生和过氧化脂质的产生。口服吸收良好，1h达峰值，在体内代谢成阿朴长春胺酸。血浆消除半衰期约1小时。连续给药4周，在体内无蓄积。临床用于脑梗死后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化、脑血管痉挛、脑动脉内膜炎引起的眩晕、耳鸣、头痛、头昏、四肢麻木、大小便失禁等临床表现，以及抑郁、焦虑、睡眠障碍等精神症状。临床经验表明，无论病程长短、症状是否已固定，均有效。 药代动力学： 长春西汀的脂溶性很高，易被组织吸收，分布广泛，可以通过血脑屏障，主要在肝脏代谢为阿朴长春胺酸，由肾脏排出 作用机理： 长春西汀是一种脑血管扩张药，作用较长春胺强，选择性地增加脑血流
2019年3月 中国民康医学 Mar，2019 第?31?卷?半月刊?第?5?期 Medical Journal of Chinese People's Health Vol.31 Semimonthly No.5 长春西汀与舒血宁治疗慢性脑供血不足的效果 陈?莹 （沈阳医学院附属中心医院，辽宁?沈阳?110024） 【摘要】?目的：观察长春西汀与舒血宁治疗慢性脑供血不足的效果。方法：选取94例慢性脑供血不足患者，按随机数字表法将其分为观察组和对照组各47例。对照组患者采用舒血宁治疗，观察组患者采用长春西汀治疗。对比两组治疗前后血液流变学指标、血管内皮功能及血液流速。结果：治疗后，观察组SV、LBV、HBV、FIB、红细胞聚集指数较对照组低，ET-1水平较对照组低，NO、EED水平较对照组高，RVA、LVA、BA水平较对照组高，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：长春西汀能改善慢性脑供血不足患者的血液流变学指标及血管内皮功能，可加快血流速度。 【关键词】?慢性脑供血不足；长春西汀；舒血宁；血液流速；血液流变学 doi: 10. 3969 / j. issn. 1672-0369. 2019. 05. 010 中图分类号:?R743.31 文献标识码:?B 文章编号:?1672-0369（2019）05-0022-03 慢性脑供血不足是临床上常见的一种神经内科疾病，是由多种原因导致的慢性广泛性脑组织供血不足[1]。慢性脑供血不足患者会出现头晕、头痛、视物不清及记忆力下降等症状，病情加重后甚至会引起痴呆、脑梗死等，给患者日常生活带来不良影响[2]。慢性脑供血不足的治疗原则是扩张局部脑血管以增加支流，从而给大脑组织细胞供应充足的氧气。本文对比长春西汀和舒血宁治疗慢性脑供血不足的效果。 1?资料与方法 1.1?一般资料?选取沈阳医学院附属中心医院2017年3月至2018年3月治疗的94例慢性脑供血不足患者，符合《内科学》[3]中有关慢性脑供血不足的诊断标准，且动脉彩超结果显示管腔狭窄、颈动脉硬化；临床表现为头晕、头重、耳鸣、视物不清等；未出现神经损伤体征。本研究经医院伦理委员会批准（伦审号：20160205097），患者及其家属均了解研究内容并签署知情同意书。按随机数字表法将其分为对照组和观察组各47例。对照组：男24例，女23例；年龄45~76岁，平均（64.55±6.33）岁；病程6个月~5年，平均（3.11±1.23）年。观察组：男25例，女22例；年龄46~78岁，平均（65.01±5.73）岁；病程5个月至6年，平均（3.32±1.06）年。两组患者年龄、性别、病程等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。 1.2?方法?对照组患者采用舒血宁注射液（生产厂家：神威药业集团有限公司，国药准字Z13020795）治疗，将10?mL舒血宁注射液与250?mL?5%葡萄糖注射液混合均匀后静脉滴注，1次/d。观察组患者采用注射用长春西汀（生产厂家：广东众生药业股份有限公司，国药准字H20051588，10?mg）治疗，将20?mg长春西汀与250?mL?0.9%氯化钠注射液混合均匀后静脉滴注，1次/d。两组患者均连续治疗3周。 1.3?观察指标?（1）对比两组治疗前后血液流 [2]?林美容，李世博，余碧晖，等．依达拉奉对急性脑梗死患者 神经功能及血清超敏C反应蛋白水平的影响[J]．广东医学，2016，37（1）：214-215． [3]?孙晓莉，武岳，秦敏，等．依达拉奉治疗急性脑出血的疗效 及其对脑钠肽、和肽素水平的影响[J]．疑难病杂志，2016，15（12）：1215-1218． [4]?欧阳娟，黄骥，阳军．血塞通联合依达拉奉治疗急性脑梗死 的疗效及对患者血清超敏C反应蛋白、同型半胱氨酸、神经元特异性烯醇化酶的影响[J]．血栓与止血学，2017，23（1）：61-63． [5]?胡军，朱海清，康平，等．尤瑞克林联合依达拉奉治疗急性 脑梗死的临床疗效及其对超敏C反应蛋白的影响[J]．实用心脑肺血管病杂志，2014，22（5）：22-23． [6]?张毅．依达拉奉对急性脑梗死患者血浆内皮素-1、一氧化 氮和血清超敏C反应蛋白的影响[J]．实用临床医药杂志，2016，20（19）：129-130． [7]?陆云南，华烨，冯志强，等．依达拉奉联合他汀类药物对脑 梗死患者血清同型半胱氨酸、C反应蛋白、血脂水平的影响[J]．实用临床医药杂志，2017，21（19）：27-30． [8]?熊伟．瑞替普酶和重组链激酶溶栓治疗下肢深静脉血栓的凝 血功能及超声特征评估[J]．海南医学院学报，2016，22（14）：1502-1505． [9]?党哲，张国鲁，张微微，等．rt-PA联合尿激酶静脉溶栓治 疗急性脑梗死的疗效及安全性研究[J]．脑与神经疾病杂志，2014，22（4）：287-291． [10]?刘国．尿激酶溶栓治疗大面积脑梗死临床疗效分析[J]．中国 民康医学，2013，25（4）：37． 编辑：王冰 【临床研究】 22
长春西汀注射液说明书 2007年06月18日 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 【药品名称】 通用名称：长春西汀注射液 商品名称：润坦 英文名称：Vinpocetine Injection 汉语拼音：Changchunxiting Zhusheye 【成份】本品主要成份为：长春西汀。 化学名称：乙基（13 as,13bs）─13a─乙基─2,3,5,6─13a,13b六氢─1H ─吲哚[3,2,1─de]吡啶[3,2,1─ij][1,5]─二氮杂萘─12─羧 酸 化学结构式: 分子式：C22H26N2O2 分子量：350.46 辅料为：抗坏血酸、焦亚硫酸钠、酒石酸、山梨醇、苯甲醇、注射用水。 【性状】本品为无色的澄明液体。 【适应症】改善脑梗塞后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种症状。【规格】5ml:30mg 【用法用量】静脉滴注，开始剂量每天20mg,以后根据病情可增至每天30mg。可用本品20─30mg 加入500ml液体内，缓慢滴注。 【不良反应】1.过敏症：有时可出现皮疹，偶有寻麻疹、瘙痒等过敏症状，若出现此症状应停药。 2.精神神经系统：有时头疼、眩晕，偶尔出现困倦感，侧肢的麻木感，脱力感加
重。 3.消化道：有时恶心、呕吐、也偶尔出现食欲不振、腹痛、腹泻等症状。 4.循环器官：有时可出现颜面潮红、头昏等症状。 5.血液：有时可出现白细胞减少。 6.肝脏：有时可出现转氨酶升高，偶尔也出现碱性磷酸酶升高等。 7.肾脏：偶尔可出现血尿素氮升高。 【禁忌】1.对本品过敏者禁用； 2.颅内出血后尚未完全止血者禁用； 3.严重缺血性心脏病、严重心律失常者禁用。 4.本品含苯甲醇，禁止用于儿童肌肉注射。 【注意事项】1.本品不可静脉或肌内推注。 2.输液中长春西汀含量不得超过0.06mg/ml，否则有溶血的可能。 3.本品含山梨醇，糖尿病病人应用时注意。 【孕妇及哺乳期妇女用药】1.孕妇或已有妊娠可能的妇女禁用； 2.哺乳期妇女慎用，必须使用时应停止哺乳。 【儿童用药】尚不明确。 【老年用药】尚不明确。 【药物相互作用】尚不明确。 【药物过量】尚不明确。 【药理毒理】 药理作用：本品对大脑血管有选择性作用。通过增加脑血流量，改善大脑氧的供给。 毒理作用：尚未见注射给药的毒性资料。 重复给药：大鼠连续5周分别经口给予本品5、25、125、625mg/kg,两组高剂量使动物体重的增长受到抑制，动物摄水量增加，肝脏和肾脏重量增加，肾上腺皮质囊状带中微小脂质滴增多；在625mg/kg组，出现了可能由于本品代谢物所致的尿、粪便颜色变黑，甲状腺和肾上腺重量增加，甲状腺滤泡上皮肥大等。以上变化在停药后恢复。本试验的无毒性剂量为25mg/kg.大鼠连续26周每日经口给予本品5、20、80m g/kg,大剂量组动物出现了一过性体重增长的抑制和肝脏重量的增加，在雄性大鼠中